DeltaFosBning haddan tashqari ekspressioni sichqonlarda sakarinni iste'mol qilishning zaiflashgan kokain bilan bostirilishi bilan bog'liq. (2009)

To'liq o'rganish

Behav Neurosci. 2009 aprel; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

manba

Nervologiya va o'zini tutish fanlari bo'limi, Pensilvaniya shtati Tibbiyot kolleji, Hershey, PA 17033, AQSh. [elektron pochta bilan himoyalangan]

mavhum

Kemachilar, saksarinni suiiste'mol qilish bilan bog'lab turganda (Gudi, Dikkins va Tornton, 1978 yil; Risinger & Boyce, 2002 yil). Yozuvchilarning hisobiga ko'ra, mukofotni taqqoslash deb ataladigan bu hodisa, preparatning foydali xususiyatlarini oldindan ko'ra olish vositasi sifatida qaraladiPS Grigson, 1997; PS Grigson va CS Freet, 2000 yil). Naftalik mukofot va giyohvandlik asoslari haqida hali ko'p narsalarni bilib olish kerak bo'lsa-da, DF-ning haddan ortiq namoyishi dori-darmonlarni sezgirlash va rag'batlantirish bilan bog'liqligi ma'lum. Buni hisobga olgan holda, mualliflar DFOSning haddan tashqari ekspansiyasini tabiiy mukofotning evaziga katta miqdorda dori-darmon bilan ta'minlanishini qo'llab-quvvatlamog'i kerak deb o'ylashgan. Ushbu farazni sinash uchun NSE-tTA × TetOp-DFosB sichqonchasi (Chen va boshq., 1998oddiy yoki haddan tashqari ekspluatatsiyalangan DFFB yordamida sakarinli nishonga kirish va keyin sho'r, 10 mg / kg kokain yoki 20 mg / kg kokain bilan og'riydi. Dastlabki taxminlardan farqli o'laroq, DFOSning ortiqcha namoyishi saksin qabul qilinishining zaiflashgan kokain bilan bostirilishi bilan bog'liq edi. DF fosbining ko'tarilishi nafaqat preparatning mukofot qiymatini oshiradi, balki sakkarin timsolining mukofot qiymatini ham oshiradi.

Kalit so'zlar: mukofotlar taqqoslash, tabiiy sovg'alar, transgenik sichqon, CTA, qabul qilish

FosB narkomaniyaga duch kelgan uzoq muddatli neyronal plastisit uchun mumkin bo'lgan molekulyar kalit sifatida katta ahamiyatga ega bo'lgan transkriptsiya omillarining Fos oilasining a'zosi hisoblanadi (McClung va uning hamkorlari, 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001 yil; Nestler, Kelz va Chen, 1999 y). DFOSB homodimerlashi mumkin (Jorissen va boshq., 2007) yoki JunD bilan (va yana kamida, JunB; Xiroy va boshqalar, 1998; Perez-Otano, Mandelzys va Morgan, 1998 yil) faollashtiruvchi protein-1 komplekslarini hosil qilish (Chen va boshq., 1995; Curran & Franza, 1988 yil; Nestler va boshq., 2001). Activator protein-1 keyinchalik dynorphin, AMPA glutamate retseptorlari GluR1 bo'limi, siklinga qaram kinaz 2, shu jumladan, ammo ular bilan cheklanmagan turli genlarni transkripsiyasini targ'ib qilish yoki inhibe qilish uchun faollashtiruvchi protein-5 konsensus maydonida (TGAC / GTCA) bog'lanadi va yadroviy koeffitsient B (Chen, Kelz, Umid, Nakabeppu va Nestler, 1997 yil; Dobrazanski va boshq., 1991; Nakabeppu va Natan, 1991 yil; Yen, Hikmat, Tratner va Verma, 1991 yil). Nucleus accumbens-da, DFB ning balandligi dynorphin transkripsiyasini (McClung va uning hamkorlari, 2004Lekin qarang Andersson, Vestin va Senci, 2003 yil), lekin GluR2 (Kelz va Nestler, 2000 yil), siklinga qaram kinaza 5 (McClung & Nestler, 2003 yil) va yadroviy koeffitsient B (Ang va boshqalar, 2001). Ushbu genlarning ko'pchiligini (va / yoki mahsulotlarini) manipulyatsiya qilish suiiste'mollarga duchor bo'lganlarga sezuvchanlik ta'sirini ko'rsatdi. Masalan, kalamushlarda virusli vositalar yordamida gen transferi orqali GluR2 ning ortiqcha namoyishi yoki k-retseptorlari antagonisti yoki dNorphinning blokirovkasi sichqonlardagi BNI ning kokain va morfinning samarador ta'sirini oshiradi (masalan,Kelz va boshq., 1999; Zachariou va boshq., 2006).

Bir qator omillar miyada DFBni ko'tarishi mumkin va balandligi mintaqaga xos bo'lishi mumkin. Surunkali stress, antipsikotik dorilar va suiiste'mol dori barcha dorsal (kaudat-piten) va ventral striatumda (FosB)Atkins va boshq., 1999; Perrotti va boshq., 2004, 2008). Ventral striatumda (ya'ni, yadro akumbensi), bu omillarning har biri turli hujayralardagi DFBni ko'taradi. Masalan, surunkali stress VFosB ni ventral striatumda o'rta drenajli dopamin neyronlarning dynorphin + / moddasida P + va enkefalin +Perrotti va boshq., 2004). Antipsikotik dorilar ventral striatumdagi enkefalin + dopamin neyronlarida DFOSBni ko'taradi (Atkins va boshq., 1999; Xiroi va Greybil, 1996 yil) va zo'rovonlik dori ventral striatumda dynorphin + / substance P + dopamin neuronsida DFBni ko'taradi (Moratalla, Elibol, Vallejo va Greybil, 1996 y; Nye, Umid, Kelz, Iadarola va Nestler, 1995 y; Perrotti va boshq., 2008). Dorsal striatumda va Dynorphin + / substance P + dopamin neyronlarida ushbu maqolada biz "striatal" ifodasi deb atagan ushbu nusxadagi DFF ekspresyonining bu so'nggi naqshidir (agar boshqacha ko'rsatilmagan bo'lsa). Tabiiy mukofotlar, zo'ravonlik va giyohvandlik (giyohvandlikColby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003 yil; McClung va uning hamkorlari, 2004; Olausson va boshq., 2006; Werme va boshq., 2002) va bizning tadqiqotlarda ishlatiladigan transgenik sichqonlarda topilgan bu iboraKelz va boshq., 1999).

Qiziqarli tomoni shundaki, DFOning suiiste'mol qilinishi bilan DF ning ko'tarilishi o'tkir ta'sirga ega emas, surunkali bo'lishi kerak (McClung va uning hamkorlari, 2004; Nye va boshq., 1995; Nye va Nestler, 1996 yil). Shunday qilib, giyohvand moddalarga o'tkir ta'sir qilish jadal sur'atlar bilan oshishiga qaramasdan, st-ratumdagi ko'p Fos oilaviy oqsillarini, masalan, c-Fos va FosB (Daunais va McGinty, 1994 yil; B. Xope, Kosofskiy, Xeyman va Nestler, 1992 yil; Persiko, Shindler, O'Hara, Brannok va Uhl, 1993 y; Sheng va Grinberg, 1990 yil), faqat DFOSB (juda kichik o'sish)Nestler, 2001a; Nestler va boshq., 1999). Shu bilan birga, ishlab chiqarilgandan so'ng, DFB nisbatan nisbatan barqarordir va boshqa Fos proteinlari uchun 1-10 soatiga nisbatan 12 haftadan ko'proq vaqt ichida in Vivo jonli yarim umriga ega (Chen va boshq., 1997). Ushbu turg'unlik DF ning surunkali ta'siriga duchor bo'lgan DFBning sekin-asta to'planishiga imkon beradi. Boshqa Fos proteinlari taqqoslansa, vaqt o'tishi bilan desensitizatsiyalangan ta'sir ko'rsatadilar (Hope va boshq., 1992, 1994; Moratalla va boshq., 1996; Nye va boshq., 1995). Surunkali dori ta'siriga ega bo'lish, DFB'nin gen ekspresyonuna ta'sir qilishi va xulq-atvori bilan bog'liq bo'lgan darajalariga ulaşmasına imkon beradi.

DFBning ko'tarilishi giyohvand moddalarning noqonuniy iste'mol qilinishining sezilarli darajasini oshirib borayotganligini ko'rsatadigan o'sib borayotgan adabiyotlar to'plami mavjud. Misol uchun, dori bilan bog'liq joylar uchun shartli joyga moslashtirilgan modeldagi afzallik, striatumda yuqori DF'li sichqonchalarda ortadi (Kelz va boshq., 1999). Preparatning dori-darmonli xatti-harakatlariga erishish va uni saqlash, shuningdek, preparatni qabul qilishni rag'batlantirish, yuqori DFFColby va boshq., 2003). DFBning giyohvandlikning ko'plab jihatlarida ta'sirini tushunishda ilgarilashga erishilgan bo'lsa-da, tekshirilmagan bir soha DFBning tabiiy foydalarning giyohvand moddalar bilan bog'liq devalvatsiyasi ta'siri. Insonlarda bu hodisa ish, do'stlar, oila va pul daromadlari (masalan, Goldstein va boshq., 2006, 2008; Jons, Kassvell va Chjan, 1995 yil; Nair va boshq., 1997; Santolariya-Fernandez va boshq., 1995).

Bizning ma'lumotlarga ko'ra, odamlarda giyohvandlikning bu dahshatli oqibati, mukofotni taqqoslash paradigmidan foydalanib, kemiruvchilarda modellashtirilishi mumkin (Grigson va Tvinning, 2002 yil). Ushbu paradigmada, aksincha, ma'qul bo'lgan sakkarin belgisiga kirishni morfin yoki kokain kabi noqulaylikdan foydalanish dori-darmonlaridan foydalanish mumkin. Bunday holatlarda kalamushlar va sichqon dori vositasini qo'llashni oldindan lazzatlanish belgisidanGrigson, 1997; Grigson va Tvinning, 2002 yil; Risinger & Boyce, 2002 yil). Mukofot taqqoslash gipotezasiga ko'ra, hech bo'lmaganda dastlab (masalan, Wheeler va boshq., 2008), chunki gustatory stimulusning qiymati preparatning kuchli foydali xususiyatlariga nisbatan porlardi (Grigson, 1997). Ushbu fikr uzoq vaqtdan beri mavjud bo'lgan ma'lumotlar bilan taqqoslashdan farq qiladigan (CTA) hisobidan farq qiladi. Ya'ni, kalamushlarni kaltsiylarning ta'm izi olishdan qochish haqidagi taklifidan farq qiladi,Naxman, Lester va Le Magnen, 1970 yil; Riley va Tak, 1985 yil).

Mukofot taqqoslash gipotezalari to'g'ri bo'lsa, preparatning mukofot qiymatini oshiradigan biron bir holat yoki holat kamroq sakkarin idishini chetlashtirishi kerak. Dori sezgirli Lyuis kalamushlari, sakkarin-kokain juftligini keyinchalik kamroq sezgir Fisher kalamushlariga nisbatan ko'proq sakkarin belgisi bilan taqqoslashadi (Grigson va Freet, 2000 yil). Sprague-Dawley kalamushlari surunkali morfin davolashdan keyin kokain yoki sukroz bilan bog'langan ta'mga oid ta'qibdan ko'proq qochishadi (Grigson, Wheeler, Wheeler, & Ballard, 2001 yil). Qizig'i shundaki, surunkali morfin davolash bilan bog'liq bo'lgan dori-naip Lewis sichqonlari va Sprague-Dawley kalamushlari yadro gilamlarda (FosB)Xayl, Xiroi, Nestler va Kosten, 2001 yil; Nye va Nestler, 1996 yil). 1 tajribasi to'g'ridan-to'g'ri DFOSB rolini to'g'ridan-to'g'ri, bu transkriptsiya faktorini striatumda siqib chiqaradigan sichqonchadagi sakkarin nishonini iste'mol qilishni taqiqlash orqali konditsioner stimulyatsiyani (KS) iste'mol qilish vositasida dori bilan bostirish jarayonida tekshiradi.

Sinov 1

Ilgari olib borilgan tadkikotlar, sichqonlarda ko'rilganiga o'xshash tarzda sichqoncha bilan suiiste'mol qilish dori bilan bog'langanda sichqonlarga lazzat olishning oldini olishni ko'rsatdiRisinger & Boyce, 2002 yil; Shroy, 2006). Sichqoncha bilan olib borilgan tadqiqotlar singari, ushbu tadqiqotlarda suvga cheklovli foydalanish va 0.15% sakarinli eritma CS (Bachmanov, Tordoff va Beauchamp, 2001 yil; Tordoff va Bachmanov, 2003 yil). Ushbu tajribalarda, sakaringa kirish 10 mg / kg kokainni (DBA / 2 sichqonchasida) yoki 20 mg / kg kokainni (DBA / 2 va C57BL / 6 sichqonchasida ) kokain (Risinger & Boyce, 2002 yil; Shroy, 2006). Shuning uchun, 1 eksperimenti suvsiz NSE-TTA × TetOp-DFosB Line A sichqonlarida sho'r, 0.15 mg / kg kokain yoki 10 mg / kg kokain bilan bog'langanda 20% saxarin belgisi qabul qilinishini bostirishni baholadi. Ushbu kattalar transgenli sichqonlari (SJL × C57BL / 6 fon) doksitsiklinni suvdan chiqarib tashlash bo'yicha striatumda DFOSning selektiv ortiqcha ifodasini namoyish etadiChen va boshq., 1998). Sichqoncha yordamida olingan ma'lumotlarga asoslanib, biz ushbu sichqonlarda DFBning balandligi bu preparatning foydali samarasini oshiradi va shuning uchun DFOSB normal tekshiruviga nisbatan sakarinli nishonni qabul qilishni to'xtatishga yordam beradi.

usul

Mavzular

Ob'ektlar 60 erkak NSE-tTA × TetOp-DFosB Line A bitransgen sichqonchani edi. Sichqon Texas shtatining Dallas janubi-g'arbiy tibbiyot markazidagi hayvon vositasi tomonidan ishlab chiqarildi va ichimlik suvida 100 mkg doksisiklin / ml ni saqladi. Ushbu yondashuv transgenik DFB ekspresyonunun to'liq represyonunu himoya qiladi va shuning uchun normal rivojlanish uchun imkon beradi Chen va boshq., 1998). Sichqoncha Pensilvaniya shtatining Xershey shtatidagi Pensilvaniya davlat universiteti tibbiyot kollejida hayvonlarni qabul qilish uchun jo'natilgan va 2 oy davomida karantinaya olingan (barcha sichqon transportda va karantin davrida doksisiklinda saqlangan). Karantinadan ozod qilinganida, sichqonchaning yarmi (n = 30) doksisiklin olib tashlandi va DFOSB eksperkspresyoni testdan oldin 8 hafta davomida davom etishga ruxsat berildi, maksimal DFSB harakatigaMcClung & Nestler, 2003 yil). Sichqonlarning qolgan qismi (n = 30) tadqiqotlar davomida doksisiklinada saqlanib qolgan. Sinov boshlangichida 31.2 g va 45.0 g o'rtasida sichqoncha tortilgan va harorat nazorat ostida (21 ° C) hayvonlarni parvarish qilish markazida standart, aniq plastik plastmassa qafaslarda alohida xonada joylashtirilgan. 12 da: 7-da). Barcha eksperimental manipulyatsiyalar 00 soat (2: 9 am) va 00 soat (7: 2 pm) davrining engil fazasiga o'tkazildi. Sichqonlarga boshqa ogohlantirishlar bundan mustasno bo'lib, quruq Harlan Teklad kemirimli xun (V) 00 va suv bilan erkin foydalanish mumkin edi.

apparat

Barcha eksperimental manipulyatsiya uy-joy qafasida o'tkazildi. Modifikatsiyalangan Mohr gradusli quvurlar dH ni ta'minlash uchun ishlatilgan2O va saxarin kirish. Pipetler shilingan uchlarini chiqarib, shisha tsilindrlarga aylantirildi. Keyinchalik markazdan tushirilgan zanglamaydigan po'latdan yasalgan bir kauchuk tiqin tsilindrning pastki qismiga joylashtirilgan va shunga o'xshash kauchuk stopper (silindrni yo'qotish) tsilindrning yuqori qismini yopib qo'ygan. DH qabul qilish2O va saxarin 1 / 10 ml da qayd etildi.

tartib

Tadqiqot davomida barcha mavzular kuniga bir marta tortilgan. Karantinadan chiqarilgandan so'ng va ta'rif etilganidek, DFOSB ortiqcha sindirish sichqonlari (n = 30) 100 μg / ml doksisiklinadan olingan. Ushbu sichqonlar o'zgarmas dH qabul qilindi2O tadqiqotning qolgan qismi uchun va sichqonlarning boshqa yarmi (n = 30), DFSB oddiy guruhlari doksisiklinada davom etdi. 8 xaftalikda DFB ekspresyoni o'tkazilgandan so'ng, dastlabki suv olish baholandi. Dastlabki o'lchovlar uchun barcha sichqonchalar DHga kirishdan iborat suvdan mahrum qilish jadvaliga joylashtirildi21 va 9 da boshlangan 00 va 2 soatlarida boshlangan 2 soat uchun X (00) da boshlang'ich xujayrasi va tana og'irligi qayd etildi. Sinov davomida barcha sichqon 1 soatlik ertalab 1% sakkaringa kirishga muvaffaq bo'ldi, keyin darhol qorin bo'shlig'i orqali yuborilgann = 10 / hujayra), 10 mg / kg kokain (n = 10 / hujayra) yoki 20 mg / kg kokain (n = 10 / hujayra). Tatib-giyohvandlar juftligi har bir 48 soat davomida beshta sinov uchun yuz berdi. Najasni saqlab qolish uchun, barcha sub'ektlar DN ga 2 soatdan foydalanish huquqini qo'lga kiritdilar2Har kuni tushdan keyin yoki 100 soatlik dH ga kirish uchun O yoki 1 ig / ml doksisiklin2O yoki 100 ig / ml doksisiklinani har kuni ertalab mahkamlash ishlari bilan belgilash kerak. Sakkarin Sigma Kimyoviy Kompaniyasidan, Sent-Luis, MOdan olinadi va HClning giyohvand moddalarni iste'mol qilish bo'yicha milliy instituti tomonidan HCl ta'minlandi. Saksarin eritmasi xona haroratida taqdim etildi.

Natijalar va muhokama

CS sotib olish

Qabul qilish va tana vazni 2 × 3 × 5 aralashmaning varyantlar (ANOVAs) o'zgaruvchan davolash (normal va boshqalar. DFB), dori (salin, 10 mg / kg kokain yoki 20 mg / kg kokain) yordamida tahlil qilindi va sinovlar (1-5). Neuman-Keuls testlari yordamida .05 alfa bilan xok testlari o'tkazildi. Kuzatuv Shakl 1 Stricatumda DFBning haddan tashqari ifodasi, sakkarin idishini iste'mol qilishning kokain bilan bostirilishini bartaraf etish o'rniga, qisqarish bilan bog'liqligini ko'rsatadi.

Shakl 1 

NSE-tTA × TetOp-DFosB Line A sichqonchasida NNXX mg / kg kokainni yoki 1 mg / kg kokainni ichak orqali yuborilgan 5 ta juftlikdan so'ng o'rtacha (± SEM) suyuqlik (ml / 0.15 soat). oddiy (chap panel) yoki baland ...

Ushbu kuzatuvni qo'llab-quvvatlash muhim davolanadigan "Dori-darmonlar sinovlari" F(8, 212) = 2.08, p <.04. Xususan, post-hok Newman-Keuls testlarining natijalari shuni ko'rsatdiki, 10 mg / kg kokain dozasi har ikkala davolash guruhida CS iste'molini kamaytirishda samarasiz bo'lgan (p > .05), 20 mg / kg dozasi DFOSB ekspressioni yuqori bo'lgan sichqonlarda kam samaralidir (qarang Shakl 1, o'ng panel). Ya'ni, 20 mg / kg dozasida kokain bilan davolanish har bir guruhning sho'rlangan davolanish tekshiruvlariga nisbatan sakarinli nishonni sezilarli darajada kamaytirsa-da, 2-5 (ps <.05), yuqori FosB ekspressioni bo'lgan sichqonlar 20 mg / kg kokain bilan bog'langan sakkarin nishonini odatdagi ekspres nazorati bilan taqqoslaganda ancha ko'p iste'mol qildilar. Ushbu xatti-harakatlar 3-5 sinovlarida muhim edi ( ps <.05).

Tana vazni

Stratumda DFF ning ortiqcha ekspressionasi yoki dori ta'sirida tana vaznini sezilarli darajada o'zgartirib bo'lmaydi. Ushbu xulosa davolashning noaniq asosiy ta'siri, F <1, yoki dori, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Sud jarayonlarining asosiy ta'siri sezilarli edi, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, bu tana vaznining ketma-ket sinovlar davomida o'zgarganligini ko'rsatadi. Nihoyat, ANOVA tomonidan takrorlangan 2 × 3 × 6 o'lchovlari muhim Davolash × Dori × Sinovlarning o'zaro ta'sirini aniqladi, F(10, 265) = 4.35, p <.01, post hoc testlarining natijalari beqiyos edi.

Ertalab suv olish

DH ni ertalab iste'mol qilish2O (ml / h) konditsionerlik sinovlari (dastlabki sinov, W1-W4) o'rtasidagi kunlarda Shakl 2 (chap va o'ng panellar).

Shakl 2 

DH o'rtacha (± SEM) iste'moli2NSE-tTA × TetOp-DFOSB chizig'ida ertalab (ml / 1 soat, yuqori panellar) va tushdan keyin (ml / 2 soat, pastki panellalar) Oddiy (chap panellar) yoki yuqori (o'ng panellar) darajadagi A FosB striatumda ...

2 × 3 × 5 aralashma faktorli ANOVA, DFOSB ning striatumda va dori ta'sirida haddan tashqari ifodalanganligini ertalab dH2O ni sezilarli bo'lmagan davolash bilan ko'rsatib o'tadigan preparat.F <1). Bundan tashqari, davolanishning asosiy ta'siri ham, F <1, yoki dori, F(2, 53) = 2.55, p = .09, yoki davolash ➢ Preparatning o'zaro ta'siri, F(8, 212) = 1.57, p = .14, statistik jihatdan ahamiyatli edi.

Kunduzi suv olish

DH qabul qilish2O ni 2-hrga kirish uchun barcha tushunchalar uchun tushdan keyin taqdim etiladi Shakl 2 (pastki chap va o'ng panellar). Davolashning asosiy ta'siri ahamiyatli emas (F <1), DFOSB ning haddan tashqari ekspressioni tushdan keyin dH ga ta'sir qilmasligini ko'rsatmoqda2U umuman olganda. Dori vositalarining asosiy ta'siri statistik ahamiyatga ega bo'ldi, F(2, 53) = 7.95, p <.001, Davolash × Dori × Sinovlarning o'zaro ta'siri kabi, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Ushbu uch tomonlama ANOVA-ning post-vaqt sinovlari o'sha kuni tushdan keyin aniqlandi dH210 mg / kg kokain guruhlari ichidagi iste'mol qilish sho'rlangan eritmalardan sezilarli darajada farq qilmadi (ps> .05). Biroq, tushdan keyin dH220 mg / kg guruxida ichak qabul qilishning salbiy ta'siri sezilarli darajada oshgan va bu ta'sir sichqonchani ertalabki sakkarin belgisini (masalan, Trials 3, 4 va 5) sichqonchada iste'mol qilishdan qochib qutulgan sinovlar uchun muhim bo'lgan. an'anaviy DFOSB va Sinov 4 va 5 bilan yuqori DFOSB bo'lgan sichqonlarda, ps <.05).

Sinov 2

1 Eksperimentida olingan natijalar ilgari e'lon qilingan ma'lumotlar asosida prognost qilinganlarga ziddir. DFOSB ning yuqori ekspresyonli sichqonlari takrorlangan sakkarin-kokain juftligini takrorlashdan keyin katta miqdorda sakkarinli belgidan qochishdan ko'ra kamroq namoyon bo'lishdi. Ushbu ma'lumotlarga doir bir qator tushuntirishlar mavjud. Eng adabiy adabiyotga asoslanib, ushbu paradigma nafaqat foydali, balki dori-darmon xususiyatlari (Nachman va boshq., 1970; Riley Tuck, 1985). DF fosbini balandlatib, keyinchalik nafaqat dori-darmonlarni mukammal qilish uchun javob berishni kuchaytirishi mumkin, balki preparatning dori-darmonlik xususiyatlariga ta'sirini kamaytirishi mumkin. Agar shunday bo'lsa, u holda DFOSB baland sichqonlari DFOSB ning oddiy ifodalangan sichqonlardan ko'ra kichikroq LiCI-indikatsiyalangan CTAlarni ko'rsatishlari mumkin. Ushbu gipotezani sinash uchun bir xil sichqonchani standart 1 M NaCl eritmasiga 0.1 soatlik ruxsatni olgan va undan keyin sho'r, 0.018 M LiCl yoki 0.036 M LiCl bilan intraperitoneal tarzda AOK qilingan standart konditsioner ta'mga qarshi paradigmalarda ishladilar.

usul

Mavzular

Sinovlar 58 (29, DFosB va 29 normal DFOSB) dan iborat bo'lgan erkak NSE-tTA × TetOp-DFosB Line X-nashksda ishlatilgan sichqon. Sichqoncha guruhlar oldida sakkarin-salin yoki sakkarin-kokain tajribasini teng ravishda taqsimlash uchun muvozanatlashdi. Sinov vaqtida eksperimental guruhdagi sichqonlar taxminan 1 hafta davomida steratumda DFOSBning haddan tashqari ekspresatsiyasiga ega edilar va tajribalarning boshida 17 va 31.7 o'rtasida sichqonlarning miqdori aniqlandi. Ular alohida-alohida joylashtirilgan va yuqorida ta'riflanganidek saqlangan.

apparat

Apparat 1 Tajribasi bilan bir xil bo'lgan.

tartib

Tadqiqot davomida barcha mavzular kuniga bir marta tortilgan. Dastlabki o'lchovlar uchun, barcha sichqonlarga guruh belgilash bo'yicha doksisiklinli yoki bo'lmagan holda yuqorida tavsiflangan suv taqchilligi jadvaliga (1 soat va 2 pm) joylashtirildi. 1 hafta uchun tayanch chastota iste'moli va tana og'irligi qayd etildi. Sinov paytida barcha sichqon 1 soatdan ertalab 0.1 M NaCl ga kirishga muvaffaq bo'ldi, so'ngra darhol qorin bo'shlig'i orqali yuborilgann = 9 / hujayra), 0.018 M LiCl (n = 10 / hujayra) yoki 0.036 M LiCl (n = 10 / hujayra). Sichqonchalarda 0.009 M dozasining LiCl ning bosim ta'siri 10 mg / kg dozasida kokainga to'g'ri keladiGrigson, 1997). Biroq, Experiment 1 dagi sichqonlarning tajribasi va oldingi tajriba keyingi CS-shartsiz ogohlantiruvchi (AQSh) assotsiatsiyasining rivojlanishi va /Twining va boshq., 2005), biroz yuqori dozalarda LiCl (0.018 M va 0.036 M) dan foydalanganmiz. Tatib-giyohvandlar juftligi har bir 48 soat davomida beshta sinov uchun yuz berdi. Barcha sub'ektlarga DN ga 2 soatlik ruxsat beriladi2Har kuni tushdan keyin yoki 100 soatlik dH ga kirish uchun O yoki 1 ig / ml doksisiklin2O yoki 100 ig / ml doksisiklinani har kuni ertalab mahsuldorlik sinovlari orasidagi farqni aniqlang. NaCl, Fisher Chemical, Pitsburg, PA dan olingan; LiCl, Sent-Luis, MOning Sigma Chemical Company kompaniyasidan olingan. NaCl eritmasi xona haroratida taqdim etildi.

Natijalar va muhokama

CS sotib olish

Qabul qilish 2 × 3 × 5 aralash ixtilofli ANOVA o'zgaruvchan davolash (odatiy va boshqalar. DFB), dori (sho'r, 0.018 M LiCl yoki 0.036 M LiCl) va sinovlar (1-5) yordamida tahlil qilindi. Neuman-Keuls testlari yordamida .05 alfa bilan xok testlari o'tkazildi. DFOSB ning LiCl CTA o'rganishida haddan tashqari ifodalangan ta'siri Shakl 3.

Shakl 3 

NSE-tTA × TetOp-AFosB chizig'idagi NNXM M LiCl yoki 1 M LiCl ning ichak orqali yuborilgan 5 ta juftlikdan so'ng o'rtacha (± SEM) suyuqligi (ml / 0.1 soat) 0.018 M NaCl ) yoki yuqori (o'ng panel) ...

ANOVA ning natijalari Dori-darmonlarni sinovdan o'tkazishda sezilarli ta'sir ko'rsatdi, F(8, 204) = 5.08, p <.001, DFOSB ekspressionidan qat'i nazar, barcha sichqonlar sho'r suv bilan davolash qilingan sub'ektlarga nisbatan kasallik keltirib chiqaruvchi LiCl agenti bilan bog'langan NaCl CS ni iste'mol qilishdan qochishlarini ko'rsatdi. Yuqorida tavsiflangan kokain ma'lumotlaridan farqli o'laroq, uch tomonlama ANOVA statistik ahamiyatga yaqinlashmadi (F <1). Bundan tashqari, davolanishning sezilarli ta'siri bo'lmadi (ya'ni, doksi yoki suv; F <1), Davolash × Sinovning o'zaro ta'siri (F <1), yoki davolash × Dori vositalarining o'zaro ta'siri (F <1). Shunga qaramay, ko'rsatilgan ma'lumotlarni kuzatish Shakl 3 LiCl'in, masalan, giyoh kabi, bosim ta'siri, haddan tashqari eksprese qilgan DFS sichqonchani ichida kichik bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Shunday qilib, davolovchi guruhlarni 3 × 5 aralash faktöriyel ANOVA'ları turli xil dori va sinovlar yordamida alohida-alohida muhokama qildik. Ushbu ANOVA natijalari, normal, F(8, 100) = 3.48, p <.001 va haddan tashqari ifoda etilganlar, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB sichqonlari. Post hoc testlari odatdagi sichqonlar uchun 3-5 sinovlarida va haddan tashqari ta'sir qiluvchi sichqonlar uchun 3 va 4 sinovlarida LiCl ning yuqori dozasi bilan CS iste'mol qilishning sezilarli darajada kamayganligini ko'rsatdi (ps <.05).

Nisbatan yuqori namunaviy o'lchamlarga qaramay, LiCl ma'lumotlari Experiment 1-dagi kokain ma'lumotlariga qaraganda ko'proq o'zgaruvchan. O'zgaruvchanlik Shakl 3 tajriba 1-da sho'r suv yoki kokainni davolash bilan bog'liq. Ushbu gipotezani sinash uchun LiCl CTA ma'lumotlarini 2 × 2 × 3 × 5 aralash faktokal ANOVA o'zgaruvchan tarixi (sho'r va kokain), davolash (normal va boshqalar. DFB), dori (salin, 0.018) yordamida qayta ko'rib chiqdik. M LiCl yoki 0.036 M LiCl) va sinovlar (1-5). Oddiylik uchun giyohlar tarixi 10 mg / kg va 20 mg / kg dozli kokain bilan tajriba tarixi bo'lgan sichqonlardan olingan ma'lumotlarning o'rtacha qiymatini aks ettirdi. Dastlabki tahlil natijalariga o'xshab, to'rt tomonlama ta'sir o'tkazish ham statistik ahamiyatga ega bo'lmadi, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Keyin, sakarin-salin yoki sakkarin-kokain juftligi tarixi ma'lumotlardagi o'zgaruvchanlikka hissa qo'shishi mumkin, biroq uning ta'siri bir xil emas va tarixiy omilni kiritish LiCl- normal DFS sichqonlari va DFOSBning haddan tashqari ekspresiyasi bo'lgan sichqonlar o'rtasida KTA paydo bo'ldi. Shunday qilib, LiCl NaCl CS qabul qilishni bostiradi va DFOSB sichqonlarini haddan tashqari ekspress ta'sirida bir oz pastga ta'sir qilish tendentsiyasi mavjud bo'lsa-da, davolash guruhlari o'rtasidagi farq statistik ahamiyatga yaqinlashmadi.

1 va 2 eksperimentlari natijalari shuni ko'rsatdiki, balandlikdagi DFOSB sichqonchani sakarin-kokain juftligini qo'shib hisoblagach, CS-dan katta miqdorda iste'mol qiladi va NaCL-LiCl juftidan keyin ko'proq NaCl dan foydalanishadi. Dori bilan bog'liq CSlarni ko'proq iste'mol qilish istagi (ayniqsa Eksperiment 1) sakarin va / yoki NaCl CS ning foydali xususiyatlariga sezgirlikning ortishi natijasida bo'lishi mumkin, chunki DFF ning yuqori darajalari oziq-ovqat pelletlari kabi boshqa tabiiy hosilalarga nisbatanOlausson va boshq., 2006) va g'ildirak yugurish (Werme va boshq. 2002). 3 tajribasi DFOSBning yuqori striatal darajasiga ega bo'lgan bu sichqonlarning ikki shisha suvi qabul qilishda suv bilan sukroz va tuz kontsentratsiyasining ko'plab xususiyatlariga ko'proq javob berish-bo'lmasligini tekshiradi.

Sinov 3

3 eksperimenti tajriba 1dagi DFosB sichqonlarini haddan tashqari ekspluatatsiya qilish orqali CS qabul qilinishining kamaytirilishining nafaqat nafaqat noturg'un dori-darmonining balki nafaqat tabiiy giyohvandlikning, balki tabiiy saksin mukofotining qiymatini ham oshirishi natijasida yuzaga kelgan gipotezani o'rganish uchun mo'ljallangan. Ushbu gipotezani baholash uchun biz bir va ikkita shishani qabul qilish testlaridan foydalanib, DF-ning ortiqcha ekspressionlarini samarador (sukroz) rag'batlantirishga ta'sirini o'rganish uchun qo'lladik. Bundan tashqari, Experiment 2-da NaCl CS ni NaCl-LiCl juftlaridan keyin bu sichqonlarga qarshi moyillikni hisobga olgan holda, biz yuqori va pastki darajadagi DFS ning ta'sirini tekshirish uchun bitta va ikkita shishani qabul qilish testlaridan foydalanganmiz. ko'proq "neytral" NaCl eritmalari. Uch konsentratsiyali NaCl (0.03 M, 0.1 M va 0.3 M) va sukroz (0.01 M, 0.1 M va 1.0 M) tekshirildi. DFF ning balandligi tabiiy foyda keltiradigan qiymatlarni oshirsa, sukroz iste'moli tajriba sichqonlarida tekshiruvlarga nisbatan ko'proq bo'lishi kerak deb taxmin qilingan edi.

usul

Mavzular

Sinovlar 28 (14, DFosB va 14 normal DFOSB) dan iborat bo'lgan erkak NSE-tTA × TetOp-DFosB Line X-nashksda ishlatilgan sichqon. Sinov vaqtida eksperimental guruhdagi sichqon taxminan 1 hafta davomida striatumda DFBning ortiqcha ifodasini topdi. Bundan tashqari, sichqon sakkarin-sukroz juftligi bilan oldingi tajribaga ega bo'lmagan (sichqonlarda oldindan sezgir kontrastni qo'llab-quvvatlovchi parametrlar hali-hamon tergov qilinmoqda). Tajribaning boshida sichqonlar 25 va 31.5 g orasida tortilgan. Ular ilgari aytib o'tilganidek, uy-joy bilan ta'minlangan.

apparat

Qurilma Experiment 1 da tasvirlangan bilan bir xil edi.

tartib

Barcha predmetlar kuniga bir marta tortilgan. 4 kunlik odatiylik davri mobaynida har bir sichqonchani DN ga 1 soatlik ruxsat oldi2Ertalab, kunduzi 2 soatlik ruxsat. Tajriba mobaynida balandlikdagi DFB (n = 14) dH qabul qilindi2Har kuni tushdan keyin rehidre qilish va normal FFn = 14) 100 ig / ml doksisiklinani oldi. Tantanaviy ravishda uchta NaCl konsentratsiyasi (0.03 M, 0.1 M va 0.3 M) va sukroz (0.01 M, 0.1 M va 1.0 M) ishlatilgan. Har bir kontsentratsiya 1-kuni uchun ertalab 3-davrida sichqonlarga taqdim etildi. Birinchi 2 kun tantananing bitta shisha taqdimoti va 3rd kunida ta'tilning ikki shisha taqdimoti va dH2O. Shishalarning pozitsiyasi ikki guruhli va ikki shisha sinov sessiyalari bo'yicha muvozanatli, chap va o'ng tomonga tenglashtirildi. Eritmalar ortib borayotgan tartibda taqdim etildi va NaCl iste'moli sukrozdan oldin sinovdan o'tkazildi. Ikki dH2Faqatgina NaCl bilan sukroz mesh o'rtasida faqatgina sinovlar o'tkazildi. Qabul qilish har kuni eng yaqin 1 / 10 ml ga baholandi.

Ma'lumotlarni tahlil qilish

Ma'lumotlar yordamida tahlil qilindi t .05 alfasining sinovlari.

Natijalar va muhokama

Ikki shishali testdan olingan ma'lumotlar eng ko'p informatsion bo'lgan va shuning uchun bu erda taqdim etilgan (qarang Shakl 4). Birlamchi shishaning asosiy suvni iste'mol qilish manbai ham ko'rsatilgan.

Shakl 4 

NaCl konsentratsiyalari (yuqori panellar) va sukroz (pastki panellar) oralig'ida o'rtacha (± SEM) suyuqlik (ml / 1 soat) dH2O NSE-tTA da × TetOp-DFosB chizig'i DFOSB ning oddiy (chap paneli) yoki yuqori (o'ng paneli) darajadagi sichqoncha ...

NaCl afzalligi

Umuman olganda, nisbatan kam dozalarda LiCl bilan juftlashganidan keyin XTAXM NaCl eritmasiga o'rganadigan CTA tarixi, qabul qilish testida o'rganilganida NaCl kontsentratsiyasini oshirish uchun imtiyozga qarshi vazifalarni ifodalashga to'sqinlik qilmadi. Oddiy FFB (yuqori chap panel) bilan sichqonlarda ikki eng kam NaCl konsentratsiyasi (0.1 M va 0.03 M) iste'mol qilish dH2O ikki shisha sinovlarida (ps> .05). NaCl ning eng yuqori kontsentratsiyasi (0.3 M), ammo dH ga qaraganda sezilarli darajada kamroq tanlangan2O (p <.0001), ushbu kontsentratsiyaning aversiv xususiyatiga mos keladi (Bachmanov, Beauchamp va Tordoff, 2002 yil). Yuqorida ko'rsatilgan DFOSB (yuqori o'ng panel) sichqonlarida 0.3 M kontsentratsiyasi NaClp <.01), bu DFOSB ning ko'tarilishi ushbu aversiv stimulga javobni sezilarli darajada o'zgartirmaganligini ko'rsatadi. NaCl ning quyi kontsentratsiyasi bilan boshqacha naqsh paydo bo'ldi. Xususan, DFosB ekspressioni yuqori bo'lgan kalamushlar NaCl ning dH ga nisbatan pastroq 0.03 M va 0.1 M konsentrasiyalarini afzal ko'rdi.2O ikki shisha sinovlarida (ps <.03). DFosB ning ko'tarilishi, keyin NaCl ning past konsentratsiyasini neytraldan afzal tomonga o'zgartirishi mumkin.

Sakrozning afzalligi

Tahlillar t qaramlik namunalari bo'yicha testlar an'anaviy DFB bilan sichqonlarda, sukrozning eng past konsentratsiyasi (0.01 M) iste'mol qilishining dH2O (p = .82). Aksincha, 0.1 M va 1.0 M sukroz konsentrasiyalari dH ga sezilarli darajada afzallik beriladi2O (ps <.0001). DFosB darajasi yuqori bo'lgan sichqonlarda saxaroza dH ga nisbatan sezilarli darajada afzal ko'rilgan2U barcha konsentrasiyalarda sinovdan o'tgan (ps <.02). Ushbu topilma ΔFosB darajasining ko'tarilishi tabiiy mukofotlar afzalligini oshiradi degan xulosani qo'llab-quvvatlaydi.

Umumiy munozarasi

Ushbu maqoladagi ma'lumotlar striatumda DFBning ko'tarilishi sakkarin qabul qilinishining zaiflashgan kokain bilan bog'liqligi bilan bog'liq. Bu topilma, bunday ko'tarilishlar kokainning bosim ta'sirini engillashtirishi kerakligi haqidagi asl tasavvurimizga zid keladi. Ayniqsa, DFB ning balandligi narkotik moddalarni suiiste'mol qilishning foydali qiymatini oshiradi (Colby va boshq., 2003; Kelz va boshq. 1999) va surunkali morfin bilan davolashning tarixiyligi (ikkovi ham DFBning ko'tarilishi) bilan ajralib turadigan fenotip yoki hayvonlarga nisbatan sakarinni iste'mol qilishni nazorat qilish (Grigson va Freet, 2000 yil; Grigson va boshq., 2001). Shuni ta'kidlash joizki, avvalgi eksperimentlardagi sub'ektlar nafaqat yuqori dozada bo'lgan FF, balki giyohvand moddalarni iste'mol qilish yoki giyohvandlikka chalingan fenotipga duchor bo'lgan ko'plab neyronal moslashuvlarga ham ega (Nestler, 1995, 2001b; Nestler va Agajanian, 1997 yil). Ushbu qo'shimcha adaptatsiyalar, shubhasiz, xulq-atvorga o'z hissasini qo'shdi va DFOning rolini izohlashda xatolik yuzaga kelishi ehtimolini keltirdi. Ushbu tajriba ushbu tajribalar uchun nazorat qilingan (ya'ni, barcha fanlar DFFdagi ko'tarilishlar bundan mustasno), bu faktorda FFBning rolini to'g'ridan-to'g'ri sharhlash imkonini beradi. Yuqorida aytib o'tganimizdek, hozirgi ma'lumotlarga ko'ra, sakarin bilan indikatsiya qilingan saksin qabul qilish yuqori striatal DFB borlig'ida sodir bo'ladi, ammo ta'siri nazoratga nisbatan zaiflashadi. Stricatumda DFBning balandligi, keyinchalik sakarinni iste'mol qilishning kokain bilan bostirilishini kuchaytirmasdan kamaytirishga xizmat qiladi.

Zaiflashtirilgan ta'sirning juda ko'p talqin qilinishi juda tez. Birinchidan, DFBdagi balandliklar kokainning foydali qiymatini kamaytirishi mumkin. Bu yuqoridagi FFQni kokain va boshqa suiiste'mollik dori-darmonlarining sezilarli darajada oshishiga olib keladigan keng qamrovli adabiyotlarni keltirib chiqardi.Colby va boshq., 2003; Kelz va boshq., 1999; McClung & Nestler, 2003 yil; McClung va uning hamkorlari, 2004; Nestler va boshq., 2001, 1999). Ikkinchidan, suspenziya dori bilan bog'liq bostirish va DFBning qiziqishlariga ta'sirida turlarning xilma-xilligini aks ettirishi mumkin. Shunga qaramay, adabiyotlar bu imkoniyatni qo'llab-quvvatlamaydi, chunki kalamushlar va sichqonlar CS-dan olingan giyohvand moddalarni iste'mol qilishni bostirishda shunga o'xshash tendentsiyalarni namoyish qiladilar (Grigson, 1997; Grigson va Tvinning, 2002 yil; Risinger & Boyce, 2002 yil) va DFosB tomonidan xatti-harakatlarni sezgirlash (Kelz va boshq., 1999; Olausson va boshq., 2006; Werme va boshq., 2002; Zachariou va boshq., 2006). Nihoyat, DFBning ko'tarilishi, sakarinni iste'mol qilishning kokain bilan bostirilishini kuchaytiradigan umumiy assotsiatsiyani yo'qotishi mumkin. Bu imkoniyat ham juda kam ko'rinadi, chunki bu xarakterdagi uzilishlar operativ xatti-harakatni o'rganish yoki bajarishda ko'rinmaydi (Colby va boshq., 2003) va LiCl-ning indikatsiyalangan CTA-ni sotib olish tajriba 2 da DFosB ifodasi funksiyasi sifatida sezilarli darajada farq qilmadi. DFosB ortiqcha ekspress sichqonlari ham Morris suv labirintasida va shartli joylardaKelz va boshq., 1999).

1da Tajriba ma'lumotlarini an'anaviy KTT talqini bilan boshqa ehtimollik tug'diradi. Ya'ni, agar sakkarin idishini iste'mol qilishni to'xtatish kokaindan indikatsiya qiladigan dori vositalarining xususiyatlariga bog'liq bo'lsa, demak, yuqorida turgan DFB kamida qisman bu dori vositalarining ta'sirini kamaytirganini bildiradi. Darhaqiqat, zo'ravonlikning giyohvand moddalari noqulay xususiyatlarga ega ekanligiga dalillar bor. Qo'qon parokanda uchish kabi javoblarni kuchaytiradi (Blanchard, Kaawaloa, Hebert va Blanchard, 1999 y) va mudofaa xulq-atvorlari (Blanchard va Blanchard, 1999 yil). Shunga qaramay, ko'plab dalillar giyohvand moddalarni iste'mol qilish vositalarini (masalan, dori-darmonlarni)Grigson va Tvinning, 2002 yil; Grigson, Tvinning, Frit, Uiler va Geddes, 2008 yil). Misol uchun, gustatory talamusning (Grigson, Lyuboslavskiy va Tanase, 2000 yil; Reilly & Pritchard, 1996 yil; Scalera, Grigson va Norgren, 1997 yil; Schroy va uning hamkorlari, 2005), gustatory thalamocorticol loop (Geddes, Xan va Grigson, 2007 yil) va insular korteks (Geddes, Xan, Bolduin, Norgren va Grigson, 2008 yil; Maki, Keller va van der Kooy, 1986 yil) sukroz va suiistoidlarni suiiste'mol qilish bilan, lekin LiCl bilan emas, balki sakarin imidatsiyasini bostirishni to'xtatadi. Shunga o'xshash, selektiv rat suyaklari AQShda sukrozni suiiste'mol qilish uchun birlamchi farqni ko'rsatmoqda, ammo LiCl US (Glowa, Shou va Riley, 1994 yil; Grigson va Freet, 2000 yil). Shu kabi uzilishlar mahrumlik holatini manipulyatsiya qilish bilan namoyon bo'ldi (Grigson, Lyuboslavskiy, Tanase va Uiler, 1999 y) va surunkali morfin tarixi bo'lgan kalamushlarda (Grigson va boshq., 2001). Bundan tashqari, 3 va 2dagi eksperimentlarda DFB ning balandligi mutanosib yoki kutilmagan ogohlantirishlarga javoban ta'sir ko'rsatmadi. Shunday qilib, an'anaviy sichqonlarga nisbatan DFOSB ko'tarilgan sichqonlar tajriba 0.3 da kuchli 3 M NaCl eritmasiga shunga o'xshash g'azab va 2da LiCl bilan bog'liq CSga nisbatan xuddi shunday xavotirga o'xshashlik ko'rsatdi.

Ushbu dalillar, yaqinda olib borilgan bir tekshiruvda, biz kokainning indikatori bilan sakkarin belgisi qabul qilishni bartaraf etish konditsioner yuqumli holatning boshlanishi bilan bog'liq ekanligini ko'rsatdi (Wheeler va boshq., 2008). Biz favvoradamizki, g'azabga uchragan davlat, asosan, nishonga aylanib ketgan (masalan,Grigson va boshq., 2008; Wheeler va boshq., 2008). Keyinchalik, stratumdagi DFBning o'sishida dori bilan bog'liq bo'lgan belgining kamroq bo'lishiga olib keladi, chunki dori ilhomlantiruvchi ta'sirni kamaytirishning rivojlanishini qo'llab-quvvatlaydi. Mumkin bo'lgan bo'lsa-da, bu xulosani qabul qilish ham qiyin ko'rinadi, chunki kalamushlarda CS ga nisbatan ko'proq xavotir (dori-darmonning reaktivligi xatti-harakatlarining ko'payishi bilan o'lchanadigan) preparatga sezgirlikning ortishi bilan bog'liqWheeler va boshq., 2008). Shunday qilib, ushbu mantiqdan foydalanib, biz yuqorida aytib o'tganimizdek, yuqorida ko'rsatilgan DFOSB sichqonlarining preparatning foydali xususiyatlariga nisbatan ko'proq javob berishiga qaramasdan, bizda ham kamdan-qo'zg'alib turadigan orzu va istak paydo bo'ladi. Bu juda kam ko'rinadi.

Hozirgi ma'lumotlarda zaiflashtirilgan ta'sirga nisbatan ko'proq sezgir tushuntirish, DFBning ko'tarilishi bu sichqonlarda kokainning foydali samarasini oshirganiga qaramasdan, u ham sakarinning qiymatini oshirdi. Agar DFBS saxarin va kokainning mutlaq mukofot qiymatini oshirsa, sakarinning mukofot qiymatidagi sezilarli o'sish Weber qonuniga binoan (kokain bilan taqqoslaganda) kattaroq (ya'ni sezilgan o'zgarishlarga sezuvchanlik teskari ta'sirlarning teskari ta'siriga bog'liq) ; Weber, 1846). Nisbatan oshqozonga chanqoqlikning bunday oshishi, mukofotlarning nisbiy farqini kamaytiradi va mukofotni taqqoslash samarasini kamaytiradi (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovskiy va Krauss, 1994 y). Ushbu talqin, shuningdek, DFBning ko'tarilishi tabiiy foyda olish uchun javobgarlikni kuchayayotganligini ko'rsatadigan adabiyotda ham qo'llab-quvvatlanadi. Misol uchun, g'ildirak bilan ishlaydigan (Werme va boshq., 2002) va oziq-ovqat pelletlari uchun motivatsiya (Olausson va boshq., 2006) ikkalasi ham DFB balandligi bilan ortadi. Bundan tashqari Experiment 3 da olingan ma'lumotlar DFOSBning ko'tarilishi sukroz (0.03 M, 0.1 M va 0.3 M) uchun afzalliklarni oshiradi va ikki shisha sinovlarida suv bilan kamroq NaCl konsentratsiyasi (0.01 va 0.1 M) uchun kuch beradi.

Ushbu eksperimentning maqsadi mukofotlar taqqoslash paradigmasida yuqori darajadagi DFSning ta'sirini baholash, tabiiy giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq odamlarni giyohvand moddalar ta'siridanGrigson, 1997, 2000, 2002; Grigson va Tvinning, 2002 yil; Grigson va boshq., 2008). Odatiylik odatiy xatti-harakatlar fenotipiga ega va giyohvandlikning xatti-harakatlariga ko'plab omillar kiradi. Shu bilan birga, mavjud adabiyotlar asosida surunkali dori-darmonlarga duch kelganligi sababli DFBning ko'tarilishi, giyohvand moddalarga ta'sir etuvchi ta'sirlarni sezgirlashda rol o'ynaydiColby va boshq., 2003; Kelz va boshq., 1999) va tabiiy daromadlarni oshirish uchunOlausson va boshq., 2006; Werme va boshq. 2002). Ushbu maqola ushbu mukofotlarning ta'sirida DFB ta'sirini yoritadi. DF-ning balandligi sakarinli belgining dori-darmonli devalvatsiyasi uchun kerak emas. Aslida, sichqonchani nazorat qilish sakkarinning moslamasini mos ravishda qabul qildi. Aksincha, bizning ma'lumotlarimiz FF-ning striatumdagi balandligi ushbu hodisaga qarshi chiqishi tabiiy daromadlar va suiiste'mollik dori-darmonlari o'rtasidagi mukofot qiymatidagi farqni kamaytirishga olib kelishi mumkinligini ko'rsatadi. Shunday qilib, bu fenotip bilan sichqon tabiiy dori-darmonlar bilan ta'minlanganida aslida dori-darmonlardan yaxshi himoyalangan bo'lishi mumkin. Qo'llab-quvvatlaydigan bo'lsak, sakkaringa kirish Sprague-Dawley kalamushlarida morfinning birinchi dozasiga dopamin ta'sirini kuchaytiradi.Grigson va Xajnal, 2007 yil) va xushbo'y sukroz eritmasiga qisqa muddatli erkin foydalanish, kalamushlarni giyohvandlikda erta ishga kirishishga tayyorligini kamaytiradi (Twining, 2007) Shunday qilib, DFBning ko'tarilishi muqobil retseptsiyalar bo'lmasa, kalamushlarni va sichqonlarni dori-darmonli xatti-harakatga keltirishi mumkin bo'lsa-da, u muqobil muqobil tabiiy mukofotning mavjudligi bilan dori-darmonlarni xatti-harakatlaridan himoyalashi mumkin.

rahmat

Ushbu tadqiqot DA09815 va DA024519 Sog'liqni Saqlash Xizmatlari Grantlari va 2006-07 Davlat Pensiya jamg'armasi tomonidan qo'llab-quvvatlandi.

Manbalar

  1. Andersson M, West JE, Cenci Ma. Surunkali dopaminomimetik davolanishni to'xtatib bo'lgach, striatal DeltaFosB kabi immunoreaktivlik va prodinorfin mRNA darajalarining vaqti. Evropa nevrologiya jurnali. 2003; 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Gollandiya J, Schaeffer E va boshq. Surunkali giyoh qo'llanishi orqali yadroviy akumbenslarda yadroviy omil-kappaBni indüksiyalash. Neyroximiya jurnali. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Xiroi N, Karlezon VV, Jr, Nestler EJ. Atipik antipsikotiklar bilan odatiy va antidepressiv dori-darmonlarni takroriy qo'llash orqali deltaFosB ning mintaqaviy o'ziga xosligi. Sinaps. 1999; 33: 118-128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. 2 sichqoncha bilan NaCl, KCl, CaCl4 va NH28Cl eritmalarini ixtiyoriy iste'mol qilish. Xulq Genetika. 2002; 32: 445-457. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. C57BL / 6ByJ va 129P3 / J sichqonlarining shirinlantiruvchi afzalligi. Kimyoviy sezgilar. 2001; 26: 905-913. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokain qo'rquv va xavotir bilan bog'liq mudofaa xatti-harakatlarini kuchaytiradi. Neuroscience & Biobehavioral Sharhlar. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert Ma, Blanchard DC. Kokain sichqon mudofaasi sinov batareyasidagi sichqonlardagi vahima kabi parvozlarni amalga oshiradi. Farmakologiya Biokimyo va o'zini tutish. 1999; 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Surunkali Fos bilan bog'liq antijenler: surunkali davolanish bilan miyaga kelib deltaFosB ning barqaror variantlari. Neuroscience jurnali. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett pe, et al. Miyaning bevosita, maqsadli gen ekspozitsiyasi bilan transgenik hayvonlar. Molekulyar farmakologiya. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT va boshq. Delta FosB va FosB-shunga o'xshash oqsillarni elektrokonsivulseptiv tutilish va kokain bilan davolash orqali tartibga solish. Molekulyar farmakologiya. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosBning striatal hujayra tipidagi maxsus ekspressionlari kokain uchun rag'batlanishni kuchaytiradi. Neuroscience jurnali. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR, Jr Fos va Jun: AP-1 aloqasi. Hujayra. 1988; 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. O'tkir va surunkali giyohiy administratsiya striatal opioid va yadro transkriptsiyali faktor mRNAlarni o'zgartiradi. Sinaps. 1994; 18: 35-45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. FosB genining ikkala mahsulotlari, FosB va uning qisqa shakli FosB / SF fibroblastlarda transkripsiya faollashtiruvchidir. Molekulyar va hujayra biologiyasi. 1991; 11: 5470-5478. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Saksarin eritmalarini iste'mol qilishda muvaffaqiyatli, bir vaqtda va kutilmagan kontrast. Eksperimental psixologiya jurnali: Hayvonlarning o'zini tutish jarayoni. 1986; 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovskiy J, Krauss KL. Nisbiy hedonik qiymat kutilgan kontrastni modulyatsiya qiladi. Fiziologiya va o'zini tutish. 1994; 55: 1047-1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Xon L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Gustatory insular korteks lezyonlari dori bilan indikatsiyani to'xtatadi, lekin lityum xloridga bog'liq emas, shartli stimulyatorni iste'mol qilishni to'xtatadi. Behavioral Nevrologiya. 2008; 122: 1038-1050. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  18. Geddes RI, Xan L, Grigson PS. Gustatali talamokortikol aylanish blokining zararli moddasi dori vositasini buzmaslik uchun asbob-uskunalardan voz kechish bilan tabiiy sakarinli mukofot sovrindori dori-darmonlarining devalvatsiyasi. Tuyadi. 2007; 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley OL. Kokainga asoslangan shartli ta'mli aversiyalar: LEW / N va F344 / N rat suyaklaridagi ta'sirlar o'rtasidagi taqqoslash. Psixofarmakologiya (Berlin) 1994; 114: 229-232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Pog'onali pul mukofotining kognitiv hodisaga bog'liq potentsial va yosh sog'lom kattalardagi xatti-harakatlariga ta'siri. Xalqaro Psixofiziya jurnali. 2006; 62: 272-279. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz Ma, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F va boshq. Hozirgi kokain foydalanuvchilarida pul mukofotiga nisbatan sezgirlik: ERP ishi. Psixofizyologiya. 2008; 45: 705-713. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dikkins DW, Thornton EW. Sichqonlardagi kokainning konditsioner ta'mga bo'lgan ehtiroslari. Farmakologiya Biokimyo va o'zini tutish. 1978; 8: 757-761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Konditsioner ta'mga bo'lgan salbiy ta'sir va giyohvand moddalarni iste'mol qilish: qayta talqin qilish. Behavioral Nevrologiya. 1997; 111: 129-136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Noqonuniy giyohvand moddalar va mukofotni taqqoslash: Qisqa tanqid. Tuyadi. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Shokolad uchun dorilar kabi: Umumiy mexanizmlar bilan modulyatsiya qilingan alohida mukofotlar? Fiziologiya va o'zini tutish. 2002; 76: 389-395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Sukroz va kokainning, ammo lityum xloridning bosimsiz ta'siri Lyuisda Fisher kalamushlariga qaraganda ancha yuqori: mukofotni taqqoslash bo'yicha faraz. Behavioral Nevrologiya. 2000; 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Bir marta juda ko'p: bitta sakkarin-morfin juftligini kuzatib, dopaminda akumbensdagi shartli o'zgarishlar. Behavioral Nevrologiya. 2007; 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavskiy P, Tanase D. Gustatory talamusning ikki tomonlama lezbiyasi morfinni buzadi, ammo kalamushlarda LiCl-ning indikatsiyasini oldini olish emas: Konditsioner ta'mga qarshi bo'lgan farazga qarshi dalillar. Miya tadqiqotlari. 2000; 858: 327-337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavskiy PN, Tanase D, Wheeler RA. Suvdan mahrum bo'lish morfinni, ammo LiCl ta'sirida saxaroza iste'mol qilinishini oldini oladi. Fiziologiya va o'zini tutish. 1999; 67: 277-286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Sakarinni iste'mol qilishning kokain tomonidan bostirilishi: Tabiiy mukofotlar bilan giyohvand moddalar bilan bog'liq devalüasyon modelidir. Behavioral Nevrologiya. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Konditsioner stimulyatorni iste'mol qilishda giyohvandlik bilan bostirilishi: mukofot, nafrat va narkomaniya. Reilly S, Schachtman T, tahrirlovchisi. Konditsioner ta'mga qarshi turish: o'zini tutish va neyron jarayonlari. Nyu-York: Oksford universiteti matbuoti; 2008. 74-90-sahif.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Xronik morfin davolash sükroz va kokainning ta'sirini oshiradi, ammo Spit-Dawli kalamushlarida saksin qabul qilishda lityum xloridi emas. Behavioral Nevrologiya. 2001; 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten To. Kokinga nisbatan differentsial xatti-harakatlar Lyuis va Fisher 344 kalamushlarida mezolimbik dopamin oqsillarining dinamikasi bilan bog'liq. Sinaps. 2001; 41: 179-190. [PubMed]
  34. Xiroy N, Graybiel AM. Atipik va odatiy nöroleptik muolajalar striatumda transkripsiyadan faktor ekspresatsiyasining alohida dasturlarini yaratadi. Qiyosiy nevrologiya jurnali. 1996; 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Jor JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA va boshq. Surunkali elektrokonsivulseptiv izotoplarning molekulyar, hujayrali va xatti-harakatlarida fosb genining muhim roli. Neuroscience jurnali. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofskiy B, Hyman SE, Nestler EJ. Surunkali kokaindan surunkali erta gen ekspiratsiyasini va AP-1 ulanishini rat yadrosidagi accumbenslar bilan tartibga solish. Milliy fanlar akademiyasining ilmiy ishlari, AQSh. 1992; 89: 5764-5768. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, O'z DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y va boshq. Surunkali kokain va boshqa surunkali muolajalarda miyada mushakdagi o'zgargan Fos kabi oqsillardan tashkil topgan uzoq muddatli AP-1 kompleksining paydo bo'lishi. Neyron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Jang JF. Yangi Zelandiyadagi mehnatkashlar orasida spirtli ichimliklarni yo'qotish va samaradorlikni kamaytirish iqtisodiy xarajatlari. Qo'shadi. 1995; 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Genri L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. DeltaFosB transkriptsion faktorining dimerizatsiyasi va DNKni bog'lash xususiyatlari. Biokimyo. 2007; 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon VV, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM va boshq. Miya ichidagi transkripsiyon faktor deltaFosB ning ifodasi kokainga sezgirlikni nazorat qiladi. Tabiat. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: Uzoq muddatli neytral plastinkadan iborat bo'lgan molekulyar kalit. Nörolojida hozirgi fikr. 2000; 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Visseral korteksli lezyonlar morfin bilan indikatsiyalangan shartli ta'mga bo'lgan avariyalar. Farmakologiya Biokimyo va o'zini tutish. 1986; 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. CREB va DeltaFosB tomonidan gen ekspression va kokain mukofotini tartibga solish. Tabiiy neuroscience. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: Miyada uzoq muddatli moslashish uchun molekulyar kalit. Miya tadqiqotlari Molekulyar Brain Tadqiqoti. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Surunkali kokainni davolash va olib tashlash vaqtida striatumda indulged Fos-Jun oqsillarini ifodalovchi tarmoq darajasidagi o'zgarishlar. Neyron. 1996; 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Spirtli ichimliklarni kalamushda yo'q qilish: zararli dori ta'sirini xulq-atvorda baholash. Ilmiy. 1970 iyun 5; 168: 1244-1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, qor L, Rigney BA va boshq. Ayollarni suiiste'mol qiluvchi moddiy chaqaloqlar orasida birlamchi tibbiy yordam ko'rsatishda buzilishning xavf omillari. Bola azob-uqubatlar va beparvolik. 1997; 21: 1039-1051. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Fos / Jun transkripsiyonuniy faoliyatini inhibe qilgan FosB'nin tabiiy ravishda tashkil topgan kesilgan shakli. Hujayra. 1991; 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Addictive vaziyatlarning molekulyar asoslari. Neuroscientist. 1995; 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Narkomaniyaga asoslangan uzoq muddatli plastisiyaning molekulyar asoslari. Tabiiy fikrlari Neuroscience. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Narkomaniyaning molekulyar neyrobiologiyasi. Amerika qo'shiqlari Addictions. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Agajanyan GK. Narkomaniyaning molekulyar va uyali asoslari. Ilmiy. 1997 oktyabr 3; 278: 58-63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: giyohvandlik uchun doimiy molekulyar kalit. Milliy fanlar akademiyasining ilmiy ishlari, AQSh. 2001; 98: 11042-11046. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz Mb, Chen J. DeltaFosB: Uzoq muddatli neytral va yurak-tomir qobig'ining molekulyar vositachisi. Miya tadqiqotlari. 1999; 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Striatum va nukleus akumbenslaridagi kokain tomonidan FOSga bog'liq surunkali antijenni induksiyalash to'g'risidagi farmakologik tadqiqotlar. Farmakologiya va eksperimental terapevtikalar jurnali. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye X, Nestler EJ. Surunkali morfin bilan surunkali FOS bilan bog'liq antijenlerning kalamush miyada paydo bo'lishi. Molekulyar farmakologiya. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Teylor JR. Nucleus accumbens-da DeltaFosB oziq-ovqatni kuchaytirish vositasi xatti-harakatini va motivatsiyasini boshqaradi. Neuroscience jurnali. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonizmga dopaminerjik yo'llarda delta-Fosb kabi o'xshash proteinning doimiy ifodasi qo'shiladi. Miya tadqiqotlari: Molekulyar miya tadqiqotlari. 1998; 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS va boshq. Surunkali stressdan so'ng mukofot bilan bog'liq miya strukturasida deltaFosB ning paydo bo'lishi. Neuroscience jurnali. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal Vt, Maze I, Yazdani S va boshq. DeltaFosBning turli xil nayranglari miyadagi suiiste'mollik bilan bog'liq. Sinaps. 2008; 62: 358-369. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Miya transkripsiyasi faktori ifodasi: O'tkir va surunkali amfetamin va inyeksiya stressining ta'siri. Miya tadqiqotlari: Molekulyar miya tadqiqotlari. 1993; 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Sıçanlarda ta'mga talamus lezyonları: II. Aversive va appetit ta'mi shamollatish. Behavioral Nevrologiya. 1996; 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Konditsioner ta'mga bo'lgan salbiy xavotirlar: Toksiklikning xatti-harakatlar ko'rsatkichi. Nyu-York Fanlar Akademiyasining Annals. 1985; 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. DBA / 2J sichqonlarida suiiste'mol qilishning dori-darmonlari va shartli ta'mga ega bo'lishining oldini olish. Psixofarmakologiya (Berlin) 2002; 160: 225-232. [PubMed]
  65. Santolariya-Fernandez FJ, Gomes-Sirvents JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F va boshqalar. Giyohvand moddalarga qaram bo'lganlarni oziqlantirish. Dori va spirtli ichimliklarga qaramlik. 1995; 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Gustatory vazifalari, natriy tuyadi va shartli ta'mga qarshi turish talamik lazzat hududining eksototoksik zararlanishidan omon qoladi. Behavioral Nevrologiya. 1997; 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Daromad taqqoslangan paradigmada kokainga va tabiiy foyda olishga javob beradigan individual farqlarga yordam beruvchi omillar. Pensilvaniya davlat universiteti; Xershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Devidson S, Scalera G, Twining RC, Grigson PS kabi ko'plab kompaniyalardan iborat. Sichqonlarda vaqt o'tishi bilan ta'tilni taqqoslash va taqqoslashda gustatory talamusning ahamiyati. Amerika fiziologiya jurnalining regulyativ, integral va qiyosiy fiziologiyasi. 2005; 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Asab tizimidagi c-fos va boshqa darhol erta genlarni tartibga solish va funktsiyasi. Neyron. 1990; 4: 477-485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Sichqoncha ta'mi imtihon sinovlari: Nima uchun faqat ikki shisha? Kimyoviy sezgilar. 2003; 28: 315-324. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  71. Twining RC. Tabiiy mukofotlarning giyohvand moddalar ta'sirini kamaytirishning yangi kemiruvchi modelini ishlab chiqish va uning giyohvandlik xususiyatlariga bog'liqligi. Pensilvaniya davlat universiteti; Xershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Xan L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Ventral tegmental sohasidagi leykotsitlar dori vositasida ishtahani keltirib chiqaradigan ishtiyoqni kuchaytiruvchi ta'sirlarni kamaytiradi, lekin zaxira mukofotlarini taqqoslash. Xalqaro qiyosiy psixologiya jurnali. 2005; 18: 372-396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. In: Wagner R, muharriri. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch fiziologiyasi] Vol. 3. Braunschweig, Germaniya: Vieweg; 1846. 481-588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ va boshq. Delta FosB g'ildirak harakatini tartibga soladi. Neuroscience jurnali. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Noqulay ta'sir ko'rsatadigan xulq-atvor va elektrofizyologik ko'rsatkichlar kokainning o'z-o'zini boshqarishini taxmin qiladi. Neyron. 2008; 57: 774-785. [PubMed]
  76. Yen J, Wisdom RM, Tratner I, Verma IM. Fosbning muqobillashtirilgan shakli Fos proteynlar tomonidan transkripsiyadan o'tish va transformation jarayonining salbiy regulyatori hisoblanadi. Milliy fanlar akademiyasining ilmiy ishlari, AQSh. 1991; 88: 5077-5081. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley, ShU, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, va boshq. DeltaFosB uchun morfin ta'siridagi yadrodagi akumbenslar uchun muhim rol. Tabiiy neuroscience. 2006; 9: 205-211. [PubMed]