- To'liq o'rganish
- hayajonli tushuntirish - Stress Resiliance uchun DeltaFosB-ga rahmat
Nat Neurosci. 2010 iyun; 13(6): 745-752. Onlayn 2010 may 16 nashr qilindi. doi: 10.1038 / nn.2551
Vinsent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey S LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiel Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Vatt,1 Deanna L. Uolets,2, § Serxio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Mishel A. Steiner,4 Brandon Uorren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Kerol A. Tamminga,2 va Erik J. Nestler1
Mualliflik haqida ma'lumot ► Mualliflik huquqi va litsenziya haqida ma'lumot ►
Nashriyotning ushbu maqolaning so'nggi tahrirlangan versiyasi bilan bu erda tanishishingiz mumkin Nat Neurosci
PMCdagi boshqa maqolalarga qarang keltirilgan nashr qilingan maqola.
mavhum
Miyaning stress ta'siriga oid keng adabiyotlardan farqli o'laroq, moslashuvchanlikning molekulyar mexanizmlari, ba'zi bir kishilar stressning zararli ta'siridan qochish qobiliyati haqida kam ma'lum. HTranskriptsiya faktori, DFB, sichqonchada moslashuvchanlikni ta'minlovchi mexanizmni yaratadi. Surunkali ijtimoiy mag'lubiyat stressiga javoban, asosiy miya mukofotining mintaqasi bo'lgan yadro akumbensida DFOSBni indüksiyalash ham zarur, ham moslashuvchan bo'lishi uchun etarli. DFOSB indüksiyonu, shuningdek, standart antidepresan, fluoksetinin, ijtimoiy mag'lubiyatga sabab bo'lgan xatti-patolojisini qaytarib olish qobiliyati uchun ham talab qilinadi. DFOSB bu ta'sirlarni GluR2 AMPA glutamat retseptorlari bo'linmasi orqali indüksiyon orqali ishlab chiqaradi, bu esa yadroviy accumbens neyronlarning glutamata ta'sirini kamaytiradi va boshqa sinaptik oqsillar. Birgalikda, bu topilmalar ham moslashuvchanlik va antidepressant ta'sir ostida bo'lgan yangi molekulyar yo'lni yaratadi.
Kirish
Jiddiy stressga duch kelgan odamlar turli xil javoblarni namoyon etishadi, ba'zilari esa inqirozni bartaraf etishga qodir, ayrimlari ruhiy tushkunlik yoki travma so'ng stress buzilishi (TSSB) kabi og'ir psixopatologiyani rivojlantiradilar. Stressli vaziyatlarni bartaraf etish qobiliyati, ya'ni mustahkamlik surunkali stresska etarlicha qiziqish va ruhiy moslashuvlarning rivojlanishiga bog'liq.1,2. Mustahkamlikni rag'batlantiruvchi psixologik konstruktsiyalarga majburiyat, sabr-toqat, nekbinlik va benlik hurmati, shuningdek, his-tuyg'ularni modellashtirish va adaptiv ijtimoiy xulq-atvorni rivojlantirish imkoniyati kiradi. Bu xususiyatlar patologik va moslashuvchan fenotiplar paydo bo'lishi uchun kritik determinant bo'lib ko'ringan miyaning mukofot tizimini ifodalaydi.3,4. Insonlarda 2 belgilari aniqlangan yoki stressga qarshilik ko'rsatadigan neyrobiologik korrelyatlarda, ammo ularning sezuvchanlik sababi yoki oqibati qanaqa ekanligi noma'lum5.
Mavjud yuqumli kasalliklar va TSSB modellari orasida surunkali ijtimoiy mag'lubiyat stressi etnologik jihatdan to'g'ri yondashuv bo'lib, uzoq muddatli fiziologik6-8 va xatti-harakatlar9-11 bir nechta neyron va neyrokimyoviy tizimlarning faollashuvini o'z ichiga olgan ijtimoiy qochish, anhedoni va anksiyete shunga o'xshash alomatlar12-15. Surunkali, ammo o'tkir, antidepressant davolanish orqali ijtimoiy qochishga urinishning normalizatsiyasi uni odamlarda depressiya va TSSB aspektlarini o'rganish uchun qimmatli modeldir11,16. Xronik tarzda mag'lub etilgan sichqonlarning muhim bir qismi (~% 30%) mag'lubiyatning salbiy xatti-harakatlarining aksariyat qismini chetga suradi10, shuning uchun moslashuvchanlikni eksperimental tekshirishga imkon beradi. Yadro akumbensi (NAc) ichidagi bir necha oqsillarni indüksiyalash bosh miya mukofoti hududi mag'lubiyatdan keyingi depressiv-xarakterli xatti-harakatlarni ifodalash uchun muhim ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatdi10,11,17,18, bu miya mintaqasi vositachiligining molekulyar asosiga nisbatan ancha kam ma'lum. Biz bu savolga DFOSB, Fos oila transkripsiyasi faktori NAc tomonidan suiiste'mol qilish, tabiiy foyda va turli xil stresslarni keltirib chiqaradigan omillarga e'tibor qaratish orqali murojaat qildik.19-21.
Natijalar
NAc'teki FosB, ijtimoiy mag'lubiyat stressiga chidamlilikni ta'minlaydi
C57BL / 6J erkak sichqonlari o'n kun davom etadigan ijtimoiy mag'lubiyatga uchragan10,11, keyinchalik ijtimoiy ta'sirchanlik o'lchovlari asosida moyil va moslashuvchan guruhlarga bo'linadi (Shakl 1a), bu bir necha boshqa depressiv-xarakterli xatti-harakatlar bilan bog'liq10. Surunkali ijtimoiy mag'lubiyatdan so'ng NAc'de immunohistokimya bilan o'lchanadigan DFSB o'sishini aniqladik (Shakl 1b, v), ikkala yadro va qobiqning NAc pastki mintaqalarida (DFSB) eng katta indüksiyonu ko'rsatgan mos sichqon bilanShakl 1b, v). Bundan tashqari, biz DFosB darajasi va ijtimoiy o'zaro ta'sir (r = 0.01, NAc qobig'i; r = 0.80, NAc yadrosi; r = 0.85, butun NAc) o'rtasida kuchli (p <0.86) korrelyatsiyani kuzatdik, bu esa DFOSB induksiyasi darajasi NAc hayvonning sezgir va moslashuvchan fenotipni ko'rsatadimi-yo'qligini hal qiluvchi omil bo'lishi mumkin. Yadro va qobiq subregionlarini o'z ichiga olgan NAc dissektsiyalarining g'arbiy blot tahlillari faqat moslashuvchan sichqonlarda DFOSB induksiyasini tasdiqladi (qarang Qo'shimcha 1 shakl).
NSFda DFOSB indüksiyasiyasi ijtimoiy mag'lubiyat tufayli mustahkamlikka olib keladi
DFOSB induksiyasining funktsional oqibatlarini sinab ko'rish uchun biz DFOSB ni kattaroq NAc va dorsal striatumda indüktiv tarzda ekspressxpresslashtiruvchi bitransgen sichqonlardan foydalanganmiz22. Ushbu sichqonchalar to'rt yoki o'n kunlik ijtimoiy mag'lubiyatdan so'ng ijtimoiy taqiqlashni yaxshilashga moyilligini ko'rsatdi (Shakl 1d), shuning uchun DFB ijtimoiy stressga qarshi himoya choralarini ko'radi. Aksincha, DFFJ faoliyati antagonize bo'lgan transkripsiyadan tashqariga inaktiv kesilgan cJun mutanti bo'lgan DjJunni indulgentsiyadan ortiqcha bosim o'tkazadigan bitransgen sichqonlardan foydalanganmiz23,24. DFSBni ortiqcha sichqonlardan farq qiladigan sichqonlardan farqli o'laroq, Djjunni haddan tashqari bosib o'tuvchi sichqonlar 4 kunlik mag'lubiyatdan keyin chekka odamlarni nazoratdan o'tkazishga nisbatan ko'proq surunkali ijtimoiy mag'lubiyatga ko'proq moyil bo'lib,Shakl 1e). DjJun sichqonlari, shuningdek, bir kunda majburiy suzish testida yuqori harakatchanlikni namoyon etdi, hamda depressiyaga o'xshash harakatlar (masalan,Qo'shimcha shakl 2a, b). Ammo, DFOSB yoki DjJun ortiqcha ekspressioni lokomotor faoliyatning yoki tashvishga o'xshash xatti-Qo'shimcha shakl 2c-f). Birgalikda, bu topilmalar NAc va dorsal striatumda DFosB faoliyatining kamayishi ijobiy, moslashuvchan javoblarni kamaytirishni taklif qiladi.7Surunkali stressga olib keladi.
NAc'teki DFF'yi kamaytirish, stress zayıflığını oshiradi
Surunkali stressdan keyin DFBning xulq-atvor harakatlarini yanada yaxshiroq bilib olish uchun, biz sog'lom turmush tarzida uzoq davom etgan ijtimoiy izolyatsiyadan foydalanib, sichqonlardagi ruhiy tushkunlikka o'xshash anormalliklarni keltirib chiqarmoqdamiz25 klinik depressiya uchun muhim xavf omilidir. Ijtimoiy izolyatsiya qilingan sichqonchalarning NAc'sindeki FosB darajasining pasayishiga (Shakl 2a, b). Bundan tashqari, izolyatsiya sichqonlarni ijtimoiy mag'lubiyatga sezilarli darajada ko'proq ta'sir ko'rsatadi va bu izolyatsiyani keltirib chiqargan zaiflik to'liq NAF (DFF) tomonidan selektiv ravishda virusni ortiqcha bosim bilan qaytarib olib tashlanganligini aniqladikShakl 2c). Aksincha, NAFda DFOSB funktsiyasini blokirovkalash, DJunD ning virusli haddan tashqari ekspressioni orqali guruhda joylashtirilgan sichqonlarda ijtimoiy mag'lubiyatga sezuvchanlik yordam berdi (Shakl 2c). DJunD, DjJun kabi, DFosB ning dominant-salbiy antagonisti sifatida ishlovchi N-terminali kesilgan mutantdir (Qo'shimcha 3 shakl)23. Ushbu topilmalar to'g'ridan-to'g'ri STVda zaiflikda NAF ning DFOSB darajalariga ta'sir ko'rsatmoqda.
Ijtimoiy izolyatsiyani DFBga va ijtimoiy mag'lubiyatga moyillikka ta'siri
Ushbu topilmalar klinik ahamiyatini o'rganish uchun DFOSB darajalari depressiyaga uchragan bemorlardan olingan va nihoyatda mos keluvchi elementlardan olingan postmortem inson NAc namunalarida o'lchandi. Biz depressiyaga uchragan bemorlarda DFB darajasida ~% 50%Shakl 2d), insoniy tushkunlikda DFB uchun rolni qo'llab-quvvatlaydi. Depressiyaga uchragan insonlar, o'zlarining o'lim vaqtida antidepressantlarga yoki ularni o'chirib qo'yishlariga (jumladan,Qo'shimcha Jadval 1) va biz DFOSB darajalari va antidepressant ta'sir qilishlari o'rtasida hech qanday bog'liqlik topmadik. Bizning kuzatishimiz shuni ko'rsatdiki, antidepressantli davolashda sichqonchaning NAc (pastga qar.) Dagi FosB darajalari oshib boradi, bu topilmalar NAFdagi DFB ni induksiya qilish odamlarda antidepressant javob yo'qligi uchun muhim omil bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.
NAF dagi FFB antidepressant ta'siriga vositachilik qiladi
Surunkali antidepressant davolanish sezgir sichqonlarda ko'rilgan, mushkullikdan kelib chiqqan ijtimoiy qochishga qarshi turadi11. Shuning uchun NAF dagi FosB induksiyasi faqat moslashuvchanlik uchun emas, balki antidepressant ta'sir uchun ham mexanizm bo'lishi mumkinligini ko'rib chiqdik. 20 kun davomida fluoksetin bilan ishlov berilmagan nazorat sichqonlari ijtimoiy harakatlarda hech qanday o'zgarish ko'rsatmadi, ammo NAc qobig'ida DFShakl 3a, b) va yadro (Qo'shimcha 4 shakl). Sog'lom sezgir sichqonlarning fluoksetinli davolanishi ularning ijtimoiy taqiqlanishini o'zgartirdi (Shakl 3a), ilgari xabar qilinganidek, va NAc (bundan keyin NAcShakl 3b, Qo'shimcha 4 shakl).
NAcdagi FosB induksiyasi fluoksetinin antidepressant ta'siriga vositachilik qiladi
Bunday FFQ indüksiyonunun fluoksetinin qiziqishlariga ta'sirini to'g'ridan-to'g'ri sinov qilish uchun, oldingi mag'lub qilingan sichqonchalar NAc'de faqat DJunD yoki GFP'yi (nazorat sifatida) haddan tashqari eksprese qildik. Har bir guruhdagi sichqonlarning yarmi keyinchalik uch hafta davomida fluoksetin yoki vosita bilan davolandi. Kutilganidek, NAF'deki GFP'yi haddan tashqari eksprese qilgan sichqonchani fluoksetin davolash, surunkali ijtimoiy mag'lubiyatga sabab bo'lgan ijtimoiy kaçınma ko'rsatdi. Aksincha, DJunD ning haddan tashqari ekspluatatsiyasi fluoksetinning bu terapevtik ta'sirini (Shakl 3c), Antidepressant ta'sirida NAFda DFOSB induksiyasini talab qiladigan farazni qo'llab-quvvatlaydi. Bundan tashqari, sichqonchadan NAFdagi DFB ning virusli vosita orqali haddan tashqari ekspresiyasi majburiy suzish testining 2 kunidagi harakatchanlikning kamayganligi bilan o'lchanadigan muhim antidepressant ta'sirini (Qo'shimcha 5a shakl). Ushbu test davomida xatti-harakatlarning keyingi tahlili shuni ko'rsatdiki, DFOSB tomonidan yuz va toqqa chiqishdaQo'shimcha 5b-d shakl), serotonerjik va noradrenerjik mexanizmlarda o'zgarishlar bilan bog'liq xususiyatlar26. Qizig'i shundaki, NAcdagi DFSB ni haddan tashqari ekspluatatsiya qilgan kalamushlar testning birinchi kunida harakatsizlikning kam vaqtini ko'rsatgan, shuningdek, motivatsion ta'sir sifatida talqin qilingan (qarang Onlayn usullar va Qo'shimcha shakl 5e-h).
NAcdagi AMPA retseptorlari regulyatsiyasi sog'lomlikni ta'minlaydi
DFOSB NAcdagi ko'p sonli genlarning transkripsiyasini tartibga soladi24,27. Amaldagi bir maqsadli gen GluR2 ning AMPA glutamat retseptorlari bo'limi hisoblanadi: NAc ichida DFOSB ni sekin siqib chiqaruvchi sichqon GluR2 ning yuqori darajalariga ega va boshqa glutamat retseptorlari subunitsiyalari22. NAc'teki GluR2'ün ushbu qay tartibga solinishi, dori va tabiiy mukofotni oshirish bilan bog'liq.22,28. GluR2ning modulyatsiyasini DFOSBning proksimal ta'siriga ham hissa qo'shishi mumkinligini hisobga olish uchun surunkali ijtimoiy mag'lubiyatdan so'ng NAc da GluR2 ifodasini o'rganganmiz. E'tiborli sichqonchalar bu miya hududida GluR2 darajasida sezilarli darajada pasayishiga ko'rsatdiki, moslashuvchan sichqonlar GluR2 darajalariga (Shakl 4a). Sog'lom sichqonlardagi GluR2 iborasini bostirish mexanizmining noma'lumligi noma'lumligicha qolmoqda, moslashuvchan sichqonlarda ko'rilgan GluR2 ning indüksiyasiyasi DFSB ning GluR2 genida to'g'ridan-to'g'ri ta'sirini aks ettiradi, chunki biz DFOSB ni GluR2 promoteriga kromatin immunopresititatsiyasi (ChIP) (Shakl 4b) va kantitativ PCR (qPCR) moslashuvchan sichqonlarda NAc ning GluR2 mRNA darajasini barqaror indüksiyonu (Shakl 4c), bu esa DFB ning doimiy indüksiyonuna paraleldir. Qizig'i shundaki, GluR1 ijtimoiy mag'lubiyatdan so'ng ziddiyat bilan tartibga solingan: sezgir sichqonlarda ifoda balandligini va moslashuvchan sichqonlardaShakl 4a). Biroq, GluR1 mRNA ifodasida hech qanday o'zgarish bo'lmadi, post-translasyon mexanizmlarini taklif qildi. Bundan tashqari, magistral bo'lmagan sichqonlarning surunkali fluoksetinli davolash NAc (GluR2) darajasini oshirdiShakl 4d) va depressiya qilingan bemorlarning postmortem NAc dokusunun tahlil qilish, GluR2 darajalariga nazorati bilan solishtirganda,Shakl 4e). GluR1 darajasidagi o'zgarishlar aniqlanmadi (Shakl 4e).
NAc-da GluR2 ning antidepressantga o'xshash effekti
GluR2ning mavjudligi AMPA retseptorlariga chuqur ta'sir ko'rsatadi: GluR2-yo'q AMPA retseptorlari Ca2+GlyR2 o'z ichiga olgan retseptorlari bilan taqqoslaganda, o'tkazuvchanlikni kuchaytiradi va katta retseptorlari o'tkazuvchanligini va kuchli ichkaridagi rektifikatsion oqimni namoyish etadi29. Bizning biyokimyasal natijalarimizni to'ldirish uchun, shuning uchun biz sog'lom bo'lmagan sichqonlarning NAc'larida o'rta tuproqli neyronlarning butun hujayrali kuchlanish-klemp yozuvlarini va ham moslashuvchan va sezgir hayvonlardagi ijtimoiy mag'lubiyatdan so'ng bajardik. AMPA vositasi orqali uyg'otuvchi ekspeditor postinaptik oqimlarning (EMRA) oqim-kuchlanish munosabatlari sezgir sichqonlar ichidan to'g'ri chuqurroq tuzatishni aniqladi (Shakl 5a-c) GluR1: GluR2 ning ushbu sharoitda ortgan nisbati bilan mos keladigan elementlarga nisbatan. Sezilgan sezgir sichqonlardan olingan hujayralardagi tuzatish darajasi o'zgargan bo'lsa-da, nazorat va moslashuvchan guruhlarga nisbatan tuzatishda juda katta o'zgarish kuzatildi. Ushbu topilmaning mustahkamligi barcha hujayralarni sezgir sichqonlardan tuzatish darajasi nazorat hujayralari uchun ko'rilgan o'rtacha qiymatdan oshganligi bilan izohlanadi. Bundan tashqari, biz rektifikatsiya darajasini bilvosita ijtimoiy taqiqlash bilan bog'liq deb topdik (Shakl 5d), GluR1: GluR2 nisbatidagi o'zgarishlarning qisman qisqarishi mumkin. Sog'lom sichqonlarda GluR2 etishmovchiligi bo'lmagan retseptorlarning katta tarqalishini tasdiqlash uchun, biz GNX1-yo'q AMPA retseptorlari selektiv bloker bo'lgan 2-naphtylacetylsperimine (NASPM) bilan nazorat qilish va sezgir sichqonlardan dilimlarni inkubatsiya qildik. Neyronlarda sezgir sichqonlardan olinganShakl 5e-f) NASPM tomonidan sezilarli darajada kamaydi, bu GluR2-yo'q AMPA retseptorlari sezgir sichqonlarda glutamaterjik uzatish uchun nazoratdan ko'ra ko'proq hissa qo'shganligini ko'rsatdi. Shuni ham ta'kidlash kerakki, NASPM ning sezgir sichqonlarga ta'siri tuzatishda kuzatilgan katta o'zgarishlar hisobga olinib, prognozdan kamroq edi. Biroq, bu kelishmovchilik misli ko'rilmagan30 va GluR2 (muhokama qilish) ga aloqador post-translational modifikatsiyalari yoki oqsil-oqsil shovqinlaridan yoki oddiy NASPM ta'sir qilish darajasidan kelib chiqishi mumkin. Sezgi sezilarli sichqonlarda kuzatilgan ichakni to'g'irlashning kuchayishi, moslashuvchan sichqonchada yo'q edi (Shakl 5a-d), GluR1dagi kuzatilgan pasayish va bu sharoitlarda GluR2ning ko'tarilishi bilan mos keladi. Shu bilan birga, moslashuvchan sichqonlarda ichki tekshiruvlar bilan solishtirilganda ichki tuzatishning kamayishi kuzatilmadi (Qarang: Munozara).
AMPA retseptorlari tarkibi sezgir va moslashuvchan sichqonlarda differentsial ravishda boshqariladi
NAcdagi AMPA retseptorlari blokadasining antidepressant ta'sirlari
Ushbu ma'lumotlar AMPA retseptorlari funksiyasining ortishi (GluR1: GluR2 nisbati) NAc ning sezgir sichqonlarda ijtimoiy to'siqni keltirib chiqardi, AMPA funktsiyasining kamayishi (GluR1: GluR2 nisbati pasaygan) moyillikka yordam beradi. Ushbu gipotezani sinash uchun AMPA retseptorlari antagonisti NBQXni bevosita ijtimoiy so'nish sinovidan oldin bevosita mag'lub bo'lgan sichqonlarning NAc-ga kiritdik. NBQX ijtimoiy muloqot vaqtini oshirdi (Shakl 4f), NAc uchun tezkor ogohlantiruvchi kiritishning qamal qilinishi surunkali ijtimoiy stressning ushbu zararli ta'sirini ifodalashiga qarshi ekanligini ko'rsatdi. NBQX umumiy harakatlarni o'zgartirmagan (Qo'shimcha 6 shakl). Bundan tashqari, NBQXning ijtimoiy taqiqlanishiga qarshi yagona infuziyasining antidepressantli ta'siri uzoq vaqt davom etdi, sichqonchani qayta sinovdan o'tkazganidan keyin bir hafta o'tib, ijtimoiy ta'sirni yanada yaxshilashni ko'rsatdi.
Keyingi viruslar GluR2 ni sezgir sichqonlardan NAc orqali tanlangan. GluR2 iborasi surunkali ijtimoiy mag'lubiyatdan kelib chiqadigan ijtimoiy taqiqni butunlay o'zgartirdi (Shakl 4g), NAc'deki GluR2 upregulasyonunun moslashuvchanlik asosiy mexanizmi ekanligi haqidagi fikrni qo'llab-quvvatlaydi. Qizig'i shundaki, GluR2 ekspresyonunun ta'siri operatsiyadan kamida 10 kun davomida davom etdi (Shakl 4g) Virusli vositachilik bilan bog'liq GluR2 iborasi butunlay tarqalgan. Aksincha, moslashuvchan sichqonlarda, GluR2 ning ishlab chiqarilmagan ishlanmalarida o'xshash bo'lmagan GluR2 ning GluR1Q versiyasini ortiqcha ifodalashda sichqonlarni ijtimoiy mag'lubiyatga nisbatan sezgirFig 4g), NAcdagi AMPA retseptorlari funksiyasining ortishi sezuvchanlikka yordam beradi degan fikrni qo'llab-quvvatlaydi.
SC1, yana bir DFSB maqsadi ham moyillik vositasi
Moslashuvchanlikka yordam beruvchi qo'shimcha DFSB maqsadli genlarni aniqlash uchun biz DFOSB dan ortiq eksperimental sichqonlarning NAc va 57l / 6J sichqonlaridan 48 soatdan so'ng surunkali ijtimoiy mag'lubiyatdan so'ng moslashuvchan va sezuvchan fenotip ko'rsatgan gen ekspressional qator ma'lumotlar majmui bilan solishdik.10,24. Shakl 6a DFosB tomonidan ham, elastiklik bilan ham NAc da kelib chiqqan genlar o'rtasida sezilarli darajada (> 75%) o'zaro bog'liqlik mavjud. Ushbu genlar orasida (ro'yxatda keltirilgan Qo'shimcha Jadval 2), biz SC1-ni tahlil qilish uchun tanlab oldik, chunki u ham o'zboshimchalikda, ham DFB eksperksizligi bo'yicha indüksiyasining kattaligiga asoslangan. SC1, Sparc (secretly protein, kislotali, boyitilgan sistein) deb nomlanuvchi, masalan, 1 yoki hevin kabi, kattalar miyasida kuchli ifoda etilgan, postsinaptik zichlikka ega bo'lgan va sinaptik tarkibiga kiradigan yopishqoq matris molekulalaridir. plastiklik31. SC1 ning potentsial rolini to'g'rilash uchun to'g'ridan-to'g'ri baholash uchun, biz SC1ni sezgir sichqonlarda NAc-da haddan tashqari eksprese qildik. SC1 surunkali ijtimoiy mag'lubiyatga uchragan ijtimoiy qochishga sezilarli ta'sir ko'rsatdi (Shakl 6b). SC1 oshqozon ekspressioni shuningdek, 2 kunida ratga majburiy suzish testini (antidepressant kabi ta'sir ko'rsatdi)Shakl 6c va Qo'shimcha shakl 7a-c), ammo bazal lokomotor faoliyat va xavotir bilan bog'liq xatti-Qo'shimcha shakl 7d-g). Bundan tashqari, depressiya bo'lgan bemorlardagi odamning postmortem NAc to'qimalarida SC1 darajasining pasayganligiShakl 6d).
SC1 ning NAc-da antidepressantga o'xshash ta'sirlari
Munozara
Ushbu izlanish natijalari surunkali antidepressant davolanishning terapevtik ta'siriga hissa qo'shadigan va surunkali stressga chidamlilik bilan javob beradigan NAc o'rta bo'g'ozli neyronlarida sodir bo'lgan molekulyar moslashuvlarning birinchi dalilini beradi. NAcdagi DFF ning bazal darajalari bir kishining ijtimoiy mag'lubiyat stressiga qarshi dastlabki zaifligini aniqlaydi va surunkali stresska javob berishda DFOSB induktsiya darajasi ushbu stresska sezgir va sezgir javoblarni aniqlaydi. Biz, shuningdek, surunkali fluoksetinni qo'llash orqali sezgir hayvonlarda paydo bo'ladigan xulqli anormalliklarning muvaffaqiyatli bekilishining ushbu miya hududida DFBning indüksiyasini talab qilishini ko'rsatamiz. Ushbu topilmalar NAc'de DFB'nin indüklenmesinin ham moslashuvchan bo'lishi va antidepresan javoblar uchun etarli va etarli mexanizmi ekanligini ko'rsatadi. Depressiya qilingan insonlar NAc dagi FFB ning past darajadagi topilishi sichqonchadagi modellardagi ushbu kuzatuvlarning klinik depressiyaga nisbatan ahamiyatini qo'llab-quvvatlaydi. DFOSB NAc funktsiyasini ko'plab maqsadli genlarni induktsiyalash yoki repressiya bilan tartibga soladi24,27. Biz ikkita maqsadli genni, AMPA retseptorlari subtitri GluR2 va SC1ni, hujayra tashqari matris oqsini va ularni ijtimoiy mag'lubiyat stressiga moslashuvchanlik vositasida bevosita ta'sirini aniqlaymiz.
DFOSB uchun surunkali stress sharoitida bunday proksidensial rol DFFning giyohvandlikdan foydalanish va oziq-ovqat, jinsiy aloqa va jismoniy mashqlar kabi tabiiy to'siqlarga javoblarni tartibga solishga qaratilgan dalillarga boyligi nuqtai nazaridan qiziqarli.19. DFOSB NAc dori va tabiiy foyda bilan indüklenir va bu ogohlantirishlarga javoblarni oshiradi. Shunday qilib, giyohvandlikning muayyan jihatlarining vositachisi sifatida qo'llaniladi. Stress modellarida mavjud bulgular kompleks ruhiy xulq-atvorni tartibga solishda ushbu oqsilning rolini tubdan yangi tushunish imkonini beradi. Oddiy sharoitda, DFOSB boshqa barcha miya mintaqalariga nisbatan NAc ning eng yuqori darajalarida ifodalanadi19. NAcdagi DFB darajalari insonning motivatsiyasi darajasini belgilashda va g'ayratli harakatlarga e'tiborni jalb etadigan ogohlantirishlarga yo'naltirishda muhim rol o'ynaydi. Uzoq vaqt davomida izolyatsiyalanish vaqtida atrof-muhitni rag'batlantirishni olib tashlash, sichqonchamizda NAF ning FOSBning bazal darajasini pasaytiradi, bu erda ko'rsatilishicha, ularning motivatsiyasi va surunkali ijtimoiy stresslarga qarshi zaifligini kuchaytiradi. Depressiya tufayli bemorlarning postmortem NAcdagi DFSB darajasida kuzatilgan pasayish ushbu gipotezaga mos keladi va depressiya bilan og'rigan ko'plab odamlarda ko'rilgan bu nosog'lom motivatsiya va mukofotda DFOning rolini ko'rsatadi. Aksincha, surunkali stresska javoban NAFdagi DFSB ni induktsiya qilish qobiliyati, insonda davom etayotgan stressga qaramasdan, motivatsiya va tabiiy mukofotni kuchaytirishga imkon beradi, bu insonda insonning mustahkamligi haqidagi zamonaviy qarashlarga mos keladigan faraz1,2. Bundan tashqari, stress va tabiiy natijalar bilan qiyoslangandan ko'ra kattaroq darajada ko'p ishlatiladigan, giyohvandlikning surunkali ta'siriga duch kelgan NAFdagi DFBning indulatsiyasi19, kuchli dori stimulyatoriga qarshi mukofot tizimini buzadigan tarzda kuchli motivatsiyaning patologik darajasiga olib keladi.i.
Shubhasiz, ushbu farazning o'ziga xos xususiyatlari keyingi tekshiruvni talab qiladi. Surunkali stress bilan yoki fluoksetin bilan NAFda DFBning induktsiya qilinishi preparatning mukofotlanish darajasini oshirishi mumkin. Darhaqiqat, odamlarda depressiya va giyohvandlikning komorbidiyasi yaxshi tashkil etilgan va kemiruvchilarda zo'ravonlik va stressning giyohvand moddalari orasidagi o'zaro sezgirlik aniqlangan32-34. Boshqa tomondan, ruhiy tushkunlik va giyohvandlik juda murakkab, heterojen sendromlar va depressiyadan bo'lgan odamlarning ko'pchiligi giyohvandlik va aksincha. Bundan tashqari, fluoxetin hayvonlarda dorivor ta'sirga aniq ta'sir ko'rsatmaydi, shuningdek, depressiya qilmagan kishilarda giyohvandlikning samarali davolanishi ham emas. Ushbu murakkablik bilan mos ravishda, biz ijtimoiy tanazzul paradigmasida sezgir sichqonlar emas, sog'lom sichqonchani emasligini aniqladik.10. Bu sezgir sichqonlarning zo'ravonlikdan foydalanishga qaratilgan zaifligi, NAc va boshqa joylarda paydo bo'lgan ko'plab boshqa moslamalar orqali, NAc ning sog'lom, sezgir bo'lmagan sichqonlarida paydo bo'lgan va preparatlarni mukofotlash mexanizmlarini kuchaytiradigan birgina BDNF kabi vositachilardan kelib chiqadiko'rish 10.
Depressiya modellariga nisbatan giyohvandlikda NAcdagi ma'lum bir oqsilning roli o'rtasida kuzatilgan murakkab munosabatlar hisobga olinadigan bo'lsa, DFOSBning qaramlikning o'ziga xos tomonlarini targ'ib qiladigan izohlashi ajablanarli emas. Ba'zi oqsillar (masalan, BDNF) zo'ravonlik va zo'ravonlik dori-darmonlariga javob berishga yordam beradi, biroq ko'plab boshqa oqsillar bu ikki shart ostida qarama-qarshi ta'sir ko'rsatadi: masalan, NAc ning CREB pro-depressiya fenotipini ishlab chiqaradi, ko'rish 4,10.
Ushbu topilmalar murakkab hissiy munosabatning molekulyar asoslarini aniqlashda va bunday tadqiqotlarda eng keng tarqalgan xulq-atvor sinovlaridan foydalanishning ahamiyatini ta'kidlaydi. Natijalar, shuningdek, kutilganidek, DFB faqatgina depressiya va giyohvandlikning to'liq hodisalarini tushuntira olmaydi, aksincha, u NAc-ga bog'liq bo'lgan mukofot mexanizmlarining asosiy regulyatori hisoblanadi va shuning uchun ham har ikki shartning muayyan jihatlarini.
Ammo, ushbu munozarani asosiy eslatish NAFdagi turli xil hujayra turlarini ifodalaydi, unda DFB stress va qo'shadi modellarida paydo bo'ladi. Narkotik moddalarni suiiste'mol qilish va tabiiy nafaqa berish DF'yi asosan, NAc ning o'rta dag'al neyronlarning subklassida1 dopamin retseptorlari19,22, stress esa DF ichida taxminan bir xil tenglashadi1 va D2 retseptorlari mavjud o'rta tuproqli neyronlar20. Ushbu diferansiyali indüksiyon dramatik funktsional oqibatlarga olib kelishi mumkin, chunki DF uchun mukofotni oshirish uchun D1 sinf neyronlari19.
DFOSNning vositachilik ta'sirida ishtirok etadigan maqsadli gen sifatida GluR2ni identifikatsiyalash ushbu fikrlarga bir nechta yorug'lik keltirib chiqaradi. Biz sichqonlarda va inson depressiyasida sezuvchanlik NAl-da GluR1: GluR2 nisbati ortishi bilan bog'liq ekanligini ko'rsatib turibmiz, bu glutamata javoban o'rta jonsiz neyronlarning qo'zg'aluvchanligini oshiradi.
NAc bir necha miya hududlaridan glutamaterjik kirishlarni, xususan, prefrontal korteks, amigdala va hipokampusni oladi35. Bunday glutamaterjik kirish, foydali va ogohlantiruvchi ogohlantiruvchilarning valentligi va samaradorligini modulyatsiya qiladi va shu bilan motivatsiyalangan xatti-harakatlarni nazorat qiladi36-38. So'nggi tadqiqotlar, NAc eksitativligi stressning kuchsizligini oshirishga yordam berishi mumkinligi haqidagi gipotezamizga mos keladi. Majburiy suzish stressi NAc ning sinaptik kuchini va AMPA retseptorlari funksiyasini oshiradi39, NAc ga glutamat infuzioni majburiy suzishni testida suzish xatti-harakatlarini pasaytiradi, depressiyaga o'xshash ta'sir ko'rsatadi40. Keyinchalik umuman, NAc ateşlemesi, bir necha hayvon modellarida vahshiy davlatlar kodlaydi41. Majoziy depressiyaga chalingan bemorlarda NAc faoliyatidagi o'zgarishlar kuzatilgan42 maxsus kuchlar oldida tanlangan va jiddiy travmatik sharoitda moyil bo'lishga o'rgatilgan askarlardir43. Shu singari, subgenal singulat korteksi yoki NAc (subgenual singulat korteksining asosiy maqsadi) ning chuqur miya stimulyatsiyasi, stimulyatsiya qilingan miya hududining qo'zg'aluvchanligini kamaytirishga qaratilgan aralashuv, davolovchi refrakterlardagi bemorlarda depressiv simptomlarni engillashtiradi3,44.
Stress modellarida bo'lgani kabi, NAc'deki glutamaterjik javob berish ham, giyohvandlikda giyohvandlik bilan bog'liq30,45-47. Bunga GluR2 ning ushbu miya hududida AMPA retseptorlari yo'qligi kiradi30,47, stressga nisbatan sezuvchanlik uchun bu erda bayon qilgan narsalarga o'xshash. Shu bilan birga, ushbu kuzatuvlar NAc'dagi glutamaterjik transkripsiyonun rivojlanganligi, giyohvandlik va depressiyaga qarshi zaiflikni targ'ib qiladi. Qarama-qarshi o'zgartirish, ya'ni bu erda kamaytirilgan GluR1: GluR2 darajasi, bu erda moslashuvchan sichqonlarda NAc da ko'rsatilgan, glutamaterjik funktsiyaning kamayishi surunkali stressning zararli ta'siriga qarshi himoya bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Bu NAc-da GluR2 samaradorligi yoki GluR1 ning kamayganligi samaradorligini oshiruvchi kuzatishlar bilan mos keladi va mukofot va g'ayratni oshiradi28,37,48. Floroksetinning NAcdagi GluR2 ifodasini keltirib chiqarishi qobiliyatini antidepressantlarga javob berishga yordam berishi mumkin. Darhaqiqat, biz bu erda NAC ichida AMPA retseptorlari funktsiyasini inhibe qilish kuchli va uzoq umr antidepressantga o'xshash reaktsiya ishlab chiqarilishini ko'rsatib beramiz.
Nozik sichqonlarda NAPAda AMPA retseptorlari ifodasida ko'rsatadigan o'zgarishlar bizning elektrofizyologik kuzatishlarimiz bilan mos kelishiga qaramay, moslashuvchanlikda kuzatilgan o'zgarishlar yanada murakkab. Nazoratga qaraganda sog'lom sichqonchaning NAcdagi GLIR2-yo'q AMPA retseptorlari kamayganligi uchun elektrofizyologik dalillarni olmadik. Biz GlyR2 ning DFOSB-mediatsiyalashuvining moslashuvchanligi indeksini glutamaterjik uzatishga ta'sir qiladigan NAc-da sodir bo'lgan ko'plab moslamalardan biridir va bu moslashuv sezuvchanlikda ko'rilgan ortiqcha AMPA retseptorlari funktsiyasini qaytarish uchun etarli bo'lsa, bu aniq o'zgarishlarni keltirib chiqarmaydi teskari yo'nalishda. Haqiqatan ham, bizning ma'lumotlarimiz surunkali ijtimoiy mag'lubiyat stressidan keyin NAcdagi glutamaterjik transmissiyaning murakkab tartibga solinishini ko'rsatadi. Ushbu miya hududida GluR1 ifodasida yuzaga kelgan sezuvchanlik va moslashuvchanlikdagi teskari o'zgarishlar mRNA darajasida ko'rinmaydi va mRNA darajasida ko'rilgan sezuvchanlikdagi GluR2 darajasining kamayishi kuzatilmaydi. Bu AMPA retseptorlari savdosida o'zgarishlarni o'z ichiga olgan post-translational modifikatsiyalari bilan ham mos keladi, shuningdek, giyohvand moddalarni iste'mol qilish modellarida30,47.
Surunkali stress bilan NAc'ta glutamaterjik transmisyonun murakkab tuzilishi, SC1'yi DFOSB uchun boshqa bir maqsad gen sifatida ochib, GluR2'in indüksiyonu kabi, moslashuvchanlik vositasi sifatida paydo bo'ladi. SC1 sinaptik plastisiteyi tartibga soluvchi ma'lum31. Uning anti-yopishqoq xususiyatlari natijasida NAXdagi SC1 induktsiyasi glutamatergik sinapslarda plastisitiyani kuzatadigan tizimli o'zgarishlar uchun yanada qulay muhitga ega bo'lishi mumkin, bu esa moslashuvchanligi uchun juda muhimdir. Misol uchun, so'nggi ma'lumotlarga ko'ra, hujayra tashqari matrisin chiqarilishi AMPA retseptorlari tarqalishiga imkon beradi va shu bilan sinaptik plastisiteyi49.
Xulosa qilib aytganda, natijalarimiz NAF dagi FosB surunkali stress yuzida moyillikni sindromning sezgir sichqonlarida yuzaga keladigan kuchli salbiy birikma o'rganishga qarshi turadigan sinaptik plastisiyani shakllantirish orqali mediatsiya qiladi. Masalan, sezgir sichqonlarda ko'rgan NAl ning GluR2-ning yo'qolgan AMPA retseptorlari ortishi, giyohvandlik bilan bog'liq narsalarga javob berishni kuchaytirganligi va giyohvandlik modellashlarida30,47. Aksincha, GluR2ni yaxshilash va SC1 ning indüksiyasiyasini kuchaytirib, moslashuvchan sichqonlardagi glutamaterjik ohangni kamaytirish, ijtimoiy tanaffus paradigmidagi yangi sichqon kabi NAc neuronlarini faollashtira olmaydi va shu bilan maqsadga erishishga imkon beradigan sezilarli stimulni keltirib chiqarishi mumkin Stressga qaramasdan davom ettirish xatti-harakati. Bizning gen qatorlari, DFBning ko'plab qo'shimcha maqsadlariga ham moslashuvchanlikka hissa qo'shishi mumkinligini ko'rsatadi. DFF va uning maqsadlari, odamning surunkali stresska ijobiy moslash qobiliyatiga ega bo'lgan asosiy roli yangi antidepressantlarni davolash uchun asosan yangi yo'llarni oshiradi.
Uslublar
Uslublar va ularga aloqador ma'lumotnomalar qog'ozning onlayn versiyasida mavjud http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Qo'shimcha materiallar
Qo'shimchalar
Ko'rish uchun bu yerni bosing.(1024K, doc)
Ko'rish uchun bu yerni bosing.(136K, pdf)
rahmat
Ushbu ish Milliy ruh salomatligi instituti grantlari va AstraZeneca bilan tadqiqot alyansi tomonidan qo'llab-quvvatlandi. Doktor. SC1 cDNA'sining saxiy sovg'asi uchun P. McKinnon va H. Rassell. Biz ham rahmat. I Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron va D.Vialu tomonidan foydali ma'lumot olish va qo'lyozma bo'yicha sharhlar uchun.
Izohlar
Mualliflar hissasi VV va EJN umumiy tadqiqotlar uchun javobgardir. QL va VV RNK va ChIP tajribalarini ishlab chiqdi va tahlil qildi. AJ Robison elektrofizyologik tadqiqotlar loyihalarini ishlab chiqdi, tahlil qildi va tahlil qildi. XYK va VV NBQX farmakologik tajribalarini ishlab chiqdi va o'tkazdi. QL, DMD, ELW va VV stereotaksik operatsiyalarni bajargan. YNO SC1 cDNA'sını HSV vektörüne klonlandı. YHO AP1 lusiferaza assayini amalga oshirdi. QL, DMD, DW va VV ijtimoiy izolyatsiya tajribalarini ishlab chiqdi va o'tkazdi. VV, ELW va AJ Rush ijtimoiy mag'lubiyat testlari va immunohistokimyoviy miqyoslarni bajargan. SI, QL, BW va VV jarrohlik va majburiy suzish testlarini o'tkazgan va tahlil qilgan. EM va RN Virusli vektorlarni virus-transgenez uchun berdi. MAS, VK va OB tomonidan ijtimoiy mag'lubiyat va biokimyoviy tahlillarda VVga o'rgatilgan va ijtimoiy mag'lubiyat ma'lumotlarini sifat nazorati ta'minlagan. SG va CAT, insondan keyingi miya to'qimasini ta'minladi. VV va EJN boshqa mualliflarning yordami bilan qog'ozni yozgan.
Muallif haqida ma'lumot Replikatsiya va ruxsatnomalar haqida ma'lumot mavjud www.nature.com/reprints.
qo'shimcha Qo'shimcha ma'lumotlar qog'ozdagi onlayn versiyasiga bog'langan www.nature.com/natureneuroscience/.
Manbalar
1. McEwen BS. Stress va moslashuvning fiziologiyasi va nevrologiyasi: miyaning markaziy roli. Physiol Rev. 2007; 87: 873-904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psixobiyologiya va moyillikning molekulyar genetikasi. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. [PMC bepul maqola] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Anamnezda va anksiyete kasalliklarida g'ayritabiiy neyronlarning davrlarini aniqlash: laboratoriyadan klinikaga. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [PMC bepul maqola] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Depressiyani molekulyar nevrologiya. Tabiat. 2008; 455: 894-902. [PMC bepul maqola] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Travmatik ta'sirlardan keyingi moslashuvchanlikni va zaiflikni tarjima qilish uchun kun tartibini ishlab chiqish. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [PubMed]
6. Tornatzki V, Miczek KA. Qisqa intervalgacha ijtimoiy stressdan keyin otonomik sirkan ritmlarining uzoq muddatli buzilganligi. Fiziol Behav. 1993; 53: 983-993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo R, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Stress ta'sirining vaqtinchalik dinamikasi. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Gormonlar va stressli miya. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [PubMed]
9. Rygula R va boshq. Sichqonchalarda anhedoniya va motivatsion kamchiliklar: surunkali ijtimoiy stressning ta'siri. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]
10. Krishnan V va boshq. Molekulyar moslashuvlar miya retsessiya hududlarida ijtimoiy sezuvchanlik va qarshilikka asoslangan. Hujayra. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
11. Berton O, et al. BDNFning mezolimbik dopamin yo'lida ijtimoiy mag'lubiyatdagi stressdagi asosiy roli. Ilmiy. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Ijtimoiy stressdan keyin kokainning o'z-o'zini boshqarishini ta'minlash: akumbens dopaminning ahamiyati. Psixofarmakologiya (Berl) 1997; 130: 203-212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. C-fos ifodasi bilan kemiruvchilarda ijtimoiy stressga moyil harakatlarni aks ettirish. Stress. 2002; 5: 3-13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. O'tkir yoki surunkali mag'lubiyatga uchragan erkak hamsterlarning neyrokimyosida c-fos mRNA ning differentsial ifodasi. J Neuroendokrinol. 1999; 11: 547-559. [PubMed]
15. Becker C va boshq. Sichqoncha ichidagi ijtimoiy mag'lubiyatning oldindan rejalashtirilgan modelida xoletsistokinga o'xshash materialning kengaytirilgan kortikal hujayrali darajalari. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domeniçi E, Xiyemke S, Fuchs E. Sichqonchalarda surunkali ijtimoiy stress tufayli paydo bo'lgan harakatchan nuqsonlarning fluoksetin ta'siri. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. [PubMed]
17. Wilkinson MB va boshq. Imipraminni davolash va moslashuvchanligi depressiya modellarida sichqon nukleusidagi akumbenslarda shunga o'xshash kromatinni boshqarishni namoyish etadi. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. [PMC bepul maqola] [PubMed]
18. Covington X, 3rd va boshq. Histone deasetilaz inhibitörlerinin antidepresan harakatlar. J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460. [PMC bepul maqola] [PubMed]
19. Nestler EJ. Ko'rib chiqish. Narkomaniyaning transkripsiya mexanizmlari: DeltaFosB ning ahamiyati. Filos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC bepul maqola] [PubMed]
20. Perrotti li va boshq. Surunkali stressdan so'ng mukofot bilan bog'liq miya strukturasida deltaFosB ning paydo bo'lishi. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romani I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Sichqonchalarda takroran takroran ijtimoiy mag'lubiyatdan so'ng, mezokortikolimbik tuzilmalarda uzoq davom etgan o'zgarishlar: mu-opioid retseptorlari mRNA va FosB / DeltaFosB ning immunoreaktivligi. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [PMC bepul maqola] [PubMed]
22. Kelz MB va boshq. Miya ichidagi transkripsiyon faktor deltaFosB ning ifodasi kokainga sezgirlikni nazorat qiladi. Tabiat. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
23. Peakman MC va boshq. Transgenik sichqonlardagi c-Jun ning dominant mutatsion mutanti, individuatsiyalangan, miya mintaqasiga xos ifodasi kokainga sezuvchanlikni pasaytiradi. Brain Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. CREB va DeltaFosB tomonidan gen ekspression va kokain mukofotini tartibga solish. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
25. Wallace DL va boshq. Nucleus accumbens ekspluatatsiyasining CREB regulyatsiyasi ijtimoiy izolyatsiyani keltirib chiqaradigan xatti-tanqisliklarni keltirib chiqaradi. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [PMC bepul maqola] [PubMed]
26. Detke MJ, Rikels M, Lucki I. Sichqon faol harakatlarida serotonerjik va noradrenergik antidepressantlar tomonidan ishlab chiqarilgan turli xil suyuqlik testlari o'tkazildi. Psixofarmakologiya (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]
27. Renthal Vt va boshq. Kokaindan kromatinni boshqarishni genom-keng tahlil qilish sirtuinlar uchun ahamiyatga ega. Neyron. 2009; 62: 335-348. [PMC bepul maqola] [PubMed]
28. Todtenkopf milodiy va boshq. Beyin mukofotlari AMPA retseptorlari bo'linmalari tomonidan yadro gilamlari qobig'ida boshqariladi. J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. E'tiborli sinapslarda AMPA retseptorlari savdosi. Neyron. 2003; 40: 361-379. [PubMed]
30. Conrad KL va boshq. GluR2-AMPA retseptorlari etishmovchiligini shakllantiruvchi vositalar kokainning istaklarini inkubatsiya qilishga yordam beradi. Tabiat. 2008; 454: 118-121. [PMC bepul maqola] [PubMed]
31. Lively S, qora IR. Ekstrasellular matritsa oqsillari SC1 / hevin sichqonchani lityum-pilokarpinni olib qo'yish modelidagi holat epileptikusidan so'ng eksitatori sinapslarga joylashadi. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Kovington X, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Uzoq muddatli xulq-atvor va neyronal amfetaminga qarshi sezgirlik, takroran qisqa ijtimoiy mag'lubiyatga uchragan stress: Ventral tegmental hududida va amigdalda Fos. Neuroscience. 2004; 123: 857-865. [PubMed]
33. Koob GF. Narkomaniyadagi miya shikastlanishi tizimining ahamiyati. Neyron. 2008; 59: 11-34. [PMC bepul maqola] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Ijtimoiy stress erkak va urg'ochi kalamushlarda kokainning o'z-o'zini boshqarishini oshiradi. Brain Res. 1995; 698: 46-52. [PubMed]
35. Sesack SR, Greys AA. Cortico-Bazal Ganglia mukofoti tarmog'i: mikrosxemalar. Neyropopsikofarmakologiya. 2010; 35: 27-47. [PMC bepul maqola] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Narkomaniyadagi noqulay motivatsiya: prefrontal-akumbenslarda glutamatning tarqalishi patologiyasi. Neyron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berrij KC. Nukleus akumbensida glutamat motivasion guruhlari: qo'rg'oshin va oziqlantirishning rostrokudal qobig'i gradyanlari. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresko SB, Goto Y, Lodge DJ. Dopaminerjik neyronlarning otishni boshqarish va maqsadli harakatlarni nazorat qilish. Trends Neurosci. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Nukleus akumbensidagi glutamatning sinaptik plastisitivasidagi stressni keltirib chiqaradigan o'zgarishlar. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P va boshq. PORSOLT suzishni testida yurak xurujiga chalingan jigar akumbensida glutamatning tarqalishi kuzatiladi. Neuroscience. 2003; 119: 557-565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucleus accumbens neyronlari lazzatlanish va tetiklantiruvchi his-tuyg'ularni uyg'otish, ularning yaqqollari kodlanadigan va vosita chiqishi bilan bog'langan uchun aniq sozlangan. Neyron. 2005; 45: 587-597. [PubMed]
42. Tremblay LK va boshq. Dopaminerjik prob tomonidan aniqlangan katta depressiv buzilishdagi o'zgaruvchan mukofotni qayta ishlashning funktsional neyroanatomik substratlari. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
43. Vytilingam M va boshq. Jiddiy jarohatlarga chidamlilik bilan mukofotlash sxemasi: Moslashuvchan maxsus kuchlarning askarlarini tekshirish. Psixiatriya Res. 2009; 172: 75-77. [PMC bepul maqola] [PubMed]
44. Schlaepfer te, va boshq. Sirkulyantlarni mukofotlash uchun chuqur miya stimulyatsiyasi refrakter majmuaviy depressiyani anhedoni kamaytiradi. Neyropopsikofarmakologiya. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
45. Cherkurch L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Takrorlangan kokain yadrodagi akumbenslarda glutamat retseptorlari subunitlari darajasini va yurak xurujini rivojlantiradigan sichqonlarning ventral tegmental maydonini o'zgartiradi. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovich M, Wolf ME. Sichqoncha hujayra sirtida AMPA retseptorlari kokain chiqarish vaqtida kuchayib boradi, ammo kokainning chaqiruvidan so'ng mitojen bilan faollashtirilgan protein kinazlarining faollashtirilishi bilan ichki holatga tushadi. J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635. [PMC bepul maqola] [PubMed]
47. Anderson SM va boshq. CaMKII: giyohvand moddalarni qidirishda accumbens dopamin va glutamat tizimlarini bog'lovchi biokimyoviy ko'prik. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]
48. Taha SA, Fields HL. Nucleus accumbens neurons inhibisyonu, mukofotga yo'naltirilgan xulq-atvor uchun darvoza signalini kodlaydi. J Neurosci. 2006; 26: 217-222. [PubMed]
49. Frischknecht R va boshq. Miya tashqari hujayra matrisi AMPA retseptorlari lateral harakatchanlikni va qisqa muddatli sinaptik plastisitani ta'sir qiladi. Nat Neurosci. 2009; 12: 897-904. [PubMed]
50. Chen J va boshq. Miyaning bevosita, maqsadli gen ekspozitsiyasi bilan transgenik hayvonlar. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
;
