Orbitofrontal korteksdagi DeltaFosB induktsiya kokainga bog'liq kognitif funktsiyani susaytirishga qaramay, lokomotor sezuvchanlikni kuchaytiradi. (2009)

Izohlar: Tadqiqot shuni ko'rsatadiki, DelatFosBning shikastlanishi sabab bo'ladi har ikkala sezuvchanlik va desensitizatsiya (tolerantlik).

Farmakol Biochem Behav. 2009 Sentyabr; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dek 16.

Winstanley CA, Green TA, Theobald, ShU, Renthal Vt, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

manba

Psixiatriya bo'limi, Texas janubi-g'arbiy tibbiy markazi universiteti, 5323 Harri Hines Bulvarı, Dallas, TX 75390-9070, Amerika Qo'shma Shtatlari. [elektron pochta bilan himoyalangan]

mavhum

Ta'siri qo'shadi giyohvand moddalarni qayta ishlatish bilan almashinadi: ko'pchilik odamlar o'zlarining yoqimli ta'sirlariga bag'rikenglik qiladi, shuningdek, salbiy sekelga nisbatan sezgirdir (masalan, tashvish, paranoyalar va giyohvand iste'mol qilish). Bunday bardoshlik va sezgirlikni keltirib chiqaradigan mexanizmlarni tushunish giyohvandlikning asoratlariga asoslangan qimmatli tushunchani ta'minlaydi berilganlik. Biz yaqinda surunkali giyohni qo'llashni kalamushlarda dag'allikka ta'sir qilish uchun kokainni o'tkir in'ektsiya qilish qobiliyatini pasaytirayotganini ko'rsatdik. Biroq, giyohlarning o'z-o'zini boshqarishidan olingan hayvonlarning hayvonlarga ko'proq ta'sir qilishi mumkin. Biz kokainning surunkali tatbiq qilinishini, orbitofrontal korteks (OFC) da DeltaFosB transkripsiyasi faktori ifodasini oshirganligini ko'rsatdik. OFC DeltaFosBdagi bu dori-darmonli yuqori darajasini virusli vositachilikka o'tish yo'li bilan taqsimlash bu xatti-harakatlarga taqlid qiladi: DeltaFosB ning haddan tashqari ifodasi, aktiv kokain muammosining ta'siriga nisbatan bag'rikenglikni keltirib chiqaradi, ammo kalamushlarni kaltalanishning kognitiv sekeliga sezgirlaydi.. Bu erda biz OFCdagi DeltaFosBning ortib borishini ko'rsatadigan yangi ma'lumotlarni ham hayvonlarni kokainning lokomotor-ogohlantiruvchi xususiyatlariga sezgirlaydi. AOFC tarkibidagi DeltaFosB ni ortiqcha ekspluatatsiya qilgan kalamushlardan olingan va fiziologik eritma yoki kokain bilan surunkali davolangan yadro akumbensi to'qimalarining tahlili OFC DeltaFosB ning ko'payishi yadro akumbenslari orqali sezuvchanlikni kuchaytiradi degan gipotezani qo'llab-quvvatlamaydi. Ushbu ma'lumotlar kokainning ko'plab ta'siriga nisbatan bag'rikenglik va sezgirlik, qarama-qarshi ko'rinadigan jarayonlarga qaramasdan, xuddi shu miya mintaqasida bir xil biologik mexanizm orqali parallel ravishda indüklenebileceğini va OFK ichidagi gen ekspresyonundaki dori ta'siridagi o'zgarishlar muhim rol o'ynaydi. ning bir nechta jihatlarida berilganlik.

1. kirish

Tu bag'rikenglik va sezuvchanlik hodisalari giyohvandlikka qarshi mavjud nazariyalarning markazida yotadi. Maqola bilan suiiste'mol qilish buzilishi uchun Diagnostika va statistik qo'llanmaning (American Psychiatric Association DSM IV) (1994) mezonlari (XNUMX) ni ko'rib chiqishda asosiy semptomlardan biri giyohvand moddalarni iste'molchi preparatning lazzatlanish ta'siriga chidamli bo'lib, "Yuqori". Shunga qaramasdan, bardoshlik barcha giyohvand moddalar ta'siriga teng tezlik bilan rivojlanmaydi va foydalanuvchilarning dori-darmonlarni kengaytirishi tufayli o'limga olib keladigan dozasini oshiradi. Surunkali giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilar, shuningdek, dori tajribasining boshqa jihatlariga qarshilik ko'rsatishdan ko'ra sezgir bo'lishadi. Giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan olingan lazzat tobora kamayib ketishiga qaramasdan, giyohvand moddalarni ko'paytirmoqchi bo'lganlar va giyohvandlar giyohvand moddalarning salbiy ta'siriga (masalan, xavotir, paranoyalar) va dori vositasini tetiklash uchun giyohvand moddalar bilan bog'langan - tortish va xatti-harakatlar (Robinzon va Berrij, 1993). Preparatning sensitizatsiyasini va dori ta'siriga chidamli biologik mexanizmlarni tushunish orqali, giyohvandlik jarayonini qayta tiklash yoki inhibe qilish yo'llari topilishi umid qilinadi.

Natijada, lokomotor sezuvchanlik fenomeni jadal o'rganildi, ayniqsa laboratoriya kemiruvchilarida (qarang (Pirs va Kalivas, 1997) o'rganish uchun). Kokain va amfetamin kabi psixostimulant preparatlar lokomotor faollikni oshiradi. Takroriy administratsiyadan so'ng, bu javob sezgirlanadi va o'tkir giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan keyin hayvon sezilarli darajada ko'payib ketadi. Hozirgi kunda lokomotor sezuvchanlik krdopaminerjik va glutamatergik signalizatsiya o'zgarishlariga bog'liq Nucleus accumbens (NAc) ichida (qarang (Kalivas va Styuart, 1991; Karler va boshq., 1994; Wolf, 1998). Ushbu sezgirlangan vosita javobining ifodalanishiga yordam berishi mumkin bo'lgan molekulyar signaling oqsillarining ko'pligi ham aniqlangan. Bunday proteinlardan biri DFOSB transkripsiyasi faktori bo'lib, NAc va dorsal striatumda surunkali, ammo o'tkir bo'lmagan ko'p sonli giyohvand moddalarni (masalan,Nestler, 2008). MenDFF ning NAc darajasini pasaytirish kokainga lokomotivni sezgirlashni kuchaytiradi, dori uchun shartli joyni afzal ko'radi, shuningdek, o'zboshimchalik bilan giyohvandlikka yordam beradi (Colby va boshq., 2003; Kelz va boshq., 1999). Shunday ekan, NAFdagi DFBning induktsiya qilishiga qaram bo'lgan davlatning rivojlanishiga yordam beradi.

Odatdagidek dori vositalarining takroriy ta'siri qarorlar qabul qilish va impulslarni nazorat qilish kabi yuksak darajadagi bilim vazifalariga ta'sir qiladi va bu narkotikka qarshi kurashda muhim rol o'ynaydiBechara, 2005; Garavan va Xester, 2007; Jentsch va Taylor, 1999). Yaqinda to'xtatilgan giyoh giyohvand moddalar va boshqa dori-darmonlarni (masalan (Hanson va boshq., 2008; Lejuez va boshq., 2005; Moeller va boshq., 2005; Verdejo-Garsia va boshq., 2007). Ushbu dürtüsellik, bunday popülasyonlarda kuzatilgan orbitofrontal korteks (OFC) hipoaktivitesinden kelib chiqishi varsayılmıştır (Kalivas va Volkow, 2005; Rogers va boshq., 1999; Schoenbaum va boshq., 2006; Volkow va Fowler, 2000). Yaqinda takrorlangan kokainin administratsiyasi OFF ichidagi DFBB darajasini oshirganini va bu AF-ni oshqozonga etkazish uchun ishlab chiqilgan adenoma bilan bog'li virusni (AAV) infektsiya bilan taqqoslashni, OFKga (virus orqali yuboriladigan gen uzatish) mahalliy inhibitiv davrlari (Winstanley va boshq., 2007). OFF DFSB ning yuqori darajalari, nazariy jihatdan, impuls nazoratidagi dori bilan bog'liq o'zgarishlarga hissa qo'shishi mumkin.

Yaqinda bu farazni sinash va kaltsiylarda o'tkir va surunkali qo'zg'atuvchilar ta'sirini aniqlash uchun bir qator ishlarni yakunladik: beshta variant ketma-ket reaksiya vaqtida (masalan, beshinchi darajali) javob (avvaldan) 5CSRT) va kechikish-diskontlash vazifasida kichikroq kechiktirilgan mukofotni tanlashWinstanley va boshq., 2007). Biz o'tkir giyohning 5CSRT ga ta'sir ko'rsatganini ko'rsatdik, ammo amfetamin ta'sirini taqqoslaydigan kechikish-chegirib tashlash paradigmidagi darhol daromadi tanazzulga keltirdi. Bunday xatti-harakatlar - impulsiv harakatlarning ko'payishi, ammo impulsiv tanlovning pasayishi - mukofot uchun rag'batlantirishning motivatsiyasi (masalan,Uslaner va Robinzon, 2006). Biroq, kokainning takroriy qo'llanilishidan so'ng, kalamushlar dori ta'sirida bu kabi sezilarli o'zgarishlarni namoyon qilmadi, xuddi ular dori bu bilimga ta'siriga toqat qilgandek. Yuqorida muhokama qilingan surunkali davolashdan keyin kuzatilgan kokainga ta'sirchan sensatsiyaga uchragan lokomotor ta'sirdan keskin farq qiladi. Bundan tashqari, OFKdagi DFB ning haddan tashqari ekspressioni surunkali giyoh davolash usullarini takomillashtirdi: aktiv hayvonlarning 5CSRT va kechikish-diskontlash vazifalari bajarilishiga ta'siri bu hayvonlar ichida zaiflashdi, xuddi ular allaqachon dori vositalari ta'sir qiladi.

Shu bilan birga, OFCdagi DFSning ortishi bilan faol kokainning dürtüsellikten o'sishiga yo'l qo'ymaslik, shu bilan manipülasyon aslida, giyohvand moddalar bilan uzoq muddatli erkin foydalanish rejimidanWinstanley va boshq., 2008). Shu sababli kokainga bemalol o'tsa, bu hayvonlarning kognitiv ishlashi kamroq ta'sirlangan, ammo ular chekinish paytida tekshiruv kamchiliklarini qo'zg'atish uchun yanada himoyasiz edi. Shunga qaramay, OFKda DFF ning bir xil manipulyatsiyasi - ortib borayotgan DFB, giyoh ta'siriga nisbatan tolerantlik yoki sezgirlikni oshirishi mumkin. Bu erda, OFCda DFBning ortiqcha ifodalanganidan so'ng dürtüsellik sinovlarida aktiv kokain muammosiga javob beradigan hayvonlarga kokainin lokomotor ogohlantiruvchi harakatlariga sezgir bo'lganligini ko'rsatadigan yangi qo'shimcha ma'lumotlar keltirilgan. Shunday qilib, kokain ta'sirining turli jihatlariga bag'rikenglik va sezuvchanlik bir xil mavzularda kuzatildi. Lokomotor sezuvchanlik vositasida NAcning rolini va vosita regulyatsiyasida OFC-ni ifodalovchi ma'lumotlar yo'qligini hisobga olib, biz OFKdagi DFBning ortishi ushbu striatal mintaqada funktsiyani o'zgartirish orqali kokainga vosita ta'sirini kuchaytirgan bo'lishi mumkin deb taxmin qildik. Shunday qilib, OFCdagi DFB ning ko'tarilishi NSc ning gen ekspresifikatsiyasini lokomotor sezuvchanlikni kuchaytirganligini ko'rsatadigan tarzda o'zgartiradimi-yo'qligini tekshirish uchun real vaqtda PCR yordamida alohida tajriba o'tkazdik.

2. Usullari

Barcha tajribalar laboratoriya hayvonlarini saqlash va ulardan foydalanish bo'yicha NIH yo'riqnomasiga qat'iy rioya qilingan va UT janubi-g'arbiy qismidagi Institutsional parvarish va foydalanish qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan.

2.1. Mavzular

Erkak Long Evans kalamushlari (boshlang'ich og'irligi: 275-300 g, Charlz River, Kingston, RI) iqlim nazorati ostida bo'lgan koloniyalar xonasida teskari yorug'lik siklida (21.00-09.00dan chiroqlar) juft bo'lib joylashtirilgan. Xulq-atvorda tajriba qiluvchi hayvonlar (n= 84) oziq-ovqat mahsulotining erkin vaznining 85% gacha cheklanganligi va kuniga 14 g rat kaltsiyida saqlanganligi aniqlandi. Suv mavjud edi ad libitum. 09.00 va 19.00 orasida haftada besh kun davomida xulq-atvor sinovlari o'tkazildi. QPCR tajribalari uchun miya to'qimasini ishlab chiqarish uchun foydalaniladigan hayvonlar ham oziq-ovqat va suvgan= 16). Bu hayvonlarni oziq-ovqat va suvga erkin kirish imkoni bor edi.

2.2. Jarrohlik

Sichqoncha AAV-GFP, AAV-FFS yoki AAV-DJunD ning intra-OFC in'ektsiyalarini standart stereotaksik usullardan foydalanibWinstanley va boshq., 2007). Sichqoncha ketamine (Ketaset, 100 mg / kg mushak ichiga (im) qarshi) va xylazine (10 mg / kg im, Genri Schein, Melville, NY) dan behushlik bilan behushlik qilindi. Polietilen quvurlar yordamida Instant Solomon (Pensilvaniya shtati, AQSh) tomonidan ishlab chiqarilgan 31 o'lchovli zanglamas po'latdan enjektörü (Kichik qismlar, Florida, AQSh) yordamida AHSlar AOKga kiritildi. Virusli vektorlar, stereotaksik atlasdan olingan quyidagi koordinatalarga ko'ra, 0.1 mi / min tezlikda infüze qilindiPaxinos va Watson, 1998): sayt 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV-3.4, 0.4 mL: sayt 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV-3.6, 0.6 ml: sayt 3 AP ± xNUMX, L ± 3.2, DV-2.6, 4.4 mL (Qarang: (Hommel va uning hamkorlari, 2003) AAV tayyorgarlik tafsilotlari uchun). AP (anteroposterior) koordinatasi bregma, o'rta chiziqdagi L (lateral) koordinatani va duraning DV (dorsoventral) koordinatasidan olingan. Bir hafta davomida har qanday xulq-atvor (1 eksperimenti) yoki preparatni qo'llash (2 eksperimenti) boshlanganidan oldin hayvonlarga jarrohlikdan qutilish uchun ruxsat berildi.

2.3. Eksperimental dizayn

Lokomotor sezgirlik ma'lumotlari surunkali dori ta'sirining kognitiv sekelini o'lchash uchun bir qator xatti-test o'tkazgan hayvonlardan olingan va bu ma'lumotlar ilgari e'lon qilingan (Winstanley va boshq., 2007). Qisqacha aytganda, kalamushlar 5CSRT yoki kechikish-diskontlash vazifasini bajarish uchun o'qitildi. Keyinchalik, ular dastlabki ishlash uchun mos keladigan uchta guruhga bo'lingan. Adeno bilan bog'liq virus (AAV2) over-expressing DFB (Zachariou va boshq., 2006), bir guruhning OFC'sini standart stereotaksik jarrohlik metodlarni (pastga qarang) qo'llash orqali selektiv ravishda infuzitsiya qilindi va shu bilan surunkali giyoh qo'llanishi orqali ushbu proteinin indüksiyonunu taqlid qildi. Ikkinchi guruh esa AAV-DJunD ichidagi INF infuziyalarini oldi. Nazorat guruhi uchun AAV-GFP (yashil floresan oqsil) ishlatilgan. Statsionar operatsiyadan keyingi dastlabki bazani tashkil etgach, aktiv kokainning ta'siri aniqlandi (0, 5, 10, 20 mg / kg ip). Kokainning surunkali administratsiyasi o'tkir giyoh ta'sirining kognitiv ta'sirini o'zgartiradimi yoki yo'qligini aniqlash uchun hayvonlarni ularning jarrohlik guruhlari ichida va ularning o'rtasida ikkita teng guruhga tenglashtirildi. Bir guruh 2 kun uchun kronik salin, ikkinchisi kokain (15 × 21 mg / kg) bilan davolash qilindi. Surunkali dorilarni davolashdan ikki hafta o'tgach, aktiv giyohvandlik muammosi takror-takror bajarildi. Bir hafta o'tgach, kokainga mo'ljallangan lokomotor javob baholandi.

2.4. Qo'qonga lokomotor javob

Lokomotor harakatlar alohida kameralarda (25 sm × 45 sm × 21 sm) fotobam faollik tizimi (PAS: San-Diego Instruments, San-Diego, KA) yordamida baholandi. Har bir qafada faoliyat 7 fotokameralari tomonidan qafas kengligi, 6 sm va kafes zaminidan 3 sm oralig'ida kesilgan. Ma'lumotlar PAS dasturiy ta'minotidan foydalangan holda (5 versiyasi, San Diego Instruments, San-Diego, KA) foydalanib, 2 minakka jamlangan. 30 daqiqadan so'ng hayvonlarga kokain bilan (15 mg / kg ip) AOK qilindi va yana bir 60 min uchun lokomotorlar faolligi kuzatildi.

2.5. MRNA miqdori

Sichqoncha AAV-GFP yoki AAV-AFosB ning intra-OFC in'ektsiyasini oldi, keyin 21 tomonidan kuniga ikki marta sho'r suv yoki kokain in'ektsiyasi, xatti-harakatlar uchun ta'riflanganidek. Hayvonlar 24-dan oxirgi marta sho'r suv yoki kokaindan keyin qo'llanilgan. Sichqoncha boshi berkitib o'ldirilgan. Miyalari tezda ekstraktsiyalangan va NAc ning ikki tomonlama 1 mm qalinligi 12 o'lchovli zichlagichlar olinadi va zudlik bilan muzlatilib, RNK izolatsiyasiga qadar -80 ° C da saqlanadi. OFK dan punklari, shuningdek, ushbu mintaqada muvaffaqiyatli virusli vosita genini o'tkazishni tasdiqlagan DNK mikroarrayalari bilan tahlil qilish uchun olib tashlandi (Qarang: (Winstanley va boshq., 2007) batafsilroq ma'lumot olish uchun). Ishlab chiqaruvchining ko'rsatmasiga binoan RNA stat-60 reaktifi (Teltest, Houston, TX) yordamida NAc namunalari olinadi. DNKning kontaminatsiyasi DNaz bilan davolash (DNKsiz, katalog # 1906, Ambion, Ostin TX) bilan chiqarildi. Saflangan RNK cDNA-da (Superscript First Strand Sintez, Katalog # 12371-019; Invitrogen) teskari-transkriptsiya qilindi. Qiziqish genlari uchun transkriptlar Stratagene (La Jolla, KA) Mx5000p 96-yaxshi termosiklida real vaqtda qPCR (SYBR Green, Applied Biosystems, Foster City, CA) yordamida aniqlangan. Barcha primerlar Operon tomonidan maxsus sintez qilingan (Huntsville, AL; 1 stol eksperimentlar oldidan lineerlik va o'ziga xoslik uchun tasdiqlangan. Barcha PCR ma'lumotlar glikeraldehid-3-fosfat dehidrogenaz (GAPDH) darajalariga normalizatsiya qilindi, bu quyidagi formula bo'yicha kokainga ishlov berish bilan almashtirilmagan: AC_t =C_t(qiziqish geni) - C_t (GAPDH). Bundan tashqari, kokaini olgan AAV-AF-FF va AAV-GFP kalamushlari va surunkali sho'rlangan AAP-AF-FF sichqonlari uchun tuzilgan ifoda darajalari quyidagicha tekshirilganda (AAV-GFP guruhi surunkali sho'r suv bilan berilgan) quyidagi tarzda aniqlandi: DC_t = DC_t - DC_t (nazorat guruhi). Maydondagi tavsiya etilgan amaliyotga muvofiq (Livak va Shmittgen, 2001), tekshiruvlarga nisbatan ifoda darajalari quyidagi formula yordamida hisoblab chiqilgan: 2^-D^C^t.

1 stol

Real vaqtda PCR orqali cDNA darajasini aniqlash uchun primerlarning navbati.

2.6. Giyohvand moddalar

Koksin HCl (Sigma, Sent-Luis, MO) 0.9% salinlikda 1 ml / kg hajmida eritildi va ipning in'ektsiyasi bilan kiritildi. Dozlar tuz sifatida hisoblab chiqilgan.

2.7. Ma'lumotlarni tahlil qilish

Barcha ma'lumotlar SPSS dasturlari (SPSS, Chikago, IL) yordamida tahlil qilindi. Lokomotiv ma'lumotlari ko'p funktsional ANOVAga jarrohlik bilan (ikki daraja: GFP vs DFSB yoki DJunD) va surunkali davolash (ikki bosqich, surunkali sho'r va surunkali kokain) va sub'ektlar omillari orasidagi vaqt oralig'i sifatida baholandi. Haqiqiy vaqtdagi PCR eksperimentlaridagi ma'lumotlar birlamchi ANOVA tomonidan jarrohlik (ikki darajadagi: GFP vs DFB) va surunkali davolash (ikki bosqich, surunkali sho'r va surunkali kokain) va barqaror omillar sifatida tahlil qilindi. Asosiy effektlar mustaqil namunalar bilan kuzatilgan t- tegishli joylarda tekshiruvlar.

3. Natijalar

Sinov 1

Surunkali giyoh qo'llanishi DFF tomonidan takomillashtirilgan aktiv kokainning hiperlokomotor ta'siriga sezuvchanlikni keltirib chiqaradi

Kutilganidek, surunkali giyoh ta'siridan keyin nazorat hayvonlarida kuchli lokomotor sezgirlik kuzatildi, giyohlar bilan o'tkir giyoh aralashuviga javoban giperfaollik ko'rsatadigan kokain bilan surunkali davolangan hayvonlar bilanShakl 1A, surunkali davolash: F_1,34 = 4.325, p<0.045). DJunD ni haddan tashqari ifoda etadigan hayvonlar, JunD ning dominant salbiy mutanti bo'lib, u DFOSB antagonisti vazifasini bajaradi (Zachariou va boshq., 2006), OFC'de nazorat hayvonlardan ajralib turuvchi (Shakl 1C, GFP va boshqalar DJunD, guruh: F_{1, 56} = 1.509, NS). Shunga qaramasdan, OFKda FF ning ekspluatatsiya qilingan DFFda ko'p miqdorda sho'rlangan in'ektsiyalarni olgan "hayvonlarning oldindan sezgirligi" paydo bo'lgan: ular surunkali kokain bilan davolangan hamkorlarining sensitize qilingan javobidan farqlanmagan o'tkir kokainga kuchli ta'sir ko'rsatdiShakl 1B, GFP vsDFosB jarrohligi × surunkali davolash: F_{1, 56} = 3.926, p<0.052; ΔFosB: surunkali davolash: F_1,22 = 0.664, NS). DFOSB hayvonlari birinchi 15 minutida lokomotor qutilarga joylashtirildi (GFP vsFFB, jarrohlik: F_1,56 = 4.229, p <0.04), ammo lokomotor faollik darajasi kokain yuborilgunga qadar 15 minutdagi nazorat bilan solishtirish mumkin edi (jarrohlik: F_{1, 56} = 0.138, NS).

Anjir. 1

Kokainga lokomotor sezgirlik. O'tkir kokain kokain bilan salin (sura A) bilan surunkali tarzda davolash qilingan qo'zg'atuvchilarning lokomotor faoliyatida katta o'sish bo'ldi. DFOSB (V guruhi) ustidan hayvonlarda takrorlangan sho'rlanganlar (Ko'proq …)

5CSRT davrida kokain berilganida, xuddi shu hayvonlarning erta vosita ta'sirini to'xtatishga nisbatan ancha kuchaytirilgan qobiliyatini namoyon qilganini hisobga oladigan bo'lsak, bu hiperaktivlik ambulator lokomozaga xos bo'lib, ya'ni odatda lokomotor sezgirlik ishlarida qayd etilgan harakat turi. Ta'sirlovchi dorilarga qarshi faollashtirilgan faollik anksiyogen profilni aks ettirishi mumkin bo'lsa-da, DFOSB ning intra-OFC ortiqcha ifodasi yuqori plyus labirinti yoki ochiq maydon testi (ma'lumotlar ko'rsatilmagan) yordamida anksiyetani oshirmaydi. Hayvonlar ham IP-inizatsiyasiga yaxshi moslashgan va sho'rlanish in'ektsiyalari ularning bilim qobiliyatini o'zgartirmagan (Winstanley va boshq., 2007), shuning uchun bu dvigatel effektini IP-ga qarshi umumiy javobga bog'lash mumkin emas. Xulosa sifatida, bu topilmalar, OFK'daki DFB'nin indüksiyonunun, shu mintaqada DFB'nin, shu hududdagi giyohvandlik va dürtüselliğe ta'sirini bardoshli bo'lishiga qaramasdan, kokaine javob duyarlılaştırılmış lokomotor uchun etarli (lekin kerak emas)Winstanley va boshq., 2007).

Sinov 2

Surunkali giyoh qo'llanishi NAc ichida gen ekspressionini modullashtiradi

Agar NAcdagi ma'lum bir molekula AAV-FFSB sho'rlangan guruhida ko'rilgan oldindan sezgirlangan javobga hissa qo'shgan bo'lsa, biz AAW-GFP va hayvonlarga nisbatan bu hayvonlarga nisbatan xuddi shunday biokimyoviy javobni kutmoqdamiz. AAV-DF guruhlari kokain bilan surunkali davolashdi. Bundan tashqari, sho'r suv bilan davolash qilingan AAV-GFP guruhidagi hayvonlarni, bu hayvonlar hayvonlarga kokainga sezgir bo'lmagani uchun javob bermasligi kerak. Ushbu natija naqadar katta ahamiyatga ega bo'lgan mustaqil namunalar bilan qo'llab-quvvatlanadigan muhim dori-darmon operatsiyalari ta'sirida namoyon bo'ladi tAAV-GFP va AAV-ΔFosB sho'rlangan guruhlari bilan birgalikda AAV-AF-FF va AAV-GFP kokain bilan davolash qilingan guruhlarni solishtirish. Dori-darmonlarni davolash yoki jarrohlikning asosiy ta'siri, surunkali kokain yoki OFFdagi DFB ning haddan tashqari ekspressioni NAcdagi maqsad molekulani modifikatsiya qilishi mumkinligini tasdiqlaydi, ammo bu kuzatish AAV-FFSB sho'rlangan davolash guruhida kuzatilgan sensitized lokomotor javobni tushuntirish uchun etarli emas . AAV-GFP ichidagi INF infuziyalari va takrorlangan kokain in'ektsiyasini olgan hayvonlardan olingan to'qima RNKning juda kam samarasi tufayli tahlil etilishi mumkin emas edi. Ushbu eksperimentda biz kokainga lokomotor sezgirlik bilan bog'liq bo'lgan bir necha genlarga e'tibor qaratdik (Qarang: Munozara).

3.1. DFOSB / FosB

NAcdagi FosB mRNA ning darajalari surunkali dori bilan davolashda o'zgartirilmagan (Shakl 2A, preparat: F_1,14 = 1.179, NS) yoki OFFda DFOSB ifodasi (jarrohlik: F_{1, 14} = 0.235, ns). Biroq, DFB darajalari oldingi hisobotlarga muvofiq kokain bilan surunkali davolash qilingan hayvonlarda sezilarli darajada yuqoriroqChen va boshq., 1997); Shakl 2B, preparat: F_1,14 = 7.140, p<0.022). Qizig'i shundaki, sho'rlangan hayvonlarning NAc tarkibidagi DFosB mRNA miqdori ushbu transkripsiya faktori OFCda haddan tashqari ifoda etilganlarda kam bo'lgan (dori: F_1,14 = 9.362, p<0.011). Shu bilan birga, dori-darmonli jarrohlik ta'sirining yo'qligi shuni ko'rsatadiki, surunkali kokainni davolash AAV-GFP va AAV-DFOSB bilan davolash qilingan guruhlarda bir xil ta'sirga ega bo'lib, DFOSB darajasini mutanosib ravishda shu darajaga ko'taradi (dori xirurgiyasi: F_{1, 14} = 0.302, ns).

Anjir. 2

OFKdagi GFP yoki DFB ni yuqori darajada ifodalovchi NAc ichida mRNAdagi o'zgarishlar va sho'r yoki kokain bilan surunkali davolash. Ma'lumotlar ifodadagi lineer qat o'zgarishlarini nazorat qiymatlarining nisbati sifatida ko'rsatadi. Ko'rsatilgan ma'lumotlar (Ko'proq …)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Oxirgi dori ta'siridan so'ng arqon (faollikka bog'liq bo'lgan tsitoskeleton bilan bog'liq protein) ekspiritsiyasi 24 soatli artish haqida dalil yo'q edi va NAcdagi Arc mRNA ning OFC o'zgaruvchan darajalarida DFOSB ortdiShakl 2C, preparat: F_1.14 = 1.416, ns; jarrohlik: F_1,14 = 1.304, ns). Xuddi shunday, CREB (cAMP javob elementi majburiy protein) ifodasiShakl 2D, preparat: F_1,14 = 0.004, ns; jarrohlik: F_1,14 = 0.053, ns). Shu bilan birga, kokainning surunkali boshqaruvi PSD95 (xNUMX kD ning postsinaptik zichlikdagi oqsillari) uchun mRNA darajasini sezilarli darajada oshirdi (Shakl 2E, preparat: F_1,14 = 11.275, p <0.006), ammo bu o'sish AAV-GFP va AAV-DFOSB guruhlarida o'xshash edi (jarrohlik: F_{1, 14} = 0.680, ns; giyohvandlik operatsiyalari: F_1,14 = 0.094, ns).

3.3. D₂/ GABA_B/ GluR1 / GluR2

Dopamin D uchun mRNA darajalari₂ surunkali giyoh ilovasini keyinchalik retseptorlari ortdi (Shakl 2F, preparat: F_1,14 = 7.994, p<0.016), ammo bu o'sishga DFOSB ning OFCdagi ortiqcha ekspresiyasi ta'sir ko'rsatmadi (jarrohlik: F_{1, 14} = 0.524, ns; giyohvandlik operatsiyalari: F_1,14 = 0.291, ns). GABA mRNA darajalariga_B retseptorlari shunga o'xshash profilni ko'rsatdi, bu darajalar kichik miqdordagi miqdori ortib, virusni manipulyatsiyadan qat'iy nazarShakl 2G, preparat: F_1,14 = 5.644, p <0.037; jarrohlik: F_{1, 14} = 0.000, ns; giyohvandlik operatsiyalari: F_1,14 = 0.463, ns). Biroq, AMPA glutamat retseptorlari GluR1 va GluR2 subunitlari darajalari har qanday manipulatsiyadan ta'sirlanmadi, ammo surunkali giyoh davolashdan so'ng GluR2ning o'sishiga nisbatan ozgina chora-tadbirlar kuzatildiShakl 2H, GluR1: preparat: F_1,14 = 0.285, ns; jarrohlik: F_{1, 14} = 0.323, ns; giyohvandlik operatsiyalari: F_1,14 = 0.224, ns; Shakl 2I, GluR2: preparat: F_1,14 = 3.399, p <0.092; jarrohlik: F_{1, 14} = 0.981, ns; giyohvandlik operatsiyalari: F_1,14 = 0.449, ns).

Xulosa qilib aytganda, surunkali giyoh davolash NKda sinov qilingan bir qator genlar uchun mRNA darajasini o'zgartirib yuborgan bo'lsa-da, SHKda DFB ekspresifikatsiyalanadigan sho'rlangan ishqorli kalamushlarda ushbu genlarni ifodalashda mos keladigan o'sish kuzatilmadi. Ushbu topilmalar, ushbu geni ushbu guruhda kuzatilgan ko'tarilgan lokomotor javobga aloqador emasligini ko'rsatadi.

4. Munozara

Bu erda biz OFK sensitize qilingan kalamushlarni DFOSB ning surunkali giyoh qo'llanilishini taqqoslaydigan kokainning lokomotor stimulyatori harakatlariga haddan tashqari ifodalanganligini ko'rsatamiz. Biz ilgari 5CSRT va kechiktiruvchi-diskontlash paradigmalariga shu hayvonlarning ishlashi o'tkir giyoh ta'siridan kamroq ta'sir qilganini va takrorlangan kokain ta'siridan so'ng shunga o'xshash bardoshlik-o'xshash ta'sirning kuzatilganligini ko'rsatdik. Shunday qilib, xuddi shu miya hududida harakat qiluvchi bir xil molekulalar, DFSB orqali vositachilik qilish bilan bir xil hayvonlarda giyohning turli harakatlariga sezuvchanlik va bag'rikenglik kuzatilishi mumkin. Ikkala hodisaning bir vaqtning o'zida bir frontokortik lokusda giyoh harakatidan birini taqlid qilish natijasida paydo bo'lishi, surunkali giyohvand moddalarni iste'mol qilishda kortikal mintaqalarning muhimligini ta'kidlaydi. Bundan tashqari, bu ma'lumotlar bag'rikenglik va sezuvchanlik qo'shadi dori-darmonlarga munosabatning ikki ko'rinishga qarama-qarshiligi bilan bog'liq bo'lganligini ko'rsatadi.

NAcdagi DFF ekspresyonining ortishi, lokomotor sezuvchanlikning rivojlanishiga tanqidiy ta'sir ko'rsatganligi sababli, taxminiy gipoteza, OFCdagi DFBni oshkor qilish, hayvonlarning NAcdagi DFSB darajasini oshirib, giyohga oldindan sezgir bo'lishini bildiradi. Biroq, teskari natija topildi: NAcdagi DFSB darajalari OFCda DFOSBni ifoda etuvchi hayvonlarda sezilarli darajada past edi. NAc FF dagi bu kamayishning xatti-harakati oqibatlarini izohlash qiyin, chunki DF-ning bu hududdagi DjunD-ning haddan tashqari ekspresiyasi orqali harakatlarining oldini olish sichqonlardagi ko'plab kokainga ta'sirini kamaytiradi (Peakman va boshq., 2003). Ushbu kuzatishlar va dopamin tizimiga yo'naltirilgan ma'lumotlar orasida ma'lum parallelliklar bor. Masalan, NAc'teki qisman dopamin tükenmesi, bu mintaqada dopamin agonistlerinin to'g'ridan-to'g'ri uygulanabildiği kabi hiperaktiviteye sabab bo'lishi mumkin (Bachtell va boshq., 2005; Costall va boshq., 1984; Parkinson va boshq., 2002; Winstanley va boshq., 2005b). Xuddi shunday, DFS ning kortikal darajasining ortishi subkortikal ekspresyonni kamaytirishi prefrontal dopaminerjik uzatishni ko'pincha striatal dopamin darajasidagi o'zaro pasayish bilan hamroh bo'ladi, degan xulosaga o'xshaydi (Deutch va boshq., 1990; Mitchell va Gratton, 1992). Ushbu turdagi signalizatsiya mexanizmi ichki hujayrali signalizatsiya molekulalari uchun qanday ishlashi hozircha noma'lum, ammo gen transkripsiyasi o'zgarishining kelib chiqishi tufayli ma'lum neyronal tarmoqlarning umumiy faoliyatidagi o'zgarishlarni aks ettirishi mumkin. Masalan, OFKdagi DFBning ortishi lokal inhibitiv faollikni oshirishga olib keladi, bu GABA darajasida o'sishidan dalolat beradi._A retseptorlari, mGluR5 retseptorlari va modda R, mikroarray tahlillari yordamida aniqlangan (Winstanley va boshq., 2007). OFK faoliyatidagi bu o'zgarish, keyinchalik boshqa miya joylarida ham ta'sir ko'rsatishi mumkin, bu esa, o'z navbatida, DFB ekspresyonidagi mahalliy o'zgarishga olib kelishi mumkin. DFaminning darajalari dopamin faoliyatidagi nisbiy o'zgarishlarni aks ettiradimi, keyingi tekshirishni talab qiladigan masala.

Barcha hayvonlarda surunkali giyoh davolashidan so'ng NAc'ta DFOSB mRNA darajasida sezilarli o'sish kuzatildi, bu esa avvalgi protein darajalariga oid hisobotlargaChen va boshq., 1997; Hope va boshq., 1992; Nye va boshq., 1995). Shunga qaramasdan, so'nggi hisobotda surunkali amfetamin davolashdan so'ng DFOSB mRNA darajalari sezilarli darajada oshmaganligi aniqlandi, ammo so'nggi in'ektsiyadan (24 soatdan keyin)Alibhai va boshq., 2007). Ushbu farqlanmaydigan psixostimulyator dori vositasida (kokain va boshqalar amfetamin) farq bo'lishi mumkin, ammo kokainning qisqartirilgan yarmini hisobga olgan holda, genin ifodasini ta'siri amfetamindan ko'ra tezroq normallashishini kutish oqilona bo'lar edi, Aksincha, aksincha. Ushbu turli xil natijalarga erishish uchun yanada aniqroq sabab 21 kun davomida bir martalik yuqori dozli inyeksiya bilan solishtirganda, ushbu tadqiqotda hayvonlar kuniga ikki marta o'rtacha miqdorda preparat bilan AOK qilindiAlibhai va boshq., 2007). Davolanishning yanada kengaytirilgan rejimi bu erda kuzatilgan yanada sezilarli o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkin edi.

Surunkali kokainni keyin NAc ichida kuzatilgan gen ekspozitsiyasida yuzaga keladigan o'zgarishlar oldindan hisobot qilingan topilmalar bilan umumiy kelishuvga ega bo'lsa-da, oqibatlarning kattaligi ushbu tadqiqotda kichikroq. Buning mumkin bo'lgan bir sababi shundaki, hayvonlarni oxirgi marta kokainni in'ektsiyasidan so'ng 24 soatdan keyin qurbon qilishgan bo'lsa, tadqiqotlar ko'pchiligi oxirgi dori ta'siridan keyin ikki hafta davomida olingan to'qimadan foydalangan. Lokomotor sezgirlikning vaqtini o'rganuvchi tadqiqotlar bu keyingi davrda ham xatti-harakatlarda, ham gen / proteinning namoyon bo'lishida sezilarli o'zgarishlarga olib kelishi mumkinligini ko'rsatadi. Dopamin D uchun mRNA'da engil o'sish to'g'risida xabar beramiz₂ NAcdagi retseptor, umumiy konsensus D ning ifoda darajalari₂ yoki D₁ retseptorlarni doimiy ravishda o'zgartirmaslik kerak, ammo D ga nisbatan o'sish va pasayish kuzatiladi₂ retseptorlari soni sezgirlik rejimining tugashidan bir oz keyin xabar berilgan (qarang (Pirs va Kalivas, 1997) muhokama qilish uchun). GluR1 va GluR2 mRNA ning ushbu erta davrda surunkali giyohni davolashdan keyin o'zgarmasligini kuzatishimiz ham xuddi shunday oldingi hisobotga muvofiq (Fitzgerald va boshq., 1996), surunkali psixostimulyatorli davolanishni to'xtatgandan so'ng (GluR1 mRNA ortishi keyinchalik takrorlanadigan nuqtalarda aniqlangan bo'lsa-da)Churchill va boshq., 1999).

Shu bilan birga, kokainle surunkali sifatida davolash qilingan hayvonlarning NAc'sinde PSD95 mRNA'sında kichik o'sish kuzatildi. PSD95 - iskala molekulasi va eksitatori sinapslarning postinaptik zichligi bo'yicha asosiy oqsillardan biridir. Sinapsda bir nechta glutamat retseptorlari va bog'liq signalizatsiya oqsillarini anchagina oshiradi va PSD95 ifodasini oshiradi, sinaptik samaradorlikni oshiradi va sinapslarda glutamat retseptorlarining ortishi va stabillashishini aks ettiradiVan Zundert va boshq., 2004). Lokomotor sezgirlikni rivojlantirishda PSD95ning roli ilgari tavsiya etilgan (Yao va uning hamkorlari, 2004).

Yassi ifodasini oshirishi ham sinaptik faollikning oshishi bilan bog'liq. Shunga qaramay, NAc ichidagi yassi ifodasini oshirishi amfetamin bilan (50 min)Klebaur va boshq., 2002), bizning ma'lumotlarimiz shuni ko'rsatadiki, giyohning surunkali qo'llanilishi, NAc'ta Arc'ü doimiy ravishda o'zgartirmasa ham, antidepresan dorilar bilan surunkali dozlamadan keyin,Larsen va boshq., 2007) va amfetamin (Ujike va boshq., 2002). Yuqumli kokain va amfetaminni qo'llashdan so'ng NAC da CREB fosforillanishining ko'payishi kuzatiladi (Kano va boshq., 1995; Konradi va boshq., 1994; Self va do'stlari, 1998), ammo surunkali giyoh qo'llanishi natijasida CREB mRNA'sında hech qanday o'sish gözlenmediği ajablanarli emas. CREB yo'li orqali signalizatsiya dori-darmonlarni dastlabki bosqichlarida muhim ahamiyatga ega deb hisoblashadi, bunda giyohvandlik rivoji bilan bog'liq bo'lgan DFB kabi transkriptsiya omillari (McClung va Nestler, 2003). CREB kokainning foydali samaralariga ta'sir o'tkazgan bo'lsa ham (Carlezon va boshq., 1998), CREB ekspresyonini oshirishni lokomotor sezuvchanlikka ta'sir etuvchi xabarlar mavjud emas, ammo CREB ning endogen-dominant salbiy antagonisti, indüklenebilen cAMP erta repressor oqsili yoki ICERning virusli vositachilik o'sishi bo'lsa-da, amfetaminning o'tkir infektsiyasiniYashil va boshqalar, 2006).

Xulosa qilib aytganda, biz kuzatgan giyohvand moddalar bilan bog'liq o'zgarishlarning aksariyati adabiyotlardan oldindan taxminlar bilan uyg'un bo'lsada, NAc ichida gen ekspressionida hech qanday o'zgarish topilmadi, bu esa giyohvand moddalarni davolashda kuzatilgan giyohda kuzatilgan kokainga sezgirlangan lokomotor javobni tushuntirishi mumkin OFA AAV-DFOS bilan birga. Bu OFCdagi DFSning ortib borishi NAc orqali vosita sezgirlashiga ta'sir qilmasligi mumkinligini ehtimolga keltirib chiqaradi, garchi bu erda o'rganilmagan boshqa ko'plab genlar, ehtimol, jalb qilinishi mumkin. Muhim dalillar, medial prefrontal korteks (mPFC) modrikasyonu striatal faoliyati o'zgartirishi va shunday qilib, psikostimülanlara xatti-duyarlılığınaSteketee, 2003; Steketee va Walsh, 2005), shunga qaramay OFK kabi ko'proq ventral prefrontal hududlarning ahamiyati haqida ko'proq ma'lumotga ega. NAc, OFC'den bir necha projektorini oladi (Berendse va boshq., 1992). Shu bilan birga, yaqin va batafsilroq ishda OFC-NAc prognozlari juda kam aniqlandi: NAc qobig'ining eng lateral qismini kamroq markalash AOKning lateral va ventrolateral joylariga anterograde tomoshabinni in'ektsiyasidan keyin kuzatildi va eng ventral OFC mintaqada NAc yadrosiga minimal proektsiyalar yuboriladi (Schilman va uning hamkorlari, 2008). Markaziy kaudat-pitamen juda katta intenservatsiyani oladi. Ushbu anatomik ma'lumotlarga qaraganda, PCR reaktsiyalarida tahlil qilingan NAc to'qimalarining aksariyati OFC tomonidan to'g'ridan-to'g'ri innervatsiya qilinmagan bo'lar edi va gen ekspresementidagi o'zgarishlarning muvaffaqiyatli aniqlanishi ehtimoli kamayadi.

OFC loyihasi mPFC, bazolateral amigdala (BLA), kaudat pusamen va subtalamik yadro (STN) kabi NAc bilan kuchli bog'liq bo'lgan hududlarga katta loyihadir. OFCdagi o'zgarishlar NAc ning bu sohalarda ta'siri orqali bilvosita modulyatsiyalashishi mumkinmi, ochiq savol. BLK ichidagi faoliyat, OFC lezyonlarından keyin o'zgartirildi va bu, OFC hasarının sabab bo'lgan teskari o'rganish kamchiliklariStalnaker va boshq., 2007), ammo NAc kabi sohalardagi har qanday ta'sirlar hali e'lon qilinmagan. OFC bilan yanada mustahkam bog'liq bo'lgan va vosita nazoratida ham og'ir ta'sir ko'rsatadigan boshqa sohalarga diqqat etish uchun ko'proq samarali bo'lishi mumkin. STN ayniqsa istiqbolli maqsad bo'lib, chunki nafaqat STN va OFC ning shikastlanishi impulsivlik va Pavloviy ta'limiga o'xshash ta'sir ko'rsatadi (Baunez va Robbins, 1997; Chudasama va boshq., 2003; Uslaner va Robinzon, 2006; Winstanley va boshq., 2005a), ammo psixostimulyantlik bilan ta'sirlangan lokomotor sezuvchanlik ushbu mintaqada c-Fos ifodasini oshirishi bilan bog'liq (Uslaner va boshq., 2003). OFK tarkibida gen ekspressionining dori bilan bog'liq o'zgarishlarini STN kabi pastga yo'naltirilgan hududlarning ishlashiga qanday ta'sir qilishini tadqiq qilish uchun mo'ljallangan keyingi tajribalar kafolatlanadi. OFK, shuningdek, ventral tegmental hududga kichik proektsiyani yuboradi (Geisler va boshq., 2007), lokomotor sezuvchanlikning rivojlanishiga tanqidiy ta'sir ko'rsatadigan ma'lum mintaqa. Shu sababli, OFKdagi DFB ning haddan tashqari ifodalanganligi bu yo'l orqali lokomotor sezgirlikni kuchaytirishi mumkin.

Kognitif funktsiyani va lokomotivni sensitizatsiya qilishda dori bilan bog'liq bo'lgan o'zgarishlar o'rtasidagi aloqaning aniqligi hozircha noma'lum va biz hozirgacha OFKga e'tibor qaratdik. Ushbu topilmalarni hisobga olgan holda, boshqa miya hududlarida lokomotor sezgirlikning rivojlanishi bilan bog'liq bo'lgan gen ekspressionining o'zgarishi, aksincha, kokainga bo'lgan bilimga ta'sir ko'rsatishga ta'sir qilishi mumkin. Qo'shadi yaratuvchi preparatlarni qo'llashdan keyin kortikal va subkortikal joylar orasidagi o'zaro bog'liqlikni o'rganadigan eksperimentlar, giyohvandlik holatining qanday yaratilganligi va saqlanib qolganligi haqida yangi yoritib berishi mumkin va interaktiv rollar bu jarayonda sezuvchanlik va bag'rikenglik bilan o'ynaydi.

Manbalar

Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. FosB va DeltafosB mRNA ifodasini tartibga solish: in vivo va in vitro tadqiqotlarda. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi. Diagnostik va statistika qo'llanma IV ". Vashington DC: Amerika Psixiatriya Jamiyati; 1994.
Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Dopamin agonistlari va antagonistlarining ichak ichidagi akkumpenli qobiqni kokainga olib kelishi va kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlariga ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
Baunez S, Robbins TW. Subtilamik yadroning ikki tomonlama lezyonlari kalamushlarda diqqatli ishda ko'p defitsitlarni keltirib chiqaradi. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
Bechara A. Dori-darmonlarni bartaraf etishda qaror qabul qilish, impulslarni nazorat qilish va irodasini yo'qotish: neyrokognitiv kuzatasiz. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Sichqoncha prefrontal kortikostriatal proektsiyalarning ventral striatal qismlari bilan topografik tashkilot va aloqalar. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
Carlezon VV, Jr va boshq. CREB tomonidan kokain mukofotini tartibga solish. Ilmiy. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Surunkali Fos bilan bog'liq antijenler: surunkali muolajalar bilan miyaga oqibatida deltaFosB ning barqaror variantlari. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
Chudasama Y va boshq. Dorsal oldingi singulat, infralimbik va orbitofrontal korteksning jarohatlaridan so'ng 5ning ketma-ket reaktsiya vaqtini bajarish vazifasini bajarishning ajraladigan jihatlari: selektivlik, dürtüsellik va kompulsiviteye bo'yicha farqlar. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
Cherkurch L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Takrorlangan kokain yadrodagi akumbenslarda glutamat retseptorlari subunitlari darajasini va yurak xurujini rivojlantiradigan sichqonlarning ventral tegmental maydonini o'zgartiradi. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosBning striatal hujayra tipidagi maxsus ekspressionlari kokain uchun rag'batlanishni kuchaytiradi. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Yiringli miya yadroviy akumbenslariga dopamin infuzioni oqibatida lokomotor giperaktivlik: harakatning o'ziga xosligi. Psixofarmakologiya (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
Deutch AY, Clark VV, Roth RH. Prefrontal kortikal dopamin tushishi mezolimbik dopamin neyronlarning stressga chidamliligini oshiradi. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Favqulodda giyohvand moddalar va stresslar GlyR1 va NMDAR1 glutamat retseptorlari bo'linmalarini sichqonchani ventral tegmental sohada ifodalashni kuchaytiradi: o'zaro ta'sirlashuvchi vositalar orasida umumiy moslamalar. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
Garavan H, Hester R. Kokainga qaramlikda kognitiv nazoratning o'rni. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Issiqning ventral tegmental sohasi glutamatergik afferentsiyasi. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Green TA va boshq. Stress yoki amfetamin bilan yadrodagi akumbenslarda ICER ifodasini induktsiya qilish emotsional stimullarga nisbatan qiziqishlarini oshiradi. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
Hanson KL, Luciana M, Sullwold K., MDMA va boshqa giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilar o'rtasida qaror qabul qilishning kamchiliklari va yuqori impulsivligi. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2008
Hommel JD, Sears RM, Georgesku D, Simmons DL, DiLeone RJ. Virus orqali vositachilik qilgan RNK aralashuvidan foydalanib miyada mahalliy genlarni nok. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
Hope B, Kosofskiy B, Hyman SE, Nestler EJ. Surunkali kokaindan surunkali erta gen ekspiratsiyasini va AP-1 ulanishini rat yadrosidagi accumbenslar bilan tartibga solish. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1992;89: 5764-8. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Jentsch JD, Teylor JR. Narkotik moddalarni suiiste'mol qilishda frontostriatal disfunktsiyadan kelib chiqadigan impulsivlik: mukofot bilan bog'liq ogohlantirishlar orqali xatti-harakatni nazorat qilishning oqibatlari. Psixofarmakologiya. 1999;146: 373-90. [PubMed]
Kalivas PW, Styuart J. Dopaminning dori-vosita va stress bilan indikatsiyalangan ta'sirini boshlash va ifoda etishda transmissiya. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. Narkomaniyaning asabiy asosi: motivatsiya va tanlov patologiyasi. Am J Psixiatriya. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Kokinga asoslangan CREB fosforillanish va c-Fos ifodasi Parkinsonizm modelidagi sichqonlarga bostirilgan. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
Karler R, Calder LD, Bedingfild JB. Kokainning xulq-atvori va ogohlantiruvchi aminokislotalar. Psixofarmakologiya (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
Kelz MB va boshq. Miya ichidagi transkripsiyon faktor deltaFosB ning ifodasi kokainga sezgirlikni nazorat qiladi. Tabiat. 1999;401: 272-6. [PubMed]
Klebaur JE va boshq. Amfetaminning kaudat, nukleus akumbens va neokorteksdagi kamon (Arg 3.1) mRNA ifodasini uyg'un qilish qobiliyati ekologik nuqtai nazar bilan modulyatsiya qilinadi. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
Konradi S, Koul RL, Hekkers S, Hyman SE. Amfetamin transseksion omil CREB orqali rat striatumida gen ekspresyonini tartibga soladi. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Miya tomonidan olingan neyrotrofik omil, faollik bilan boshqariladigan sitoskelet oqimi mRNKning ifodalanganligi va uchta monoaminni qayta qabul qilish inhibitori ta'ofensinasi bilan subkrno-va surunkali davolanishdan keyin kalamushlarda kattalar hipokampali neyrogenezning kuchayishi. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
Lejuez CW, Bornovalova Ma, Daughters SB, Curtin JJ. Ichki shahardagi yoriqlar / giyoh foydalanuvchilari va geroin foydalanuvchilari orasida dürtüsellik va jinsiy xavf xatti-harakatlaridagi farqlar. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2005;77: 169-75. [PubMed]
Livak KJ, Schmittgen TD. Usullari. Vol. 25. San-Diego, Calif: 2001. Haqiqiy vaqtda nicel PCR va 2 (-Delta Delta C (T)) usuli yordamida nisbatan gen ma'lumotlarini tahlil qilish; 402-8-sahif.
McClung CA, Nestler EJ. CREB va deltaFosB tomonidan gen ekspressioni va kokain mukofotini tartibga solish. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
Mitchell JB, Gratton A. Prefrontal korteksning qisman dopamin tushishi tabiiy ravishda kuchayadigan stimulyatsiyalarga takror ta'sir qilish natijasida kelib chiqqan rivojlangan mezolimbik dopamin salınmasına olib keladi. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
Moeller FG va boshq. Anterior korpus kallosum oq materiyaning butunligini kamaytirish kuchayib borayotgan impulsivlik va kokainga qaram bo'lgan predmetlardagi farqni kamaytirish bilan bog'liq: diffuziya tensorlarini ko'rish. Nöropsikofarmakologiya. 2005;30: 610-7. [PubMed]
Nestler EJ. Addictionning transkripsiyalashuv mexanizmlari: deltaFosB ning ahamiyati. Filos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Striatum va nukleus akumbenslaridagi kokain tomonidan FOSga bog'liq surunkali antijenni induksiyalash to'g'risidagi farmakologik tadqiqotlar. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
Parkinson JA va boshq. Nucleus accumbens dopaminning kamayishi, shuningdek, tuyadi, Pavlovning yondashuv xulq-atvorini bajarish va samaradorligini pasaytiradi: mesoakmomblarning dopamin funktsiyasi uchun ta'sir. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
Paxinos G, Vatson S Stereotaksik koordinatalarda sichqon miyasi. Sidney: Academic Press; 1998.
Peakman MC va boshq. Transgenik sichqonlardagi c-Jun ning dominant mutatsion mutanti, individuatsiyalangan, miya mintaqasiga xos ifodasi kokainga sezuvchanlikni pasaytiradi. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
Pirs RC, Kalivas PW. Amfetamin shunga o'xshash psixostimulyatorlarga nisbatan xulq-atvorni ifodalashning elektron model. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Narkomaniya nervlarining asosi: giyohvandlikning rag'batlantiruvchi sensitizatsiya nazariyasi. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
Rogers RD va boshq. Surunkali amfetamin bilan og'rigan bemorlarni, opiat kasalligini davolash, prefrontal korteksga fokal zarar etkazgan bemorlarni va triptofanni iste'mol qiladigan oddiy ko'ngillilarni qaror qabul qilish jarayonida ajraladigan kamchiliklar: monoaminergik mexanizmlar uchun dalillar. Nöropsikofarmakologiya. 1999;20: 322-39. [PubMed]
Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Sichqoncha bo'ylab orbital korteks topografik kaudat-pitamen kompleksining markaziy qismlariga proektsiyalashadi. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontal korteks, qaror qabul qilish va giyohvandlik. Trends Neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Self DW va boshq. Kambainga o'z-o'zini boshqarish va kokainni qidirish harakatlarining nukleus akumbenslarida cAMP-ga bog'liq protein kinazning ishtiroki. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
Stalnaker TA, Frants TM, Singx T, Schoenbaum G. Bazolyar amigdala lezyonlari orbitofrontalga bog'liq reversal etishmovchiliklarini bartaraf etadi. Neyron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
Steketee JD. Medial prefrontal c006Frteksning neyrotransmiteri tizimlari: psixostimulyatorlarga sezuvchanlikdagi salohiyat. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
Steketee JD, Walsh TJ. Sülpiridni medial prefrontal korteksga qaytarishning takrorlashi kalamushlarda kokainga sezgirlikni keltirib chiqaradi. Psixofarmakologiya (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Geni psikostimulantlara nisbatan xulq-atvorda sinaptogenez, neyrotogenez va Map kinaz bilan bog'liq gen ifodasi. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinzon T. Kokainga sabab bo'lgan psixomotor ta'sir subtalamik yadroda c-fos mRNA ifodasini keltirib chiqarish qobiliyati bilan bog'liq: dozani va takroriy davolash. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
Uslaner JM, Robinson T. Subtalamik yadroli lezyonlar dürtüsel ta'sirini oshiradi va dürtüsel tanlovni kamaytiradi - vositachilik rag'batlantirish motivasyonunu oshiradi bormi? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
van Zundert B, Yoshii A, Konstantin-Paton M. Qabul qiluvchilarni ajratish va glutamat sinapsida odam savdosi: rivojlanish taklifi. Trends Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
Verdejo-Garsiya AJ, Perales JC, Perez-Garsiya M. Kokain va geroin ko'payishbardorlarida kognitiv impulsivlik. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Qo'shadi, majburlash va kasallik kasalligi: orbitofrontal korteksning ishtiroki. Sereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
Winstanley CA va boshq. Kokaindan o'z-o'zidan olib qo'yilganda, impulsivlikni oshirish: Orbitofrontal korteksdagi DeltaFosB uchun rol. Sereb Cortex. 2008 iyun 6; Elektron chop etish bosib chiqarishdan oldin.
Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Subtamal yadrosi uchun lokuslar impulsiv tanlashni qisqartiradi, ammo kalamushlarda autoshapingni pasaytiradi: Pavlov kondisiyasida bazal ganglionlarning ahamiyati va impuls nazorat qilish. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
Winstanley CA, Theobald, ShU, Dalley JW, Robbins TW. Sichqonlarga impulsiv tanlovni nazorat qilishda serotonin va dopamin o'rtasidagi o'zaro ta'sirlar: impuls nazorat nosimmetrikligi uchun terapevtik ta'sir. Nöropsikofarmakologiya. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
Winstanley CA va boshq. Orbitofrontal korteksdagi DeltaFosB induktsiya kokainga sabab bo'lgan kognitif disfunktsiyaga bardoshlik bilan ishlaydi. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
Wolf ME. Psikomotor ogohlantiruvchilarga xulq-atvori bilan sezuvchanlikdagi eksotoran aminokislotalarning roli. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
Yao WD va boshq. PSD-95ni dopamin vositachiligi bilan sinaptik va xulq-atvorli moslashuvchanlikni regulyatori sifatida aniqlash. Neyron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
Zachariou V va boshq. DeltaFosB uchun morfin ta'siridagi yadrodagi akumbenslar uchun muhim rol. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]