Uzoq muddatli mashq dorso-ventral eksa (2013) bo'yicha Gippokampda DFOSB indüksiyasi uchun kuchli tetik

PLoS One. 2013 Nov 25; 8 (11): e81245. doi: 10.1371 / journal.pone.0081245.

Nishijima T, Kawakami M, Qita I.

manba

Tokio Metropolitan Universiteti, Yaponiyaning Tokio shahri, Inson salomatligi fanlari instituti, Behavioral Physiology laboratoriyasi.

mavhum

Jismoniy mashqlar hipokampal funktsiyaning ko'p qirralarini yaxshilaydi. Neyronal faoliyat neyronal funktsiyalarni ilgari surish uchun muhim bo'lgan degan tushunchaga asoslanib, avvalgi adabiyotlar mashqlar o'tkir zo'ravonliklari hipokampustaki nöronal aktivizatsiyani uyg'otayotganligini ko'rsatdi. Qayta faollashtirilgan stimulyator uzoq muddatli neyral plastinkaga shafoat qiluvchi transkriptsiya faktori DFBning to'planishiga olib keladi.

Ushbu tadqiqotda uzoq muddatli ixtiyoriy g'ildirakning hipokampustaki DFosB ifodasini keltirib chiqarishi va dorso-ventral oqi bo'ylab hipokampali pastki maydonlarda mintaqaga xos bo'lgan har qanday ta'sirlarni tekshirganligi haqidagi gipotezani sinab ko'rdik. Erkak C57BL / 6 sichqonlari 4 hafta davomida ishlaydigan g'ildirak bilan yoki bo'lmagan holda joylashtirildi. Uzoq muddatli g'ildirak harakatlari sezilarli darajada oshirildi, barcha hippokamp maydonlarida FosB / DFOSB immunoreaktivligi (DG, CA1 va CA3 pastki maydonlarida ham dorsal va ventral hipokampuslarda). Natijalar korteksdagi FosB / DFosB immunoreaktivligining indikatsiyaga uchragan mintaqaga xos ekspreditsiyasini tasdiqladi, shuning uchun hipokampus ichidagi FosB / FFBning bir xil o'sishi ishning o'ziga xos bo'lmagan natijasi emasligini ko'rsatdi. Western blot ma'lumotlari shuni ko'rsatdiki, artilgan hipokampal FosB / DFosB immunoreaktivligi, asosan, DFBning o'sishiga bog'liq. Ushbu natijalar uzoq muddatli jismoniy mashqlar barcha hipokamplarda DFOSB indüksiyonu uchun kuchli tetiktir, bu mashqlar mash'ali va ventral hipokampusga bog'liq funktsiyalarni nima uchun yaxshilashini tushuntirib beradi. Qiziqarli tomoni shundaki, DGdagi FosB / DFosB ifodasi doublecortin-immunoreaktiv (ya'ni, noaniq) neyronlar bilan ijobiy bog'liq bo'lgan.

DFOSB vositasida mashqlar natijasida kelib chiqadigan neyrogenizatsiya mexanizmlari hali ham noaniq bo'lsa-da, bu ma'lumotlar mashqlar natijasida hosil qilingan nevrogenezning kamida faollikka bog'liqligini bildiradi. Birgalikda olingan natijalarimiz DFOSBning mashqlar natijasida kelib chiqadigan hipokamp bosimini tartibga soluvchi yangi molekulyar maqsad ekanligini ko'rsatadi.

Kirish

Mashq kemiruvchilarda hipokampusning molekulyar, tizimli va funktsional jihatlariga turli xil foyda keltiradi [1,2], ularning ba'zilari insoniy tadqiqotlar tomonidan qo'llab-quvvatlandi [3,4]. Biroq, hipokamp bosimining o'zgarishidagi mashqlar natijasida yuzaga kelgan mexanizmlar etarlicha tushunarli emas. Avvalgi adabiyotlarda jismoniy mashqlar kemiruvchilarda hipokampal nöronal aktivizatsiyani uyg'otdi. Vaqtinchalik neyronlarning faollashuvi belgisi bo'lgan C-Fos yordamida immunohistokimyoviy tadqiqotlar, majburiy va ixtiyoriy ishlov berish, kemiruvchi hippokampusning dentat girus (DG), CA1 va CA3 subfinallarida c-Fos ifodasini oshirganligini ko'rsatdi [5-7]. Bundan tashqari, lazer-Doppler oqim o'lchovini (LDF) ishlatib, avvalgi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, engil yugurish chizig'i sichqonchaning CA1 pastki maydonida, neyronal faollashuvning muqobil belgisi bo'lgan mintaqaviy miya qon oqimini (rCBF)8]. Immunohistokimyoviy tadqiqotlar jismoniy mashqlar tugaganidan so'ng hududga xos batafsil tahlillarni to'xtatdi, LDF mashqlar davomida mahalliylashtirilgan hududda rCBFning real vaqtda monitoringini ta'minladi. Har bir tadqiqotning afzalliklari va cheklovlariga qaramay, ushbu tadqiqotlar, hipokampal nöronal aktivitelerdeki aktiv jismoniy mashqlar ta'sirini ko'rsatdi. Ushbu natijalar uzoq muddatli muntazam mashqlar qilib, neyronlarning aktivatsiyasini bir necha marta tetiklash orqali hipokampal plastisiteyi qo'llab-quvvatlaydigan mexanizmni ko'rsatadi [9].

Transkripsiyalash faktori DFosB, to'liq uzunlikdagi FosB ning kesilgan birlashtiruvchi izoformi, o'ziga xos barqarorlik tufayli asta-sekin yig'iladigan ma'lum miya mintaqalarida takrorlanadigan turli xil turdagi ogohlantirishlar bilan (haftalarning yarim xayoti)10-12]. O'sib borayotgan dalillar to'plami shuni ko'rsatadiki, DFBning yuqori darajalari ma'lum bir ogohlantirish bilan bog'liq uzoq davom etadigan neyral va yurak-tomir plastinkaga shafoat qiladi [11,13]. Misol uchun, kokain va morfin singari suiiste'mollarni surunkali iste'mol qilish odatda yadrodagi akumbenslarda DFosB ifodasini ko'paytiradi va bu dorilarga nisbatan sezgirlikni oshiruvchi molekulyar mexanizmlardan birini ifodalaydi [11,14,15]. Syuqori darajada yog'li dietani va jinsiy tajribani o'z ichiga olgan boshqa mukofot rag'batlantiruvchilardan farq qiladi [16,17], Lvaqtinchalik ixtiyoriy g'ildirak harakatlari, shuningdek, kaltak yadrolari akumbenslarida FosB / DFOS ning immunoreaktivligini oshirib, kemiruvchilar uchun ixtiyoriy ishlov berish tabiiy mukofotdir [18,19]. Ammo, bizning bilimlarimizdan eng yaxshisi, hech qanday adabiyot, jismoniy mashqlarni takroriy ta'sir qilish hipokampusda DFOSB ifodasini keltirib chiqarmaganligini tekshirmaydi. Jismoniy mashqlar hipokampustaki nöronal aktivizatsiyani tetiktgani uchun biz uzoq muddatli ixtiyoriy g'ildirak harakatining hipokampta DFosB ifodasini keltirib chiqarishi mumkinligini taxmin qildik. DFBning hipokampal plastisiteyi tartibga soluvchi aniq mexanizmlari aniq bo'lmasa-da, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, fosB gipokamp neyrogenezi va depressiyaga o'xshash xatti-harakatlarning kuchayib borishi [20,21]. Menndeed, jismoniy mashqlar neyrogenezi rivojlantirish va antidepresan xususiyatlarga ega bo'lgan ma'lum [22-25]. MenBizning gipotezamiz to'g'ri, DFB esa mashqlar natijasida paydo bo'lgan hipokamp bosimini keltiradigan yangi potentsial molekulyar maqsad bo'ladi.

Hipokampus o'zining uzunlamasına (dorso-ventral) o'qi bo'ylab anatomik va funktsional gradyanga ega [26]. Dorsal hipokampus mekansal o'rganish va xotirada muhim o'rin tutadi [27,28] Ventral hipokampus, hissiy munosabatlarni tartibga solishda afzallik beriladi [29,30]. Bundan tashqari, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, fiziologik stimullar hippokampusning dorsal va ventral qismlarida turli xil v-Fos ifodalarini keltirib chiqaradi [31-33]. Jismoniy mashqlar ham dorsal [34-37] va ventral hippokampusga bog'liq funktsiyalar [24,25,38], uzoq muddatli ixtiyoriy harakatlanish hipokampustaki DFB ning hududga xos ifodasini keltirib chiqarmasligini tekshirish muhimdir.

Ushbu tadqiqotning asosiy gipotezasi uzoq muddatli ixtiyoriy g'ildirak harakatining sichqonchani hippokampusida DFosB ifodasini keltirib chiqarishi edi. Ushbu gipoteza dorsal va ventral hipokampal pastki maydonlarda, DG, CA1 va CA3 da FosB / FFBQ immunohistokimyosi tomonidan tekshirildi, bu mintaqaga xos indüksiyani aniqlashga alohida urg'u berdi. Natijalar isoformni aniqlash uchun ishlatilgan g'arbiy blotting tomonidan tasdiqlangan fosB hipokampusda paydo bo'lgan gen mahsulotlari. Biz Mozordagi FosB / DFosB immunoreaktivligini uzoq muddatli mashqlar uchun maxsus bo'lmagan FosB / DFosB immunoreaktivligi ehtimoli yo'qligi uchun hududga xos FosB / DFOSB indüksiyasi uchun korteksni tekshirdik. Nihoyat, FosB / DFosB ifodasi va nevrogeneziya o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik, mashqlar natijasida DFOSB indüksiyonunun funktsional natijalarini hipokampal plastisiteyi tartibga solishda birinchi qadam sifatida baholandi.

Materiallar va usullari

1: Hayvonlar va axloqiy bayonot

Yigirmata erkak C57BL / 6 sichqonchasi (8 haftalar) savdo tsexchidan sotib olindi (SLC, Shizuoka, Yaponiya). Tajribali 1 uchun ten sichqonchani, boshqasi esa Experiment 2 uchun ishlatilgan. Sichqoncha (22-24 ° C) va yorug'lik (12 / 12-h yengil / quyuq aylanish, 0500da yorug'lik) ostida nazorat ostida bo'lgan sharoitlarda joylashtirildi va oziq-ovqat va suv bilan ta'minlandi ad libitum. Barcha eksperimental protseduralar Tokiodagi Metropolitan Universitetining Hayvon empirik etikasi qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan.

Har bir tajribada, sichqonchani tasodifan nazorat guruhiga (Control, n = 5) yoki ishlaydigan guruhga (Runner, n = 5) tayinlashdi. Birinchi hafta mobaynida barcha sichqonlarga dastlabki iklimlashtirish uchun guruhlarda (5 sichqon / qafas) standart plastik hujayralarda joylashtirilgan. Keyin Runner sichqonlari harakatlanuvchi g'ildirak (ENV-046, Med Associate Inc., Gruziya, VT, AQSh) bilan jihozlangan kafesga o'tkazildi. Ijtimoiy izolyatsiya hipokampusda mashqlar bilan bog'liq nörogenezi bastırdığı ma'lum [39], Runner sichqonchani qo'shimcha 5 hafta uchun guruh sifatida (4 sichqon / qafas) joylashtirildi. Har kuni ertalab g'ildirak aylanishining soni qayd etildi va tana og'irligi (g) har hafta o'lchandi.

2: Tajriba 1. FosB / FFB ekspresyonu va hipokampal nörogenezin immunohistokimyasal tekshirish

2.1: Perfüzyon va to'qimalarni qayta ishlash

Ishlashning oxirgi kunidan so'ng ertalab (0900-1100) sichqon pentobarbital natriy bilan chuqur nafas oldi va sovuq sho'r suv bilan transkardial perfuziyalangan edi. 4% paraformaldehid ichida xNUMX M fosfat tamponli sho'r suv bilan (PBS, pH 0.1) bir kechada miya tez o'chirildi va o'rnashdi. Keyin miya PBS ichida 7.4% sukrozda kriyoprotektsiya qilingan va keyinchalik qayta ishlashgacha muzlatilgan. Yarimferaning koronal miya qismlari (30 mm) muzlatuvchi mikrotom yordamida olingan va 40% natriy azid bilan PBSda to'plangan.

2.2: Immunohistokimyo

FosB / DFOSB immun tizimini yaratish uchun tasodifiy tanlangan bir qator bo'limlar aniqlandi. Neurogenezni baholash uchun tasdiqlangan noaniq neyronlarning markeri, doublecortin (DCX) belgisi uchun qo'shni qator ishlatilgan [40,41]. Ichki peroksidaza faolligini 1% H bilan suyultirish so'ng2O2 PBS-da erkin qaymoqli qismlar 10 soat uchun PBS ichida 2% oddiy at sarumini o'z ichiga olgan to'siqli eritma bilan preinkubated qilindi. PBSda chayqalishlarni keyin 1% Triton X-1000 va 48% BSA (PBST) bilan seyreltilmiş quyon poliklonal pan-FosB antikoru (0.5: 100, sc-0.5, Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, AQSh) bilan inkübe qilindi -BSA) 24 soat uchun 4 ° C darajasida. 1 ° C da 500 h uchun echki poliklonal anti-DCX antikor (8066: 48, sc-4, Santa Cruz) bilan PBST-BSA ichida inkubasiya qilingan. Bo'limlar PBST-BSA da biotinilatsiyalangan ikkinchi darajali antikor bilan (qupga qarshi quyon IgG, 1: 1000, AP182B, piyodalarga-echki IgG, 1: 1000, AP180B, EMD Millipore, Billerica, MA, xona haroratida 2 soat uchun. Keyinchalik ishlab chiqaruvchilarning ko'rsatmalariga muvofiq bo'limlar avidin-biotin-peroksidaza kompleksi (Vectastain ABC peroxidase kit, Vector Laboratories Inc, Burlingame, CA, AQSh) bilan ishlangan. 90% H ni o'z ichiga olgan 0.02 M Tris-HCl (pH 3,3) ichida 0.1% 7.6-diaminobenzidin (DAB) bilan antigen nihoyat ko'zga tashlandi2O2. FosB / DFOSB immunostinatsiyasi uchun reaktsiya nikel ammoniy sulfat bilan kuchaygan. DCX binoni uchun, hujayra yadrolari, Nissl binoni bilan qarshilik ko'rsatdi. Bo'limlar jelatin qoplangan slaydlarga o'rnatildi va lamellar joylashtirildi.

2.3: Image bo'shlig'ini qo'llash orqali FosB / DFOS immunoreaktivligini kantifikatsiya qilish

Ushbu tadqiqotda ishlatilgan pan-FosB antikorlari FosB va DFOSB N-terminallari tomonidan birgalikda foydalaniladigan ichki hududga nisbatan kuchaytirildi, shuning uchun ikkita izoformni ajratib bo'lmaydi. Shuning uchun immunostained tuzilmalar FosB / DFosB immunoreaktiv (FosB / DFosB-ir) yadrolari deb ta'riflangan. Noyob ko'r o'lchovlar uchun slaydlar tahlildan oldin kodlangan. Sichqoncha miya atlasi [42] Dorsal hipokampustaki DG (3 bo'limlari), CA1 (3 bo'limlari piramidal hujayra qatlami) va CA3 (2-3 bo'limlari) granulyat hujayra qatlami (GCL) quyidagi hududlar (ROI) ning joylashishini aniqlash uchun ishlatilgan (bregma-dan 2.2 mm ga qadar); Ventral hippokampusda DG (2 tasavvurlar), CA1 (2 tasavvurlar) va CA3 (2 tasnifi) (bregma-3.4 mm uchun yopiq) (Shakl 4, chapda). Kuydirgi qismlari hippokampusning dorsal va ventral qismlarini o'z ichiga oladi, ammo ventral qismi mo'ljallangan. DG, suprapiramidal (DGsp) va infrapiramidal (DGip) pichoqlar alohida tahlil qilindi. Motor korteks (2-3 bo'laklari, bregmadagi 0.6 mm uchun yopiq), somatosensor barrel korteksi (2-3 bo'limlari, bregma -0.6 mm uchun yopiq), ingl. Korteks (3 bo'laklari, bregma), eshitish korteksi (2.9 bo'laklari, bregma -3 mm uchun yopiq) va xushbo'y lampochka (bnmma + 2.9 mm uchun yopilgan 3 bo'laklari) tahlil qilindi (Shakl 6, chapda).

Shakl 4  

FosB / DFosB-ir yadrosi (yadrolar / mm) ning tasvir chegarasi va zichligi bilan olingan FosB / DFosB-ir maydoni (% ROI) o'rtasida sezilarli korrelyatsiya aniqlandi2) qo'lda sanash yo'li bilan olingan.
Shakl 6  

Hippocampal ROIlarda FosB / DFosB-ir maydonlarining miqdori.

Har bir ROIning raqamli tasvirlari (2070 × 1548 piksel) CCD kamerasi (DP-51, Olympus) va tasvirlash dasturi (cellSens, Olympus) bilan jihozlangan optik mikroskop (BX-73, Olympus, Tokio, Yaponiya) yordamida olingan. Ob'ektiv ob'ektivni kengaytirish xipokampali ROIlar uchun 10 × va kortikal ROI uchun 4 × edi. Mo''tadil va kuchsiz FosB / DFosB immunoreaktivligini aniqlash uchun (Shakl 1D-G), bir nechta bo'lakdan oldindan foydalanib, har ikkala rasmni sotib olish sozlamalari (yorug'lik intensivligi, dala to'xtashining o'lchami, ta'sir qilish vaqti va oq muvozanat) va RGB tarkibiy qismlarining har biri uchun chegara darajalari hipokamp va kortikal ROI uchun optimallashtirildi. Keyin optimallashtirilgan sharoitda (1) quyidagi tahlil qilindi. YR'ler tartibsizlik shaklida poligon (Shakl 1A, B) (2). Rasm FosB / DFosB-ir yadrolarini qizil ranggaShakl 1C-G) (3). So'ngra% ROI quyidagi tarzda avtomatik tarzda hisoblab chiqilgan:% ROI = (aylantirilgan maydon (qizilda) / umumiy ROI maydoni) × 100.

Shakl 1  

FosB / DFosB immunoreaktivligining tasvirni chegara tahliliga taalluqli qadamlarni tasvirlaydigan vakolatli tasvirlar.

Ushbu tasvirni chegara tahlilini tekshirish uchun 20 hududlari turli hududlardagi turli miya joylaridan tasodifiy tanlangan. Tanlangan hududlar ichidagi FosB / DFosB-ir yadrolarining soni aniqlandi va FosB / DFosB-ir yadrolarining zichligi FosB / DFosB-ir yadrolarining sonini o'lchadi maydon (mm2).

2.4: Dentat girusda DCX-ir irsiy bo'lmagan neyronlarning kantifikatsiyasi

Runner sichqonlarining DG'sidagi DCX-ir irsiy bo'lmagan neyronlar ko'p miqdorda va bir-birining ustiga o'ralgan bo'lib, optik mikroskop yordamida DCX-ir soma-ning alohida sonini aniq hisoblashni qiyinlashtirdi. Ammo, avvalgi tadqiqotda, morfologik baholash bo'yicha Sholl tahlillari, har bir DCX-ir neyronining, xomasimon xNUMX mm mobaynida o'lchaganida, o'rtacha bir dendrita ega ekanligini ko'rsatdi [43]. Shuning uchun DCX-ir neyronlarning hududga xos miqdorini aniqlash uchun quyidagi xos tahlil ishlab chiqildi.

  • (1) GCL tasvirini ko'rish dasturi va 40 x ob'ektiv linzalari (2) yordamida kompyuter ekranida prognoz qilingan. Jonli rasmda GCL (o'rtadagi) bo'ylab chiziqli segment (150 ± 0.1 mm) chizilganShakl 2) (3). Fokus chuqurligini o'zgartirish, DCX-ir dendritlarini kesib o'tgan qatorlar soni (4) hisoblandi. ROIlar (dorsal DGsp, dDGsp, dorsal DGip, dDGip, ventral DGsp, vDGsp, ventral DGip, vDGip) FosB / DFosB immunoreaktivligi tahlil qilingan (5) hududlarga to'g'ri keldi. Har bir ROIda 2-3 chiziqli segmentlar har bir bo'lim uchun chizilgan va sichqoncha uchun 2-3 bo'limlari bo'yicha o'tish joylari o'rtacha hisob qilingan. GCLning qalinligi taxminan 60-80 mm, chunki o'tish joylarining soni analiz qilingan cheklangan hududdagi DCX-ir neuronlar sonini aks ettirishi kerak.
    Shakl 2  

    DCX-ir irsiylanmagan neuronlar va DCX-ir dendritler bilan o'tish joylarini hisoblash uchun qoplangan (150 ± 0.1 mm) chiziqli segmentning vakillik surati.

3. Sinov 2. FosB / DFosB izoformini g'ildirakning harakatlanishi bilan identifikatsiyalash

3.1: Perfüzyon va to'qimalarni qayta ishlash

Sichqonlarning qo'shimcha kohortasi 1 eksperimentida yuqorida aytib o'tilganidek muomala qilingan. 4 haftalik aralashuvidan so'ng sichqonlar chuqur behushlik ostida sovuq sho'r suv bilan transkardal perfuziyalangan. Hipokampus tezda ajratilgan va suyuq azot bilan muzlatilgan va -80 ° C da saqlangan. Har bir sichqonning hipokampi RIPA tamponida (150 mM NaCl, 25 mM Tris-HCl pH 7.6, 1% NP-40, 1% natriy deoksikolat, 0.1% SDS, #8990, Thermo Scientific, IL, AQSh) inhibitörleri (cOmplete Mini, Roche, Manheim, Germaniya). Lizatlar 15 ° C da 5000 davrda 4 min uchun santrifüje qilindi va suyuq moddalar to'plandi. Protein konsentrasiyalari BCA Protein Assay to'plamida (#23227, Thermo Scientific, IL, USA) o'lchandi.

3.2: Western blotting

30% poliakrilamid jelida teng miqdorda protein (10 ig / lane) elektroforez qilingan, keyin PVDF membranasiga (Immun-Blot, 0.2m, Bio-Rad, MD, AQSh) o'tkaziladi. 1% BSA o'z ichiga olgan TBST (0.5 M NaCl, 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.1% Tween-20) da membranani preinkvalirovka qilish bilan bloklangan. Membrana 3% BSA o'z ichiga olgan TBSTda eritilib, immunohistokimya uchun yuqorida ishlatiladigan pan-FosB antikor (1: 1000) bilan inkubatsiya qilindi. TBST bilan yuvinishdan keyin membrana xona haroratida 3-soat uchun HRP-konjugatsiyalangan quyonga qarshi IgG antikor (TBNST, 1: 5000, TBX, NA934, GE Healthcare, Buckinghamshire, Angliya) bilan inkübe qilindi. TBST bilan yuvilgach, oqsilli bantlar Enhanced Chemiluminescence (Western Lightning Plus-ECL, PerkinElmer, MA, AQSh) bilan kuluçkalanarak va Image Quant LAS 1 mini (GE Healthcare, Buckinghamshire, Buyuk Britaniya) yordamida qo'lga kiritildi. Membranani keyinchalik yukni nazorat qilish uchun anti-gliseraldehid-4000-fosfat dehidrogenaza (GAPDH) antikorlari (TBX-T, Trevigen, MD, AQShda 3: 2275) bilan qayta ishlab chiqarildi. Protein bantlarining optik zichligi Image-J yordamida aniqlandi va GAPDH darajasiga to'g'ri keldi.

4: Statistik tahlil

Sichqoncha tana vaznidagi o'zgarishlar ANOVA (guruh × vaqt) ikki tomonlama takroriy o'lchovlar bilan tahlil qilindi. Guruhlar orasida statistik farqlarni aniqlash uchun taqqoslanmagan t-test ishlatildi (Control vs. Runner). Pearsonning korrelyatsion tahlillari FosB / DFosB immunoreaktivligi tahlilini (qo'lda hisoblash va tasvirni bekor qilish) tekshirish va FGD / FFB ekspresyon darajasi va DGdagi DCX o'tishlari soni o'rtasidagi munosabatni o'rganish uchun ishlatilgan. Ma'lumot o'rtacha ± SEM sifatida taqdim etildi. Statistik ahamiyatga ega bo'lgan chegara qo'yildi P <0.05.

natijalar

1: Tajribalar 1 va 2da tana og'irligi va masofa masofa

1 va 2 eksperimentlaridagi Control va Runner sichqonlarining tana vaznidagi o'zgarishlar birlashilib, Shakl 3. Ikki tomonlama takroriy chora-tadbirlar, ANOVA ning muhim ta'sirini ko'rsatdi (guruh × vaqt, F(4, 72) = 13.6, P <0.001) va guruhning asosiy ta'siri F(1, 18) = 6.07, P Runner sichqonlarida tana vaznining sezilarli darajada pastligini ko'rsatadigan <0.05). Har bir qafas uchun yugurish masofasi ko'rsatilgan 1 stol. Sichqoncha birga joylashtirilganligi tufayli har bir sichqonchaning aniq masofa masofasi aniq emasligi bilan birga, muntazam kuzatish barcha sichqonlarning tez-tez tekis harakat qilganligini tasdiqladi. Tajriba 2 da Runner sichqonchasi Experiment 1-dan ancha uzoqroq bo'lgan, ammo o'rtacha masofa (m / kun / qafas) har bir tajribada izchil edi.

Shakl 3  

Tajriba 1 va 2 ning Boshqarish va Runner sichqonlarining tanadagi og'irliklarida o'zgarishlar.
1 stol  

4 haftalik ish vaqti davomida har haftada o'rtacha ish masofasi.

2: Image bo'shlig'ini qo'llagan holda FosB / DFosB immunoreaktivlikning miqdoriy tekshiruvi

FosB / DFosB-ir hududi o'rtasida rasm o'lchovi va qo'lda hisoblash yo'li bilan olingan FosB / DFosB-ir yadrolarining zichligi (r = 0.941, P <00001, Shakl 4).

3: Hippokampda FosB / DFosB immunoreaktivligi

Dorsal va ventral hipokampal pastki sohalarda FosB / DFOSB immun tizimining vakillik suratlari Shakl 5. Tahlil qilinayotgan barcha ROIlarda Runner sichqonchasida FosB / DFosB immunoreaktivligi (Shakl 5, o'ngda) Sichqoncha nazoratchiligidan yuqori sifatliShakl 5, markaz). Runner sichqonlarida kantitativ tahlil, Dorsal (DGsp: P <0.01; DGip: P <0.01; CA1: P <0.05; CA3: P <0.05) va ventral hipokampal pastki maydonlar (DGsp: P <0.01; DGip: P <0.05; CA1: P <0.05; CA3: P <0.05; Shakl 6).

Shakl 5  

Dorsal va ventral hipokampal ROI'larda FosB / DFOSB immun tizimining vakillik suratlari.

4: korteks ichidagi FosB / DFOSB immunoreaktivligi

Kortikal ROIlarda FosB / DFB immun tizimining vakillik tasvirlari Shakl 7. Kantitativ tahlil FosB / DFOSB immunoreaktivligidagi mintaqaga bog'liq o'zgarishlarni uzoq muddatliShakl 8). Runner sichqonchasida FosB / DFosB-ir maydoni motor korteksida (P <0.05) va somatosensor barrel korteksi (P <0.05), lekin vizual korteksda emas (P = 0.662) yoki xushbo'y lampochkani (P = 0.523). Eshitish korteksida FosB / DFosB-ir maydoni Runner sichqonlariningP = 0.105).

Shakl 7  

Kortikal ROIlarda FosB / DFB immun tizimining vakillik suratlari.
Shakl 8  

Kortikal ROIlarda FosB / DFosB-ir maydonlarining miqdori.

5: Neyrogenez

DCX immun tizimining vakillik suratlari quyidagicha ko'rinadi Shakl 9. Dorsal hipokampustaki Runner sichqonchasida DCX immunoreaktivligi (Shakl 9, o'ngda) Control sichqonchasi bilan solishtirganda sifat jihatidan yuqori bo'lgan (Shakl 9, chapda). Dorsal hipokampus bilan solishtirganda, Ventral hipokampusunda DCX immunoreaktivitesi ham, ham Control va Runner sichqonchasida zaifroq edi. Runner sichqonlarida, o'tish nuqtalarining soni dDGsp da ancha yuqori (P <0.01) va dDGip (P <0.01; Shakl 10). Ventral hippokampusida Runner sichqonlarining o'tish joylari soni ko'paydi, biroq guruhlar o'rtasida farq yo'q edi (vDGsp, P = 0.101; vDGip, P = 0.257; Shakl 10).

Shakl 9  

Control va Runner sichqonlarining miyalaridan olingan dorsal va ventral DG ning DCX-ir immun tizimining vakillik suratlari.
Shakl 10  

DGda DCX-ir irsiy bo'lmagan neyronlarning kantifikatsiyasi.

6: FosB / DFOSB ifodasi va neyrogenez o'rtasidagi korrelyatsiya

FosB / DFosB-ir maydoni bilan DCX o'tish joylari soni o'rtasidagi korrelyatsion tahlil qilingan (Shakl 11). Har bir ma'lumot to'plami (masalan, Boshqarish sichqonlarida Dorsal DGsp) faqat 5 juftlaridan iborat bo'lib, tahlil avval 40 juftligi bilan amalga oshirildi. Qizig'i shundaki, FosB / DFosB-ir maydoni va DCX o'tishlari soni (r = 0.885, P <0.0001). Bundan tashqari, dorsal DG (r = 0.762, P <0.05) va ventral DG (r = 0.816, P <0.01) alohida tahlil qilindi.

Shakl 11  

FosB / DFB ekspresyonu va nörogenez o'rtasidagi korelatif munosabat.

7: FosB / DFosB izoformini uzoq muddatli ishlaydigan indikatsiyani aniqlash

Nihoyat, izoformni aniqlash uchun fosB uzoq muddatli harakatga javoban hipokampusta yuborilgan gen mahsulotlari, sichqonning qo'shimcha kohortasidan olingan hipokampi bir xil pan-FosB antikorini qo'llash bilan g'arbiy lektsiyaga tushdi. 35-37 kDa ning bir nechta bantlari, DFSning o'zgartirilgan izoformlarini ifodalaydi [44], Runner va Control sichqonchani nisbatan sezilarli darajada ortdi (Shakl 12, P <0.01). Boshqa tomondan, 48 kDa FosB izoformasi ikkala guruhda ham aniqlanmagan. 25 kDa dan pastroq ko'rinadigan yana bir tasma, ehtimol likely2ΔFosB izoformini (27 kDa) ifodalaydi. 50 kDa va 37 kDa dan yuqori bo'lgan yana ikkita tarmoqli bor edi, bu, ehtimol, o'ziga xos bo'lmagan bog'lanish tufayli edi. Miqdoriy belgilanganda, guruhlar orasidagi DFOSB bo'lmagan bandlarda farqlar topilmadi (ma'lumotlar ko'rsatilmagan).

Shakl 12 

Izoformlarni aniqlash The fosB uzoq muddatli yugurish natijasida hosil bo'lgan gen mahsuloti.

muhokama

Xulosa qilib aytganda, ushbu tadqiqot birinchi bo'lib 1 ni o'rganish uchun immunohistokimyoviy tahlilni o'tkazdi). Uzoq muddatli ixtiyoriy g'ildirakning hipokamplarda FosB / DFosB ifodasini keltirib chiqaradimi; va 2) dorso-ventral oqi bo'ylab mintaqaga xos javob mavjudmi.

To'rt haftalik ixtiyoriy g'ildirak yordamida tahlil qilingan barcha hipokampal hududlarda (ya'ni, hipokampusun dorsal va ventral qismlari DG, CA1 va CA3 pastki sohalarida) FosB / DFOSB immunoreaktivitesinde sezilarli o'sish yuzaga keldi. Biz 35-37kDa DFOSB izoformining asosiy vazifa ekanligini tasdiqladik fosB uzoq muddatli yugurishda javob beradigan gen mahsuloti. Ushbu natijalar uzoq muddatli muntazam mashqlar hipokampus davomida DFB indüksiyonu uchun kuchli tetikleyici ekanligini va uning indüksiyonu turli xil dorsal va / yoki ventral hipokampuslara bog'liq funktsiyalarni ta'sir qiladigan yangi molekulyar mexanizm bo'lishi mumkinligi haqidagi gipotezasini aniq qo'llab-quvvatlaydi.

1: tasvirni saralash yordamida FosB / DFosB immunoreaktivligini aniqlash va aniqlashning cheklashlari

Ushbu tadqiqotda FosB / DFosB immunoreaktivligi uchun mintaqaviy miqdoriy aniqlash uchun maqsadli hujayralar sonini hisoblash va hujayra morfologiyasini baholash uchun immunohistokimyoviy tadkikotlar keng qo'llaniladigan tasvirni chegara qilish usuli qabul qilindi [15,45,46]. Rasm bo'shlig'i bilan o'lchangan FosB / DFosB immunoreaktivligi darajalari bilan qo'lda ro'yxatga olish darajalari o'rtasida sezilarli korrelyatsiya aniqlandi (Shakl 4). Biroq, zichlik va bir-birining ustiga o'ta zichlikdagi FosB / DFosB-ir yadrolari sonini sanashga to'sqinlik qilganligi sababli, ko'rsatilgan korrelyatsiya faqat FosB / DFosB-ir maydonlari umumiy ROI ning <~ 40% ini tashkil etganda tasvir chegarasini aniqlash uslubining aniqligini anglatadi. maydon. Shuning uchun FosB / DFosB-ir maydonlari uchun umumiy ROI maydonining> 40% ehtiyotkorlik bilan talqin qilinishi kerak.

Xususan, Runner sichqonlarining DGShakl 4), FosB / DFosB ifodasi tekis harakat bilan katta ta'sir ko'rsatdi va FosB / DFosB-ir yadrolarining aksariyati bir-biriga bog'landi. Ushbu sohalarda FosB / FFB ekspresyonunun arttırılması indükleme, ishlatiladigan kantitatif metoddan qat'iy nazar (ifoda eşikleme yoki qo'l sanab), ifoda darajasi darajasini yanada küçümsemektedir. Biroq, kichrayib qolish xavfiga qaramasdan, ushbu ishda Runner sichqonlarining DG'sida FosB / DFosB-ir maydonida sezilarli darajada oshganligini ko'rsatib o'tish muhim. Bu shuni ko'rsatadiki, uslubiy cheklovlar bizning topilmalarimizni buzmaydi. Buning o'rniga, potensial tahmini hipokampustaki FosB / DFosB immunoreaktivligini oshirgan uzoq muddatli natijaga erishishning ishonchliligini oshiradi.

2: Uzoq muddatli yugurishda hipokampusda DFOSBning birlamchi indüksiyasi

Hipokampus o'zining uzunlamasına o'qi bo'ylab anatomik va funktsional gradyanlarga ega [26Shuning uchun hipokampusun dorsal va ventral qismlarida FosB / DFosB immunoreaktivitesi alohida tadqiq qilingan. Ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, uzoq muddat davomida barcha hipokampal ROIlarda FosB / FFB ekspresyoni bir xil tarzda oshdi. FosB / FFBning immunoreaktivligini birlamchi induktsiyasi uzoq muddatli yugurish bilan bog'liq tizimli metabolik o'zgarishlar natijasida kelib chiqishi mumkin emas. Shunga qaramasdan, korteksdagi FosB / DFB immunoreaktivligining mintaqaviy miqyosda ortishi kuzatildi. Ushbu natija, yaqinda topilgan yugurish yugurishining hipokampustaki mintaqaviy miya qon oqimining ko'payishini ko'rsatdi, ammo bu xushbo'y lampochkada emas [8]. Bundan tashqari, Rhodes va boshq. (2003) hipokampusda (CA7 o'lchagani yo'q) DG va CA2 / 3da va sezgir korteksda 1 kunlik ixtiyoriy g'ildirak bilan ishlaydigan c-Fos ifodasi bilan ishlaydigan, ammo ingl. Korteksda [47]. Birgalikda olib borilgan ushbu tadqiqotlar, hipokampustaki FosB / FFB ekspresyonunun birlamchi indüksiyonunun, uzoq muddatli harakatning o'ziga xos bo'lmagan natijasi emasligini ko'rsatadi. Qizig'i shundaki, Hawley va boshq. so'nggi paytlarda surunkali kutilmagan stress dorsal ichidagi FosB / DFosB ekspresyonunu kuchaytirdi, lekin ventralda, sıçan hippokampusundaki DG'yi [48]. Keyinchalik tergov bilan FosB / DFOSB induksiyasini mashq qilish yoki stress bilan bog'liq bo'lgan turli xil naqshlar hippokampga ta'sirni kuchaytiruvchi ta'sirlarni davom ettiradi.

Ushbu tadqiqotda ishlatilgan asosiy pan-FosB antikorining FosB oqsillarining barcha izoformlarini tanib olishlari ma'lum. G'arbning blotting analiziga ko'ra, uzoq muddatli ishdan so'ng hipokampusta ko'paygan yagona izoformlar Fosb (35-37 kDa) ning o'zgartirilgan izoformlari bo'lib, Fos oilasi oqsillari orasida faqat barqaror izoformlar [11]. 35-37 kDaAFosB surunkali korteksda frontal korteksda indükatsiya qilingan Fos oilasining asosiy oqimi bo'lganligini ko'rsatish uchun pan-Fos antikoridan foydalanib, avvalgi ishlarga mos keladi [44]. Shunday qilib, bu erda uzoq vaqt davomida ishlaydigan hipokampal FosB / DFS immunoreaktivligining ortishi, ehtimol, DFB darajasini aks ettiradi.

Hipokampusning molekulyar va tizimli jihatlariga mashqlar hududining o'ziga xos ta'sirlari haqida kam ma'lumotga ega. Biroq, ko'plab xulq-atvorli tadqiqotlar ham dorsal, ham ventral hipokampal funktsiyalarda mashqlar tufayli yaxshilanishlarga katta salohiyatga ega ekanligini ko'rsatadi. Masofaviy ta'lim va xotirani yaxshilash uchun mashqlar namoyish qilindi [34-38] va mekansal va kontekstual ishlov berish asosan dorsal hipokampusa bog'liq [27,28]. Aksincha, jismoniy mashqlar, shuningdek, anksiyolitik va antidepresan xususiyatlarini berish uchun ma'lum [24,25,38] va bu hissiy javoblar, asosan, ventral hippokampus tomonidan tartibga solinadi [29,30]. Ushbu tadqiqotda ko'rilgan uzoq muddatli ishlov berish natijasida DFBning birlamchi indüksiyasi barcha hipokamplarda bir nechta neyroplastik o'zgarishlar shakllanishiga olib keladi. Bu jismoniy mashqlar ham dorsal va ventral hipokampusga bog'liq vazifalarga ta'sir qilishi mumkinligini tushuntiradi.

3: Jismoniy mashqlar bilan bog'liq neyrogenezga xos hududga xos tahlil

Dorsal va ventral hipokampus o'rtasida neyrogeneziyaning funktsional disosiatsiyasi ham e'tiborga sazovor bo'ldi [49]. Ushbu ishda DCX-ir irsiy bo'lmagan neyronlarning morfologik xususiyatlaridan foydalanish [43], biz DCX-ir dendrites va GCL o'rtasida chizilgan chiziq segmenti orasidagi kesishmalar sonini hisobladik. Ushbu o'lchov DGdagi DCX-ir neuronlarining umumiy sonini ta'minlamadi, biroq FosB / FFB ekspresifikatsiyasi ma'lumotlari bilan korrelyatsion tahlil qilish uchun zarur bo'lgan hududga xos miqdordagi o'lchamlarni ta'minladi (quyida qar.). Uzoq muddatli ishlov berishdan so'ng DCX-ir neyronlarning soni dorsalda sezilarli darajada ko'paygan, ammo ventral, DG emas. Bu JG ning ventral qismi bilan solishtirganda, mashqlar dorsalda neyrogenizatsiyani yanada kuchaytirishi mumkinligini ko'rsatadi. Biroq, avvalgi tadkikotlar, dorsal va ventral DG da g'ildirak harakatining ortishi nevrogenezi [50,51]. Ushbu tadkikotda, ventral DG dagi DCX-o't yo'llarining soni yurish bilan ortib bormoqda, ammo kichik namunaviy o'lchamlari (guruhda 5 sichqonchasi) guruhlar o'rtasida statistik jihatdan ahamiyatli farqni aniqlay olish qobiliyatini cheklab qo'yishi mumkin edi. Shuning uchun, ixtiyoriy g'ildirak aylanishining ventral hipokampal nörogenezi da'vat qilish ehtimoldan xoli emas. Ko'p bosqichli jarayon (hujayra proliferatsiyasi, differentsiatsiya, migratsiya va tirik qolish) bo'yicha mashqlar bilan bog'liq neyrogenezning mintaqaviy o'ziga xosligini tushunish uchun batafsilroq tadqiqotlar zarur.

4: Hipokampali plastisiteyi regulyatsiya qilish uchun mashqlar natijasida DFOSB indüksiyonining funktsional ta'siri

Nihoyat, hipokampustaki mashqlar natijasida DFOSB indüksiyonunun funktsional oqibatlarini aniqlashning dastlabki bosqichi sifatida, biz Dorsal va ventral DG da DCX-ir o'tishlariga FosB / DFosB immunoreaktivligi o'rtasidagi munosabatni ko'rib chiqdik ikki o'zgaruvchining DFOSBning mashqlar natijasida kelib chiqadigan neyrogenezni tartibga soladigan mexanizmlari aniq bo'lmasa-da, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, fosB- FosB, DF va D2DFosB bo'lmagan barcha sichqonlar. fosB mahsulotlar), bazal hipokampal nörojenezde, shu jumladan, nöronal progenitör hujayralarining proliferasyonunun kamayishi, yangi tug'ilgan neuronların ektopik migrasyonunu va g'ayritabiiy DG tarkibi oshkor qildi [20]. Biroq, bu o'zgarishlarni kuzatilmadi fosB(d / d) FosB etishmasligi, ammo DFSB / D2FFB emas. Qizig'i shundaki, fosB- Noyob sichqon, ba'zi neyrogenezga bog'liq genlarni ifodalash, shu jumladan Vgf (VGF asab o'sish omili inducible) va gal (Galanin prepropeptidi) pastga tushirilgan edi [20]. VGF va GAL sekretar molekulalar bo'lgani uchun, va'daga ega bo'lgan bitta taklif, DFosB ifodalangan neyronlarning autokrin / parakrin faolligi bilan neyrogenizatsiyani boshqarishi mumkinligini hisoblaydi [20].

Bunga qo'shimcha ravishda, DFOSB joylashgan hudud, nörojenik faoliyat yuqori bo'lgan hududga nisbatan keng tarqalishi bilan bog'liq. Ushbu topilma jismoniy mashqlar bilan bog'liq bo'lgan nörogenizmin minimal faollikka bog'liqligini ko'rsatadi. Nöronal aktivatsiya markaziy asab tizimi vazifasini saqlab qolish va yaxshilash uchun muhimdir [9], miya manbalaridan kelib chiqqan neyrotrofik omil (BDNF) ifodasi va chiqarilishi mexanizmlari orqali [52,53] qon-miya to'sig'i orqali sarum insulin shunga o'xshash o'sish faktor-1 (IGF-1) ning qabul qilinishi [54,55], apoptozni bostirish [56], mitokondriyal harakatlanishni tartibga solish [57]. Shu sababli, ushbu tadqiqot uzoq muddatli mashqlar, yuqorida tavsiflangan ko'plab mexanizmlar orqali potensial ravishda hippokampali plastisitni kuchayishiga hissa qo'shadigan DFosB ekspresyonida sezilarli bo'lgan takroriy neyronlarning faollashuvini keltirib chiqardi.

Ushbu tadqiqot faqatgina mashqlar natijasida kelib chiqadigan neyrogenezni va DGda FosB / DFosB ifodasi bilan aloqadorligini baholadi. Biroq, FosB / DFosB immunoreaktivitesi CA1 va CA3 pastki sohalarida ham indüklendi. Ushbu subfeyslardagi mashqlar natijasida DFOSB ifodasini funktsional rollarini yaxshiroq tushunish uchun qo'shimcha tadqiqotlar kerak bo'lsa-da, avvalgi adabiyotlar istiqbolli imkoniyatni taklif etadi. Guan va boshq. (2011) CS5 yoki CA5 piramidal neyronlardagi siklinga bog'liq kinaz 1 (Cdk3) ning o'ziga xos ablasyonini mos ravishda xotira birlashtirishi yoki qaytarib olishni ko'rsatdi [58]. Qizig'i shundaki, Cdk5, DFB'nin quyi oqim maqsadi [59] va sinaptik plastisiteyi tartibga solishda ishtirok etadi [60]. Shuning uchun mashqlar natijasida DFosB ifodasi CA5 va CA1 subfeyslarida Cdk3 faollashuvi orqali sinaptik plastisiyani tartibga solishga jalb qilinishi mumkin.

Xulosa

Hipokampustaki darhol erta gen proteynini ifodalaydigan kuchli mashqlar mashqlari ma'lum bo'lsa-da, ushbu izlanish uzoq muddatli muntazam jismoniy mashqlar butun hipokampta DFosB ifodasini sezilarli darajada indamasligini ko'rsatadigan birinchi dalillarni keltirib chiqaradi. ThDFFning birlamchi induktsiyasidir, hozirgi tushunchani qo'llab-quvvatlaydi, chunki mashqlar ko'plab hipokampal funktsiyalarni yaxshilashga qodir bo'lgan farmakologik bo'lmagan aralashuvdir. FosB / FFSB ekspressioni va nevrogeneziya o'rtasida sezilarli korrelyatsiya bilan birga, bu ma'lumotlar provokatsion va mashg'ulotlarning hipokampal funktsiyaga, shu jumladan, neyrogenezga ta'sirini avtomatlashtirishda DFOSB rolini aniqlashga yo'naltirilgan qo'shimcha tadqiqotlar zarurligiga ishora qiladi.

Moliyaviy hisobot

Tadqiqot Yaponiyaning Ta'lim, Madaniyat, Sport, Fan va Texnologiya Vazirligining yosh olimlari uchun Grant-in-Aid dasturi tomonidan qo'llab-quvvatlandi (#23700775). Tadqiqotchilar loyihani tayyorlashda, ma'lumotlar to'plashda va tahlil qilishda, nashr qilish yoki maqolani tayyorlashda moliyachilarning ahamiyati yo'q edi.

Manbalar

1. Dishman RK, Berthoud HR, Booth FW, Cotman CW, Edgerton VR va boshq. (2006) Mashqlanishning neyrobiologiyasi. Obezlik (kumush bahor) 14: 345-356.10.1038 / oby.2006.46 PubMed: 16648603. [PubMed]
2. Foster PP, Rozenblatt KP, Kuljis RO (2011) Jismoniy mashqlar bilan bog'liq kognitiv plastika, engil kognitiv buzilish va Altsgeymer kasalligi. Old Neurol 2: 28 PubMed: 21602910. [PMC bepul maqola] [PubMed]
3. Pereira AC, Huddleston D.D., Brickman AM, Sosunov AA, Hen R va boshq. (2007) Katta dentat girusida mashqlar natijasida kelib chiqqan neyrogenezning in vivo korrelyatsiyasi. Proc Natl Acad Sci AQSh 104: 5638-5643.10.1073 / pnas.0611721104 PubMed: 17374720. [PMC bepul maqola] [PubMed]
4. Erickson KI, Voss MW, Prakash RS, Basak S, Szabo A va boshq. (2011) Mashq o'rgatish hipokampus o'lchamini oshiradi va xotirani yaxshilaydi. Proc Natl Acad Sci AQSh 108: 3017-3022.10.1073 / pnas.1015950108 PubMed: 21282661. [PMC bepul maqola] [PubMed]
5. Lee TH, Jang MH, Shin MC, Lim BV, Kim YP va boshq. (2003) Sichqoncha hippokampali c-Fos ifodasining intensivligi va mashqlar davomiyligiga bog'liqligi. Life Sci 72: 1421-1436.10.1016/S0024-3205(02)02406-2 PubMed: 12527039. [PubMed]
6. Klark PJ, Bhattacharya TK, Miller DS, Rhodes JS (2011) Yangi va oldindan kattalar sichqoncha hippokampali granulalar bilan ishlaydigan ixtiyoriy g'ildirakning o'tkir musobaqalaridan c-Fos, Zif268 va arkni indüksiyalash. 184: 16-27 neuroscience.10.1016 / j.neuroscience.2011.03.072 PubMed: 21497182. [PMC bepul maqola] [PubMed]
7. Oladehin A, Waters RS (2001) O'tkir mo''tadil aerobik mashqlar natijasida issiq hippokampusda Fos protein ekspresyonunun joylashishi va taqsimlanishi. Exp Brain Res 137: 26-35.10.1007 / s002210000634 PubMed: 11310169. [PubMed]
8. Nishijima T, Okamoto M, Matsui T, Qita I, Soya H (2012) Yumshoq mashqlar paytida kalamushlarda kalamushlarda NMDA retseptorlari / YO'Q signalizatsiya qilinadigan hipokampal funktsional giperemiya. J Appl Physiol (1985) 112: 197-203.10.1152 / japplphysiol.00763.2011 PubMed: 21940846. [PubMed]
9. Bell KF, Hardingham GE (2011) Sinaptik faoliyatning neyronal sog'likka ta'siri. Curr Opin Neurobiol 21: 299-305.10.1016 / j.conb.2011.01.002 PubMed: 21292474. [PMC bepul maqola] [PubMed]
10. Tulchinskiy E (2000) Fos oilasi a'zolari: onkogen konvertatsiya jarayonida regulyatsiya, tuzilma va roli. Histol Xistopatol 15: 921-928 PubMed: 10963134. [PubMed]
11. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001) DeltaFosB: giyohvandlik uchun doimiy molekulyar kalit. Proc Natl Acad Sci AQSh 98: 11042-11046.10.1073 / pnas.191352698 PubMed: 11572966. [PMC bepul maqola] [PubMed]
12. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ (1997) Surunkali Fos bilan bog'liq antijenler: surunkali davolanishlar orqali miyaga bevosita ta'sirlangan deltaFosBning barqaror variantlari. J Neurosci 17: 4933-4941 PubMed: 9185531. [PubMed]
13. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Karle-Florens TL, Chakravarty S va boshq. (2008) DeltaFosB ning yadroga ta'sirini tabiiy mukofot bilan bog'liq xatti-harakatlarga ta'siri. J Neurosci 28: 10272-10277.10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008 PubMed: 18842886. [PMC bepul maqola] [PubMed]
14. Zachariou V, Bolanos CA, Selley, ShU, Theobald D, Cassidy MP va boshq. (2006) DeltaFosB uchun morfin ta'siridagi yadrodagi akumbenslar uchun muhim rol. Nat Neurosci 9: 205-211.10.1038 / nn1636 PubMed: 16415864. [PubMed]
15. Kaplan GB, Leite-Morris KA, Fan W, Young AJ, Guy MD (2011) Opiate sensitization prefrontal kortikal, striatal va amigdala miya hududlarida FosB / DeltaFosB ifodasini keltirib chiqaradi. PLOS ONE 6: e23574.10.1371 / jurnal.pone.0023574 PubMed: 21886798. [PMC bepul maqola] [PubMed]
16. Teegarden SL, Bale TL (2007) Xun tanlovida pasayish xushbo'ylik va xun parchalanishi uchun xavf tug'diradi. Biol psychiatry 61: 1021-1029.10.1016 / j.biopsych.2006.09.032 PubMed: 17207778. [PubMed]
17. Qoldiqlar KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolet SR, Lehman MN va boshq. (2013) Tabiiy va dori-darmonlar DeltaFosB bilan umumiy neytral plastisitik mexanizmlar ustida ish olib boradi. J Neurosci 33: 3434-3442.10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 PubMed: 23426671. [PubMed]
18. Werme M, Messer S, Olson L, Gilden L, Thoren P va boshq. (2002) Delta FosB g'ildirakni boshqaradi. J Neurosci 22: 8133-8138 PubMed: 12223567. [PubMed]
19. Greenwood BN, Foley TE, Le TV, kuchli PV, Loughridge AB va boshq. (2011) Uzoq muddatli ixtiyoriy g'ildirak chopish mezolimbik mukofot yo'lida mukofotlash va plastisiyani hosil qiladi. Behav Brain Res 217: 354-362.10.1016 / j.bbr.2010.11.005 PubMed: 21070820. [PMC bepul maqola] [PubMed]
20. Yutsudo N, Kamada T, Kajitani K, Nomaru H, Katogi A va boshq. (2013) fosB-Null Sichqoncha Displeyini Ko'rish Eskirgan Hipokampal Nörogenez va Depressiv Davolanish bilan Spontan Epilepsiya. Nöropsikofarmakologiya, 38: 895-906 PubMed: 23303048. [PMC bepul maqola] [PubMed]
21. Ohnishi YN, Ohnishi YH, Xokama M, Nomaru H, Yamazaki K va boshq. (2011) FosB stressni bardoshlik darajasini oshirish va DeltaFosB tomonidan lokomotor sezgirlikni oldini olish uchun zarur. Biol psychiatry 70: 487-495.10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 PubMed: 21679928. [PMC bepul maqola] [PubMed]
22. Okamoto M, Xojo Y, Inoue K, Matsui T, Kawato S va boshq. (2012) Yengil mashqlar hipokampustaki dihidrotestosteronni neyrogenezning androgen vositachiligiga dalillarni oshiradi. Proc Natl Acad Sci AQSh 109: 13100-13105.10.1073 / pnas.1210023109 PubMed: 22807478. [PMC bepul maqola] [PubMed]
23. Van Prag H, Kempermann G, Gage FH (1999) Running kattalar sichqonchani tish gurusida hujayra proliferatsiyasi va neyrogenezini oshiradi. Nat Neurosci 2: 266-270.10.1038/6368 PubMed: 10195220. [PubMed]
24. Greenwood BN, Foley TE, Day He, Campisi J, Hammack SH va boshq. (2003) Freewheelning ishi o'rganilayotgan chalkashliklarni va xatti-harakatlarning oldini olishni taqiqlaydi: dorsal serotonerjik neyronlarning rolini oshirish. J Neurosci 23: 2889-2898 PubMed: 12684476. [PubMed]
25. Bjørnebekk A, Mathé AA, Brene S (2005) Antidepressant ta'sirining o'sishi hipokampal hujayra proliferatsiyasining ortishi bilan bog'liq. Int J Neuropsychopharmacol 8: 357-368.10.1017 / S1461145705005122 PubMed: 15769301. [PubMed]
26. Fanselow MS, Dong HW (2010) Dorsal va ventral hipokampusning funktsional jihatdan farqli tuzilmalari bormi? Neuron 65: 7-19.10.1016 / j.neuron.2009.11.031 PubMed: 20152109. [PMC bepul maqola] [PubMed]
27. Pothuizen HH, Zhang WN, Jongen-Rêlo AL, Feldon J, Yee BK (2004) Sichqonning bo'shliqni o'rganish qobiliyatlari bo'yicha dorsal va ventral hipokampus orasidagi funktsiyalarni ajratish. bo'shliq xotirasi. Eur J Neurosci 19: 705-712.10.1111 / j.0953-816X.2004.03170.x PubMed: 14984421. [PubMed]
28. Moser E, Moser MB, Andersen P (1993) Mekansal o'rganish buzilishi dorsal hipokampal lezyonların hajmini parallel qiladi, lekin ventral lezyonlardan keyin deyarli mavjud emas. J Neurosci 13: 3916-3925 PubMed: 8366351. [PubMed]
29. Bannerman DM, Grubb M, Deacon RM, Yee BK, Feldon J va boshq. (2003) Ventral hipokampal lezyonlar, tashvishlarni ta'sir qiladi, ammo kengayish o'rganmaydi. Behav Brain Res 139: 197-213.10.1016/S0166-4328(02)00268-1 PubMed: 12642189. [PubMed]
30. McHugh SB, Deacon RM, Rawlins JN, Bannerman DM (2004) Amigdala va ventral hippocampus qo'rquv va tashvish mexanizmlariga turli hissa qo'shadi. Behav Neurosci 118: 63-78.10.1037 / 0735-7044.118.1.63 PubMed: 14979783. [PubMed]
31. Snyder JS, Ramchand P, Rabbett S, Radik R, Wojtowicz JM va boshq. (2011) 13-oylik kalamushlarda neurogenez va aktivlikning septum-temporal gradyanlari. Neurobiol Aging 32: 1149-1156.10.1016 / j.neurobiolaging.2009.05.022 PubMed: 19632743. [PMC bepul maqola] [PubMed]
32. Snyder JS, Radik R, Wojtowicz JM, Cameron HA (2009) Katta neyrogenez va faoliyatning anatomik gradyanlari: ventral dentat girusidagi yosh neyronlar suv labirinti mashqlari bilan faollashadi. Hippocampus 19: 360-370.10.1002 / hipo.20525 PubMed: 19004012. [PMC bepul maqola] [PubMed]
33. Vann SD, Jigarrang MW, Erichsen JT, Aggleton JP (2000) Fos tasvirlari turli migratsion xotira holatlariga javoban kalamushlarda hipokamp va parahippokampal subfeys faolligini differentsial usullarini ko'rsatadi. J Neurosci 20: 2711-2718 PubMed: 10729352. [PubMed]
34. Li MC, Okamoto M, Liu YF, Inoue K, Matsui T va boshq. (2012) Qisqa masofadan turib ixtiyoriy qarshilik hipokampal BDNF signalizatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan xotirani oshiradi. J Appl Physiol (1985) 113: 1260-1266.10.1152 / japplphysiol.00869.2012 PubMed: 22936723. [PubMed]
35. Van Prag H, Christie BR, Sejnowski TJ, Gage FH (1999) Running sichqonlarda neurogenez, o'rganish va uzoq muddatli kuchlanishini oshiradi. Proc Natl Acad Sci AQSh 96: 13427-13431.10.1073 / pnas.96.23.13427 PubMed: 10557337. [PMC bepul maqola] [PubMed]
36. Anderson BJ, Rapp DN, Baek DH, McCloskey D.P., Coburn-Litvak PS va boshq. (2000) Mashq qilish radial qo'l labirintidagi mekansal o'rganishga ta'sir qiladi. Physiol Behav 70: 425-429.10.1016/S0031-9384(00)00282-1 PubMed: 11110995. [PubMed]
37. Berchtold bosmaxonasi, Castello N, Cotman CW (2010) Mashq qilish va o'rganishga va xotiraga vaqtga bog'liq bo'lgan imtiyozlar. 167: 588-597 neuroscience.10.1016 / j.neuroscience.2010.02.050 PubMed: 20219647. [PMC bepul maqola] [PubMed]
38. Trejo JL, Llorens-Martin MV, Torres-Alemán I (2008) Mashqlar mashaqqatli o'rganishga va xavotirga o'xshash xatti-harakatlarga ta'siri, hipokampal nevrogenezga bog'liq IGF-I qaram mexanizmi orqali amalga oshiriladi. Mol hujayralari Neurosci 37: 402-411.10.1016 / j.mcn.2007.10.016 PubMed: 18086533. [PubMed]
39. Stranahan AM, Halil D, Gould E (2006) Ijtimoiy izolyatsiya kattalardagi neyrogenezda ijobiy ta'sirlarni kechiktiradi. Nat Neurosci 9: 526-533.10.1038 / nn1668 PubMed: 16531997. [PMC bepul maqola] [PubMed]
40. Couillard-Despres S, G'oliblar B, Schaubeck S, Aigner R, Vroemen M va boshq. (2005) Katta miyada mushaklarning Doublecortin ifoda darajasi neyrogenezni aks ettiradi. Eur J Neurosci 21: 1-14.10.1111 / j.1460-9568.2004.03813.x PubMed: 15654838. [PubMed]
41. Rao MS, Shetty AK (2004) Katta dentat girusda yangi hosil qilingan neyronlarning mutlaq sonini va dendritik o'sishini tahlil qilish uchun juft kortinning samaradorligi. Eur J Neurosci 19: 234-246.10.1111 / j.0953-816X.2003.03123.x PubMed: 14725617. [PubMed]
42. Franklin KBJ, Paxinos G (2007) Stereotaksik koordinatlardagi sichqoncha miyasi. San-Diego: Akademiyasi Matbuot.
43. Revest JM, Dupret D, Koehl M, Funk-Reiter C, Grosjean N va boshq. (2009) Katta hipokampal nevrogenez xavotirga bog'liq xatti-harakatlar bilan shug'ullanadi. Mol Psixiatriya 14: 959-967.10.1038 / mp.2009.15 PubMed: 19255582. [PubMed]
44. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L va boshq. (2004) surunkali stressdan keyin mukofotga bog'liq miya strukturasida deltaFosB ning indüksiyasi. J Neurosci 24: 10594-10602.10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 PubMed: 15564575. [PubMed]
45. Tynan RJ, Naikker S, Xinvud M, Nalivaiko E, Buller KM va boshq. (2010). Surunkali stress stressga sezgir bo'lgan miya mintaqalarining pastki qismida mikrogliyaning zichligi va morfologiyasini o'zgartiradi. Brain Behav Immun 24: 1058-1068.10.1016 / j.bbi.2010.02.001 PubMed: 20153418. [PubMed]
46. ​​Frenois F, Mau M, O'Konnor J, Louson M, Mikon S va boshq. (2007) Lipopolisakkarid sichqonchaning kengaytirilgan amigdala, hipokampus va gipotalamus ichida kechiktirilgan FosB / DeltaFosB immunostainatsiyasini keltirib chiqaradi, bu esa depressiyaga o'xshash xatti-harakatni parallel ravishda ifodalaydi. Psixonuroendokrinologiya 32: 516-531.10.1016 / j.psyneuen.2007.03.005 PubMed: 17482371. [PMC bepul maqola] [PubMed]
47. Rhodes JS, Garland T Jr., Gammie SC (2003) Ixtiyoriy g'ildirakchalardagi harakatlarning o'zgarishi bilan bog'liq bo'lgan miya faoliyati naqshlari. Behav Neurosci 117: 1243-1256.10.1037 / 0735-7044.117.6.1243 PubMed: 14674844. [PubMed]
48. Hawley DF, Leasure JL (2012) Hipokampusning mintaqaga xos reaktsiyasi surunkali kutilmagan stressga. Hippocampus 22: 1338-1349.10.1002 / hipo.20970 PubMed: 21805528. [PubMed]
49. Kheirbek MA, Hen R (2011) Dorsal va boshqalar ventral hipokampal nörogenez: bilish va kayfiyatning ta'siri. Nöropsikofarmakologiya 36: 373-374.10.1038 / npp.2010.148 PubMed: 21116266. [PMC bepul maqola] [PubMed]
50. Bednarczyk MR, Aumont A, Décary S, Bergeron R, Fernandes KJ (2009) Uzoq muddatli ixtiyoriy g'ildirak-harakat, hipokampusta va kattalar CD1 sichqonlarining oldida neyron prekursorlarni rag'batlantiradi. Hippocampus 19: 913-927.10.1002 / hipo.20621 PubMed: 19405143. [PubMed]
51. Meluninin kattalar C2013H / HeN sichqoncha hipokampusidagi dentat girusida g'ildirakning neyrogenesisini kuchaytiradi. J Pineal Res 3: 54-222.10.1111 / jpi.12023 PubMed: 23190173. [PMC bepul maqola] [PubMed]
52. Matsuda N, Lu X, Fukata Y, Noritake J, Gao H va boshq. (2009) Axon va dendritdan miya manbalaridan kelib chiqqan neyrotrofik omilning differentsial faoliyatga bog'liq sekretsiyasi. J Neurosci 29: 14185-14198.10.1523 / JNEUROSCI.1863-09.2009 PubMed: 19906967. [PMC bepul maqola] [PubMed]
53. Ernfors P, Bengzon J, Kokaia Z, Persson H, Lindvall O (1991) Epileptogenezni yoqish paytida miyada neyrotrofik omillar uchun messenka RNK darajasini oshirdi. Neuron 7: 165-176.10.1016/0896-6273(91)90084-D PubMed: 1829904. [PubMed]
54. Nishijima T, Piriz J, Duflot S, Fernandez AM, Gaitan G va boshq. (2010) Neyronal faoliyat saraton insuliniga o'xshash o'sish omili I-ning mahalliy qon miya-to'siqni tashilishini CNSga olib keladi. Neuron 67: 834-846.10.1016 / j.neuron.2010.08.007 PubMed: 20826314. [PubMed]
55. Fernandez AM, Torres-Olman I (2012) Miyada insulinga o'xshash peptid signallarining ko'plab yuzlari. Nat Rev Neurosci 13: 225-239.10.1038 / nrn3209 PubMed: 22430016. [PubMed]
56. Léveillé F, Papadia S, Fricker M, Bell KF, Soriano FX va boshq. (2010) Sinoptik faollik bilan ichki apoptoz yo'lini bostirish. J Neurosci 30: 2623-2635.10.1523 / JNEUROSCI.5115-09.2010 PubMed: 20164347. [PMC bepul maqola] [PubMed]
57. Yi M, Weaver D, Hajnovich G (2004) Mitokondriyal harakatlanishni nazorat qilish va kaltsiy signallari bilan taqsimlash: homeostatik devor. J Cell Biol 167: 661-672.10.1083 / jcb.200406038 PubMed: 15545319. [PMC bepul maqola] [PubMed]
58. Guan JS, Su SC, Gao J, Jozef N, Xie Z va boshq. (2011) Cdk5 xotira funktsiyasi va cmpn signalizatsiyasi yo'li orqali hippokampali plastika uchun talab qilinadi. PLOS ONE 6: e25735.10.1371 / jurnal.pone.0025735 PubMed: 21984943. [PMC bepul maqola] [PubMed]
59. Chen J, Zhang Y, Kelz MB, Steffen C, Ang RaI va boshq. (2000) Surunkali elektrokonsivulseptiv teshiklarda hipokampustaki siklinga qaram kinaza 5ni induktsiya qilish: FosB ning ahamiyati. J Neurosci 20: 8965-8971 PubMed: 11124971. [PubMed]
60. Barnett DG, Bibb JA (2011) Cdk5ni bilish va nöropsikiyatrik va nevrologik patologiyada roli. Miya. Res Bull 85: 9-13.10.1016 / j.brainresbull.2010.11.016. [PMC bepul maqola] [PubMed]

PLoS ONE'dan olingan maqolalar bu erda taqdim etiladi Xalq kutubxonasi