Synapse. 2008 May;62(5):358-69.
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal V, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ.
manba
Psixiatriya bo'limi, Texas janubi-g'arbiy tibbiyot markazi, Dallas, Texas, 75390-9070, AQSh.
mavhum
Transkripsiya faktori DeltaFosB surunkali stimulga javoban miya yig'adi va davom etadi. Surunkali dori-darmonlar bilan og'rigan bemorlarga ushbu to'planish ilgari Striklend hududlarida, xususan, dorsal striatum (kaudat / pigamen) va yadro gulxanlari kabi g'arbiy bloklar tomonidan ko'rsatildi. Ushbu tadqiqotda surunkali dori davolashdan so'ng kemiruvchi miya bo'ylab DeltaFosB ning indüksiyonunu yanada anatomik aniqlik bilan aniqlash uchun immünohistokimyasal ishlatildi. Bundan tashqari, giyohvandlik, morfin va nikotin bilan bog'liq bo'lgan avvalgi tadqiqotlar, ikkita qo'shimcha suyuqlik, o'rganish va Delta (9) -tetrahidrokannabinol (Delta (9) -Markerada faol moddalar) ga qo'shilgan. Bu erda to'rtta giyohvandlik, giyoh, morin, etanol va Delta (9) -THC ning har birining surunkali, ammo o'tkir emasligi, DeltaFosB ni yadro akumbensida mustahkamlashini ko'rsatamiz, biroq yadro va qobiq osti hududlarida turli naqshlar Ushbu yadroning turli dorilar uchun aniq ko'rinib turardi. Dori-darmonlar, shuningdek, dorsal striatumda DeltaFosB indüksiyon darajasida farq qilgan. Bundan tashqari, barcha to'rtta dori DeltaFosB ni prefrontal korteksda keltirib chiqardi, kokain va o'rganish bilan kuzatilgan eng katta ta'sirlar va barcha dori-darmonlar amigdalda DeltaFosB ni kam miqdorda qo'zg'atdi. Bundan tashqari, barcha dorilar hipokampustaki DeltaFosB ni keltirib chiqargan va etanoldan tashqari, ushbu indikatsiyani ko'pchiligi dentatda uchratishgan. DeltaFosB induksiyasining past darajalari muayyan dori-darmonlarga javoban boshqa miya joylarida kuzatildi. Ushbu topilmalar DeltaFosB ning yadroviy akumbensdagi induktsiyasining deyarli barcha suiiste'mol dori-darmonlarining keng tarqalgan ta'siri ekanligini va har bir dori DeltaFosB ning miyaga xos mintaqada o'ziga xos tarzda namoyon bo'lishini yana bir dalolat beradi..
Kirish
Kokainga o'ta ta'sir qilish striatal hududlarda trans-faktorlarning (C-Fos va FosB) transient omillarini vaqtinchalik indüksiyasiga olib keladi (Greybiel va boshq., 1990; Hope va boshq., 1992; Young et al., 1991), dori natijalariga surunkali ta'sir qilish FosB ning stabillashadigan izoformlarini to'plashda, fosB genining kesilgan birikma varianti (Hiroy va boshqalar, 1997; Hope va boshq., 1994; Moratalla va boshqalar, 1996; Nye va boshqalar, 1995). Ta'sir qilinganidan so'ng, DFB bu hududlarda bir necha hafta davomida proteinning g'ayritabiiy barqarorligi tufayli davom etadi. Keyinchalik so'nggi tadqiqotlar DFOSBning barqarorligi to'liq uzunlikdagi FosB va boshqa barcha Fos-oilaviy oqsillari (Carle va boshqalar, 2007) ning C-termini va DFF ning fosforilatsiyasidan uning N -terminus (Ulery va boshq., 2006). Buning aksincha, surunkali dori vositasi fosB premRNA'nın DfosB mRNA'ya qo'shilishi va mRNA'nın barqarorligini o'zgartirmaydi (Alibhai va boshq., 2007), bu esa DFB proteininin to'planishining eng ustuvor mexanizm ekanligini ko'rsatadi.
Rivojlanayotgan dalillar, statsionar hududlarda, xususan, ventral striatum yoki nukleus akumbensida DFOSB indüksiyonunun, giyohvandlikning vositachilik jihatidan muhimligini ko'rsatadi. Bu fosfatlantiruvchi bitransgen sichqonlarning ushbu hududlarida, yoki virusli vositalar bilan almashinadigan genlar orqali o'tkazilishi natijasida, DF-ning yuqori darajadagi ekspozitsiyasi hayvonning kokain va morfinning lokomotiv-faollashtiruvchi va samarador ta'siriga sezuvchanligini oshiradi, ayni paytda DF (DcB) ning dominant salbiy antagonisti (Dc- Jun) ta'siriga ega (Kelz va boshqalar, 1999; McClung va Nestler, 2003; Peakman va boshq., 2003; Zachariou va boshqalar, 2006). DF eksperimentining ortiqcha ekspressioni ham kokain uchun rag'batlantiruvchi motivatsiyani oshiradi (Colby va boshq., 2003). Bundan tashqari, DFOSB odatda giyohvandlik bilan bog'liq giyohvandlikning kuchayib ketishiga yordam berishi mumkin bo'lgan ergen hayvonlarda kokain tomonidan targ'ib qilinadi (Ehrlich va boshq., 2002).
Ushbu dalillarga qaramay, muhim savollar mavjud. Amfetamin, metamfetamin, morfin, nikotin va fensiklidin kabi ko'plab boshqa suiiste'mollarni surunkali usulda qo'llash, striatal hududlarda DFSB ni tug'dirishi haqida xabar berilgan (Atkins va boshq., 1999; Ehrlich va boshqalar, 2002; McDaid et al. 2006b, Muller va Unterwald, 2005, Nye va boshqalar, 1995, Nye and Nestler, 1996, Pich va boshqalar, 1997, Zachariou va boshqalar, 2006), ethanol va 9-tetrahidrokannabinol (D9-THC, marixuana faol moddasi). Ikki avvalgi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, FosB shunga o'xshash immunoreaktivlik o'rganishning olib tashlanishi vaqtida hippokamp va boshqa miya joylarida paydo bo'ladi, ammo bu immunoreaktivlik DFOSB yoki to'liq uzunligi FosB ni bildiradimi (Bachtell va boshqalar, 1999; Beckmann va boshqalar, 1997 ). Etonolni o'rganish va (A9-THC ayniqsa muhimdir, chunki ular bugungi kunda AQSHda keng tarqalgan bo'lib ishlatilgan ikkita dori-darmon hisoblanadi (SAMHSA, 2005), shuningdek, ogohlantiruvchi yoki opiatli ekspluatatsiya dori-darmonlari DF Nucleus accumbens va dorsal striatumdan tashqari prefrontal korteks, amigdala, ventral pallidum, ventral tegmental maydon va hipokampus (Liu va boshqalar, 2007; McDaid va boshqalar, 2006a, 2006b; Nye va boshq., 1995, Perrotti va boshq., 2005), Surunkali dori ta'siriga javob beradigan, DFOSB indüksiyasini sistematik tarzda xaritalash jarayoni mavjud emas.
Ushbu tadqiqotning maqsadi, giyohvandlik, morin, etanol va x9-THC ning to'rtta prototipik dori-darmonlarini surunkali iste'mol qilishdan so'ng, miyada FFBning indulatsiyasini xaritalash uchun immunohistokimyoviy usullarni qo'llashdan iborat edi.
MATERIALLAR VA USLUBLAR
Hayvonlar
Barcha eksperimentlar erkak Sprague Dawley kalamushlarni (Charles River, Kingston, 250-275 g) yordamida o'tkazildi. Hayvonlar hayvon xonasi sharoitiga ikki hafta davomida joylashtirilgan va eksperimentlar boshlanishidan bir hafta oldin boshlangan. Oziq-ovqat va suvga erkin kirish imkoni bor edi. Tajribalar Dallasdagi Texas janubi-g'arbiy tibbiyot markazining Institutional hayvonlarni parvarish qilish va ulardan foydalanish qo'mitasi tomonidan ko'rib chiqilgan protokollarga asosan o'tkazildi.
Giyohvand moddalarni davolash
Surunkali kokain
Sichqoncha (har bir guruh uchun n = 6) 15 kun davomida 0.9% eritmada erigan ikki marta kokainli gidroxlorid (14 mg / kg ip, Narkotik moddalarni suiiste'mol qilish milliy instituti, Bethesda, MD) qabul qilindi. Tekshirish kalamushlari (guruhda n = 6) bir xil surunkali protsedura bo'yicha 0.9% eritmali shpritsni oldi. Barcha in'ektsiyalar hayvonlarning uy qafasida berildi. Ushbu davolash rejimi kuchli harakatchan va biokimyoviy moslashuvlarni ishlab chiqarishga ko'rsatildi (qarang, Hope va boshq., 1994).
Kokain o'zini o'zi boshqarish
Hayvonlar (guruhda n = 6) 45 mg sakkaroz pelletasi uchun qo'lni bosing. Ushbu mashg'ulotdan so'ng hayvonlarga ad libitum berildi va oldindan ta'riflangan surunkali suyuq kateter (Silastik tsilindr, Yashil kauchuk, Voburn, MA) bilan pentobarbital anesteziya ostida jarrohlik yo'li bilan joylashtirildi (Sutton va boshqalar, 2000). Kateter, kranioplastik tsement ichiga o'rnatilgan, 22-gauge kanula (Plastics One, Roanoke, VA) orqali orqaga qaytish uchun teri ostidan o'tib, Marlex jarrohlik tarmog'i (Bard, Cranston, RI) bilan ta'minlandi. O'z-o'zini boshqarish amaldagi test xonalari (Mid Associates, St. Alban, VT) tomonidan o'tkazildi, ular hayvonning uy qafasidan tarkibiy jihatdan farq qiladigan va boshqa xonada joylashgan. Har bir xona Razel Model A nasosidan (Stamford, CT) va Teflon tsilindrli (Instech, Plymouth Meeting, PA) suyuqlik aylanishiga ulangan 10 ml shisha ukidan tashkil topgan infuzion nasos majmuasi bilan jihozlangan tovushli sig'adigan idishga . Tygon trubkasi hayvonning kateter to'plamiga aylantirildi va metall buloq bilan qoplangan. Har bir operatsion kamerada ikki qo'l (4 × 2 cm2, erdan 2 sm masofada joylashgan) mavjud. O'z-o'zini boshqarish bo'yicha trening davomida, faol qo'lda bitta 20 g qo'lda matbuot 0.5-ning infuzion oralig'ida kokain iv infuzioni (0.1 ml infuziya uchun 5 mg / kg) etkazib berdi. Infuzionni keyinchalik 10-ning vaqti-vaqti tugagan, uy yorug'ligi o'chirilgan va javob berishda dasturlashtirilgan oqibatlarga olib kelmagan. Uy yorug'idagi yorug'lik vaqtning oxirigacha signal berdi. Faol bo'lmagan qo'lni ushlab turish tugmachasi hech qanday oqibatlarga olib kelmadi. 14 kundalik 4-h testida (6 kun / hafta) o'zlarining zulmatli davrida o'z joniga qasd qilgan giyohlar; o'rtacha kunlik iste'mol ~ 50 mg / kg edi. Ko'pchiligidagi hayvonlarning bir guruhi xuddi shu tarzda o'zlarini boshqaradigan muolajalar giyohvand moddalarni qabul qilganda faqatgina kokain infüzyonlarini olganlar. Sho'rlangan hayvonlarning bir guruhini eritma infuziyalari uchun qo'lni bosishga ruxsat berildi. Ushbu muolajani sog'lom xulq-atvor va biokimyoviy moslamalar ishlab chiqarilganligi ko'rsatilgan (qarang, Sutton va boshq., 2000).
Xronik morfin
75 kun uchun (n = 5) har kuni bir marta morfin peletlari (har biri 6 mg morfin asosini, Milliy giyohvandlik instituti) joylashtirildi. Boshqaruv sichqonlari 5 ketma-ket kunida sham operatsiyasi o'tkazdilar (n = 6). Ushbu muolajani sog'lom xulq-atvor va biokimyoviy moslamalar (Nye va Nestler, 1996-ga qarang) ishlab chiqarilganligi ko'rsatildi.
D9-THC
D9-THC bir 1: 1: 18 eritmasi o'rganish, emulsiya va sho'r suv bilan eritildi. Sichqonlarga D9-THC bilan kuniga ikki marta teri ostiga quyiladi, yoki 15 kun davomida transport vositasi. D9-THC ning boshlang'ich dozu 10 mg / kg bo'lib, dozasi har uch kunda bir marta 160 mg / kg yakuniy dozasiga ikki marta oshirildi. Biz D9-THC uchun sichqonlardan foydalandik, chunki bu muolajani ushbu turdagi mustahkam turtki va biokimyoviy moslamalar (Sim-Selley va Martin, 2002) ishlab chiqarishga ko'rsatdi.
Etanol
Etanol (95% aktsiyadorlik; Aaper, Shelbyville, KY) oziqlantiruvchi suyuqlikli diet yordamida buyurildi. Ushbu standart dietaminik preparat 7 kun uchun laktalbumin / dekstrozaga asoslangan dietada 17% [og'irlik / hajm (wt / vol)] o'rganonni qo'llashni o'z ichiga oladi, bu vaqt davomida kalamushlar odatda 8-12 g / kg / kun va 200 mg / dl (Kriswell va Breese, 1993, Frye va boshqalar, 1981, Knapp va boshqalar, 1998) ga qadar qon o'rganish darajalariga erishish. Oziqlantiruvchi dietasi (vitaminlar, minerallar va ICN Research Dietsdan olingan boshqa oziq moddalar va etanol bilan davolash qilingan kalamushlar va tekshiruv sichqonlari orqali kaloriya jihatidan muvozanatli (dekstroz bilan) konsentratsiyali edi. kuniga etanol dietasi bilan davolash qilingan kalamushlarni o'rtacha iste'mol qilishiga teng miqdorda parhez miqdori Etanol ta'sir qilish davrida (ko'rsatilmagan) har ikki guruh ham osonlikcha og'irlik kasb etgan Bu davolash rejimi mustahkam harakatsizlik va biokimyoviy moslamalar ishlab chiqarishga ko'rsatildi (Qarang: Knapp va boshq., 1998).
Immunohistokimyo
24 ml 200 ml fosfat tamponli sho'rligi (PBS) va keyin 10 ml 400% paraformaldehid bilan xloral hidrat (Sigma, Sent-Luis, miloddan avvalgi) bilan chuqur xiralashtirilgan va sekizdan 4 gacha bo'lgan davrda hayvonlarga chuqur tashxis qo'yilgan. PBS. Meynalar 4% paraformaldehidda xNUMX ° C darajasida olib tashlandi va kechasi davomida saqlandi. Ertasi kuni ertalab miya korpusdan himoya qilish uchun 4 M PBS eritmasida xNUMX% glitserolga o'tkazildi. Qorin bo'shlig'i bo'linmalari (20 mmm) muzlatuvchi mikrotom (Leica, Bannockburn, IL) ustida kesilgan va keyin immunohistokimya uchun qayta ishlangan. DFOSB va FosB immunoreaktiviteleri ikki xil quyon poliklonal antisera yordamida aniqlandi. FosB (aa 0.1-40) ichida bo'lmagan FosB C-terminusiga qarshi ko'tarilgan bir antiserum to'liq uzunlikdagi FosBni aniqlaydi, ammo DFosB emas (Perrotti va boshq., 317). Boshqa antiserum, "pan-FosB" antikoru, FosBning ichki hududiga qarshi ko'tarildi va FosB va DFosB (sc-334, Santa Cruz biotexnologiyasi, Santa Cruz, KA) ni ham taniydi.
Fosb-shunga o'xshash binoni avidin-biotin peroksidaza majmuasi usuli yordamida aniqlandi. Ushbu protsedura uchun miya qismlari birinchi navbatda 0.3% H2O2 bilan endojen peroksidazlarni yo'qotish va 1% 0.3% uchun Triton X-100 va 3% oddiy echki sarumlarida nonspesifik etiketlarni kamaytirish uchun inkübe qilingan. To'qimalarning bo'laklari kecha davomida xona haroratida 1% oddiy echki sarlavhasida, 0.3% Triton X-100 va pan-FosB antikorida (1: 5000) inkübe qilindi. 1.5da 1-ga ajratilgan qismlar: Biotinli echki-antirabbit immunoglobulin (DakoCytomation, Carpinteria, CA) ning 200 dilüsyonu, yuvindi va 1.5-da 1-ga joylashtirildi: XIIIX-elit to'plamidan avidin-biotin kompleksining 200 eritmasi (Vektor Laboratoriyalar, Burlingame, KA). Peroksidaza samaradorligi diaminobenzidin (Vektor laboratoriyalari) bilan reaktsiya orqali namoyon bo'ldi. Coded slaydlar FosB-immunoreaktiv hujayralar sonini hisoblash uchun ishlatilgan. Kod shaxsiy tajriba tahlili yakunlanmaguncha buzilmadi.
Fosb shunga o'xshash immunoreaktivlik aniqlangandan so'ng, in'ektsiya qilingan oqsilning haqiqatan ham ekanligini tekshirish uchun FosBga xos (C-terminali; 1: 500) antikor va pan-FosB antikor (sc-48; 1: 200) bilan er-xotin floresan belgilar bilan belgilandi DFB. Chop etilgan protokol (Perrotti va boshq., 2005) ishlatilgan. Proteinlar CY2 va CY3 fluorofor bilan belgilangan ikkinchi darajali antikorlar (Jekson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) yordamida tasvirlangan. Protein ifodasini lokalizatsiya qilish konfokal mikroskopda (Axiovert 100, 510, 488, 543, Zeiss, Thornwood, NY) META emissiya to'lqin uzunligi bilan LSM 633 ustida amalga oshirildi. Bu erda taqdim etilgan rasmlar ushbu tizimda qo'lga kiritildi va Z-tekislik orqali 1 mkm-qalinli qismni ifodalaydi.
Statistik tahlil
DFosB + hujayralarining muhim induksiyasi t-testlar yoki bir tomonlama ANOVAlar yordamida, keyin post-hoc tahlil sifatida Nyuman-Keuls testi yordamida baholandi. Barcha tahlillar bir nechta taqqoslash uchun tuzatilgan. Ma'lumotlar o'rtacha ± SEM sifatida ifodalanadi. Statistik ahamiyat P <0.05 sifatida aniqlandi.
Natijalar
Miyada MFF ning indüksiyasi
To'g'ridan-to'g'ri dorilarning turli turlariga javoban DFFQ indüksiyasini to'g'ridan-to'g'ri taqqoslash uchun to'rtta prototipik dorilar, kokain, morfin, etanol va A9-THC ni qo'lladik va so'nggi dori ta'siridan keyin DFOSB ekspirizatsiyasini 18-24 soatlarini tekshirdik . Biz adabiyotda surunkali dori ta'sirining xulq-atvori va biokimyoviy sekellarini ishlab chiqarish uchun ko'rsatib o'tilgan standart dori-darmonlarni qo'llash usullarini qo'lladik (qarang: Materiallar va uslublar bo'lim). DFOSB darajalari immünohistokimyayla aniqlandi va giyohvandlik va giyohvandlikda qo'llaniladigan midbrain va fore-miya joylariga e'tibor qaratildi. DFOSB indüksiyonining bu ajoyib xaritasi DFOSB va to'liq uzunlikdagi FosB ni taniy oladigan pan-FosB antikorlari bilan bajarilgan. Shunga qaramasdan, biz aniqlangan barcha immunoreaktivlikning, har bir dori uchun faqat DFOga bog'liq ekanligini bilamiz, chunki to'liq uzunlikdagi FosB uchun tanlangan antikor (qarang: Materiallar va uslublar bo'lim) hech qanday ijobiy hujayralarni aniqlamadi. Bundan tashqari, pan-FosB antikor tomonidan aniqlangan barcha immunoreaktivlik fosb knockout sichqonlarida yo'qolib ketdi, bu fosb gen mahsulotlari uchun ushbu antikorning o'ziga xosligini boshqa Fos oilasi proteynlaridan farqli ravishda tasdiqlaydi. Ushbu tekshiruvlar shakl 1da kokainga berilgan, ammo boshqa barcha dori-darmonlar uchun ham (ko'rsatilmagan) kuzatilgan. Ushbu topilmalar hayratlanarli emas, chunki ushbu tadqiqotda qo'llanilgan 18-24-vaqtning barcha nuqtasida oxirgi dori-darmonlarni qo'llash natijasida yuzaga kelgan to'liq uzunlikdagi FosBning butunlay kamayishi kutilmoqda, chunki u faqat FosB genini (Qarang: Chen va boshqalar, 1995; Hope va boshq., 1994).
Anjir. 1
O'tkir yoki surunkali kokain va nazorat sichqonchasi bilan ishlangan hayvonlarning yadro akumbenslari orqali anti-FosB (pan-FosB, Santa-Cruz) yoki anti-FosB (C-terminus) antikoridan foydalangan holda ikki marotaba flüoresans immunohistokimyosi. Pan-FosB antikorlari dog'lari (ko'proq…)
Tadqiqotning umumiy natijalari jadvalining 1-jadvali berilgan. To'rt dori har bir dori DFFB ni sezilarli darajada namoyon etgan, ammo har bir preparat uchun qisman aniqlangan indüksiya naqshlari.
Jadval I
Dori vositalaridan foydalanishda DFF ning miyaga bevosita ta'sir etishi
Striatal hududlarda DFB ning indüksiyasi
DFOSB ning eng dramatik kiritilishi yadrodagi akumbens va dorsal striatumda (kaudat / piten) uchraydi, bu erda barcha dorilar oqsilni keltirib chiqaradi (shakl 2-shakl 4). Bu shakl 5da kantitativ tarzda ko'rsatiladi. DFOSB indüksiysi yadro mushaklarining ichki qismlari va qobig'ining pastki qismlarida ham kuzatildi va bu dorilarning ko'pchiligi uchun yadroda juda ko'p indüksiyon kuzatildi. Dorilarning aksariyati uchun dorsal striatumda DFBning mustahkam indüksiyasi ham kuzatildi. D9-THC (D4-THC) istisnosiz bo'lib, bu kuchli tendentsiyalarga qaramasdan, yadrodagi akumbens qobig'ida yoki dorsal striatumda DFOSB ni sezilarli darajada indamaydi (qarang: shakl XNUMX; Qizig'i shundaki, etanol boshqa preparatlar bilan solishtirganda yadroviy akumbens yadroidagi DFB ning eng katta indüksiyasini ishlab chiqardi.
Anjir. 2
Sichqoncha yadrosidagi DFOSB induktsiyasi nazorat sichqonchasida (A) yoki etanol (B), morfin (C) yoki kokain (D) bilan surunkali davolashdan so'ng. FosBga o'xshash immunoreaktivlik darajasi pan-FosB antikoridan foydalangan holda immunohistokimyo bilan tahlil qilindi. (Ko'proq …)
Anjir. 4
Surunkali Δ9-THC davolanishidan so'ng sichqon miyasida DFB ning induktsiyasi. FosBga o'xshash immunoreaktivlik darajasi nazoratdagi A-C, E) va surunkali Δ9-THC (B, D, F) hayvonlaridagi pan-FosB antikoridan foydalangan holda immunohistokimyo bilan tahlil qilindi. Izoh (batafsil…)
Anjir. 5
Surunkali morfin, -9-THC, etanol va kokain bilan davolashdan so'ng striatal mintaqalarda DFOSB induktsiyasining miqdori. Shtrixli grafikalarda boshqariladigan hayvonlar va surunkali morfin ta'siriga uchragan hayvonlardagi ΔFosB + hujayralarining o'rtacha soni ko'rsatilgan (batafsil…)
VFosB ni majburiy va majburiy dori ta'sirida indüksiya qilish
Striatal hududlarda DFB ning dramatik shakllanishini hisobga olgan holda, biz ushbu dorilarning oqsillarni bu hududlarda indüktirebilme qobiliyatini voliy va majburiy dori ta'siriga ko'ra farq qilganligini aniqlashga qiziqdik. Ushbu savolni hal qilish uchun biz 14 kun davomida o'z-o'zini boshqaradigan kokainga assimilyatsiya qilingan bir guruhni o'rganib chiqdik va ushbu hayvonlarda DFOSB indüksiyasini kokainning zararli infuziyalari va faqat sho'rlanganlar bilan taqqosladik. Shakl 6da ko'rsatilgandek, o'z-o'zidan qo'llaniladigan kokain, DFosB ning yadroli akumbenslarda (ham yadro va qobiq pastki hududlari), ham dorsal striatumda, o'z-o'zidan tatbiq qilingan va qo'llanilgan giyohvand moddalarga nisbatan munosib darajada indüksiyon bilan namoyon bo'ladi. Ushbu ikki hayvon guruhida ko'rilgan DFBning indulatsiyasi darajasi, o'z-o'zini boshqarish tajribasida juda ko'p miqdordagi kokainga bog'liq bo'lgan (ehtimol 5-ga qarang), kokainning ipni in'ektsiyasi bilan qiyoslangandan (kundalik dozlar: 50 mg / kg iv va boshqalar. 30 mg / kg ip).
Anjir. 6
Surunkali kokainni o'z-o'zini boshqarishidan keyin striatal mintaqalarda DFOSB indüksiyasining miqdori. Shtrixli grafikalarda boshqariladigan hayvonlarda va kokain bilan davolanadigan hayvonlarda DFOSB + hujayralarining o'rtacha soni, yadro va (ko'proq…)
Boshqa miya hududlarida DFBning indüksiyasi
Striatal kompleksdan tashqari, bir nechta boshqa miya sohalarida DFOSB tomonidan qo'zg'atilgan giyohvand moddalarni surunkali qabul qilish (I-jadvalga qarang). Shuni ta'kidlashimiz kerakki, I jadvalida keltirilgan ma'lumotlar semikantitativdir va striatal mintaqalar uchun bajarilgan DFOSB induksiyasining aniq miqdorini anglatmaydi (5-rasm va 6-rasm). Shunga qaramay, biz ushbu nostriatal hududlarda DFB indüksiyonuna ishonamiz: DFOSB ushbu hududlarda bazal sharoitlarda deyarli aniqlanmaydi, chunki surunkali giyohvandlik ta'siridan keyin DFOSB ning izchil aniqlanishi statistik jihatdan ahamiyatli (P <0.05 dan -2 gacha).
Barcha preparatlar tomonidan kuchli indüksiyani prefrontal korteksda kuzatilgan, morfin va o'rganish bilan eng ko'p qatlamlarda kuchli ta'sirlarni yuzaga keltirgan ko'rinadi (shakl 4 va shakl 7). Barcha to'rt dori-darmonlar shuningdek, oldingi komedriyaning orqa qismidagi interstitsial yadrosi va amigdala kompleksi bo'ylab (shakl 8), stria terminalis (BNST) ning yotqizilgan yadrosida DFOSB indüksiyasini past darajaga olib chiqdi. Ayrim dorilarga xos bo'lgan qo'shimcha ta'sirlar ham kuzatildi. Kokain va etanol, ammo morfin yoki D9-THC emas, balki medial septumda indüksiya kuzatilmasdan, lateral septumda DFS ning past darajasini indüktadi. Barcha dorilar hipokampustaki DFB ni keltirib chiqargan va etanoldan tashqari, ushbu indüksiyonun ko'pchiligi dentat girusda kuzatilgan (1-jadval va 9). Aksincha, etanol dentat girusida juda oz miqdorda DFB hosil qilgan va buning o'rniga CA3-CA1 subfeyslarida yuqori darajali oqsillarni keltirib chiqargan. Kokain, morfin va etanol, ammo D9-THC emas, balki periaqueduktal kulrangda DFB ning indüksiyasini past darajaga keltirdi, faqatgina substansiya nigrasida indüksiyalanmagan holda ventral tegmental sohada DFOSBni keltirib chiqargan kokain (I-jadvalga qarang) ).
Anjir. 7
Prefrontal korteksda DFOSB ning nazorat sichqonchasida (A) yoki etanol (B), morfin (C) yoki kokain (D) bilan surunkali davolanishidan keyin induktsiyasi. FosBga o'xshash immunoreaktivlik darajasi pan-FosB antikoridan foydalangan holda immunohistokimyo bilan tahlil qilindi. Yorliqlash (batafsil…)
Anjir. 8
Surunkali etanol (B), morfin (C) yoki kokain (D) muolajalari berilgan kalamushlarda (A) yoki kalamushlarda amigdalning bazal lateral va markaziy medial yadrolarida DFOSB induksiyasi. FosB singari immunoreaktivlik darajasi immunohistokimyo bilan tahlil qilindi (batafsil…)
Anjir. 9
Surunkali etanol (B), morfin (C) yoki kokain (D) muolajalari berilgan kalamushlarda (A) yoki kalamushlarda DFOSB induksiyasi. FosBga o'xshash immunoreaktivlik darajasi pan-FosB antikoridan foydalangan holda immunohistokimyo bilan tahlil qilindi. Yorliqlash (batafsil…)
Munozara
Ko'pgina tadqiqotlar giyohvandlikning bir nechta turlari, jumladan kokain, amfetamin, metamfetamin, morfin, nikotin va fensiklididin surunkali boshqaruvini transkriptsiya faktori, DFSB, yadroli akumbens va dorsal striatumda (Zikr qilish uchun Kirish qismini ko'ring, McClung va boshq., 2004, Nestler va boshq., 2001) da ko'rib chiqing. Striatal hududlarda DFB ning indüksiyasiyasi shuningdek, tabiiy harakatlarni surunkali iste'mol qilishdan keyin ham kuzatilgan. (Werme va boshq., 2002). Bundan tashqari, prefrontal korteks, amigdala, ventral pallidum, ventral tegmental hudud va hipokampus (Liu va boshqalar, 2007, McDaid va boshqalar, 2006a, 2006b, Nye va boshqalar, 1996, Perrotti va boshqalar, 2005), bu dori-darmonlarning ba'zi birlariga javoban, miyada mushaklarning DF-ning indüksiyasini muntazam ravishda xaritalash jarayoni mavjud emas edi. Bundan tashqari, ko'plab giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish bo'yicha tekshiruvlarga qaramasdan, ikkita eng ko'p ishlatilgan moddalar, etanol va A9-THC hozirgi vaqtda DFB ni uyg'unlashtirish qobiliyatlari bo'yicha tekshirilmagan. Ushbu tadqiqotning maqsadi, giyohvandlikning to'rtta prototipik dori-darmonlarini: giyoh, morfin, etanol va A9-THC ning surunkali administratsiyasiga javob sifatida DFF ning dastlabki xaritalashini amalga oshirishdir.
Tadqiqotimizning asosiy natijalari etanol va D9-THC kabi barcha boshqa giyohvand moddalar kabi, stroitral majmuada keng DFF ning yuqori darajalariga sabab bo'ladi. Ushbu natijalar, shuningdek, ushbu hududlarda DFSB indüksiyonunu, deyarli barcha giyohvandlik dorilargacha umumiy, surunkali adaptasyon sifatida belgilab beradi (McClung va boshqalar, 2004). Striatal kompleks ichidagi indüksiya shakli turli dorilar uchun biroz farq qilardi. Barcha yadroviy akumbenslar yadroidagi DFOSB ni keltirib chiqargan bo'lsa-da, D9-THC-dan tashqari, D9-THC-dan tashqari, DFOSB ning yadrodagi akumbens qobig'ida va dorsal striatumda ham muhim bo'lgan va D2005-THC uchun bu kabi ta'sirlarni ishlab chiqarish uchun kuchli tendentsiyalar mavjud edi. Bu oxirgi mintaqalar. Nucleus accumbens yadrosi va qobig'i giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning eng yaxshi vositalarini tanqidiy vositachilar sifatida ko'rsatgan miya mukofotining muhim mintaqalaridir. Xuddi shunday, dorsal striatum ham giyohvand iste'molining majburiy yoki odatiy xususiyatiga bog'liq (Vanderschuren va boshq., 2003). Darhaqiqat, ushbu hududlarda DFS ning indüksiyasini kokainga va morfinga javob beradigan javoblarni oshirish va g'ildirak bilan ishlaydigan xatti-harakatlar va oziq-ovqat mahsulotlarini sotib olish kabi ijobiy reaktsiyalarga javoblarni oshirishga ko'rsatma berilgan (Colby va boshq., 1999; Kelz va boshq., 2006; Olausson va boshqalar, 2003; Peakman va boshqalar, 2003; Werme va boshqalar, 2006; Zachariou et al., XNUMX). Ushbu hududlarda DFSning induktsiya qilinishi boshqa shaxslarning suiiste'mol qilinadigan boshqa dori vositalarining foydali samaralariga nisbatan sezuvchanligi bilan o'xshash funktsional moslashuvlarga vositachilik qiladi.
Striatal hududlarda DFBning indulatsiyasi preparatni iste'mol qilishning funktsiyasi emas. Shunday qilib, kokainning o'z-o'zini boshqarishi, dorivor ekvivalent ekvivalentlar olingan hayvonlarda ko'rilganidek, yadroli akumbens va dorsal striatumda DFOSB darajasini bir xil darajaga keltirdi. Ushbu natijalar Striatumda DFBning induktsiyasi dori ta'sirida hayvonning nazoratidan qat'i nazar, giyohvandlikning dori-darmon ta'sirini aks ettiradi. Aksincha, biz yaqinda kokainning o'z-o'zini boshqarishini orbitofrontal korteksdagi DFOSB ning bir necha marta yuqori darajadagi kokainga nisbatan qo'llanilishiga (Winstanley va boshq., 2007) solishtirganini namoyish etdik. Ushbu ta'sir orbitofrontal korteks uchun o'ziga xos edi, chunki bu ikki davolash sharoitida prefrontal korteksda DFOSB induktsiyasining ekvivalent darajalari ko'rindi. Shunday qilib, DFOSB indüksiyonu, striatal hududlarda dori qabul qilish ustidan volatil nazorat qilish bilan bog'liq bo'lmasa-da, ba'zi bir oliy kortikal markazlarda bunday motivasyonel omillar ta'sir ko'rinishi mumkin.
Biz ham yarim semantik ma'lumotni taqdim etmoqdamizki, to'rtta dori-darmonlar DFOSBni striatal majmuadan tashqaridagi bir necha miya hududlarida uyg'unlashtiradi, lekin umuman olganda, kamroq darajada. Boshqa miya joylari prefrontal korteks, amigdala, IPAC, BNST va hipokampus. Prefrontal korteks va hipokampustagi DFBning dori-darmonlarni kiritishi, giyohvand moddalarni iste'mol qilishning kognitiv ishlashga ta'sirining ayrimlari bilan bog'liq bo'lishi mumkin, ammo bu to'g'ridan-to'g'ri tekshirilmagan. Amigdala, IPAC va BNST insonlarning ogohlantiruvchi ogohlantirishlarga javoblarini tartibga solishga qaratilgan. Bu esa, ushbu mintaqalarda DFOSB indüksiyonu, giyohvand moddalarni surunkali qo'llashdan so'ng, giyohvand moddalarni nikohni tartibga soluvchi emosyonel xatti-harakatni juda yaxshi bilishidan iboratdir. Kelgusidagi tergovlarda ushbu imkoniyatlarni o'rganish qiziqarli bo'ladi.
Bu erda o'rganilgan to'rtta suiiste'mollik dori-darmonlari ayrim dori-darmonlarga ta'sir ko'rsatdi. Ilgari xabar berilganidek, kokain ventral tegmental sohada DFOSBni indüktdi (Perrotti va boshq., 2005). Xuddi shunday, kokain va etanol yanal septumda DFF ning past darajalarini inobatga olgan. D9-THC oldinroq aytib o'tilganidek, DFOSB indüksiyasiyasida kamroq dramatik ta'sirga ega bo'lib, boshqa dori-darmonlar bilan taqqoslaganda, yadrodagi akumbens qobig'ida va dorsal striatumda. D9-THC, shuningdek, ushbu preparatning surunkali ta'sirida boshqalarnikidan farqli ravishda ajralib turadi, periaqueduktal kulrangdagi DFB ning past darajalariga sabab bo'lolmaydi. Hippokamp va septumning kognitiv funktsiyalardagi roli va ushbu hududlarning roli va stressli vaziyatlarga hayvonlarning javoblarini tartibga solishda periaqueduktal kul rangini hisobga olgan holda, bu hududlarda DFBning hududiy va maxsus dori-darmonlarni kiritishi ushbu mintaqalarning muhim aspektlariga vositachilik qilishi mumkin. miyadagi dori-darmonlar.
Xulosa sifatida, Striatal miya mukofotlari mintaqalarida DFSB indüksiyonu, suiiste'mol giyohvandlik bilan birgalikda surunkali adaptasyon sifatida keng tarqalgan bo'lib ko'rsatildi. Biz bu erda ikkita qo'shimcha va keng tarqalgan giyohvand moddalar, etanol va D9-THC, shuningdek, bu miya hududlarida DF. Biz shuningdek, surunkali dori ta'siriga qarshi DFF ning indüksiyon darajasini ko'rsatadigan, kognitiv funktsiyalar va stressli javoblarga taalluqli bo'lgan boshqa bir necha miya sohalarini aniqlaymiz. Ushbu javoblarning ba'zilari, masalan, stroitral mintaqalarda DFSning induktsiyasi kabi, bu yerda o'rganilayotgan barcha suiiste'molliklarda keng tarqalgan, boshqa miya joylarida javoblar esa ko'proq narkotikka xosdir. Ushbu topilmalar endi boshqa miya joylarida DFB indüksiyonunun rolini aniqlash uchun kelajakdagi tekshiruvlarni boshqaradi. Ular shuningdek, DFO antagonistlarining potentsial foydasini narkomaniya sindromi uchun umumiy davolash sifatida aniqlashga yordam beradi.
Anjir. 3
Sichqoncha kaudat putamenida DFOSB ning nazorat sichqonchasida (A) yoki etanol (B), morfin (C) yoki kokain (D) bilan surunkali davolashdan keyin induktsiyasi. FosBga o'xshash immunoreaktivlik darajasi pan-FosB antikoridan foydalangan holda immunohistokimyo bilan tahlil qilindi. (Ko'proq …)
rahmat
Shartnoma grantining homiysi: Narkotik moddalarni suiiste'mol qilish milliy instituti.
Adabiyotlar
1. Alibhai IN, Green TA, Nestler EJ. FosB va DfosB mRNA ifodasini tartibga solish: In vivo va in vitro tadqiqotlarda. Brain Res. 2007; 11: 4322-4333.
2. Atkins JB, Atkins J, Carlezon VV, Chlan J, Nye X, Nestler EJ. Odatiy va atipik antipsikotik dorilarni qayta takrorlash orqali DFOSning mintaqaviy o'ziga xosligi. Sinaps. 1999; 33: 118-128. [PubMed]
3. Bachtell RK, Vang YM, Freeman P, Risinger FO, Ryabinin AE. Alkogol ichimligi miya mintaqasini ishlab chiqaradi - indüklenebilen transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunda selektif o'zgarishlar. Brain Res. 1999; 847: 157-165. [PubMed]
4. Beckmann AM, Matsumoto I, Wilce PA. AP-1 va Egr DNKni bog'lash faoliyati o'rganish paytida chiqarilish vaqtida kalamush miyada kuchayadi. J Neurochem. 1997; 69: 306-314. [PubMed]
5. Carle sh.b., Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. FosB stabilizatsiyasi uchun proteazome qaram va mustaqil mexanizmlar: FosB degron ta'sir maydonlarini aniqlash va DFF barqarorligi uchun ta'sir. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
6. Chen JS, Nye HE, Kelz MB, Xiroi N, Nakabeppu Y, Umid BT, Nestler EJ. Elektrokonsivulseptiv tutilishi (ECS) va kokain bilan DFF va FosB shunga o'xshash oqsillarni tartibga solish. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
7. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DFOSB giyoh uchun rag'batni kuchaytiradi. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
8. Criswell HE, Breese GR. Surunkali etanolni davolashda olib tashlash paytida, o'rganish va flumazenilning shunga o'xshash oqibatlari shuttle-quti oldini olish javobini olishda. Br J Pharmacol. 1993; 110: 753-760. [PMC bepul maqola] [PubMed]
9. Ehrlich ME, Sommer J, Canas E, Unterwald EM. Pariadolenziyali sichqonlarga kokain va amfetaminga javoban DFOSB regulyatsiyasi yaxshilandi. J Neurosci. 2002; 22: 9155-9159. [PubMed]
10. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, Breese GR. O'tkir va surunkali 1,3-butandiol preparatining markaziy asab tizimiga ta'siri: etanol bilan taqqoslash. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-314. [PubMed]
11. Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Amfetamin va kokain strio-matritsa bo'linmalari va striatumning limbik bo'linmalarida c-fos genining dori-darmonli faollashuvini keltirib chiqaradi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 1990; 87: 6912-6916. [PMC bepul maqola] [PubMed]
12. Hiroi N, Jorj J, Haile S, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Fosb mutant sichqonlari: Fos bilan bog'liq oqsillarni surunkali kokainning induksiyasini yo'qotish va kokainning psixomotor va foydali samaralariga yuqori sezgirlik. Proc Natl Acad Sci AQSh. 1997; 94: 10397-10402. [PMC bepul maqola] [PubMed]
13. Hope BT, Kosofskiy B, Hyman SE, Nestler EJ. Surunkali kokaindan surunkali erta gen ekspiratsiyasini va AP-1 ulanishini rat yadrosidagi accumbenslar bilan tartibga solish. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1992; 89: 5764-5768. [PMC bepul maqola] [PubMed]
14. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, O'z DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Surunkali kokain va boshqa surunkali muolajalarda miyada mushakdagi o'zgargan Fos kabi oqsillardan tashkil topgan uzoq muddatli AP-1 kompleksining paydo bo'lishi. Neyron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
15. Kelz MB, Chen JS, Carlezon VV, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, O'z DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ . Transkripsiya faktori DFF ning miyada namoyon bo'lishi kokainga sezgirlikni nazorat qiladi. Tabiat. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
16. Knapp DJ, Duncan GE, Crews FT, Breese GR. Etanolni chiqarish vaqtida Fos kabi oqsillarni va ultratovushli ovozlarni indüksiya qilish: qo'shimcha tashvish tug'dirishi uchun qo'shimcha dalillar. Spirtli ichimliklar klinikasi 1998; 22: 481-493. [PubMed]
17. Liu HF, Zhou WH, Zhu XQ, Lai MJ, Chen WS. M (5) muskarinik retseptorlari antisens oligonükleotidinin VTA ichiga mikroenektsiyasi NAc ichida FosB ifodasini va geroin sensitatsiyalangan ratlarning hipokampusunu inhibe qiladi. Neurosci Bull. 2007; 23: 1-8. [PubMed]
18. McClung CA, Nestler EJ. CREB va DFOSB tomonidan gen ekspressioni va kokain mukofotini tartibga solish. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
19. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DFOS: Miyada uzoq muddatli moslashish uchun molekulyar kalit. Mol Brain Res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
20. McDaid J, Dallimor JE, Mackie AR, Napier TC. Morphin-sensitize qilingan kalamushlarda sog'lom va pallidli pCREB va DFF ning o'zgarishi: Ventral pallidda retseptor-uyg'otadigan elektrofizyologik tadbirlar bilan korrelyatsiya. Neyropopsikofarmakologiya. 2006a; 31: 1212-1226. [PMC bepul maqola] [PubMed]
21. McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetamin bilan indikatsiyalangan sensitizatsiya sutemizuvchilar miya boshi atrofida pCREB va D-FosB ni o'zgartiradi. Mol Pharmacol. 2006b; 70: 2064-2074. [PubMed]
22. Moratalla R, Elibol R, Vallejo M, Graybiel AM. Surunkali kokainni davolash va olib tashlash vaqtida striatumda indulged Fos-Jun oqsillarini ifodalovchi tarmoq darajasidagi o'zgarishlar. Neyron. 1996; 17: 147-156. [PubMed]
23. Muller DL, Unterwald Em. D1 dopamin retseptorlari intervalgacha morfinni yuborishdan keyin rat striatumida DFOSB indüksiyasini modulyatsiya qiladi. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 148-154. [PubMed]
24. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DFOSB: giyohvandlik uchun doimiy molekulyar kalit. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2001; 98: 11042-11046. [PMC bepul maqola] [PubMed]
25. Nye X, Nestler EJ. Surunkali morfin bilan surunkali FOS bilan bog'liq antijenlerning kalamush miyada paydo bo'lishi. Mol Pharmacol. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
26. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Surunkali Fra (Fos bilan bog'liq antijen) ning kokaindan striatum va yadro akumbenslarida indüklenmesinin tartibga solinishini farmakologik tadqiqotlar. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
27. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve R, Nestler EJ, Teylor FR. Nukleus akumbensidagi FosB oziq-ovqat bilan mustahkamlangan instrumental xulq-atvor va motivatsiyani tartibga soladi. J Neurosci. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
28. Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Uliya R, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Transgenik sichqonlardagi c-Jun ning dominant mutatsion mutatsiyasiga moslashgan, miya mintaqasiga xos ekspresiyasi kokainga sezuvchanlikni pasaytiradi. Brain Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
29. Perrotti LI, Hadeishi Y, Barrot M, Duman RS, Nestler EJ. Surunkali stressdan keyin mukofotlash bilan bog'liq miya konstruktsiyalarida DFBning indulatsiyasi. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
30. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edvards S, Ulery PG, Wallace D, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DFOSB psixostimulyatorli davolanishdan keyin ventral tegmental sohasidagi posterior quyruqdagi GABAerjik hujayra populyatsiyasida to'planadi. Eur J Neurosci. 2005; 21: 2817-2824. [PubMed]
31. Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M, Talabot-Ayer D, Hooft van Huijsduijnen R, Chiamulera C. Nikotin va kokainning o'ziga xos xususiyatlari uchun umumiy neytral substratlar. Ilmiy. 1997; 275: 83-86. [PubMed]
32. SAMHSA. O. A. Tadqiqotlar, Spirtli ichimliklar va giyohvandlik bo'yicha milliy axborot almashish markazi. Rockville, MD: NSDUH Series H-28; 2005. 2004ning giyohvand moddalarni iste'mol qilish va sog'liqni saqlash bo'yicha milliy so'rov natijalari: Milliy topilmalar.
33. Sim-Selli LJ, Martin BR RN - (+) - [2,3-dihidro-5-metil-3 - [(morfolinil) metil] pirolo [1,2, 3-de] -1,4-B enzokzazinil] - (1-naftalenil) metanon mesilat (WIN55,212-2) yoki delta (9) -tetrahidrokannabinolni sichqonlarga kannabinoid retseptorlari moslashuviga moslashtirish. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 36-44. [PMC bepul maqola] [PubMed]
34. Sutton Ma, Karanian DA, Self DW. Sichqoncha ichidan qochib ketish vaqtida giyohvandlikka qarshi harakatlarga moyilligini belgilovchi omillar. Neyropopsikofarmakologiya. 2000; 22: 626-641. [PubMed]
35. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Fosforlanish bilan DFB barqarorligini tartibga solish. J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
36. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Dorsal striatumni nukle nazoratidagi kokain izlovchiga jalb qilish. J Neurosci. 2005; 25: 8665-8670. [PubMed]
37. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.VFosB g'ildirakni boshqaradi. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
38. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone FJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Orbitofrontal korteksdagi DFB indüksiyasi kokainga sabab bo'lgan kognitif funktsiya buzilishiga bag'rikenglik qiladi. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. [PubMed]
39. Yosh ST, Porrino LJ, Iadarola MJ. Kokain dopaminerjik D1 retseptorlari orqali striatal c-fos-immunoreaktiv oqsillarni indultiradi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 1991; 88: 1291-1295. [PMC bepul maqola] [PubMed]
40. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton U, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. DFOSB: Morfin ta'siridagi yadrodagi akushtenlarda DFOSB uchun muhim rol. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
;