DeltaFosB ning yadro akkumtsiyalarida haddan tashqari ifodalanganligi ekologik jihatdan boyitishni (2014) himoya qiluvchi depressiya fenotipini emas,

Front Behav Neurosci. 2014; 8: 297.

Onlayn nashr etildi Aug 29, 2014. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00297

PMCID: PMC4148937

mavhum

Atrof-muhit boyitishi kalamushlarda qo'rg'oshin va depressiya fenotiplarini ishlab chiqaradi. FFB - bu miyada mukofotni tartibga soluvchi transkriptsion faktor bo'lib, u psixologik stress, shuningdek, suiiste'mollik bilan bog'liq dori-darmonlarni keltirib chiqaradi. Biroq, DFOSB tomonidan atrof-muhitni boyitishning himoya fenotiplaridagi roli yaxshi o'rganilmagan. Bu erda, DFOSB ning xavfsiz holatga qilingan holda (IK) rivojlangan kalamushlarda, cheklangan stress yoki kokainga javoban (EC) zaiflashtirilgan holatga (EC) nisbatan farqli ravishda belgilanishini namoyish etamiz.

Surunkali stress yoki surunkali giyohni davolashda har bir kishi IC faralari yadroidagi akumbenslarda (NAc) DFOSB oqsil darajalarini ko'taradi, ammo AT holatida ko'rilgan DFOSBning bazal birikmasidan kelib chiqadigan EC kalamushidan emas.

Virusli vositalar bilan DFOSB ning juftlikdagi uyg'un kalamushlarni NAc qobig'ida (ya'ni atrof muhitni boyitish / izolyatsiya qilishdan qat'i nazar) oshqozon orqali oshqozon orqali oshqozon orqali oshqozon orqali sukrozni operatsiya qilishga javob berishi oshib boradi, ammo to'yimli hayvonlarga javob berish kamayadi. Bundan tashqari, DF-dan ortiq ekspressiya kokainning o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi, kokain izlanishini yo'qotishni kuchaytiradi va kokain tomonidan kiritilgan intravenöz kokainni o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi; boyituvchi fenotipga muvofiq barcha qiziqishlariga oid topilmalar.

Ammo, aksincha, DFB eksperksepsiyasi anksiyete va depressiya bilan bog'liq xatti-harakatlarning bir nechta testlarida juft-uyali kalamushlarning javoblarini o'zgartirmadi.

Shunday qilib, NAc qobig'i taqlid qiladi atrof-muhitni boyitishning qo'rqinchli depressiya fenotipi emas, balki, himoya qiluvchi odatiy fenotip.

Kalit so'zlar: [ortdi]FosB, atrof-muhitni boyitish, depressiya, giyoh o'z-o'zini boshqarish, adeno bilan bog'liq virus (AAV), ortiqcha tushuntirish

Kirish

Hayot tajribasi, ayniqsa hayotning dastlabki bosqichlarida, hayot davomida hayvonlarning xatti-harakatlariga chuqur ta'sir ko'rsatadi. Atrof-muhit odamlarda zaiflik va ruhiy kasalliklarga qarshilik ko'rsatishda muhim rol o'ynaydi (Elisei va boshqalar, 2013; O'rta va uning hamrohlari, 2014; Kato va Iwamoto, 2014; Van Winkel va boshqalar, 2014). Kemirgen modellarida yoshdan katta yoshdagilardan sutdan ajratishdan boyitilgan muhitda yashovchanlik va depressiya fenotiplari (Green va boshqalar, 2002, 2003, 2010; Laviola va boshq. 2008; Solinas va boshqalar, 2008, 2009; Al-Rawas va boshqalar, 2009; Thiel va boshq. 2009, 2010). Ushbu paradigmada hayvonlar hayvonlarning guruhga joylashtirilgan va kundalik yangi narsalarga kirishlari yoki hayvonlarning yangilanmasdan yoki ijtimoiy aloqaga ega bo'lmagan holda joylashtirilgan xavfsiz holatga (IC) boyitilgan holatiga (EK) beriladi. Boyitilgan vaziyatda tug'ilib o'sgan hayvonlar, ijtimoiy aloqa, mashqlar va yangiliklarni o'z ichiga oladi, tomir ichidagi giyohvandlik o'zini o'zi boshqarish paradigmida kokain yoki amfetaminni kamroq kuchaytirish va izlashni namoyish etadi (Green va boshqalar, 2002, 2010). Narkomaniya fenotipiga qo'shimcha ravishda, bunday boyitishga ta'sir qilish hayvonlarning ruhiy tushkunlik modellarida antidepressant ta'sir ko'rsatadi (Green va boshqalar, 2010; Jha va boshqalar, 2011). Xususan, boyitilgan hayvonlarda sukroz tanlovi testida anhedoni shunga o'xshash xatti-harakatlar, ijtimoiy shovqin testida ijtimoiy tortishish kamligi va majburiy suzish testida (FST) kamroq harakatchanlik kuzatiladi. Bizning oldingi tadqiqotlar transkripsiya faktori (CREB) ning kamayib borishi uchun muhim rol o'ynagan bo'lsa-da, boyitishning antidepressant va antidepressant ta'siriga qaramasdan, atrof-muhitni boyitishning bu himoya fenotiplari ostida joylashgan mexanizmlar to'liq tushunilmagan bo'lib qolmoqda. ) atrof-muhitni boyitishning ayrim ta'sirini vositachilik qilishda (Green va boshqalar, 2010; Larson va boshqalar, 2011). Shunday qilib, bu differentsiallashtirilgan tarbiyaviy ishlarning maqsadi klinikaga ko'chirilishi mumkin bo'lgan mustahkamlikning molekulyar mexanizmlarini aniqlash uchun asosiy faniy yondashuvdan foydalanishdir. Ushbu yondashuv selektiv jinsiy rivojlanish kabi yaxshi tashkil etilgan genetik strategiyalarga ekologik ekvivalentdir (McBride va boshqalar, 2014).

Bu erda NAc'ta ma'lum bir stress shakllari yoki giyoh, morfin, spirtli ichimliklar, nikotin va amfetamin kabi deyarli barcha giyohvandlik vositalari tomonidan sezilarli tarzda indüklenebilen, boshqa bir transkripsiyon faktor DFB'ye e'tibor qilinadi (Hope va boshqalar, 1992; Kelz va Nestler, 2000; Perrotti va boshq. 2004, 2008). Transkriptsiya faktori sifatida DFosB o'zining maqsadli genlarining transkripsiyasini yaxshilash yoki repressiya qilish uchun AP-1 javob elementiga bog'laydigan faol AP-1 kompleksini hosil qilish uchun, Jun oilaviy oqsillari bilan dimerizatsiya qiladi (Nestler, 2001), yangi tadqiqotlar, DFB'nin homodimer sifatida ham harakat qilishi mumkinligini ko'rsatadi (Wang va boshqalar, 2012). DFOSB oqsili - bu kesma burchagi FosB DFosB oqsili sababli DFosB proteininin FosB va boshqa barcha Fos-oilaviy oqsillar bilan tezda buzilishdan saqlanishiga to'sqinlik qiladigan ikkita S-terminalli degron domenlari etishmasligiga sabab bo'ladi. DFOSB NAc ichida juda barqaror bo'lgani uchun, DFOSB boshqa Fos proteinlariga nisbatan o'tkir va surunkali ogohlantirishlarga javoban juda farq qiladi. FosB proteinining qayta-qayta ta'sirlanishiga duch kelganida DFOSB oqsillari asta-sekin yig'ilib, kunlar va hafta davomida davom etadi, FosB va boshqa Fos proteynlari esa qisqa vaqt (indeks) uchun indüklenir va keyingi maruziyette zayıflatılmış indüksiyon rivojlanadi (Nestler va boshqalar, 2001; Nestler, 2008).

DFB ning ahamiyati nafaqat ekspluatatsiya va stressni keltirib chiqaradigan dori vositalaridan iborat, balki miyada FFBning manipulyatsiyasi hayvonlarning xulq-atvoriga ta'sir ko'rsatadi. Katta sichqonlardagi dynorphin medium spiny neyronlarda DFOSBni tanlab olib tashlash aktiv va takrorlangan kokainga javoban lokomotor sezuvchanlikni oshiradi, shuningdek, kokainning konditsioner joyidagi afzal paradigma va o'z-o'zini boshqarish paradigmida mustahkamlash uchun javob beruvchi javoblarni oshiradi (Kelz va boshqalar, 1999; Kelz va Nestler, 2000; Colby va boshq. 2003).

Himoya odatlar va depressiya fenotiplari ekologik jihatdan boyitilgan kalamushlar uchun batafsil tavsiflangan bo'lsa-da, bu himoya fenotiplarni vositachilashda DFOSB uchun mumkin bo'lgan rol to'liq baholanmagan. Atrof-muhitni boyitish bo'yicha avvalgi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, standart muhit (SE) bilan taqqoslaganda, zichlashtirilgan muhit sichqonlarda ham D1, ham D2 o'rta tirnalgan striatal hududlardagi bazal DFB darajasini oshiradi (Solinas va boshqalar, 2009; Lobo va boshqalar, 2013). Bundan tashqari, zenginleştirilmiş Wistar sıçanları NAc va prefrontal kortekste yuqori sıçanlara nisbatan DFOSB musbat xujayralari ko'rsatdi va DFOSB'yi, nikotin uchun himoya ashyoni fenotipinde mumkin bo'lgan rolini ko'rsatdi (Venebra-Muñoz va boshqalar, 2014). Bundan tashqari, sichqonchani striatumida DFFning ortiqcha ekspluatatsiyasi kunlik g'ildirak harakatini oshiradi, bu esa kalamushlarni faollashtirilgan muhitga o'xshash bo'lishi mumkin (Werme va boshqalar, 2002).

Ushbu tadqiqotda biz quyidagilarni nazarda tutdik: (1) atrof-muhitni boyitish NAc-da bazal DFB darajasini oshiradi; va (2) DF ning bu to'planishi atrof-muhitni boyitishning himoya ta'siriga yordam berishi mumkin.

Materiallar va uslublar

Hayvonlar

Atrof-muhitni boyitish uchun Sprague-Dawley erkak (Harlan, Xyuston, TX, AQSh) tasodifiy postnatal kunidan 21 dan 51gacha EC yoki IC uyasiga topshirildi. EC kalamushlari bir nechta qattiq plastmassa narsalar (bolalar o'yinchalari, plastmassa idishlari, PVX quvurlari va boshqalar) bilan katta metallli qafasda (20 × 70 × 70 sm) guruhlashgan xonada joylashgan (70). Ushbu ob'ektlar yangi ob'ektlar bilan almashtirildi va kundalik yangi konfiguratsiyaga aylantirildi. IC sichqonlari standart polikarbonat qafaslarda joylashtirilgan. Sichqoncha barcha sharoitlarda bu sharoitda qolgan va barcha xulq-atvor va biokimyoviy testlar 51 kundan keyin boshlangan (ya'ni kamida 30 kun boyitish / izolyatsiya qilish). DFosB ning ortiqcha ekspressioni uchun erkak Sprague-Dawley kalamushlari (Harlan, Xyuston, TX, AQSH) o'lchamlari 225-250 g hajmida va standart polikarbonat hujayralarida juftlashgan holda adeno bilan bog'liq virusli vektor (AAV2) bilan stereotaktik tarzda AOK qilinishidan oldin olingan bo'lib, yashil flüoresan protein (GFP) bilan birga DFosB'yi haddan tashqari eksprese qilish yoki nazorat qilish uchun faqat GFP'yi (pastga qarang). Xatti-sinovlar va oziq-ovqat mahsulotlarini tartibga solishdan tashqari barcha ratlarda sichqonchani chayish va suv bilan erkin foydalanish mumkin edi. Barcha kalamushlarni laboratoriya hayvonlarini parvarish qilish (AAALAC) tomonidan tasdiqlangan koloniyalarni nazorat qilish va akkreditatsiya qilish assotsiatsiyasida nazorat qilinadigan muhitda (harorat, 22 ° C, nisbiy namlik, 50% va 12 h nur / qorong'i davr, . Barcha tajribalar laboratoriya hayvonlarini davolash va ulardan foydalanish bo'yicha NIH yo'riqnomasiga va Texas tibbiyot instituti Institutional hayvonlarni parvarish qilish va ulardan foydalanish bo'yicha qo'mitaga muvofiq keltirilgan.

Atrof-muhitni boyitish - bu yangilik, ijtimoiy aloqa va mashqdan iborat aralashma manipulyatsiyasi. Turmush qurish ijtimoiy aloqani ta'minlaydi va shuning uchun ATni anglatadi (NIH yo'riqnomasini ko'ring). Shunday qilib, yangilik, ijtimoiy muloqot va jismoniy mashqlar bilan shug'ullanadigan tegishli nazorat guruhi yangilik emas, ijtimoiy aloqa yoki jismoniy mashqlar, IC holati. IC kalamushlari, EC sıçanlarına ko'ra, ko'proq surunkali stress belgilari ko'rsatadi. Ayniqsa, EC sıçanlarının keng tarqalgan adrenaline ega (Mlynarik va boshqalar, 2004), CORT javoblari blunted (Stairs va boshqalar, 2011), zudlik bilan erta davrda gen induksiyasini (Zhang va boshqalar, tayyorlangan qo'lyozma) va DFB birikmasini (Solinas va boshqalar, 2009; Lobo va boshqalar, 2013), surunkali stressning barcha belgilari (Crofton va boshq., tahlil qilish).

Psixologik stress

Boyitilgan va izolyatsiya qilingan kalamushlar 60 kun (o'tkir) yoki 1 kun (takroran) uchun bir marta ishlatiladigan yumshoq plastik kovaklariga (DecapiCone®, Braintree Scientific Inc., MA, AQSh) joylashtirildi. Qisqa ta'sirli mRNA testlari uchun 9 kalamushlari (har bir guruhda 30 kalamush) oxirgi siqilish stresining boshlanishidan boshlab, 5 minutga kamaytirildi, rat miyalari chiqarildi va mRNA tahlil qilish uchun NAc ajratildi. Immunohistokimyogar uchun 30 kalamushlari sho'r va 12% paraformaldehit bilan bevosita parchalandi, 4% paraformaldehidda saqlanib, 4xPBSda 20% glycerolda saqlanadi. Rat beyinlari muzlatuvchi mikrotom bilan birga 1 mkm da kesilgan. Brainlar to'liq uzunlikdagi FosB oqsilining tushishiga yo'l qo'ymaslik uchun yakuniy stressdan so'ng 4 soat hosil qildilar (Perrotti va boshqalar, 2008).

Ekologik boyitish bilan intravenöz kokainning o'zini o'zi boshqarish

Vena ichiga yuborilgan kateterni joylashtirish

Sichqoncha ketamin (100 mg / kg IP) va xylazine (10 mg / kg IP) yordamida behushlik bilan o'tdi va silliq kateter qo'shilgan va jugul venada saqlanib, hayvonning orqasiga teridan chiqdi. Har kuni kateterlar infektsiyani oldini olish va kateter patogenezini davom ettirish uchun heparin (0.1 U / ml), penitsillin G kaliy (30.0 U / ml) va streptokinaz (250,000 IU / ml) o'z ichiga olgan 8000 ml steril sho'rlangan eritma bilan quyiladi tajribalar.

Ekologik boyitish bilan birga kokainning o'zini o'zi boshqarish

Yigirma boyitilgan va 20 izolyatsiya qilingan kalamushlar 30 × 24 × 21 sm (Med-Associates, St. Albans, VT) operativ xonalariga joylashtirildi va kokain infuziyalari uchun qo'lni bosishga ruxsat berdi (0.5 mg / kg / infuzion, NIDA dori ta'minoti, Research Triangle Institute, bosmaxonasi, AQSh) yoki 1 kunlik 1 (FR2) jadvali bo'yicha kuniga 14 kunlik dastur uchun sarflangan. EC va IC guruhlari orasida shunga o'xshash kokain iste'molini saqlab turish uchun sessiya uchun maksimal 30 infuzion mavjud edi. To'qimalarni qayta ishlash hajmi 30 namunalari bilan chegaralangan, shuning uchun har bir guruhdan eng kam javob beruvchi kalamushlar qayta ishlanib, sho'rlangan guruhlar uchun 8dan NXK va 7 uchun qoldirildi. Shunday qilib, EC va IC sıçanlarının o'rtasida jami giyoh qabul qilish yoki infüzyon muddati ichida EC / IC farqlar yo'q edi. Oxirgi o'zini o'zi boshqarish sessiyasining boshlanishidan so'ng, RAT miyalari 3-dan chiqarildi va NAc mRNA va protein tahlillari uchun ajratildi. NAc ning bir tomoni Western blot uchun ishlatilgan, boshqa tomon qPCR uchun ishlatilgan.

Atrof-muhitni boyitish bilan bog'liq bo'lmagan shartli giyoh qo'llanishi

Oldindan nashr etilgan adabiyotlarga bevosita taqqoslash uchun (Hope va boshq. 1994; Chen va uning hamrohlari, 1995), EC (N = 12) va IC sichqon (N = 12) 20 kun (o'tkir) yoki 1 kun (takrorlangan) uchun sho'r yoki 9 mg / kg kokain bilan intraperitoneal (IP) AOK qilingan. Agar AT namunasi qayta ishlash jarayonida yo'qolgan bo'lsa. O'tkir guruh 8 kuniga salin in'ektsiyasini va 9 kunida bir marta kokainni in'ektsiyasini oldi, shunda barcha kalamushlar bir xil miqdorda in'ektsiya oldi. Brayinlar so'nggi in'ektsiyadan so'ng 30 minut chiqarildi va mRNA tahlil qilish uchun NAc disseke qilindi.

QPCR yordamida mRNA miqdori

RNK RNA STAT-60 (Teltest, Friendswood, TX) ichida homogenlash orqali chiqarildi, RNKni xloroform yordamida DNK va oqsildan ajratib chiqdi va total RNKning izopropanol bilan cho'kmasi bo'ldi. DNKning kontaminatsiyasi (TURBO DNK-Free, Life Technologies, CA, USA) chiqarildi va 5 ning saflangan RNKsi cDNA'ya teskari transkriptsiya qilindi (SuperScript III Birinchi Strand Sintezi: Invitrogen catalog # 18080051). DFOSB mRNA faqat Amaliy Biosystems 7500 tezkor termosiklida raqamli real vaqtda PCR (SYBR Green: Applied Biosystems, Foster City, CA) yordamida aniqlandi, faqat DFOSB (oldinga: AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT; teskari: GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG) ni aniqlash uchun mo'ljallangan va primatlar uchun normallangan GAPDH ratasini aniqlash uchun (oldinga: AACGACCCCTTCATTGAC; teskari: TCCACGACATACTCAGCAC). Barcha primerler tasdiqlangan va tajribalar oldin o'ziga xoslik va lineerlik uchun tahlil qilingan (Alibhai va boshqalar, 2007).

Western blot

NAc ning kokain yoki sho'r suv bilan o'zlashtiradigan EC va IC sichqonlaridan o'ng tomoni sukroz, Heps tampon, natriy florid, xNUMX% SDS va proteaz va fosfataz inhibitörleri (Sigma-Aldrich: P-10, P -8340, P-2850). Protein konsentratsiyasi Pierce BCA Protein Assay Kit (Thermo Scientific, IL, AQSh) yordamida baholandi. Bir ratdan chiqarilgan oqsil tahlil uchun etarli emasligi sababli, bir guruhdan olingan 5726 namunalari har bir guruh uchun 2 namunalarini ishlab chiqaradi. 4-daqiqada 95 ° da namunalar olingan va 5-10% poliakrilamid gradyanli jelda ishlangan (Kriterion TGX, Bio-Rad Laboratories, KA, AQSH), so'ng poliviniliden florid (PVDF) membranasiga (Millipore, MA, AQSh) o'tkaziladi. ). Membrana DFosB asosiy antibody (quyon, 20: 1, #1000, Cell Signaling Technology, MA, USA) va b-aktin asosiy antibody (sichqonchani, 2251: 1) bilan inkübe qilingan blokirovka blokirovkasi (non-quruq sut) bilan bloklandi. (1000 nm), eshak sichqonchani qarshi (780 nm), 680: 1, Li-Cor Biosciences, NE, NPN, AQSH). Keyinchalik Western blots (Odyssey, Li-Cor Biosciences, NE, USA) va Odyssey dasturlari bilan aniqlangan protein darajalari tasvirlangan.

Immunohistokimyo

Shakllar uchun Figure 11 (N = 3), DFOSB o'z ichiga olgan hujayralar DAB (DAB peroxidase substrate kit, Vector Laboratories, CA, USA) bilan bo'yalgan NAc chiziqlarida DFosB ning immunohistokimyoviy etiketkasi orqali ko'rib chiqildi va hisoblandi. Miya parchalari chiqarildi, sobit postklyuziv korrektsiyalangan va 40 mkm chiziqlarga bo'linib, NAc ni slayd-muzlatuvchi mikrotomda (Leica Biosystems, IL, USA) o'z ichiga olgan. XnUMX% triton va avidin D (Vektor Laboratories, KA, AQSh) bilan 1% oddiy echki sarum (Jekson ImmunoResearch, PA, AQSh) bilan bloklanishdan oldin endogen peroksidazlar söndürülmeden oldin, 3xPBS bilan chayqatiladi. NAc chiziqlari 0.3% echki sarlavhasi, 1% triton, 1000xPBS va biotin eritmasi (Vector Laboratories, CA, AQSh) bilan FosB asosiy antikorlari bilan kecha davomida (3: 0.3: 1: 24, Santa Cruz Biotexnologiya, Dallas, TX, AQSh) inkubasiya qilindi. Ushbu antikor, ham FosB, ham DFB ni tanigan bo'lsa-da, ilgari Western blot tadqiqotlari, 24-da post-stimullashda immunohistokimyoviy signalning aksariyati DFB dan iborat ekanligini ko'rsatdi, chunki FosB XNUMX-dan oldin yomonlashadi (Perrotti va boshqalar, 2008). Yuvib bo'lgandan so'ng, tilim biotinli echkilarga qarshi quyonlarga qarshi ikkilamchi ikkilamchi IgG (Vektor Laboratoriyalar, KA, AQSh), echki sarlavhasi va 1xPBS bilan inkübe qilindi. Keyinchalik, dilimlar 15 min uchun (Avtotransport, IL, AQSH) avidin-biotin kompleksi (ABC) peroksidaza bo'yoq bilan inkübe qilindi. Nihoyat, dilimlar o'rnatilgan, etanol va CitriSolv (Fisher Scientific, MA, AQSh) dan quritilib, DPX (Fisher Scientific) bilan qoplangan. Hujayra hisoblash uchun, har bir hayvondan Bregma + 1.80 dan + 1.44gacha bo'linmalar aniqlandi. DFOSB immunopozitiv hujayralarining umumiy soni har bir yadrodan yadro va qobiqdan olingan to'rtta NAc qismidan hisoblangan.

Shakl 1  

stress va [ortdi]EC va IC kalamushlarida FosB. (A-D) VG vakili immunohistokimyo DAB NAf qobig'ida DFF ning bo'yalishi va IC ning yadrosiA va B) va EC (C va D) kalamushlari bilan (B va D) va (A va C) takrorlangan stress (N = 3). (E) Kantifikatsiya ...

Adeno bilan bog'liq virusni ortiqcha bosim [ortdi]FosB

DFOSB va insonlantirilgan renilla GFP (hrGFP; Winstanley va boshqalar, 2007, 2009a,b) yoki hrGFP nazorat vektori (N = 10 har biri) ikki tomonlama rat NAc ichiga AOK qilingan. IC xodimlari bo'lmaganligi sababli, bu ish uchun IC sichqonlari o'rniga juftli uyali kalamushlar ishlatilgan bo'lib, DFF ta'sirini namoyish qilib, Mustaqil Evropa Ittifoqi / IC paradigmasının. HrGFP ni ifodalovchi AAV, lekin DFOSB ni ortiqcha bosim o'tkazmaslik nazorat sifatida ishlatilgan. DFBning ifodasi ning Vivo jonli FosB asosiy antikorlari (1: 200, Rabbit, Cell Signaling Technology, MA, USA) bilan immunofluoresans binoni tomonidan tasdiqlangan. AAV vektorlari NAc qobig'iga ikki tomonlama (1 mkm / tomondan 10 daqiqadan) koordinatalar (AP = 1.7, L = 2.0, D = -6.5). Behushlik testlari stereotaksik jarrohlikdan so'ng 3 hafta oldin boshlandi. To'g'ri joylashuv xulq-atvor sinovidan so'ng immunohistokimyoviy aniqlandi.

Sakroz neofobi

Fosbning sichqonlarini ortiqchaN = 10) va nazorat sichqonlari (N = 8) 1 hafta davomida xulq-atvor sinovlari boshlanganida ko'rib chiqildi. Anksiyete kabi xatti-harakatlarni sinab ko'rish uchun kalamushlar neofobi uchun yangi ta'mga (sukroz) baholandi. Sichqoncha alohida hujayralarga ajralib, suv 1600-da chiqarildi. Standart rat suv idishlari kaltsiylarning an'anaviy "tap" suvida 1% w / v sukroz eritmasi bilan to'ldirilgan va har bir qafaga 1800 soatda joylashtirishdan oldin tortilgan. 30 daqiqadan so'ng idishlarni olib tashlashdi va qayta o'lchashdi va sinovdan oldin va keyin sukroz idishlarining vaznining farqlari aniqlandi. So'ngra sukroz sukrozni sinash imtihonidan oldin sukrozning ta'mini bilish uchun qo'shimcha 2 kun uchun hujayralarga almashtirildi.

Yuqori plyus labirinti

Anksiyete kabi xatti-harakatlarning yana bir sinovi, yuqori plyus labirinti (EPM) sukroz neofobiyasidan 2 kundan so'ng sinovdan o'tkazildi. EPM yangi va tashvish hosil qiluvchi muhitda vektor-modifikatsiyalangan kashfiyotchilik harakatlarini o'lchaydi (Green va boshqalar, 2008). 12 × 50 sm o'lchamdagi ikki yopiq qurol va ikkita ochiq qo'l (Med Associates Inc., VT, AQSh) poldan 75 sm balandlikda va har bir qo'lning kirish qismida fotomaqrlar mavjud edi. Med-PC dasturidan foydalangan holda, ochiq qo'llarga sarf qilingan vaqt 5 min.

Sovuqqa chidamli stressni keltirib chiqarish

EPM dan keyingi kunlarda uchinchi tashvish sinovidan foydalanilgan: yumshoq stresli muhitga (sovuq) javob berish. Polikarbonat sichqonchani qafasi (33 × 17 × 13 sm) muzda muzdan oldindan sovutilib, 10 daqiqa. Sichqoncha 30 daqiqagacha muz ustida qafaslarga joylashtirildi va har bir 5 daqiqada najasli ballar soni qayd etildi.

Ijtimoiy aloqa

Ertasi kuni depressiyaga o'xshash xatti-harakatlar ijtimoiy o'zaro tajriba testi yordamida o'lchandi. Sichqoncha testdan oldin 24 soat uchun ajratildi. Sinov kuni kalamushlarni yangi muhiti (plastik konteyner, 45 × 40 × 45 sm) joylashtirildi va ularning xatti-harakati 30 daqiqaga qayd etildi. Sichqonlarning bir-biriga qarash uchun sarflagan vaqtining miqdori so'rg'ichlarning holatiga ko'rilgan tergovchi tomonidan o'lchandi.

Sakrozning afzalligi

Ijtimoiy munosabatlardan keyin sukrozni afzal ko'rganlik testi anhedoni modeli sifatida ishlatilgan. Juftli uy hayvonlari 1600 soatda oziq-ovqat bilan ajratilgan, ammo 2 soatlik suvga ruxsat berilmagan. 1800da har bir qafada ikkita oldindan weighed suv idishlari joylashtirilgan, birida suv bor, ikkinchisi suvda 1% sukroz eritmasi. Suvorel taxminan 10 santimetr masofada joylashtirilganda, suv idishlarni normal holatiga qo'yildi. Shishalar olib tashlandi va 15 daqiqadan keyin qayta o'lchandi.

Lokomotorlar faoliyati

Uch kun Saxaroza afzal so'ng, xarakat faoliyati bir 40 sm yuqorida ikki 40 × 40 photobeam matrisler, bilan o'ralgan to'shalgan nozik bir qatlam bilan (4 × 4 × 4 sm) aniq Plexiglas palatalari kalamushlarga qo'yib normal engil sharoitlarda muhokama qilindi gorizontal ambulatsiyani va vertikal (tarbiyalovchi) faoliyatni qayd etish uchun erdan va 16 santimetrdan pastroqda. Photobam-uzilishlar 2-H uchun o'zgartirilgan ochiq maydonchalar tizimi orqali tekshirildi (San-Diego Instruments, CA, AQSh).

Majburiy suzish testi

Oxirgi spontan yurish-turish testlari antidepressantlarga sezgir bo'lgan FST edi. Rats quyidagi kunlik majlisi 14 sessiya 24 haqida 0.5 daqiqa va 15 daqiqa davomida taxminan xona harorati 1 L (5 ± 2 °) suv bilan to'lgan bir Pleksiglas silindir ichiga joylashtirilgan edi. Sichqoncha quritilib, uy qafasiga joylashtirildi. Yugurish faoliyati videotasmaga yozildi va harakatsizlikning birinchi bosqichiga (1s) va kechiktirilmaydigan vaqtning kechikishi tergovchining shartlariga ko'r-ko'rona javob bergan Session 2 uchun belgilandi.

Sukroz operatsiyasini bajaruvchi javob

Nazorat qiluvchi AAV kalamushlari va DFOSB-oversexpressing kalamushlari 85 kundan boshlab bepul ovqatlanish vaznining 7% ga o'rnatildi. Barcha kalamushlar 1 ketma-ket kunida 15 minlik sessiyalar uchun FR5 dasturini mustahkamlash jadvali bo'yicha sukroz peletlari (Bio-Serv, NJ, AQSh) uchun matbuotni o'rgatish uchun tayyorlandi. Keyinchalik sichqonchani 3 kun davomida oziq-ovqatga erkin kirish imkoni berildi va yana 1-daqiqada FR15 dasturida sukroz peletlari uchun bar-pressga ruxsat berdi.

Kokain o'zini o'zi boshqarish

sotib olish

Barcha kalamush (yuqorida aytilganidek), bir hafta kateter operatsiyadan keyin (7 nazorat kalamush va 10 ΔFosB salgılayan kalamush, bir nazorat qilish kalamush kateter jarrohlik g'oyib bo'ldi) 30 × 24 × 21 sm (Midiya-Associates, Sankt javob berish palatalari joylashtirilgan edi Alban, VT) va 0.2 kun uchun 2 gacha / kuniga 4 gacha / kg dozada kokain dozasini o'zlashtirishga ruxsat berilgan; keyin FRNNXX jadvalida 0.5 kun uchun 3 mg / kg / infuziya. Har bir infuzion 1 s ga nisbatan 0.01 ml hajmida tomir orqali yuborildi. Infuzion 5.8 s uchun ikki yorug'lik chiroqlarining yoritilishi bilan signal qilindi, bu esa qo'shimcha infuziyaga erishish mumkin bo'lmagan takrorlash davri signalini berdi.

o'chirish

Surunkali Qo'qon ta'sir taxminan miya ΔFosB yuqori darajada ham vektor sharoitida kalamush sabab bo'lardi nazorat kalamush, ham ΔFosB pullaridan qo'zg'amoq edi, chunki, kalamush ruxsat berish uchun o'zini o'zi boshqarish holda 4 kun davomida o'z uy hujayralarning bilan chegaralanib qilindi VFOSB protein darajalari nazorat-vektorli kalamushlarda pasayadi. 4 kundan keyin utilizatsiya qilingan sichqon operativ xonaga joylashtirildi va 1 ketma-ket kun uchun 1-sessiya uchun FR3 dasturida kokain o'rniga suyuqlikning o'z-o'zini boshqarishiga ruxsat berdi.

Ruxsat etilgan raqam dozasi javob

Har bir rat (nazorat va ΔFosB salgılayan) o'zini-boshqarish 0.00325, 0.0075, 0.015, 0.03, 0.06, 0.125, 0.25 uchun ruxsat berildi, 0.5 1 kun ketma-ket har kuni bir FR5 grafigini o'sish bo'yicha tartibda / kg / infuzion giyoh mg. Sichqonlarning har bir dozasi 30 daqiqa davomida o'z-o'zidan qo'llaniladi.

Kokainga sabab bo'lgan qayta tiklash

Ratslar sessiya davomida qayta tiklash jarayoniga o'tdi. Sichqoncha 0.5 mg / kg / infuzionni 1 min uchun FR60 jadvalida, keyin esa 3 sutkalik yo'qolgan (kontinent kokainli nishonlar bilan) oldi. Keyinchalik, ular IP qarshi (Yashil va boshqalar, 2010(0, 2.5, 5, 10 yoki 20 mg / kg) ning har bir eri uchun tasodifiy tartibda 5 sessiyalarining qayta tiklanishi bo'yicha kokaindan olingan. Yig'ilishning so'nggi 3 bosqichi yana kokainlar bilan qayta tiklanadigan bo'lsa-da, ammo kokain infuziyalari mavjud emas edi. Har bir giyoh, keltirib tiklanadi majlisida so'ng, kalamush 2 h majlislarida bo'ylab javob yuqori sur'atlarini saqlab qolish uchun 0.5 bir FR1 jadvaliga yuqori dozada (2 mg / kg / quyish) giyoh kunlar orasida qabul qildi. Kokainga o'z-o'zini boshqarish jarayoni davomida ba'zi bir kaltsiylarning kateterlari asta-sekin pasayib ketdi; shuning uchun 6 tekshirgichi va 7 DFOSB-oversexpressing kalamushlari haqidagi ma'lumotlar ushbu tahlilda ishlatilgan.

Statistik tahlil

To'rt davolash guruhini taqqoslash uchun ikki tomonlama varyans tahlillari (ANOVA) va ikki tomonlama takroriy choralar ANOVA qilindi va sharoitlar orasidagi farqlarni solishtirish uchun rejalashtirilgan taqqoslashlar qo'llanildi. Faqatgina ikkita shartning ahamiyati talabalar yordamida tahlil qilindi t-test. Hammasi tMa'lumotlarni sinovdan o'tkazish Shapiro-Wilk normalligi testidan o'tdi. Barcha ma'lumotlar o'rtacha ± SEM sifatida ifodalanadi. Statistik ahamiyatga ega p <0.05. Bitta tajriba uchun barcha boyitilgan kalamushlar bitta qafasga joylashtirilgan, ammo alohida sub'ektlar sifatida ko'rib chiqilgan va bu potentsial pseudoreplikatsiya masalasiga ta'sir ko'rsatgan.

natijalar

EC kalamushlari yuqori bazal darajasini ko'rsatadi [ortdi]ICzdagi kalamushlarga qaraganda NAc ichida FosB

IC faralari bilan solishtirganda, EC kalamushlari ham NAc yadrosida DFOSB musbat hujayralari sezilarli darajada ko'pt(4) = -3.31, p <0.05) va qobiq (t(4) = -6.84, p <0.05) (Shakllar 1A, C, E, F), EC faralari bazasida DF farqi bilan solishtirganda, DFS ning bazal ohangining yuqori ekanligini ko'rsatdi. Bundan tashqari, Western blot natijalari IC salin faralari bilan taqqoslaganda NAc'de DFosB proteininin yuqori bazal darajasiga ega bo'lgan EC salinası sıçanlara qarshi kuchli trend ko'rsatdi (t(6) = -2.03, p = 0.089; Shakl Rasm 2A) 2A) ikkita quyruqli testdan foydalanilgan. Biroq, Raqamlarda oshgan ifodani hisobga olgan holda 1A-F va boshqa qog'ozlarda ko'rilgan o'sish (Solinas va boshq. 2009), biz bu ta'sirga aminmiz. G'arbiy botqoq topilgan ma'lumotlarga ko'ra, immunohistokimyo tomonidan aniqlangan Fosb kabi o'xshash immunoreaktivlik deyarli barcha 24-da aniqlanmagan FosB emas, FosB edi.

Shakl 2  

Qo'qon va [ortdi]EC va IC kalamushlarida FosB. (A-B) O'rtacha DFB proteini (A) va mRNA (B) IC va EC kalamushlarida 14 kunlik sho'rlik yoki kokainning o'z-o'zini boshqarishidan keyin NAc ichida (+ SEM)N = 7-8). Panelda qizil chiziqlar ...

[ortdi]FosB, EC va IC kalamushlarida stress bilan farqlanadi

Ikkala qobiqda ham takroran qaytariladigan stressning asosiy ta'siri kuzatildi (F(1, 8) = 16.6, P <0.005) va yadro (F(1, 8) = 7.9, P <0.05) NAc va qobiqdagi atrof-muhitni boyitishning asosiy ta'siri (F(1, 8) = 22.3, P <0.005; Raqamlar 1A-F). Eng muhimi shundaki, stress va atrof-muhitni boyitish o'rtasidagi o'zaro munosabatlar ikkala qobiqF(1, 8) = 25.6, P <0.01) va yadro (F(1, 8) = 6.7, P <0.05). O'zaro ta'sirlashish shunday bo'lganki, takroriy cheklov stressidan so'ng, DFF musbat hujayralari soni IC kalamushlarida sezilarli darajada ko'paygan, shu bilan birga takroriy stressdan keyin EC kalamushlarida bu raqam o'zgarmagan.

DFosB ning o'tkir va takroriy stress bilan dinamik ravishda qanday tartibga solinishini va oldingi tadqiqotlar bilan taqqoslashni o'rganish uchun (Alibhai va boshqalar, 2007), DFBning indüksiyasi mRNA O'tkir va takroriy siqilish streslari bilan tekshirildi (rasm (Rasm 1G) .1G). Stressning asosiy ta'siri (F(2, 24) = 31.9, P <0.001) va atrof-muhitni boyitish (F(1, 24) = 5.1, P <0.05). IC kalamushlarida DFOSB mRNA o'tkir cheklash stressidan keyin kuchli induktsiya qilingan. Shu bilan birga, takroriy stress bilan, DFOSB mRNA induksiyasi o'tkir induksiyaga nisbatan sezilarli darajada susaygan. Shuningdek, muhim o'zaro ta'sir mavjud edi (F(2, 24) = 4.6, P DFosB mRNA ning o'tkir induktsiyasi IC kalamushlariga nisbatan EC kalamushlarida kamroq bo'lganligini ko'rsatib beradi. Shunday qilib, EC kalamushlari, DFB'nin bazal darajalariga ega oqsil NAc ichida, lekin kam DFB mRNA O'tkir stressorga javoban indüksiyon.

[ortdi]FosB, EC va IC sıçanlarının NAc'sinde turli xil tarzda kokain tomonidan indüklendi

EC va IC kalamushlarining kokainga turli javob berishini aniqlash uchun, kokaindan o'z-o'zidan tatbiq etilganidan so'ng, rat NAc da DFOSB oqsili va mRNKning tartibini o'rganib chiqdik (shakllar 2A, B navbati bilan). G'arbda blotka kokainning asosiy ta'sirini aniqladi (F(1, 12) = 24.9, P <0.001) va sezilarli ta'sir o'tkazish (F(1,12) = 5.5, P <0.05). O'zaro ta'sir shunday bo'lganki, DFosB IC kalamushlarida EC kalamushlariga qaraganda ko'proq ko'paygan (rasm) (Rasm 2A) .2A). Darhaqiqat, kokainning o'z-o'zini boshqarishidan so'ng AFF protein darajalari sezilarli darajada ko'tarildi faqat IC kalamushlarida. MRNA darajalariga nisbatan qPCR natijalari ham kokainning muhim ta'sirini aniqladi (F(1, 26) = 47.1, P <0.001) va atrof-muhitni boyitishning asosiy ta'siri (F(1, 26) = 13.8, P <0.005). EC darajasidagi kalamushlarda umumiy darajalar pastroq bo'lishiga qaramay, ikkala guruhda DFOSB mRNA ko'paygan (rasm) (Rasm 2B2B).

Protein ma'lumotlari asl farazni qo'llab-quvvatlagan bo'lsa-da, bu shakldan faraz qilingan Rasm 1G1G EC kalamushlari kamroq namoyon etadi mRNA Yuqorida keltirilgan yuqorida qayd etilgan kokain tajribasida izolyatsiya qilingan kalamushlarga nisbatan indüksiyon, ehtimol, chunki shakl Rasm 1G1G 30 daqiqaga teng timepoint ishlatildi va kokain tajribasi 3 soatlik timepoint foydalandi. MRNA gipotezasi bo'yicha qo'shimcha so'rovlarni o'tkazish uchun 30 min vaqt nuqtasi ham aktiv, ham takrorlangan kokainni davolash uchun, Figure1G.1G. O'tkir suyuqlikning o'z-o'zini boshqarish muammolari tabiat tomonidan muammoli ekanligi sababli (masalan, sotib olishni o'rganish) EC va IC sichqonlariga aktiv yoki 9 kunlik takrorlanadigan kokain IP-in'ektsiyasi (20 mg / kg) berildi. Faraz qilinganidek, atrof-muhitni boyitishning asosiy ta'siriF(1, 17) = 14.3, P <0.005), ammo kokainni davolashning asosiy ta'siri (F(2, 17) = 3.4, P = 0.057) va o'zaro ta'sir (F(2, 17) = 3.4, P = 0.055) ikkita quyruqli test bilan kuchli tendentsiyalarni ko'rsatdi. Shunga qaramay, biz shakldan yo'naltirilgan farazlarni oldik Rasm 1G, 1G, Bizning fikrimizcha, EC sıçanlarının IC sıçanlarına nisbatan kamroq indükleme ko'rsatadigan juda ham qulay (shakl (Rasm 2C2C).

Ovozni oshirmoq [ortdi]NAc qobig'idagi FosB himoyalanuvchi boyitishni keltirib chiqaradigan giyohvandlik fenotipini taqlid qiladi

Atrof-muhitni boyitish / izolyatsiyadan mustaqil (masalan, ushbu natijalarni EC / IC faoliyatidan ko'ra ko'proq bajarish uchun) FF ning ta'sirini tekshirish uchun adeno bilan bog'li virus (AAV) DFOSB ni NAc ning ikki tomonlama bilan ikki tomonlama boyitilmagan er-xotin uyg'unlashgan kalamushlar. Oldingi tadqiqotlarga qaraganda, NAc qobig'i depressiya bilan bog'liq va dori-darmonlarni qidirishga nisbatan eng sezgir bo'lib, bu ishda NAc qobig'ida AAV vektorlari AOK qilingan (Yashil va boshqalar, 2006, 2008, 2010). Raqamlar 3A, B NAf qobig'idagi VFosB ning vaktsion immunohistofloresansini nazorat vektori (panel A, ya'ni endogen DFOSB ifodasi) va DFOSB-overexpressing vektori (B guruhi) bilan ko'rsatib bering.

Shakl 3  

Ovozni oshirmoq [ortdi]NAc qobig'ida FosB atrof-muhitni boyitishning himoya qiluvchi odatiy fenotipini taqlid qiladi. (A-B) HFGGP nazorat qilish uchun DFF ning vakillik immunohistokimyosi (A) va DFS-ortiqcha ekspressiya (B) AAV vektorlari. ...

Titerni tasdiqlagan holda, ning Vivo jonli Virusli vektorning ifodasi va umumiy joylashuvi, avval DFF ning haddan tashqari ekspressionasini xavotirlik modellarida o'rganib chiqdik. NAc qobig'idagi DFF ning yuqori darajada ifodalanganligi sukroz neofobiyasida ekologik boyitishning anksiyojen ta'sirini qayta tiklash uchun yetarli emas va sovuq-stressli induktsiyani buzuvchi paradigmalar (Ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Bundan tashqari, EPM haqida hech qanday ma'lumot yo'q edi (ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Ekologik boyitishni kalamushlarda antidepressant ta'sirini keltirib chiqarganligi sababli, biz keyingi DFF-oversekspressing kalamushlarida depressiyaga bog'liq testlarni o'tkazdik. Anksiyete modellariga o'xshash natijalar shuni ko'rsatdiki, NAc qobig'ida DFOSBni ortiqcha bosim sukroz parametrlari testida, ijtimoiy o'zaro ta'sirlar testida yoki FSTda depressiyaga o'xshash xatti-harakatni kamaytirish uchun etarli emasligini ko'rsatdi (Ma'lumotlar ko'rsatilmagan).

Atrof-muhitni boyitish paradigmasida, EC kalamushlari IC sichqonchalaridan ko'ra past darajada bazal lokomotor faoliyat ko'rsatadilar (Bowling va boshq. 1993; Bowling va Bardo, 1994; Smit va boshq. 1997; Yashil va boshqalar, 2003, 2010). NAc qobig'ida DFosBning haddan tashqari ekspress ta'sirini tekshirish uchun spontan lokomotorlar faoliyati 120 min uchun sinovdan o'tkazildi. Ikkala quyruqli testdan foydalanib, natijalar NAc qobig'idagi DFOSBni haddan tashqari ekspirizatsiya qilish kalamushlarda bazal lokomotor samaradorlikni kamaytirish uchun kuchli tendentsiya hosil qilganligini ko'rsatdi (Shakl 3C; 3C; t(16) = 1.84, p = 0.084). Ikkala quyruqli test bilan statistik jihatdan ahamiyatli bo'lmasa-da, bu ma'lumotlar hali ham qiziqdir, chunki ular Yashil va boshqalarga asoslangan aniq yo'naltirilgan faraziga mos keladi. (2010), bu atrof-muhitni boyitish samaradorligiga mos keladi.

IDepressiya va anksiyete modellarining farqli o'laroq, NAc qobig'ida DFOSB ning ortiqcha namoyishi ko'plab giyohvandlik / kuchaytirish paradigmalarida AK-shunga o'xshash fenotip ishlab chiqardi. Mensukroz peletining o'z-o'zini idora qilish testida DFOS eksprespresiyasi va kalamushlarning ochlik motivatsiyasi bilanF(1, 16) = 7.4, P <0.01). NAc qobig'ida DFOSB ni haddan tashqari oshirib yuboradigan kalamushlar sezilarli darajada oldi Ko'proq sakkaroz pelletlar ochlik motivatsiyalangan sharoitlarda (masalan, 85% erkin tana vazniga), lekin past motivli sharoitda (masalan, 100% bepul ovqat vazniga ega pelletlar; Shakl 3D), 3D), AT fenotipini mukammal taqlid qiladi (Green va boshq. 2010).

Atrof-muhitni boyitish paradigmasida, EC kalamushlari yo'qolib qolishi va kokainga bog'liq ekstraktsiyani tiklashda kamroq (Green va boshqalar, 2010). Shu bois, kokain qabul qilish va qidirish xatti-harakati intravenöz kokain o'zini o'zi boshqarish paradigmidan foydalanib, DF-expressing ratlarda o'lchandi. Ehtiros modeli sifatida, giyohni yo'q qilish paradigmasi NAc qobig'idagi DFOSB ekspresyoni dori-darmonli xatti-harakatlarini kamaytirganini aniqladir (F(1, 15) = 6.7, P <0.05; Shakl Shakl. 3E) .3E). Shuningdek, sessiyaning asosiy ta'siri ham bo'ldi (F(2, 30) = 74.0, P <0.001). FR1 jadvali bo'yicha javob beradigan parvarishlash uchun dozaning sezilarli darajada asosiy ta'siri bo'lgan (F(7, 105) = 222.6, P <0.001) va sezilarli ta'sir o'tkazish (F(7, 105) = 2.3, P Kokainni kümülatif iste'mol qilishda <0.05). O'zaro ta'sirning mohiyati shundan iborat ediki, farqlar faqat yuqori dozada kokain dozalarida aniq ko'rinardi (rasm) (Rasm3F) .3F). Nihoyat, kokain bilan bog'liq bo'lgan qayta tiklashda dozaning muhim ta'siriF(4, 44) = 15.5, P <0.001) va ikki tomonlama test yordamida DFOSB haddan tashqari ta'sirlanishining asosiy ta'siri tendentsiyasi (F(1, 11) = 4.1, P = 0.067). Shu bilan birga, Green va boshq. (2010) va raqamlardagi statistik jihatdan ahamiyatli va izchil natijalar 3D, E, F, DFF'nin qayta tiklanishini kamaytirish ehtimoldan yiroq (2-rasm) (Rasm 3G) .3G). 10 mg / kg dozada javob berish DFF eksprese qilgan faralar uchun sezilarli darajada past edi. Umuman olganda natijalar, NAc kabuğundaki DFF'nin haddan tashqari ekspresyonunun, giyohvand qabul qilish va xatti-harakatni kamaytirilishiga olib keladi, bu esa atrof-muhit zenginleşmesinin qiziqishlariga ta'sir qiladi.

muhokama

Odamlar giyohvandlik va depressiyaga qarshi zaifligi atrof-muhit omillariga katta ta'sir ko'rsatadi. Atrof-muhitni boyitish - bu ko'plab psixiatrik vaziyatlarga qarshi himoya ta'sirini ishlab chiqaruvchi hayvonlarning yashash muhitini boshqaradigan paradigma. DFOSB ko'p miya hududlarida, NAc va dorsal striatumda mukofot vazifasini tartibga solishda muhim rol o'ynaydi (Koob va boshqalar, 1998; Dono, 1998; Wallace va boshq. 2008; Grueter va boshq. 2013; Pitchers va boshq. 2013). Ushbu loyihada boyitilgan va izolyatsiya qilingan kalamushlarda intensiv stress va kokain orqali DFOS ning dinamik tartibini o'rganib chiqdik. Ushbu loyihaning asosiy natijalari:

(1) EC kalamushlari IC sichqonchalari bilan taqqoslaganda NAc ning DFOSB darajasiga ko'tarilgan;

(2) faqat IC sichqonchalari takrorlangan stress bilan qo'shimcha DFSB proteinini yig'adi;

(3) EC kalamushlari stress yoki kokaindan keyin DFOSB mRNA ning zaif indüksiyasini namoyish etadi; va

(4) juft joylashtirilgan faralar NAc da DFosB ni haddan tashqari ekspluatatsiya qilish qo'rqinchli depressiya fenotipiga emas, balki himoya qiluvchi odatiy fenotipga taqlid qiladi.

Nashr etilgan adabiyotlardan kutilganidek, transgenik DFOSB ortiqcha ekspress sichqonlari kokainni mukofotlash va past dozali dozalarda o'z-o'zini boshqarish darajasini oshiradiKelz va boshq. 1999; Colby va boshq. 2003; Vialou va boshq. 2010; Robison va boshq. 2013), hozirgi eksperimentdagi DF-ov-ekspressxatlashuvchi kalamushlar kokainga o'z-o'zini boshqarish va izlovchilarga nisbatan ko'proq ta'sirchanligini namoyish etadi. IHozirgi tajribalar, NAc kabuğundaki DFF'nin haddan tashqari ekspresyonu, giyoh qabul qilish va kokainin kamaytirilishiga ishora qiluvchi va qayta tiklash paytida giyoh aranmasını kamaytiradi. Taqqoslash transjenik sichqonlarning DFOSB ni butun striatumda ifodalanganligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin, ammo faqat dynorphin + hujayralarida (Colby va boshqalar, 2003). Amaldagi eksperimentda DFSB dynorphin + va enkephalin + neyronlarni infektsiyalangan AAV vektori orqali aniqlangan. Ikkinchidan, ushbu tadqiqot butun striatal mintaqadan ko'ra NAc qobig'iga qaratilgan.

Favqulotda fenotipga qo'shimcha ravishda ekologik boyitish sichqonlarda antidepressant va anksionogenga o'xshash profillar ishlab chiqaradi (Green va boshqalar, 2010; Vialou va boshq. 2010). Ushbu tadqiqotda NAc'teki DFF'nin haddan tashqari ekspresyonu uch depresyonda yoki uchta anksiyete sinovlaridan hech qanday ta'sir qilmadi. Depressiya fenotipiga emas, balki DFOSBga hissa qo'shishi mumkin bo'lgan ko'plab omillar mavjud bo'lsa-da, NAc qobig'i giyohvandlikka bog'liq bo'lgan xatti-harakatlar uchun ko'proq hukmronlik qilishi mumkin, holbuki, ruhiy tushkunlik bilan bog'liq xatti-harakatlar boshqa mintaqalar tomonidan yanada mustahkamlanishi mumkin. Ushbu topilmalar, tadqiqotlar bilan bog'liq emas Sichqonlar NAcdagi FosB ortiqcha ifodasi (qobig'i yadroga nisbatan ishonchli ravishda ajratib bo'lmaydigan) bir necha xatti-harakatlarda kuchli antidepressant ta'sirini yaratdi (Vialou va boshqalar, 2010). Buning sabablaridan biri shundaki, DFOSning ta'sirini ijtimoiy mag'lubiyatga uchragan stress kabi og'ir stressli xatti-harakatlar modellarida ko'rish osonroq. Hozirgi paytda haddan tashqari ekspression tadqiqotida og'ir stresser bo'lmagan holda depressiya tarzidagi xatti-harakatlar ko'rib chiqildi.

Ushbu tadqiqot davomida DFOSBning yuqori darajadagi bazalari (masalan, boyitish, qayta ishlangan stress yoki kokaindan) DFFning keyingi zo'riqishi bilan bog'liq. Bu oshqozonning yuqori darajadagi bazal darajalariga qo'shimcha indüksiyon imkoni bo'lmagan holda, shift ta'sirini ko'rsatadi. Bundan tashqari, DFOSB to'plangan darajalari stress yoki kaakdan salbiy teskari aloqa bo'limi sifatida DFOSB mRNA ning keyingi indüksiyasini inhibe qilish uchun qaytarilishi mumkin. Masalan, ES faralari yuqori darajada DFB bo'lgan va stress yoki kokaindan so'ng DFOSBning zaiflashtirilgan indüksiyasini ko'rsatdi. Bu esa, DFOSB protein darajalari va uning mRNA indüksiyonu o'rtasidagi salbiy korelasyonun ostidadir. Yig'ilgan DFBning salbiy teskari reaktsiyasi, shuningdek, IC sichqonlaridagi DFOSBning qayta zo'riqishida zaiflashtirilgan indüksiyani hisobga oladi.

Ma'lum bo'lish kerakki, biz atrof-muhitni boyitish paradigmining to'g'ridan-to'g'ri translyatsion ahamiyatga ega ekanligi haqida hech qanday e'tiroz bildirmaymiz, chunki haqiqiy yo'qotishlarga duch kelgan bolalar juda ozdir (ijtimoiy-iqtisodiy yo'qotish ekologik mahrumlikka teng kelmaydi). Ushbu paradigmning foydasi - giyohvandlik, jarrohlik, genetik bo'lmagan manipulyatsiya bo'lib, u giyohvandlik va depressiya uchun himoya ta'sirli fenotiplarni ishlab chiqaradi, bu laboratoriya nazorati ostida muhitda molekulyar mexanizmlarni aniqlash uchun asosiy ilmiy vosita sifatida foydalanish mumkin psixiatrik sharoitlarga asoslanadigan mustahkamlik. Avvalgi tadqiqotlar odatiy fenotiplarni batafsil bayon etgan (Bowling va boshq. 1993; Bowling va Bardo, 1994; Bardo va boshqalar, 1995; Yashil va boshqalar, 2002, 2003; Al-Rawas va boshqalar, 2009) va yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar (Solinas va boshqalar, 2009; Yashil va boshqalar, 2010; Lobo va boshqalar, 2013), ushbu tadqiqotlar bilan bir qatorda, ushbu qiziqishlarga ega fenotiplarning asosini tashkil etuvchi transkripsiya mexanizmlari bo'yicha maslahatlar beradi. Himoya fenotiplarini ishlab chiqaruvchi quyi oqim transkripsiya maqsadli genlar / oqsillar hozirda tekshirilmoqda (Fan va boshq. 2013a,b; Lichti va boshqalar, 2014).

Atrof-muhitni boyitishni kontseptualizatsiya qilish, zenginleşmenin past oxir-oqibatda izolyatsiya qilish va oliy oxirida to'liq boyitish bo'lishidir. "To'liq "boyitish bu masalalar sub'ektlar yangilikka duch keladigan, konsepsiyalar bilan tahdid qilmaydigan ijtimoiy muloqot qilish va mashqlar uchun makon va ob'ektlarga ruxsat berilgan muhit sifatida tavsiflanadi. TBu uch omil barchasi "boyitish" ning murakkab holatini aks ettiradi, chunki ular har bir mukofotga sazovor va NAcdagi har bir dopamin chiqariladi va shuning uchun umumiy neyrobiologik devredirect (Louilot va boshqalar, 1986; Calcagnetti va Schechter, 1992; Crowder va Hutto, 1992; Rebec va boshq. 1997; Bevins va boshqalar, 2002). Ushbu kontseptsiyalashishda izolyatsiya nazorat guruhiga kiradi, chunki u manipulyatsiyani yo'qotishni anglatadi (masalan, boyitish, Crofton va boshq., Tahlil qilish). Biroq, boshqa kontseptualizatsiyalar mumkin. Muqobil kontseptsionlash jarayonida doimiylik bir xil, ammo izolyatsiya guruhi eksperimental guruh bo'lib, boyitilgan guruh nazoratdir. MenBu model oddiy sub'ektlarni zaiflashtirishdan mahrum etadi is haqiqiy manipulyatsiya. IBu holda, boyitishni himoya qilishni aytish o'rniga, izolyatsiya hassosiyatni keltirib chiqaradi deb aytish mumkin. Hali ham uchinchi kontseptsionizm hech qanday kon'yunktura yo'qligini va boyitish va izolyatsiyalashning ikkita fundamental jihatdan boshqacha manipulyatsiya ekanligini ta'kidlaydi. Shu nuqtai nazardan, boyitish va izolyatsiyani ajratish kerak va ikkovi ham juftlikda joylashgan nazorat bilan taqqoslanishi kerak. Boyitilish tabiatiga nisbatan universal kelishuvning yo'qligi paradigmning cheklanishini anglatadi, ammo kelajakdagi tadqiqotlar uchun yo'nalish beradi. Shunga qaramay, ushbu tajribalarning natijalari keyingi sharhlardan qat'iy nazar mustahkam turadi.

Atrof-muhit va hayot tajribalari ko'plab psixiatrik vaziyatlarning rivojlanishi va ifodalanishiga kuchli ta'sir ko'rsatadi. Atrof-muhitni boyitishning himoyalanish va depressiya fenotiplari mexanizmini tushunish ruhiy kasalliklarni tadqiq qilishda asosiy muammo bo'lib, xususan, psixiatrik sharoitlarga nisbatan sezuvchanlik yoki mustahkamlikka ekologik hissa qo'shadi. Ushbu ishda DFFning giyohvandlikka bog'liq xatti-harakatlarni tartibga solishda muhimligi ta'kidlangan. Kelajakda olib borilgan tadkikotlar, DFSning ta'sirini va uning o'ziga xos maqsadli genlarga ta'sirini kuchaytirish va inhibitiv ta'sirini atrof-muhitni boyitish modelida o'rganish kerak.

Moliyalashtirish va oshkor qilish

Yafang Zhang, hech kim; Elizabet J. Krofton, hech kim; Dingge Li, hech kim; Mary Kay Lobo, hech kim; Xiuzhen Fan, hech kim; Erik J. Nestler, R37DA007359; Tomas A. Yashil, DA029091.

Foiz hisoboti to'qnashuvi

Mualliflar tadqiqot natijalari potentsial manfaatlar to'qnashuvi deb talqin etilishi mumkin bo'lgan biron-bir tijoriy yoki moliyaviy aloqalar mavjud bo'lmagani holda amalga oshirilganligini e'lon qiladi.

rahmat

Ushbu eksperimentlar Narkotiklarni suiiste'mol qilish milliy instituti, DA029091 va R37DA007359 grantlari yordamida moliyalashtirildi. Narkotik moddalarni suiiste'mol qilish milliy instituti tomonidan taqdim etilgan kokain.

Manbalar

  1. O'rta C, Tost H., Meyer-Lindenberg A. (2014). Shizofreniya uchun ijtimoiy atrof-muhit xavfining nörobiologiyasi: rivojlanayotgan tadqiqot sohasi. Soc. Psixiatriya psixiatrlari. Epidemiol. 49, 507-517 10.1007 / s00127-014-0858-4 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  2. Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ (2007). FosB va DeltafosB mRNA ifodasini tartibga solish: in vivo va in vitro tadqiqotlarda. Brain Res. 1143, 22-33 10.1016 / j.brainres.2007.01.069 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  3. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P., Buxton ST, Dwoskin LP (1995). Atrof-muhitni boyitish lokomotor sezgirlikni kuchaytiradi, ammo amfetamin bilan indulgandek bo'lmagan in vitro dopaminni yo'qotadi. Farmakol. Biochem. Behav. 51, 397-405 10.1016 / 0091-3057 (94) 00413-d [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  4. Bevins RA, Besheer J., Palmatier MI, Jensen HC, Pickett KS, Eurek S. (2002). Yangi ob'ektni joylashtirish: yangilik tavakkalini ifodalashda qiziqish va dopaminerjik jarayon. Behav. Brain Res. 129, 41-50 10.1016 / s0166-4328 (01) 00326-6 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  5. Bowling SL, Bardo MT (1994). Amfetaminning boyitilgan, ijtimoiy va izolyatsiya qilingan kalamushlarda lokomotiv va samaradorligi. Farmakol. Biochem. Behav. 48, 459-464 10.1016 / 0091-3057 (94) 90553-3 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  6. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT (1993). Atrof-muhitni boyitishning amfetamin-stimulyatsiya qilingan lokomotor ta'sirga ta'siri, dopamin sintezi va dopamin salınması. Neurofarmakologiya 32, 885-893 10.1016 / 0028-3908 (93) 90144-r [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  7. Calcagnetti DJ, Schechter MD (1992). Konditsionerlar joylashuvi balog'at yoshidagi kalamushlarda ijtimoiy ta'sir o'tkazishning foydali tomonlarini ochib beradi. Physiol. Behav. 51, 667-672 10.1016 / 0031-9384 (92) 90101-7 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  8. Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT va boshq. (1995). Delta FosB va FosB-shunga o'xshash oqsillarni elektrokonsivulseptiv tutilish va kokain bilan davolash orqali tartibga solish. Mol. Farmakol. 48, 880-889 [PubMed]
  9. Colby CR, Whisler K., Steffen S, Nestler EJ, Self DW (2003). DeltaFosBning striatal hujayra tipidagi maxsus ekspressionlari kokain uchun rag'batlanishni kuchaytiradi. J. Neurosci. 23, 2488-2493 [PubMed]
  10. Crowder WF, Hutto CW (1992). Operatsion joyni tozalash tadbirlari ikkita nondrepp mustahkamlovchi yordamida tekshirildi. Farmakol. Biochem. Behav. 41, 817-824 10.1016 / 0091-3057 (92) 90233-6 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  11. Elisei S., Sciarma T., Verdolini N., Anastasi S. (2013). Chidamlilik va depressiya kasalliklari. Psixiatr. Danub. 25 (Supple 2), S263-S267 [PubMed]
  12. El Rawas R., Thiriet N., Lardeux V., Jaber M., Solinas M. (2009). Atrof-muhitni boyitish eronni faollashtiruvchi ta'sirini emas, balki mukofotlashni kamaytiradi. Psixofarmakologiya (Berl) 203, 561-570 10.1007 / s00213-008-1402-6 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  13. Fan X., Li D., Likvi CF, Yashil tovush (2013a). Ekologik tobora boyitilgan va izolyatsiya qilingan kalamushlarda kuchli psixologik stressga javoban yadro akumbenslarining dinamik proteomikasi. PLoS One 8: e73689 10.1371 / jurnal.pone.0073689 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  14. Fan X., Li D., Chjan Y., Green TA (2013b). O'tkir stressga javoban ekologik toza va izolyatsiya qilingan kalamushlarda yadro akumbenslarining differentsial fosfoproteomlarni regulyatsiyasi. PLoS One 8: e79893 10.1371 / jurnal.pone.0079893 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  15. Green TA, Alibhai IN, Hommel JD, Dileone RJ, qimor A, Theobald, ShU, va boshq. (2006). Stress yoki amfetamin bilan nukleus akumbensida indüktiv cAMP erta repressor ifodasi hissiyotlarni rag'batlantiradigan xatti-harakatlarni kuchaytiradi. J. Neurosci. 26, 8235-8242 10.1523 / jneurosci.0880-06.2006 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  16. Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald, ShU, Birnbaum SG, va boshq. (2010). Atrof-muhitni boyitish nukleus akumbenslarda past tsikli adenosin monofosfat javob elementini ulash (CREB) faoliyati vositasida harakat qiluvchi fenotip ishlab chiqaradi. Biol. Psixiatriya 67, 28-35 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  17. Green TA, Alibhai IN, Unterberg shahri Rabva mahallasi, Neve RL, Ghose shahri Rabva mahallasi, Tamminga CA, va boshq. (2008). Nucleus accumbens-da ATF2, ATF3 va ATF4 faollashtirilgan transkripsiya omillarini (ATF) indüksiyalash va ularning hissiy munosabatini tartibga solish. J. Neurosci. 28, 2025-2032 10.1523 / jneurosci.5273-07.2008 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  18. Yashil toj, Cain ME, Tompson M., Bardo MT (2003). Ekologik boyitishni kalamushlarda nikotinga bog'liq hiperaktivlik pasayadi. Psixofarmakologiya (Berl) 170, 235-241 10.1007 / s00213-003-1538-3 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  19. Green TA, Gehrke BJ, Bardo MT (2002). Ekologik boyitish sichqonlarda intravenöz amfetaminning o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi: qattiq va progressiv koeffitsientlar uchun doza javob berish funktsiyalari. Psixofarmakologiya (Berl) 162, 373-378 10.1007 / s00213-002-1134-y [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  20. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). DFOSB nukleus akumbenslarini bevosita va bilvosita yo'l harakati bilan modulyatsiya qiladi. Proc. Natl. Akad. Sci. AQSh 110, 1923-1928 10.1073 / pnas.1221742110 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  21. Hope B., Kosofskiy B., Hyman SE, Nestler EJ (1992). Surunkali kokaindan surunkali erta gen ekspiratsiyasini va AP-1 ulanishini rat yadrosidagi accumbenslar bilan tartibga solish. Proc. Natl. Akad. Sci. AQSh 89, 5764-5768 10.1073 / pnas.89.13.5764 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  22. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, O'z DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y. va boshq. (1994). Surunkali kokain va boshqa surunkali muolajalarda miyada mushakdagi o'zgargan Fos kabi oqsillardan tashkil topgan uzoq muddatli AP-1 kompleksining paydo bo'lishi. Neuron 13, 1235-1244 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  23. Jha S., Dong B., Sakata K. (2011). Boyitilgan muhitni davolash depressiyaga o'xshash xatti-harakatlarini o'zgartiradi va promoter IV orqali ekspiratsiyada sichqonlarda miyadan olingan nörotrofik omilning past darajadagi hipokampoz nörogenezini va protein darajasini tiklaydi. Tarjima. Psixiatriya 1: e40 10.1038 / tp.2011.33 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  24. Kato T., Iwamoto K. (2014). Inson miyasida keng qamrovli DNK metilasyonu va gidroksimetilanishi tahlili va uning ruhiy kasalliklarga ta'siri. Nervofarmakologiya 80, 133-139 10.1016 / j.neuropharm.2013.12.019 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  25. Kelz MB, Chen J., Carlezon VV, Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, va boshq. (1999). Miya ichidagi transkripsiyon faktor deltaFosB ning ifodasi kokainga sezgirlikni nazorat qiladi. Tabiat 401, 272-276 10.1038 / 45790 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  26. Kelz MB, Nestler EJ (2000). DeltaFosB: uzoq muddatli neyral plastinkaga asoslangan molekulyar kalit. Curr. Opin. Neurol. 13, 715-720 10.1097 / 00019052-200012000-00017 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  27. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE (1998). Narkomaniya asabiylashish. Neuron 21, 467-476 [PubMed]
  28. Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N., Webb J., Green TA va boshq. (2011). Nucleus accumbens qobig'idagi CREB ning oshqozon namoyishi o'z-o'zini boshqarish sichqonlarida kokainni kuchaytirishni oshiradi. J. Neurosci. 31, 16447-16457 10.1523 / JNEUROSCI.3070-11.2011 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  29. Laviola G., Hannan AJ, Makri S., Solinas M., Jaber M. (2008). Boyitilgan muhitni neyrodejenerativ kasalliklarning hayvon modellariga va psixiatrik kasalliklarga ta'siri. Neurobiol. Dis. 31, 159-168 10.1016 / j.nbd.2008.05.001 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  30. Lichti CF, Fan X, ingliz RD, Zhang Y., Li D., Kong F. va boshq. (2014). Atrof-muhitni boyitish protein yadrosini o'zgartiradi, shuningdek sichqon nukleusidagi akumbenslarda kokainga proteomik javob beradi. Oldin. Behav. Neurosci. 8: 246 10.3389 / fnbeh.2014.00246 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  31. Lobo MK, Zaman S., Damez-Verno DM, Koo JW, Bagot RC, Dinieri JA va boshq. (2013). Surunkali farmakologik, hissiy va optogenetik ogohlantirishlarga javoban striatal muhitda DFOSB induktsiyasi spiny neyron subtipalarida. J. Neurosci. 33, 18381-18395 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  32. Louilot A., Le Moal M., Simon H. (1986). Turli xulq-atvor vaziyatlariga javoban yadrodagi akumbenslarda dopaminerjik neyronlarning differentsial reaktivligi. Erkin harakatlanuvchi kalamushlarda in vivo voltammetrik o'rganish. Brain Res. 397, 395-400 10.1016 / 0006-8993 (86) 90646-3 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  33. McBride WJ, Kimpel MW, Mcclintick JN, Ding ZM, Edenberg HJ, Liang T. va boshq. (2014). O'smir spirtli ichimliklar iste'mol qiladigan spirtli ichimliklar iste'mol qilgan (P) kalamushlaridan so'ng kengaytirilgan amigdalda gen ekspressionining o'zgarishi. Farmakol. Biochem. Behav. 117, 52-60 10.1016 / j.pbb.2013.12.009 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  34. Mlynarik M., Johansson BB, Jezova D. (2004). Boyitilgan muhit, sichqonchani hippokampusda immunitetga qarshi kurash va glyutamat retseptorlari genining ekspressioniga adrenokortikal ta'sir ko'rsatadi. Ann. NY Acad. Sci. 1018, 273-280 10.1196 / annals.1296.032 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  35. Nestler EJ (2001). Narkomaniyaning molekulyar neyrobiologiyasi. Bilaman. J.Addict. 10, 201-217 10.1080 / 105504901750532094 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  36. Nestler EJ (2008). Ko'rib chiqish. Narkomaniyaning transkripsiya mexanizmlari: DeltaFosB ning ahamiyati. Filos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245-3255 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  37. Nestler EJ, Barrot M., O'z DW (2001). DeltaFosB: giyohvandlik uchun doimiy molekulyar kalit. Proc. Natl. Akad. Sci. AQSh 98, 11042-11046 10.1073 / pnas.191352698 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  38. Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS va boshq. (2004). Surunkali stressdan so'ng mukofot bilan bog'liq miya strukturasida deltaFosB ning paydo bo'lishi. J. Neurosci. 24, 10594-10602 10.1523 / jneurosci.2542-04.2004 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  39. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B., Renthal Uilyam, Maze I., Yazdani S., va boshq. (2008). DeltaFosBning turli xil nayranglari miyadagi suiiste'mollik bilan bog'liq. Synapse 62, 358-369 10.1002 / syn.20500 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  40. Qoyaklar KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolet SR, Lehman YN, Coolen LM (2013). Tabiiy va giyohvand moddalar savdosi asosiy vositachi sifatida DFOS bilan keng tarqalgan neytral plastinka mexanizmlariga ta'sir ko'rsatadi. J. Neurosci. 33, 3434-3442 10.1523 / jneurosci.4881-12.2013 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  41. Rebek GV, Christensen JR, Guerra S, Bardo MT (1997). Erkin tanlov yangiliklarida yadrodagi akkumbinlarda haqiqiy vaqtda dopamin effluxidagi mintaqaviy va vaqtinchalik farqlar. Brain Res. 776, 61-67 10.1016 / s0006-8993 (97) 01004-4 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  42. Robison AJ, Vialou V., Mazei-Robison M., Feng J., Kourrich S., Kollins M. va boshq. (2013). Surunkali kokainga nisbatan qiziqish va tizimli javoblar yadroviy shilimshiq qobig'ida DFOS va kaltsiy / kalmodulinga bog'liq protein kinaz II ni o'z ichiga oladi. J. Neurosci. 33, 4295-4307 10.1523 / jneurosci.5192-12.2013 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  43. Smit JK, Neill JC, Costall B. (1997). Sutdan keyingi sutdan ajratish sharoitlari kokain va d-amfetamin ta'siriga ta'sir qiladi. Psixofarmakologiya (Berl) 131, 23-33 10.1007 / s002130050261 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  44. Solinas M., Chauvet C., Thiriet N., El Rawas R., Jaber M. (2008). Ekologik boyitish orqali giyoh giyohvandligini tiklash. Proc. Natl. Akad. Sci. AQSh 105, 17145-17150 10.1073 / pnas.0806889105 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  45. Solinas M., Thiriet N., El Rawas R., Lardeux V., Jaber M. (2009). Hayotning erta bosqichlarida ekologik boyitish kokainning xulq-atvori, neyroximyoviy va molekulyar ta'sirini pasaytiradi. Nöropsikofarmakologiya 34, 1102-1111 10.1038 / npp.2008.51 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  46. Narvon DJ, Prendergast MA, Bardo MT (2011). Sichqonlarga amfetaminni o'z-o'zidan boshqarishning kortikosteron va glukokortikoid retseptorlari blokadasidagi atrof-muhitga bog'liq bo'lgan farqlar. Psixofarmakologiya (Berl) 218, 293-301 10.1007 / s00213-011-2448-4 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  47. Thiel KJ, Pentkowski NS, Peartree NA, rassom MR, Neisewander JL (2010). Majburiy davom ettirilganda ekologik turmush sharoiti kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlar va Fos proteinining ifodasini o'zgartiradi. Neuroscience 171, 1187-1196 10.1016 / j.neuroscience.2010.10.001 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  48. Thiel KJ, Sanabria F., Pentkowski NS, Neisewander JL (2009). Atrof-muhitni boyitishga qarshi ta'sir. Int. J. Neuropsychopharmacol. 12, 1151-1156 10.1017 / s1461145709990472 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  49. van Winkel M., Peeters F., van Winkel R., Kenis G., Collip D., Geschwind N. va boshq. (2014). BDNF genidagi o'zgarishlarning ijtimoiy stressning sezuvchanligiga ta'siri va ijobiy his-tuyg'ularning buferlash ta'siri: gen-muhitning o'zaro ta'sirining takrorlanishi va kengayishi. Yevro. Nöropsikofarmakol. 24, 930-938 10.1016 / j.euroneuro.2014.02.005 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  50. Venbo-Muñoz A., Corona-Morales A., Santyago-Garcia J., Melgarejo-Gutierres M., Caba M., Garcia-Garcia F. (2014). Boyitilgan muhit nikotinning o'z-o'zini boshqarishini kuchaytiradi va SFE prefrontal korteksida va yadroidagi akumbenslarda DFOSB ekspresyonidagi o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. Neuroreport 25, 694-698 10.1097 / wnr.0000000000000157 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  51. Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN va boshq. (2010). DeltaFosB, miya mukofotlari davrlarida stress va antidepressantlarga qarshi chidamlilikka yordam beradi. Nat. Neurosci. 13, 745-752 10.1038 / nn.2551 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  52. Wallace DL, Vialou V., Rios L., Karle-Florens TL, Chakravarty S., Kumar A. va boshq. (2008). DeltaFosB ning yadroga ta'sirini tabiiy mukofot bilan bog'liq xatti-harakatlariga ta'siri. J. Neurosci. 28, 10272-10277 10.1523 / jneurosci.1531-08.2008 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  53. Vang Y., Cesena TI, Ohnishi Y., Burger-Caplan R., Lam V., Kirchhoff PD, et al. (2012). Kichik molekulada skrining tekshiruvi transkriptsion faktori DFBning regulyatorlarini aniqlaydi. ACS Chem. Neurosci. 3, 546-556 10.1021 / cn3000235 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  54. Werme M., Messer S, Olson L., Gilden L., Thoren P., Nestler EJ va boshq. (2002). Delta FosB g'ildirak harakatini tartibga soladi. J. Neurosci. 22, 8133-8138 [PubMed]
  55. Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald, ShU, Laali shahri Rabva mahallasi, Green TA, Kumar A va boshq. (2009a). Kokaindan o'z-o'zidan olib qo'yilganda, impulsivlikni oshirish: Orbitofrontal korteksdagi DeltaFosB uchun rol. Sereb. Cortex 19, 435-444 10.1093 / cercor / bhn094 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  56. Winstanley CA, Green TA, Theobald, ShU, Renthal W., LaPlant Q., DiLeone RJ va boshq. (2009b). Orbitofrontal korteksdagi DeltaFosB induktsiya kokainga bog'liq kognitif funktsiya buzilishiga qaramay, lokomotor sezuvchanlikni kuchaytiradi. Farmakol. Biochem. Behav. 93, 278-284 10.1016 / j.pbb.2008.12.007 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  57. Winstanley CA, LaPlant Q., Theobald, ShU, Green TA, Bachtell RK, Perrotti li va boshq. (2007). Orbitofrontal korteksdagi DeltaFosB induktsiya kokainga sabab bo'lgan kognitif disfunktsiyaga bardoshlik bilan ishlaydi. J. Neurosci. 27, 10497-10507 10.1523 / jneurosci.2566-07.2007 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  • Wise RA (1998). Miya mukofotlash yo'llarining giyohvand faollashuvi. Giyohvand moddalarga qaramlik. 51, 13-22 10.1016 / s0376-8716 (98) 00063-5 [PubMed] [O'zaro faoliyat]