Izohlar: Stress bilan bog'liq deltafosb indüksiyonu va deltafosb indüksiyonu o'rtasidagi farqni ochib beradi, bu esa yadro
Biol psixiatriyasi. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sentyabr 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
manba
Psixiatriya kafedrasi, Garvard tibbiyot maktabi, McLean kasalxonasi, 115 Mill ko'chasi, Belmont, MA 02478, AQSh.
mavhum
fon
Transkriptsiya faktori DFBning baland ifodasi, ayniqsa, mukofot va motivatsiya bilan bog'liq miya hududlarida (masalan, yadro akumbenslari [NAc]) duchor bo'lgan dori-darmonlarga takror ta'sir qilishda davom etadi. DF fosbning maqsadli genlar ustida qat'iy oqibatlari giyohvandlikni tavsiflovchi xulq-atvorni rivojlantirish va ifoda etishda muhim rol o'ynashi mumkin. Ushbu ishda DFOSB miya mukofot tizimining dori-darmonlarni qoniqtiradigan va dori-darmonlar bilan to'ldirishiga qanday ta'sir qilishini o'rganib chiqadi.
usullari
Transgenik sichqonlarda kokainning striatal hududlarda (NAc va dorsal striatumdan tashqari) DFOSB ning induksiya qilinadigan ortiqcha ifodasi bilan ta'sirini baholash uchun intrakranial o'z-o'zidan ogohlantirish (ICSS) paradigmini qo'lladik. Yanal gipotalamik stimulyatorli elektrodlarga joylashtirilgan sichqonlarga ICSS uchun stimulyatsiyani kuchaytiradigan (chegara) tezligini aniqlash uchun "tezligi-tezligi" usuli yordamida o'qitildi.
natijalar
Kokain ta'sirini dozalashga ta'sirini tahlil qilish DFOSB-ni ifodalovchi sichqonlarning dori-darmonlarni nazorat qilish vositalari bilan taqqoslaganda, preparatning samaradorligini kamaytirishga (chegara kamaytirish) ta'sirini kuchayishini ko'rsatdi. Qizig'i shundaki, DFOSB-ni ifodalovchi sichqonlar, shuningdek, prostatik-depressiv (efir kuchaytiruvchisi) ta'siriga nisbatan sezgir emas edi. U50488, kemoterapistlarda disfori va stressga o'xshash ta'sirlarni keltirib chiqaradigan ma'lum bo'lgan kappa-opioid agonist.
Xulosa
Ushbu ma'lumotlar Striatal hududlarda DFB ning indulatsiyasi ikki muhim xulq-atvorga olib kelishi mumkin: giyohvandlikka qarshi sezuvchanlikni oshiradi va giyohvandlikning zaifligi va stressga chidamlilikni ko'rsatadigan kompleks fenotipni yovuzlikka olib keladi.
Kalit so'zlar: transkriptsion faktor, yadroli akumbens, miya stimullash mukofotlari, giyohvandlik, moslashuvchanlik, stress, model, sichqon
Kirish
Noqonuniy giyohvand moddalarga ta'sir qilish ifodasini keltirib chiqaradi fos Nucleus accumbens neyronlarida oila transkripsiyasi omillari (NAc; 1), giyohvand moddalarni qidirish va boshqa g'ayrioddiy xatti-2-5). Ko'pgina Fos-oilaviy oqsillar dori ta'siridan so'ng vaqtincha ifoda etilgan bo'lsa va bu ta'sir surunkali dozalash bilan zaiflashtirilsa, DFB, fosB gen, degradatsiyaga chidamli va takroriy dori ta'sirida to'planib qoladi (6, 7). NAF ning dinozfin / moddaning P-musbat o'rta teshik neyronlari ichida DFosB ifodasida qat'iy yuksalishlarning hozirgi vaqtda NKning neyrokodatsatsiyasi, giyohvandlik va giyohvandlikka xos bo'lgan xulq-atvorni rivojlantirish uchun zaiflikka duchor bo'lishiga olib keladi. (8, 9). Haqiqatan ham, kokain bu neyronlarda DFOSB ning induksion, hujayra o'ziga xos eksperimentsiyasini transgenik sichqonlardagi past dozalarda, nazorat sichqonlariga qaraganda (10). Bundan tashqari, DFOSB-oversekspressing sichqonlari quyi dozalarda intravenöz kokainning o'z-o'zini boshqarishini oladi va kokain infüzyonu uchun qo'shimcha kuch sarflashni (ya'ni, yuqori nuqtalarni ko'rsatish)11). Bu ma'lumotlar birgalikda NAcdagi DFF ning balandligi kokainning foydali samaralariga sezuvchanligini oshiradi.
Surunkali stressning bir necha shakllari, jumladan takroran jismoniy zo'riqish stress yoki ijtimoiy mag'lubiyat stresslari, NAc va boshqa bir qator miya hududlarida DFSB12-14). Bunday indüksiyon Dynorphin / moddada P- va enkefalinning ifodalangan o'rta zarralaridagi neyronlarga nisbatan teng ravishda namoyon bo'ladi. NAc'teki DFF'nin yuqori darajalari ham, tabiiy ajrata sezuvchanlik15-17), bu ma'lumotlar surunkali stressni engillashtiruvchi (disfotik) ta'sirini bartaraf etishga qodir bo'lgan kompensatsiyali javobni aks ettirishi mumkin. Ushbu imkoniyat, surunkali ijtimoiy mag'lubiyatga uchragan stresslarga uchragan wildtype sichqonlarining NAcdagi DFB darajalari va sichqonlarning stressga ziyon etkazuvchi xatti-harakatlarning ta'sirini ko'rsatadigan kuchli salbiy munosabatlarni ko'rsatgan tajribalar yordamida qo'llab-quvvatlanadi. Ushbu ma'lumotlar eksperimentlar bilan to'ldiriladi, unda kokainga yuqori sezuvchanlikni ko'rsatadigan DFOSB-ortiqcha susaytiruvchi sichqonlar ham surunkali ijtimoiy mag'lublik stressiga nisbatan kamroq ta'sir ko'rsatadi (14). Shunday qilib, NAc'teki DFF'nin rivojlangan ifodasi, stressga ("moslashuvchanlik") nisbatan qarshilik ko'rsatadi.
Miya kappa-opioid retseptorlari (KOR) tizimlarining stressning motivatsion jihatlarida muhim rol o'ynashiga oid to'plangan dalillar mavjud. KOR agonistlarining ma'muriyati odamlarda disfori hosil qiladi (18, 19) va kemiruvchilarda turli xil depressiyaga o'xshash effektlar (20-24). Eng muhimi, KOR agonistlari stressning muayyan tomonlarini taqlid qilishi mumkin (25-28). Buning sodir bo'lishi mumkin bo'lgan mexanizmlar stress peptidi kortikotropini chiqaradigan omil (CRF) va dynorphin, KORs uchun endogen ligand29): stressning salbiy oqibatlari, CRF retseptorlari vositasida dynorphin releishini stimulyatsiya qilish va KORsni keyingi30, 31). Ushbu mexanizmni qo'llab-quvvatlash uchun KOR antagonistlari stressni20, 25, 32-35). Ushbu topilmalar birgalikda KOR agonistlarining tadqiqotlari kemiruvchilarda stress ta'sirchanligi miya mexanizmlarini sezilarli darajada yaxshiroq tushunish imkonini beradi.
Ushbu tadkikotlar, DFOSB ning yuksak ifodasi, ikkalasiga ham juda sezgir bo'lgan bir xatti-harakatni qo'llash orqali: mukofotlash va ogohlantiruvchi stimullarga nisbatan sezuvchanlikni qanday ta'sirlanishini yaxshiroq baholash uchun mo'ljallangan: intrasranial o'z-o'zidan ogohlantirish (ICSS) paradigmasi. Ushbu testda sichqonchani yonbosh gipotalamusga implantatsiyalangan elektrodlar orqali elektr stimulyatsiyasini o'z-o'zini boshqarish mumkin. Favqulodda giyohvand moddalar odamlarga anhedoni yoki dysfiya (masalan, dori chiqarish, antipsikotik vositalar, piyodalarga qarshi vositalar, kappa-opioid retseptorlari [KOR] agonistlari, stress) ni keltirib chiqaradigan davolanishlarni qo'llab-quvvatlovchi stimulyatsiya miqdorini kamaytiradi. ICSS eshiklarini ko'tarish, oldin javob berishni davom ettiradigan stimulyatsiya miqdori davolanish natijasida samarasizligini ko'rsatmoqda (tahlil qilish uchun, qarang. 36). Shu sababli, ICSS mukofotni oshiradigan, mukofotni kamaytiradigan yoki nafratni oshiradigan manipulyatsiyalarga sezgir. Taqdirlash va ogohlantiruvchi ogohlantirishlarga nisbatan sezuvchanligini baholash uchun yagona xatti-harakatdan foydalanish transgenli sichqonlar uchun ayniqsa foydalidir, chunki u standartlashtirilgan test sharoitlari va parametrlari to'plamini ta'minlaydi, chunki bu ma'lumotlar sharhini murakkablashtirishi mumkin bo'lgan javob talablari va davolash tarixi o'rtasidagi farqni kamaytiradi. NAF va dorsal striatumning o'rta zararli neyronlari Dynorphin / substance P ning ekspozitsiyasida DFosB ning yuksak ifodalangan sichqonlari KOR agonistining stress-shunga o'xshash (aversiv) ta'siriga nisbatan sezuvchanligi oshishi bilan birga kokainning foydali samaralariga yuqori sezgirlikga ega ekanligini aniqladik U50488, giyohvandlikka qarshi zaiflikning yuqori ko'rsatkichlarini ko'rsatadigan, ammo stressga chidamli bo'lgan fenotipni ishlab chiqaradi.
MATERIALLAR VA USLUBLAR
Hayvonlar
DFosB (23A liniyasi) ni ifodalovchi jami 11 inducible, bitransgenic erkak sichqonlari tetratsiklin tomonidan boshqariladigan gen ekspresyon tizimi (37). NSE-tTA va Tetop-AFosB transgenlarini olib boruvchi erkak sichqon doksisiklin (DOX, 100 ig / ml; Sigma, Sent-Luis MO) tarkibidagi suvda ko'tarildi. Ekspertizalar DNFX dan 13 sichqonlarini olib tashlashdan sakkiz hafta o'tib, TetOp-vositachiligi DFosB transgen ekspresyonida striatumning dynorphin-musbat neyronlari (DFOSB-ON 10, 37, 38). O'n sichqon DOXda tajriba davomiyligida qoldi va nazorat guruhi (Control) ni tashkil etdi. Sichqoncha kamida 57 avlodlari uchun C6BL / 12 foniga qaytib kelgan littermates va ular bilan alohida-alohida joylashtirildi ad libitum 12 siqilishida (7: 00 AM - 7: 00 PM) aylanish jarayonida oziq-ovqat va suvga ruxsat. Bundan tashqari, NSE-TTA transgenini olib yuruvchi 9 sichqonlari faqat ikkinchi nazorat guruhi sifatida ishlatilgan; ular DOXda ko'tarildi, keyin esa DOXdan keyingi tajribalar uchun (OFF-DOX) ~ 8 hafta oldin olib tashlandi. Treninglar 1996 Milliy Sog'liqni Saqlash Institutlari (NIH) Laboratoriya hayvonlarini saqlash va ulardan foydalanish bo'yicha qo'llanma va McLean Hastanesi'nde Korxona Hayvon Xizmat va Foydalanish qo'mitasi rozilikni bilan.
Immunohistokimyo
Transgenin ortiqcha namoyishi FosB uchun immunohistokimyo tomonidan tasdiqlangan (Anjir. 1). Bitrangli sichqonchalar qurbonlikka keltirildi va 0.1 M fosfat-buffered salin va 4% paraformaldehid bilan traskardial tarzda perfuz qilindi. Keyinchalik, miya, bundan oldin ta'riflanganidek, olib tashlandi, biriktirildi va kriyo-muhofaza qilindi (14, 38). To'qimachilik koronali tekisligida 30 mm bo'limiga bo'linib, Fosb antikorini (SC-48, Santa Cruz Biotexnologiya, Santa Cruz, KA) qo'llash orqali immunostained qilindi. FosB ijobiy hujayralarini ko'rish uchun diaminobenzidin binoni ishlatilgan. Rasmlar Zeiss Imager 1 tasvir kontrasti mikroskop yordamida va Axiovison dasturidan (Carl Zeiss USA, Peabody, MA) ishlatilgan raqamli surat yordamida olingan.
DFOSB ning haddan tashqari ekspresyonini ko'rsatuvchi bitransgen sichqonlardan vakillik mikrograflari. Fosb uchun yadro belgilash doksisiklin (chap panel) ustidan doksisiklin (o'ngda) berilganlarga qaraganda nazorat sichqonlarida past bo'ladi. ac = oldingi vaqt; NAc ...
ICSS
Sichqoncha (25-28 g) ketamin-ksilazin aralashmasi (80-10 mg / kg Sigma) orqali intraperitoneal (IP) in'ektsiyalangan va stereotaktik tarzda medial forebrain to'plamiga yo'naltirilgan monopolar ogohlantiruvchi elektrodlar bilan implantatsiya qilingan (MFB, mm Paxinos va Franklin atlasiga ko'ra, bregma, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 dan pastroqda, 2nd X. 2001). Bir haftalik tiklash davri tugagandan so'ng, sichqonchani kuniga bir soatlik mashg'ulotlarda miya stimulyatsiyasi uchun javob berish uchun o'qitildi39). Stimulatsion oqim 60 ketma-ket kunlari uchun barqaror javobni qo'llab-quvvatlaydigan eng kichik qiymatga (6 ± 3 javob / daq.) O'rnatildi. Ushbu qiymat "minimal oqim" deb qaraldi va ushbu yondashuv ilgari stimulyatsiya samaradorligi ta'sirida bazal befarqlikda mutatsiyaga uchragan farqlarni aniqlash uchun ishlatilgan (40). Har bir sichqoncha uchun minimal oqim o'lchaganidan so'ng, u doimiy o'tkazildi. Keyinchalik sichqonlarga kam sonli tartibda taqdim qilingan 15 stimulyatsiya chastotalarining biriga javob berishga ruxsat berildi (0.05 log10 o'n besh 50 santimetrlik sinov davomida Sinovlarga avval 5 ikkinchi darajali boshlang'ich kontsentratsiyali stimulyatsiya berildi, undan keyin 5 soniya vaqti bilan javob berildi. Har bir 15 testi (yoki "pass") to'plami taqdim etildi va har bir 50 soniyadan oshgan sinov davomida javob berildi. 3-4 haftalik mashg'uloti davomida ishlatiladigan chastotalar diapazonida sichqonchani 6-7 chastotalaridan 6 oralig'ida (90 min) mashq bajarish orqali javob beradigan tarzda sozlangan. Javob berishni qo'llab-quvvatlaydigan eng past chastotalar (ICSS chegarasi yoki "theta-zero") eng kichkina kvadratchalar qatorida eng yaxshi36, 41). Hayvonlar hayratlanarli darajadagi ICSS eshiklari (10 ketma-ketligi kuniga nisbatan - ± 5%) bo'lganligi kuzatilsa, dori preparatlari ICSS polenasiga ta'sirini o'lchandi.
Dori tekshiruvi
Kokain HCl va (±) -Trans-U50488 metanesulfanoate (Sigma) 0.9% eritmasida eritildi va 10 ml / kg hajmida AOK qilindi. Sichqoncha dori bilan davolashdan oldin darhol 3 orqali o'tadi va bazalt (parol va maksimal javob darajasi) parametrlarini olish uchun o'rtacha va uchinchi oraliq oraliqdagi chegara hisoblanadi. Keyin har bir sichqon dori yoki vosita in'ektsiyasini oldi va inyeksiyadan so'ng darhol 15 min uchun sinov qilindi. Bitrang sichqonlarga koksin dozalari (0.625-10 mg / kg) yoki U50488 (0.03-5.5 mg / kg) ortdi. OFF-DOX sichqonchasi faqatgina kokainni oldi. Har bir dori davolash sichqonchaning avvalgi muolajalardan tiklanishini va konditsiyalangan dori ta'sirini kamaytirishni ta'minlash uchun avvalgi kuni avtomobil bilan sinov o'tkazdi. Qo'qon va uning o'rtasida ikki haftalik interval berilgan U50488 tajribalar. Yuqorida aytib o'tilganidek, barqaror bazaviy javob bermaydigan hayvonlarni chiqarib tashlashdi. Guruhlar o'rtasidagi farqlar yordamida tahlil qilindi t-test (minimal oqim o'lchami), ANOVA (preparatning eng kam va maksimal stavkalariga ta'siri); Keyinchalik sezilarli ta'sirlar tahlil qilindi post hoc sinovlari (Dunnett testi). Har holda, taqqoslashlar dori-davolash sharoitida vositaning davolangan davosidagi o'rtacha qiymatdan farq qilmaydigan nol gipoteza asosida amalga oshirildi. Kokain ICSS-da (masalan,42), avtomobilga taqqoslash kokainning mukofotni kamaytirishga qaratilgan gipotezasi asosida amalga oshirildi. Aksincha, kappa agonistlari ICSS-da (masalan,23), gipoteza asosida avtomobilga taqqoslashlar qilingan U50488 shunga o'xshash mukofot ajrlarini ko'taradi. Elektrot joylashuvi gistologiya bilan tasdiqlangan (Anjir. 2).
Nümerik mikrografda ICSS uchun (strelka) ogohlantiruvchi elektrod joylashtiriladi. LHA = lateral gipotalamik mintaqa; fx = fornix. O'lchamli satr = 250 μm.
Natijalar
FosB ortiqcha tushuntirish va minimal oqim o'lchovlari
Barcha sichqonlar tezda ICSS xatti-harakatlarini qo'lga kiritdilar va MFBni rag'batlantirish uchun yuqori darajada javob berishdi. Sichqonlar orasida stroitumda DF-dan ortiqcha NAX (DFOSB-ON) va DOX (Control; t(22)= 0.26, muhim emas [ns]) (Anjir. 3) Bu genetik manipulyatsiyaning o'zi dastlabki sharoitlarda lateral gipotalamik stimullashning foydali ta'siriga sezuvchanlikka ta'sir ko'rsatmasligini ko'rsatadi.
Inducible DFOSB haddan oshiqligi ICSSni qo'llab-quvvatlash uchun zarur bo'lgan minimal oqimga ta'sir qilmaydi. Sichqoncha shrifti individual sichqonlarda (to'ldirilgan doiralar) kuchli ICSS xatti-harakatini (60 ± 6 javob / min) qo'llab-quvvatlash uchun zarur bo'lgan o'rtacha minimal oqimlarni (bar) ...
FosB ortiqcha ekspression va kokain ta'siri
Qo'qon barcha sichqon guruhlaridagi ICSS chegara qiymatini kamaytirdi va ICSS tezligi-chastotaviy funksiyalarida chapga siljishlarni keltirib chiqardi (Shakl 4A, B). DFOS-ON sichqonchalari kokainning foydali samaralariga nisbatan sezgir edi: 2 usulida takroriy o'lchovdagi ANOVA qiymatlari o'rtacha ICSS eshiklarida kokain dozasining asosiy ta'siriF(5,65)= 11.20, P<0.01) va DOX davolash (F(1,13)= 6.23, P<0.05), ammo doza × DOX o'zaro ta'siri yo'q (F(5,65)= 0.87, ns). Dastlabki rejalashtirilgan kontrastslar (Dunnett testlari) har bir guruhda sho'r suvli vositalar bilan davolash DFOSB-ON sichqonchasi (n= 8) ICSS eshigida ≥ 1.25 mg / kg dozalarda sezilarli darajada kamayganligini ko'rsatdi, ammo nazorat qilish (ON-DOX) sichqonlarida (10 mg / kg)Shakl 4C). 2 usulida ANOVA maksimal reaktsiya stavkalari bo'yicha takroriy chora-tadbirlar kokain dozasining muhim ta'sirini aniqladi (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Har bir guruhda sho'rlangan vositalarni davolash bilan oldindan rejalashtirilgan qarama-qarshiliklar shuni ko'rsatdiki, kokain -FosB-ON sichqonlarida -5 mg / kg dozalarda tezlikni oshiruvchi ta'sirlarni keltirib chiqardi, bu esa Control sichqonlarida hech qanday dozada ta'sir ko'rsatmadi (Shakl 4D). DOX davolashning asosiy ta'siri yo'q edi (F(1,13)= 1.56, ns) va dozu × DOX shkalasiF(5,65)= 0.43, ns). DOX davolash faqatgina Qo'qon (10 mg / kg) dozasida tekshiruvga javob berishga ta'sir qilmadi va OFF-DOX guruhlari savdoning chegara qiymatlaridaShakl 4C, inet; t(14)= 0.27, ns) yoki maksimal javob berish tezligi (Shakl 4D, inet; t(14)= 0.34, ns).
Inducible DFB ekspresyoni giyohning foydali ta'siriga sezuvchanlikni oshiradi. (A, B) Har bir guruhdagi individual vakillik sichqonlari uchun chastota-funktsiya funktsiyalari har ikkala guruhda ham DFOSB-ON ...
DF-dan ortiqcha ekspression va U50488 ta'siri
KOR agonisti U50488 nazorat sichqonlarida ortib borayotgan ICSS chegara qiymatlari, bu guruhning tezlik-chastotaviy funktsiyalarida o'ng tomonga qarab o'zgarishlarga sabab bo'lgan bo'lsa, DFOSB-ON sichqonlari preparatga befarq edi (Shakl 5A, B). 2 usulidagi takroriy me'yoriy ANOVA qiymatlari o'rtacha ICSS eshiklarida narkotik dozasining asosiy ta'sirini ko'rsatdi (F(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX davolash (F(1,10)= 18.73, P<0.01) va sezilarli doz × DOX o'zaro ta'siri (F(6,60)= 2.95, P Post hoc sinovlari (Dunnett testi) sho'rlangan avtomobil bilan solishtirganda, U50488 (5.5 mg / kg) nazorat fareleridagi ICSS eshiklariningn= 4), ammo DFOSB-ON sichqonlaridaShakl 5C). Bundan tashqari, ushbu dozada guruhlar o'rtasida sezilarli farq mavjud edi. 2 usulida takroriy me'yorda ANOVA maksimal javob stavkalari bo'yicha dozaF(6,60)= 1.95, NS) yoki DOX davolash (F(1,10)= 4.66, NS [P= 0.06]), shuningdek, dozu × DOX ta'siriniF(6,60)= 1.31, NS) (Shakl 5D). Bu ma'lumotlar shuni ko'rsatmoqdaki U50488 sinovdan o'tgan sharoitda javob berishga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi.
Inducible DFF ekspresyoni anhedonik ta'sirlarni bloklaydi U50488. (A, B) Har bir guruhdagi individual vakillik sichqonlari uchun chastotali chastotali funksiyalar o'ng tomonga qarab ko'rsatiladi ...
Munozara
NAc va boshqa striatal hududlarda DFOSB ning assimilyatsiyalanadigan ko'paytirilishiga ega bo'lgan sichqonlarning kokainning foydali samaralariga nisbatan sezgirligi va KOR agonistining prodepressiv ta'siriga nisbatan sezgirligi kamligini ko'rsatamiz U50488 oddiy sichqonlarga nisbatan.
Ushbu ma'lumotlar DFFning dori-darmon va stressdagi roli haqidagi mavjud adabiyotga mos keladi va uni bir necha muhim usullar bilan kengaytiradi. DF-dan ortiq ekspiratsiyaning ta'siri bilan oldingi ishni dori-darmonlar bilan to'ldirishda ishlatiladigan joy yoki dori o'z-o'zini boshqarish paradigmlari (10, 11). ICSS eksperimentlaridan olingan ma'lumotlarga ko'ra, bu ishni dori vositalarining miya mukofot tizimining sezgirligiga ta'siri "real vaqtda" indeksini ta'minlash orqali to'ldiradi. Yovvoyi sichqonchalardagi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, farmakologik manipulyatsiya (masalan, giyoh) yoki (masalan, U50488) MFBni rag'batlantirishning samarali samarasi (24); ICSS shunday qilib, hayvonni dori davolashda ta'sir qilganda, hedonik holatni aniqlash uchun bir usul beradi. Odamlarda baxtli yoki g'azablanadigan giyohvand moddalar kemiruvchi ICSS-ga zid qarama-qarshilik (ya'ni pastki va yuqori chegara qiymatlari) ishlab chiqarilganligi sababli, paradigma giyohvand o'zini o'zi boshqarishidan ko'ra, ushbu holatlarni ishonchli ravishda ajratib qo'yishi mumkin, chunki o'z-o'zini boshqarish darajasining pastligi noqulaylik yoki yovuz ta'sirlarning paydo bo'lishi36). Bundan tashqari, ICSS giyohvand muolajalari giyohvand mukofotini o'rganish uchun tez-tez ishlatiladigan klassik shamollatish paradigmalarida o'rganilgan javoblarni ishlab chiqish va ifodalashga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan aralashuvlardan xalos qiladi (ya'ni, joyni shamollatish).
ICSS ma'lumotlaridagi ma'lumotlarimiz aniq ko'rsatadiki, DFBning indulatsiyasi kokainning samaradorligini oshirishga yordam beradi, chunki giyohvand moddalar eksperimentining oshqozon-ichak tekshiruvi o'tkazilishiga qaramasdan, past dozalarda ICSS chegara qiymatlarida sezilarli pasayish hosil qiladi. DFOSB-ON sichqonlarining yuqori dozada kokainda javob berishning maksimal tezligi ham oshganligi, DFF eksperksepsusining ICSS chegara ustidagi ta'sirining ko'tarilgan lokomotorlar samaradorligi yoki ta'sir qobiliyatlari (masalan,43). Buning bir necha sabablari bor. Birinchidan, theta-0 o'lchov usuli uchun tahlil usuli stimulyatsiya samaradorligini oshiradigan chastotani baholash uchun eng yaxshi kvadratchalar qatoridan foydalanadi. Regressiya algoritmi haddan tashqari qiymatlarni chegirib tashlaganligi sababli, javob berish qobiliyatlari bilan davolashga bog'liq bo'lgan o'zgarishlarga minimal sezgir; Bunga javoban, M-50dan foydalanganda, javob berish qobiliyatining o'zgarishi faqatgina ED-50ga farmakologiyada o'xshash chora-tadbirlar ishlatilganda eshiklardagi artefaktual siljishlar sabab bo'lishi mumkin (qarang 36, 41, 44, 45). Ikkinchidan, asosiy qadriyatlar ustidagi maksimal javob darajasining oshishi faqat DFOSB-ON hayvonlarining ICSS eshiklari tekshiruvlarga qaraganda ancha past bo'lgan darajadan ikki barobar yuqori, faqat eng yuqori dozada giyohda namoyon bo'ladi. Nihoyat, agar DFSB ning ICSS chegara ustidagi ta'sirlari mutatsionning o'ziga xos bo'lmagan faollashtiruvchan ta'siriga bog'liq bo'lsa, sichqonlarning MFB stimulyatsiyasi ta'siriga nisbatan sezgirligini ko'rsatishlari kutiladi, bu esa, stavkalarni qo'llab-quvvatlash uchun kamroq o'rtacha minimal oqim sifatida namoyon bo'ladi 60 ± 6 javob / min yoki avtomobil bilan davolanishdan so'ng dastlabki maksimal javob nisbatlarini oshiradi. Biz ushbu ta'sirlardan hech qanday dalil topmadik. Birgalikda, bu topilmalar DFF ekspresyoni, (ham past dozadan yuqori dozalarda) va stimulyatorga (faqat yuqori dozalarda), giyoh ta'siriga yuqori sezuvchanlikka sabab bo'lishini ko'rsatadi. Shunga o'xshash ta'sirlar avval sichqonlarda maniaga o'xshash belgilar (masalan,40).
Qiziqarli tomoni shundaki, DFOSning haddan tashqari ifodalanganligi, bu jarayonning chegara-ko'tarilish, pro-depressiv ta'sirini bekor qildi. U50488. menQo'rqon agonist muolajasi stressning ba'zi ta'sirlariga taqlid qilishi mumkin25-28), bu topilmalar mantiqiylikni ko'rsatuvchi belgidir; Haqiqatdan ham, DFB eksperimenti surunkali ijtimoiy mag'lubiyatdagi stressning sukroz afzalliklari va ijtimoiy o'zaro ta'sirga ta'siri bilan bog'liq bo'lganligi bilan bog'liq (14, 46).
Stress dynorphinning ifodasini ko'taradi (47, 48) va KOR antagonistlari antidepressantli va antit-stress kabi ta'sir ko'rsatadi (20, 32, 47, 49). Bundan tashqari, stress bilan birga boradigan hipotalamik-pituiter-adrenal eksa aktivatsiyasining yuqumli komponenti dinorfin vositachiligi bilan yuzaga keladi, chunki suzuvchi stress yoki kortikotrofinni qoldiruvchi omil bilan bog'liq bo'lgan shart-sharoitdan kelib chiqadigan shart-sharoitlar KOR antagonistlari yoki dynorphin gen knockout (30). Ushbu tajribalarda ishlatiladigan sichqonlar striatumning dynorphin neyronlarida selektiv DFB eksperksizligini ko'rsatadi. Bu esa, bu neyronlarda dinorfin ifodasini kamaytiradi (38), miya KOR tizimlarining dastlabki funktsiyasini kamaytirish uchun kutilgan ta'sir. Bundan tashqari, KOR aktivizatsiyasi dopamin (ULARNING; 22, 50), ICSSni qo'llab-quvvatlashda ajralmas rol o'ynashi ma'lum bo'lgan transmitter51-53), bu ta'sir, shuningdek, nima uchun DFOSB sichqonlarini haddan tashqari ekspluatatsiya qilish kokain mukofotiga yuqori sezgirlik ko'rsatganligini ham tushuntirishi mumkin. Ushbu sichqonlarning dinorfin ohangini kamaytirishi va ekzogen KOR agonistlarining prodepressiv ta'siriga nisbatan befarqligi bilan birga, mutatsionda miya ichidagi "piyodalarga qarshi mukofot" tizimlarini yengib o'tishga qodir bo'lgan kengroq neyroadaptatonlar to'plami ishlab chiqarishi ehtimolini oshiradi (54).
Dori vositalari yoki stress bilan surunkali ta'sirga duchor bo'lishidan qat'iy nazar, DF va Dinorfinning induktsiyasi qarama-qarshi neoroadaptatiyalar deb qaralishi mumkin. DFOSB farmakologik va tabiiy farovonlikning turli xilligiga sezuvchanligi ijobiy ta'sir ko'rsatadi (10, 11, 15). Dynorphin-KOR tizimi esa, prostepressiv holatga o'xshash holatlarni keltirib chiqaradi, bular anhedoni, disfori va odamlarda va laboratoriya hayvonlarida nafratni keltirib chiqaradi (19, 21, 35, 55).
Nopatologik bo'lmagan holatlarda ushbu moslamalar bir-biriga ziyon etkazishi mumkin, natijada geyostik-tsentga ta'sir qiluvchi tashqi ta'sirlarni qoplaydigan gomeostatik-o'xshash reaktsiyaga olib keladi. NAc o'rta zarrachali neyronlarning ta'sirchanligi ruhiy holatlarga teskari ravishda o'zgarib turadigan dalillar asosida (14, 56, 57), DFSB bu guruxlarning GluR2 ning ekspluatatsiyasi bilan ekspluatatsiyasini kamaytirish orqali dysfiya keltirib chiqaruvchi stressorlarga qarshi himoya ta'sirini ko'rsatishi mumkin (10), bu GluR2 o'z ichiga olgan, kaltsiy o'tkazmaydigan AMPA retseptorlari shakllanishiga yordam beradi ( 58).
Aksincha, dynorphin yoki KOR agonistlari giyohvandlikka duchor bo'lgan dorilarning yuqori darajalarini kamaytirishi mumkin (59). Insonlarda giyohvandlik va ruhiy tushkunlik ko'pincha turmush o'rtog'i stressiga chalinib,60-62). Aksincha, DFOSBning ortiqcha ekspress sintez qiluvchi fenotipi - o'sish uchun mo'ljallangan narkotiklardan biri, ammo stressning depressiv ta'siriga chidamlilik. Ushbu ayrilishning asosiy mexanizmlari noma'lum, ammo bu sichqonchalar tomonidan ko'rsatiladigan DFF eksperksepsiyasining cheklangan uslubiga bog'liq bo'lishi mumkin. Elementlangan striatal DFF va undan keyin dynorphinda pasayish dori ta'siriga va stressga uchragan ko'p sonli neyroyomodatsiyadan iborat.63, 64). Shu sababli, giyohvandlik va depressiya bilan bog'liq alomatlarga olib keladigan o'zgarishlar majmuasini to'liq takrorlash imkoni yo'q.. Shu bilan birga, ushbu tadqiqotlarda DFFning ta'sirini faqatgina ta'kidlash muhimdir va odatdagi holatlarda suiiste'mol va stress bilan bog'liq dorilarga ta'sir qilish bu yerda o'rganilmagan boshqa Fos oilaviy oqsillarini ifodalashda ko'proq vaqtinchalik o'sishga sabab bo'ladi, shu jumladan to'liq uzunlikdagi FosB (9).
Xulosa qilib, bu genetik manipulyatsiya kokainning samarador ta'sirini kuchaytirayotganligini ko'rsatish uchun DFF ni haddan tashqari ekspresatsiyalovchi transgenik sichqonlar ICSSdan foydalandik. Bundan tashqari, bu, KOR'un aktivasyonunun prodepressif ta'siriga qarshilik ko'rsatadi U50588. Dynorphin-KOR tizimi stressning his-tuyg'u oqibatlarining asosiy vositachisi bo'lgani tufayli, bu ma'lumotlar DFOSB ning sezuvchanlik darajasini oshiradi va bir vaqtning o'zida stresserlarga nisbatan sezgirlikni pasaytiradi. Shunday qilib, DFOSB ifodasini yaxshilash ba'zi hollarda mustahkamlikni ta'minlaydi.
Tushunchalar
Ushbu tadqiqot Narkotiklarni suiiste'mol qilish milliy instituti va Milliy ruhiy salomatlik instituti (DA026250 to JWM, MH51399 va DA008227 dan EJN ga va MH063266 to WAC) tomonidan qo'llab-quvvatlandi.
Izohlar
Nashriyotdan voz kechish: Bu nashrga qabul qilingan qabul qilinmagan qo'lyozma faylining PDF-fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning ushbu dastlabki versiyasini taqdim etmoqdamiz. Qo'lyozma nusxa ko'chirish, nusxa olish va uning yakuniy shaklida nashr etilishidan oldin tasdiqlangan hujjatlarni ko'rib chiqadi. Iltimos, ishlab chiqarish jarayonida kontentga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli bo'lgan barcha qonuniy ogohlantirishlar tegishlidir.
YANGILIKLAR / MUQADDAS KITOBLARI
O'tgan 3 yil davomida Doktor Karleson HUYA Biosciences va Myneurolab.com dan tovon puli oldi. U ushbu hisobotda tavsiflangan ish bilan bog'liq bo'lmagan bir nechta patentlar va patentga oid arizalarni egallaydi. Qiziqish to'qnashuvi deb qarash mumkin bo'lgan shaxsiy moliyaviy mablag'lar yo'q. Doktor Nestler PsychoGenics va Merck Research Laboratories uchun maslahatchi. Dr. Muschamp, doktor Robsonon va xonim Nemet biomedikal moliyaviy manfaatdorlik yoki mumkin bo'lgan to'qnashuvlar haqida hisobot bermaydi.
Adabiyotlar
1. Hope B, Kosofskiy B, Hyman SE, Nestler EJ. Surunkali kokaindan surunkali erta gen ekspiratsiyasini va AP-1 ulanishini rat yadrosidagi accumbenslar bilan tartibga solish. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1992; 89: 5764-5768. [PMC bepul maqola] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DJ, Yim CY. Motivatsiya va harakatdan: limbik tizim va motor tizimi o'rtasidagi funktsional interfeys. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]
3. Carlezon VV, Jr, Tomas MJ. Mukofot va nopoklikning biologik substratlari: yadro akumbenslari faoliyati gipotezasi. Neyrofarmakologiya. 2009; 56 Suppl 1: 122-132. [PMC bepul maqola] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Nukleus funktsional jihatdan turli xil neyronal ansambllar majmuasi sifatida quyidagilarni bajaradi: xulq-atvor, elektrofizyologik va anatomik ma'lumotlarning integratsiyasi. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719-761. [PubMed]
5. Pirs RC, Vanderschuren LJ. Odat tusiga kirish: giyohga bog'liq giyohvandlikning neyro asoslari. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212-219. [PMC bepul maqola] [PubMed]
6. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, O'z DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y va boshq. Surunkali kokain va boshqa surunkali muolajalarda miyada mushakdagi o'zgargan Fos kabi oqsillardan tashkil topgan uzoq muddatli AP-1 kompleksining paydo bo'lishi. Neyron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT va boshq. Delta FosB va FosB-shunga o'xshash oqsillarni elektrokonsivulseptiv tutilish va kokain bilan davolash orqali tartibga solish. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DFOSB: miyada uzoq muddatli moslashish uchun molekulyar kalit. Molekulyar miya tadqiqotlari. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Narkomaniyaning transkripsiya mexanizmlari: DFBning ahamiyati. Royal Society B falsafiy operatsiyalari: Biologiya fanlari. 2008; 363: 3245-3255. [PMC bepul maqola] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon VV, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM va boshq. Miya ichidagi transkripsiyon faktor deltaFosB ning ifodasi kokainga sezgirlikni nazorat qiladi. Tabiat. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosBning striatal hujayra tipidagi maxsus ekspressionlari kokain uchun rag'batlanishni kuchaytiradi. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS va boshq. Surunkali stressdan so'ng mukofot bilan bog'liq miya strukturasida deltaFosB ning paydo bo'lishi. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romani I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Sichqonchalarda takroran takroran ijtimoiy mag'lubiyatdan so'ng, mezokortikolimbik tuzilmalarda uzoq davom etgan o'zgarishlar: mu-opioid retseptorlari mRNA va FosB / DeltaFosB ning immunoreaktivligi. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [PMC bepul maqola] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN va boshq. MF mukofotlari davrida DFOSB stress va antidepressantlarga nisbatan chidamlilikka yordam beradi. Tabiiy neuroscience. 2010; 13: 745-752. [PMC bepul maqola] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Karle-Florens TL, Chakravarty S, Kumar A va boshq. Fosbning yadrodagi akumbenslardagi tabiiy mukofotlar bilan bog'liq xatti-harakatlariga ta'siri. Neuroscience jurnali. 2008; 28: 10272-10277. [PMC bepul maqola] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB yadroidagi akumbenslarda haddan oshiq namoyishlar ayollar Suriyalik hamsterlarda jinsiy mukofotni oshiradi. Genlar Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [PMC bepul maqola] [PubMed]
17. Qoldiqlar KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman YN va boshq. DeltaFosB yadrodagi akumbenslarda jinsiy mukofotning ta'sirini kuchaytirish uchun juda muhimdir. Genlar Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [PMC bepul maqola] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Keppa opiat retseptorlari vositasida psixotomimesis. Ilmiy. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
19. Wadenberg ml. Spiradolinning xususiyatlarini o'rganish: kuchli va selektiv kappa-opioid retseptorlari agonisti. CNS Drug Rev. 2003; 9: 187-198. [PubMed]
20. Mague SD. Kappa-Opiion Retseptorlari Antagonistlarining antiseptik ta'sirida kalamushlarda majburiy suzishni testida. Farmakologiya va eksperimental terapevtikalar jurnali. 2003; 305: 323-330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon W., Jr Kappa-opioid retseptorlari ligandlarini sichqonlarda intrakranial o'z-o'zidan ogohlantirishga ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 2004; 172: 463-470. [PubMed]
22. Carlezon VV, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS va boshq. Kapsula-opioid retseptorlari agonisti salvinorin A ning kalamushlarda va neyrokimyoda depressiv shunga o'xshash ta'sirlari. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440-447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr V. Kappa Opioid Agonist U69,593 Miya stimulyatsiyasi bo'yicha mukofoti uchun kokain ishlab chiqarishni takomillashtirmoqda. Biologik psixiatriya. 2008; 64: 982-988. [PMC bepul maqola] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemet CL, Parsegian A, Karle T, Gurevich VV, Gurevich E va boshq. Sichqonlarga saraton kasalligida cAMP reaktsiyasi elementini bog'laydigan protein funktsiyasining induksiyali buzilishi bilan ajralib turuvchi va dori-darmonlarga qarshi sezuvchanlik. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [PMC bepul maqola] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioid retseptorlari antagonizmi va prodinorfin gen buzilishi stressni keltirib chiqaradigan xatti-harakatlarni bloklaydi. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [PMC bepul maqola] [PubMed]
26. U50,488 tomonidan kappa opioid retseptorlari oldindan faollashuvi kokainning joy tanlash imtiyozini kuchaytirish uchun ko'p marta majburiy suzuvchi stressni taqlid qiladi. Neyropopsikofarmakologiya. 2006; 31: 787-794. [PMC bepul maqola] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J., Chavkin TA, Chavkin S. Stressni keltirib chiqaradigan xatti-harakatlarning ijtimoiy mag'lubiyati endogen kappa opioid tizimi tomonidan boshqariladi. Neyropopsikofarmakologiya. 2006; 31: 1241-1248. [PMC bepul maqola] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton U, McLaughlin JP. Endogen kappa opioid faollashuvi o'rganish va xotirada stressni keltirib chiqaradigan kamchiliklarni keltirib chiqaradi. J Neurosci. 2009; 29: 4293-4300. [PubMed]
29. Chavkin S, Jeyms IF, Goldstein A. Dynorphin kappa opioid retseptorining o'ziga xos endogen ligandidir. Ilmiy. 1982; 215: 413-415. [PubMed]
30. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin S. Stressning disfori komponenti dynorphin kappa-opioid tizimining faollashuvi bilan kodlangan. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [PMC bepul maqola] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB va boshq. Serotonerjik neyronlarda selektiv p38a MAPKni yo'q qilish depressiya va giyohvandlik modellarida stressga chidamlilikni keltirib chiqaradi. Neyron. (Matbuotda) [PMC bepul maqola] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon W., Jr. Kokainga nisbatan sezuvchanlik va majburiy suzish sinovida ortib boradigan harakatchanlik yadroidagi accumbenslarda cAMP reaktsiyasi elementini bog'laydigan protein ekspresiyasi bilan bog'liq. J Neurosci. 2001; 21: 7397-7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Xovard JL, Shelton KL, Carroll FI. Yangi kappa opioid retseptorlari antagonisti, JDTicning farmakologik ta'siri, sichqonlarda oyoq streslari va kokain primeslari va uning antidepressant-shunga o'xshash ta'sirlari bilan uyg'unlashtirilgan kokain-izlanishni qayta tiklash bo'yicha. Psixofarmakologiya (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Tomas JB, Carroll FI, Carlezon VV. Kalamushlarda o'rganilmagan va o'rganilgan qo'rqinchli modellarda k-Opioid retseptorlari antagonistlarining anksiyolitik-yoqadigan ta'siri. Farmakologiya va eksperimental terapevtikalar jurnali. 2007; 323: 838-845. [PubMed]
35. Knoll AT, Karlezon VV, Jr Dynorphin, stress va depressiya. Brain Res. 2010; 1314: 56-73. [PMC bepul maqola] [PubMed]
36. Carlezon VV, Chartoff EH. Motivatsion nevrologikani o'rganish uchun kemiruvchilarda ichki o'z-o'zidan ogohlantirish (ICSS). Tabiat bayonnomalari. 2007; 2: 2987-2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett pe, et al. Miyaning bevosita, maqsadli gen ekspozitsiyasi bilan transgenik hayvonlar. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley, ShU, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, va boshq. Morfin ta'sirida yadrodagi akushtenlarda DFOSB uchun muhim rol. Tabiiy neuroscience. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon V. Kokain va SKF-82958, Swiss-Webster sichqonchasida miya stimulyatori darajasini oshiradi. Psixofarmakologiya. 2002; 163: 238-248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V va boshq. CLOCKni buzish natijasida paydo bo'lgan maniaga o'xshash xatti-harakatlar. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2007; 104: 6406-6411. [PMC bepul maqola] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Ko'chma elektrod yordamida yurish-turish substratlarini xaritalash uchun psixofizik usul. Brain Res Bull. 1982; 8: 693-701. [PubMed]
42. Hikmatli RA. Addictive dori va miya stimul mukofoti. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319-340. [PubMed]
43. Liebman JM. Mukofot va ishlash orasida farqlash: intrakranial o'z-o'zini stimulyatsiya qilish metodologiyasini tanqidiy tahlil qilish. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45-72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette R, Philippe L, Coulombe D. O'z-o'zini stimullashdagi egri-almashish paradigmasi. Fiziol Behav. 1986; 37: 85-91. [PubMed]
45. Rompre PP, Wise RA. Opaid-neyroleptik o'zaro ta'sirlashuv. Brain Res. 1989; 477: 144-151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal Vt, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, va boshq. Serumning reaktsiyasi faktor DeltaFosB ning indüksiyasiyasiga qarab surunkali ijtimoiy stressga chidamlilikni ta'minlaydi. J Neurosci. 2010; 30: 14585-14592. [PMC bepul maqola] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida X, Iwata M, Hazama GI, Kavaxara R, Duman RS. Stress limbik miya hududlarida dynorphin immunoreaktivligini oshiradi va dynorphin antagonizatsiyasi antidepressantga o'xshash effektlar hosil qiladi. J Neurochem. 2004; 90: 1258-1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ml, Parsegian A, Potter D, Konrad C va boshq. Desipramin NAc to'qimasida stress bilan faollashtirilgan dynorphin ifodasini va CREF fosforillanishini kamaytiradi. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704-712. [PMC bepul maqola] [PubMed]
49. Nyuton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N va boshq. CAMP reaktsiyasi elementini bog'laydigan oqsil yoki dynorphinning yadrodagi akumbensdagi inhibisyoni antidepressantga o'xshash effekt hosil qiladi. J Neurosci. 2002; 22: 10883-10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Tonik faol endogen opioid tizimlarga qarshi turish mezolimbik dopaminerjik yo'lni modulyatsiya qiladi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1992; 89: 2046-2050. [PMC bepul maqola] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Sichqonlardagi ventral tegmental hududni o'z-o'zini stimulyatsiya qilish vaqtida dopamin tonlaridagi dinamik o'zgarishlar. Muvaffaqiyatli miya tadqiqotlari. 2009; 198: 91-97. [PubMed]
52. Siz ZB, Chen YQ, dono RA. Yanal gipotalamalik o'z-o'zidan ogohlantirgandan so'ng, yadrodagi akumbens va ventral tegmental joyida dopamin va glutamatning tarqalishi. Neuroscience. 2001; 107: 629-639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Styuart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Bashoratli va kutilmagan natijalar dopamin tusidagi o'xshash o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. Behavioral Nevrologiya. 2007; 121: 887-895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Addiction va Brain Antireward tizimi. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
55. Walsh SL, Strain EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadolin, tanlangan kappa opioid agonisti: odamlarda butorfanol va gidromorfon bilan taqqoslash. Psixofarmakologiya (Berl) 2001; 157: 151-162. [PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ va boshq. CREB, yadroviy accumbens neuronlarının eksitabilitesini mln.yil qiladi. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Hedonik va nukleus akumbenslarning tabiiy mukofotga bo'lgan neytral javoblari yovuz holatlar bilan tartibga solinadi. Mem. 2010; 17: 539-546. [PMC bepul maqola] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling UZ. Sinaptik plastisitda AMPA retseptorlarining tartibga solish mexanizmlari. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101-113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin va giyohvandlikning patofizyologiyasi. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [PMC bepul maqola] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten UZ. Posttraumatik stress buzilishi bo'lgan bemorlarda modda ishlatish buzilishi: adabiyotni o'rganish. Am J Psixiatriya. 2001; 158: 1184-1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Djin R, Merikangas KR va boshq. Ruhiy bozukluklar, modda foydalanish, suiiste'mol va qaramlik uchun xavf omil sifatida: Milliy Comorbidity Survey 10 yil kuzatish natijalari. Qo'shadi. 2010; 105: 1117-1128. [PMC bepul maqola] [PubMed]
62. Liu RT, Alloy LB. Depressiyada stressni yuzaga keltirish: Ampirik adabiyotlarni muntazam ravishda qayta ko'rib chiqish va kelajakda o'rganish uchun tavsiyalar. Klinik Psychol Rev. 2010; 30: 582-593. [PMC bepul maqola] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Narkologik qaramlik mexanizmlari: mukofot bilan bog'liq o'rganish va xotiraning ahamiyati. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Stress- va allostaz tomonidan indikatsiyalangan miya plastinkasi. Annu Rev Med. 2011; 62: 431-445. [PubMed]
;