Operativ o'rganish davomida kortikostriatal tarmoqlarda nevroplastikaning klinik ahamiyatga egaligi (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Muallifning qo'lyozmasi; PMC 2014 Nov 1da mavjud.

Nihoyasida tahrirlangan shaklda nashr etilgan:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

Nashriyotning ushbu maqolaning so'nggi tahrirlangan versiyasi bilan bu erda tanishishingiz mumkin Neurosci Biobehav Rev

O'tish:

mavhum

Dopamin va glutamat neytral plastinkada, o'rganish va xotirada va giyohvandlikda muhim vazifalarni bajaradi. Zamonaviy nazariyalar bu ikkita keng tarqalgan neyrotransmiter tizimlarining motivatsion va birlashtiruvchi axborotni qayta ishlash jarayonida kompleks rol o'ynashini ta'kidlaydi. Ushbu tizimlarning, xususan, dopamin (OA) D1 va glutamat (Glu) N-metil-D-aspartat retseptorlari (NMDAR) orqali estrodiol signalizatsiya xromatin strukturasidagi, gen ekspressionasida, sinaptik plastisitda, va natijada xatti-harakatlar. Addictive dorilar ham molekulyar va genomik darajalarda uzoq muddatli neyrokontaktlarni keltirib chiqaradi, bu esa asosiy aloqani o'zgartiruvchi tarkibiy o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. Darhaqiqat, D1- va NMDA vositasida neyronal kaskadlar bilan jinsiy aloqa orqali giyohvand moddalarni iste'mol qilish odatdagi mukofotni o'rganish bilan shug'ullanadigan dalillar giyohvandlikning neyrobiologiyasiga oid zamonaviy tadqiqotlardan eng muhim tushunchalardan birini ta'minlaydi. Bunday dori-darmonli neyrooktoptsiyalar, odatiy ma'lumotni qayta ishlash va xatti-harakatlarga yordam beradi, natijada qaror qabul qilish, nazoratni yo'qotish va giyohvandlikni belgilovchi kompulsivlik paydo bo'ladi. Bunday xususiyatlar ko'plab boshqa nöropsikiyatrik kasalliklar uchun ham keng tarqalgan. Xulq-atvor muammolari, operativ o'rganish va xatti-harakatlar bilan bog'liq qiyinchiliklar sifatida tushuniladi, keyinchalik o'rganishni talab qiladigan murakkab muammolar va davolash uchun noyob imkoniyatlarni taqdim etadi. Ushbu hisobotda faqatgina NMDAR, D1 retseptorlari (D1R) va ularning aloqador signalizatsiya kaskalari uchun emas, balki boshqa Glu retseptorlari va oqsil sintezi uchun ham muhim rolni namoyish etgan Enn E. Kelley va uning hamkasblari birlashtiruvchi ishini ta'kidlaydi. kortiko-striatal limbik tarmoq. Oxirgi ishda appetitni o'rganish epigenetik jarayonlarga ta'sirini kuchaytirdi. Ushbu jarayonlarni yaxshiroq tushunish neytral plastinkaga bog'liq jarayonlarni jalb qilish va funktsional xatti-harakatlarni uyg'unlashtirishga yordam beradigan terapevtlarni aniqlashga yordam beradi.

Operativ o'rganish - bu xatti-harakatlarning odatiy shakllaridan biri (Rescorla, 1994). Atrof muhit bilan almashinuv orqali hayvon o'z harakatlarining oqibatlari haqida bilib oladi va shuning uchun mavjud sharoitni yanada qulay sharoit yaratish uchun yangi xatti-harakatlar orqali o'zgartirish mumkin (Skinner, 1953). Xatti-harakatlarning o'zgarishi dramatik va uzoq muddatli. Ba'zi olimlar, operativ o'rganish "bilim" ning asosidir (Schnaitter, 1987), "ijodkorlik" (Pryor va boshq., 1969), qarorlar qabul qilishning asosidir va giyohvandlikka moyil bo'lishiga hissa qo'shadi. Organizmning xulq-atvori reaktsiya natijalari bilan o'zgarganligi sababli, bu o'zgarishlarning deyarli doimiy bo'lishini ta'minlaydigan fiziologik mexanizmlar faollashadi; Ular Thorndike gipotezasi sifatida "muhrlanadi" (Thorndike, 1911). Hatto Skinner ham shunday javobni qabul qildi: "Erkaklar dunyoda harakat qiladilar va uni o'zgartiradilar va o'zgartirildi o'z navbatida, ularning harakatlarining oqibatlari bilan bog'liq ».Skinner, 1957, p. 1).

Bizning psixologik hayotimizdagi operantlarning xulq-atvor munosabatlarining hamma joyda mavjudligini hisobga olgan holda, operativ ta'limning neyrobiologiyasi (ya'ni operant javobni dastlabki egallashi), boshqa fazoviy ta'lim jarayonlari (masalan, Morris) bilan taqqoslaganda hayratlanarli darajada kam e'tibor oldi. Suv labirinti) yoki Pavlovdan qo'rquvni tozalash. Shunga qaramay, operativ munosabatlar bizning hayotimizning deyarli har bir daqiqasida va ko'plab taniqli asab-psixiatriya sharoitlarida ishlaydi: giyohvandlik, autizm va boshqa og'ir muammolarga olib keladigan xatti-harakatlar. Ushbu sharhda biz Ann Kelleyning ilmiy faoliyatining so'nggi yigirma yilligini ta'kidladik, chunki u operatsion ta'limning molekulyar, uyali va genomik tarkibiy qismlari tarqatilgan tarmoqlarda yaratilgan degan umidda operantni o'rganish neyrobiologiyasini yaxshiroq tushunishga intildi. davolashning muqobil usullaridan yaxshiroq xabardor qiling.

Qimmatli xulq-atvor va sog'liq muammolari

Giyohvand moddalarni iste'mol qilish AQShda va umuman olganda, dunyodagi eng zararli, jirkanch va qimmatbaho xatti-harakatlarning biri hisoblanadi. Bu mamlakatda giyohvand moddalarni iste'mol qilish faqat sog'liqni saqlash bilan bog'liq muammolar, baxtsiz hodisalar, yo'qotilgan ish va sug'urta mukofotlari bo'yicha yiliga taxminan $ 484 milliard turadiSiyosat, 2001). Bundan tashqari, har yili 540,000 kishilari giyohvandlik kasalliklaridan o'lishi taxmin qilinadi. Bu hisob-kitoblar ota-onalar tomonidan to'lanadigan pullik yoki bevosita psixologik ijtimoiy xarajatlarni o'z ichiga olmaydi1, turmush o'rtoqlar, birodarlar, do'stlar va umuman jamoamiz. Ushbu millatdagi har bir fuqaro giyohvandlik va giyohvandlik kabi narsalarga (masalan, jinoiy harakatlarning qurboni, avtohalokat yoki oila a'zolarining xatti-harakatlari) salbiy ta'sir ko'rsatdi. Giyohvandlik qarash va hissiyotlarni kodlash tarmoqlarida patologik o'zgarishlarga qaramlikning majburiy tabiati bilan bog'liqligini ta'kidlash bilan, tushunish va xatti-harakatlarda fundamental o'zgarishlar yuzasidan tobora ko'proq qaralmoqdaEveritt va boshq., 2001). Shunday qilib, operativ ta'lim tizimini yaxshiroq tushunish, narkologik nikohning sababini tushunishimizga yordam beradi.

Kasalliklarni nazorat qilish markazlari (CDC) ma'lumotlariga ko'ra, 1 bolalarda 88 autizm (Nazorat, 2012). Autizm spektri buzilishi (ASD) barcha etnik kelib chiqishi va ijtimoiy-iqtisodiy darajadagi shaxslarga ta'sir qiladi. ASDlar chuqur zaiflashishi mumkin va ehtimol jamoaga katta xarajatlar evaziga umr bo'yi g'amxo'rlikni talab qiladi (har bir kishiga> 3,000,000 dollar) (Ganz, 2007). Yaqinda amaliy va xulq-atvor tahlil qilish (ABA) va dinamik va moslashuvchan ilmiy, ijtimoiy va kommunikatsion xulq-atvorni aks ettiruvchi ayrim turdagi (masalan, Denver Bosh modeli) erta, intensiv terapiyaSallows va Graupner, 2005, Dawson va boshq., 2010, Warren va boshq., 2011). Ushbu modellar shu qadar muvaffaqiyatli o'tganki, ASD kasalligiga chalingan ko'plab bolalar keyinchalik tengdoshlaridan farq qilmaydi. Ba'zilar autizmga tashxis qo'yilgan bolalarning 40-50% ni to'liq bartaraf etishini taxmin qilishadi (McEachin va boshq., 1993). Bundan tashqari, autizmni davolashda ABA terapiyasining asosiy natijasi autizm terapiyasi bilan sinonimga ega bo'lgan umumiy g'oyaga olib keldi (Dillenburger va Keenan, 2009), amaliyotchilarning noroziligiga qaramay, bir nechtasini tashkilotning xatti-harakati (OBM), klinik xatti-harakatlarni tahlil qilish va hayvonlarni tayyorlash; vaziyatlarga nisbatan xatti-harakatlarini tahlil qiladigan kasblar yo'q autizmni o'z ichiga oladi. Bu erda ABA printsiplarining aksariyati zamonaviy operatsion nazariya va xatti-harakatning eksperimental tahliliga asoslanadi: mumkin bo'lgan tuzilmalarni baholash, noto'g'ri xatti-harakatlarning natija vazifalarini aniqlash, yaxshi xatti-harakatni kuchaytirish, kiruvchi xatti-harakatlarni jazolash va bu munosabatlarni baholash (masalan, xatti-harakatlar iqtisodi). ABA bo'yicha Baer, ​​Wolf va Risley (1968) ning seminal qismida operatsion nazariya va ABA ning "kontseptual tizimlar" o'lchami bilan aniq aloqalar mavjud. Shunday qilib, ASD ning etiologiyasi asosan neyro-genetik deb qaraladi va shunga qaramasdan, ma'lum rolni operativ yurish-turish ASD ga qaraganda o'rganish va davolashda o'ynaydi, operativ xatti-harakatlarning neurobiologiyasini yanada yaxshiroq anglash ASDlar.

"Jiddiy xatoliklar" atamasi maktabni qo'rqitishdan tortib, o'z-o'zini shikastlashga qadar keng qamrovli masalalarni qamrab oladi. Og'ir muammoli xatti-harakatlar odatda rivojlanayotgan bolalar tomonidan namoyish etilishi mumkin, lekin rivojlanish va / yoki aqliy nogironlik bo'lgan bolalarda ko'proq tarqalgan. Jiddiy xatti-harakatlar jismoniy shaxslarning intensivligi va qarama-qarshilikka uchraganligi sababli jiddiy ijtimoiy va ta'limiy to'siqlarni keltirib chiqaradi. Davolash maktabdan olib tashlanishi, maxsus muhitga joylashtirilishi, jinoiy sudlov tizimini jalb qilish, qamoqqa olish yoki korporativlashtirishni o'z ichiga olishi mumkin. Ushbu naqshlarni "noqonuniy" yoki "noto'g'ri" deb hisoblash o'rniga, psixologlar va o'qituvchilar ushbu muammoli xatti-harakatlarning ko'pini funktsional deb hisoblaydilar. Boshqacha qilib aytganda, operativ xatti-harakatlar deb hisoblanadigan bo'lsa, ushbu jiddiy xatti-harakatlarni qo'llab-quvvatlaydigan kuchlantiruvchi shart-sharoitlar aniqlanishi, baholanishi va o'zgartirilishi mumkin. Biroq, ushbu muammolarning xavfli tabiati va ehtimol neurofizyolojik muammolarni bartaraf etish tufayli, ko'p odamlar davolanishning qiyinchiliklari yoki noto'g'ri yashash sharoitlariga yoki vaziyatlarga aylanishadi. Bu jiddiy muammolarning genetik-muhit munosabatlarining kombinatsiyasi orqali paydo bo'lishi ehtimoli hozirgi kunda jiddiy qabul qilinmoqda. Operativ xatti-harakatlarning neurobiologiyasini yaxshiroq tushunish davolashning muqobil usullarini yaxshilaydi.

Uzoq davom etgan yurish-turishdagi o'zgarishlarda neyral plastinka mexanizmlari

Hozirgi kunda operatsiyadan keyingi vaqtinchalik o'zgarishlarning miyadagi muhim o'zgarishlarning natijasi: sinaptik birikmalarning mustahkamlanishi, neyral ansambllarni qayta konfiguratsiya qilish, yangi oqsillarni sintez qilish, genlarning ifodasini o'zgartirish va epigenetik modifikatsiyalar . Uzoq muddatli potentsializatsiya (LTP) ko'pincha so'ralgan plastika bilan bog'liq bo'lgan tizimlardan biri bo'lib xizmat qildi va ma'lumotlar NMDARni faollashtirishni asosiy tashabbuskor voqeadir. Ya'ni, sinaptik stimullashning yuqori chastotali naqshlari NMDARni faollashtiradi, natijada Ca oqimi kelib chiqadi2+, bir nechta ERK (hujayra hujayrali retseptorlari signalizatsiyasi Kinaz) bilan birlashadigan ko'p signalli mexanizmlarni faollashtirish. ERK uzoq muddatli xotiralarni shakllantirish va barqarorlashtirishni muvofiqlashtirgan turli transkripsiyalik omillarniLevenson va boshq., 2004). NMDAR-Ca rolini tasdiqlovchi muhim ma'lumotlar mavjud2+Uzoq muddatli yurish-turish va xotirada saqlanish va Morris Suv Maze o'rganish jarayonida xotira shakllanishiAtkins va boshq., 1998, Blum va boshq., 1999, Schafe va boshq., 2000); yaqinda e'lon qilingan bir hisobot, bu kaskadni oziq-ovqat bilan ta'minlaydigan shamollatishda ham ifodalaydi, biroq omurgasız modeldaRibeyro va uning hamkorlari, 2005). NKDAR tomonidan narkologik plastinka, ERK yo'li orqali transkripsiyalar orqali regulyatsiya orqali, operativ kondensatsiyalanishning neyron tasviri va uzoq davom etgan xatti-harakatlar o'zgarishini o'rganish uchun oqlangan modelni taqdim etadi.

Ushbu modelni to'g'ridan-to'g'ri kengaytirishda Kelley va hamkasblari (Kelley va boshq., 1997) birinchi navbatda sensori, mukofot va avtotransport ma'lumotlarini murakkab integratsiyalashishda muhim rol o'ynashi uchun o'ylab topilgan nukleus akumbens ichida operativ o'rganishda NMDARni faollashtirish rolini o'rganib chiqdi. NMDAR antagonisti (+/-) - 2-amino-5-fosfonopentanoik kislota (AP-5) in'ektsiyalari to'g'ridan-to'g'ri oziq-ovqat bilan chegaralangan yadro gilamchalari yadrosiga (NAc) kiritildi. birinchi to'rtta, 15-daqiqada uzun operatsiyani bajarish uchun ishlatiladi. Keling, kameraga joylashtirilgan qo'lda siqsirak peletlari bilan presslar kuchaytirildi2. Dastlabki 4 treninglarida, AP-5 bilan davolash qilingan kalamushlar, avtomobil bilan ishlaydigan kalamushlardan farqli ravishda juda kam miqdordagi tirnoq bosim qildi. Barcha kalamushlarni keyingi 5 seanslari uchun davolanmaganlar va har ikki guruh ham asemptomatik qo'lni bosib olish darajasiga yetib bordi. Eng muhimi, 5dan avval NAc ga AP-10ning mikroenjeksiyonuth sessiya hech qanday sezilarli ta'sirga ega emas edi. Alohida tajribalar AP-5 ning o'z-o'zidan, shartsiz ovqatlanish va vosita harakatlarida (masalan, jarrohlik, mahrumlik, va hokazo) kalamushlarda ta'siri yo'qligini aniqladi. Shuning uchun, SH-infuziya bilan solishtirganda, NACdagi AP-5 infuziyalari / NMDAR blokaji dastlabki operativ o'rganishni zaiflashtirdi, ammo keyingi ishlashga ta'sir qilmadi, yoki NMDAR blokadasi sukroz yoki o'z-o'zidan avtoulov harakati uchun motivga ta'sir qilmadi. Shunday qilib, bu ma'lumotlar NMDARning faollashuvi neytral plastinkada o'z o'rni orqali o'rganish uchun hal qiluvchi ahamiyatga ega bo'lgan umumiy konsensusga mos keladi.

Ann Kelley laboratoriyasida o'tkazilgan ushbu tadqiqotlar birinchi bo'lib kortiko-limbik-striatal tarmoqning asosiy tugunida operativ o'rganishda NMDA retseptorlari uchun rol o'ynaydi. Ernandes va boshqalar (Hernandez va boshq., 2005) bu ta'sirni bevosita takrorlagan va ayniqsa post-session AP-5 infuziyalari uchun operativ o'rganishda NMDARni faollashtirish uchun vaqt-cheklangan kontekstli rolni o'rganishga hech qanday ta'sir ko'rsatmaganligini ko'rsatdi. Boshqacha qilib aytadigan bo'lsak, o'quv mashg'ulotidan keyin paydo bo'lishni talab qiladigan, lekin zarur bo'lmaganda, NMDAR kameraga ta'sir qilish vaqtida aktivlashtirildi. Ushbu topilma boshqa qo'rqinchli tayyorgarliklarga nisbatan qo'rquvni kamaytirish (masalan,Castellano va boshq., 1993). Kelley va boshq. (Kelley va boshq., 1997), shuningdek, AP-5 ning yadrodagi akumbens qobig'ida (NAS) operatsion o'rganishga juda kam ta'sir ko'rsatganligini ko'rsatdi va operatsion sharoitni NMDARlarning har qanday neyron ta'sirida emas, alohida tarmoqdagi plastik o'zgarishlarga olib kelishini ko'rsatdi. Ushbu tarmoqni yanada aniqroq tavsiflash nevrologlarni noyobiyani aniqlash uchun muayyan muhim bo'lgan yadrolarni aniqlashga yordam berish orqali o'rganish yoki plastisiyalar bilan bog'liq kamchiliklarni o'z ichiga olgan son-sanoqsiz nöropsikiyatrik sharoitlarga foyda keltirishi mumkin, ayni paytda ushbu xatti-harakatning muayyan retseptorlari vositachiligini aniqlaydi.

Ushbu natijalarni kengaytirish uchun Baldwin va boshq. (2000) bazolateral amigdala (BLA) va medial prefrontal korteks (mPFC) da AP-5 infuziyalarining operativ o'rganishni yomonlashtirishi aniqlandi, ammo AP-5 dorsal (dSUB) yoki ventral vSUB) subikulum. Bundan tashqari, NMDAR blokirovkasi keyingi operanda ishlashiga, o'z-o'zidan avtoulovning harakatlariga yoki spontan ovqatlantirishga ta'siri bo'lmaganligi sababli, ushbu ta'sirlar yana boshlang'ich bosqichida cheklangan. McKee va boshq. (McKee va boshq., 2010) operativ o'rganishda NMDARning faollashuvini dorsal medial striatuma (DMS) va oldingi singulat korteksiga (ACC) o'rgatdi, ammo operativ o'rganishda orbito-frontal korteks (OFC) uchun hech qanday rol topmadi. Tekshirish ishlarida motivatsion yoki vosita tanqisligi uchun hech qanday dalil topilmadi. Andrzejewski va boshq. (Andrzejewski va boshq., 2004), amigdala (CeA) va 2 boshqa striatal subnukullarning markaziy yadroidagi NMDARlarning rolini o'rgangan. Eshittirishlar AP-5 infuziyalaridan CeA va posterior lateral striatumga (PLS) kiritilganidan so'ng kuzatildi, ammo dorso lateral striatum (DLS) emas, balki AP-5 infuziyalari bilan spontan vosita va oziqlantirish harakatlariga chuqur ta'sir ko'rsatdi. va PLS. Ushbu natijalar, operativ o'rganish tarqalgan tarmoq ichida NMDARni faollashtirishga bog'liq bo'lib, har bir kishi, ehtimol, his-tuyg'u, motivatsion, vosita va o'quv jarayoniga hissa qo'shadi. Albatta, "operant" tarmog'ining chegaralarini baholash uchun kelgusidagi ishlarga ehtiyoj bor.

Birgalikda, bu dastlabki tadqiqotlar NAC, BLA, mPFC, DMS va ACCning keyinchalik ishlash uchun zarur bo'lmagan operativ o'rganishni boshqaruvchi kortikol-limbik striatal tarmoqdagi muhim sohalar ekanligini ko'rsatmoqda. Garchi keyingi ish ushbu tarmoqni va har bir mintaqaning o'ziga xos rolini aniqlashga olib kelishi mumkin bo'lsa-da, bunday tarmoq o'z-o'zidan paydo bo'lgandan keyin yanada qat'iy tartibga solinishi mumkin bo'lgan odatiy yoki noqulay xatti-harakatlarning o'rganilishiga asoslanadi.

Mukofotni qayta ishlash va plastika bo'yicha dopamin ishtiroki

Vaqtinchalik tayanchga asoslangan ishlov berish, shuningdek, ventral tegmental hududdagi DA neyronlari (VTA) va ularning yadrolaridagi akumbenslar (NAc), amigdala, prefrontal korteks (PFC) va boshqa foregrin hududlarini aks ettiruvchi mezocorticolimbic DA tizimlariga bog'liq, ammo aniq tabiat mukofotni qayta ishlashda DA ning roli hali ham tortishuv manbai hisoblanadi. Birgina erta nazariyadan ko'rinib turibdiki, DA-mukofot mukofotlari bilan bog'liqdir, chunki tabiiy va giyohvand moddalarning ko'pchiligi mezokortikolimbik tizimlarni faollashtiradi va ularning blokadasi ko'pchilik nazoratchilarning xatti-harakatlariga putur etkazadi (Wise va Bozarth, 1985). Ikkinchi gipotezada mezokortikolimbik DA neyronlari mukofotni etkazib berishni bilish va prognoz qilishni nazarda tutadi, chunki ular beixtiyor odatiy stimullarga emas, balki shartsiz ogohlantirgichlarga (yoki o'zlariga berilgan mukofotlarga) emasShultz, 1998, 2002). Uchinchi, juda ta'sirchan faraz, mezokortikolimbik DA tizimlarining stimul va nafosatning neyron tasviri bilan bog'liq rag'batlantiruvchi xususiyatlarini kodlashini ta'kidlaydi. Haqiqatan ham, DA, shirin mukofotlarning hedonik ta'siriga vositachilik qilmaydi, bir xil mukofotlarga yo'naltirilgan xatti-harakatlar uchun talab etiladi (Berridge va Robinson, 1998). To'rtinchidan, ba'zilarning ta'kidlashicha, DA ning yo'qligi "oson" dasturda (masalan, FR-5) takomillashtirilganda operativ javob berishga juda kam ta'sir ko'rsatishi sababli, mezocorticolimbic DA tizimlari tizimga ta'sir qiluvchi ta'sirlarni kuchaytiradi. lekin yanada chaqqon dasturlarga dramatik ta'sir ko'rsatadi (Salamone va boshq., 1994, Salamone va boshq., 2001). Shunga qaramay, DA ning operativ xatti-harakatlardagi roli shubhasiz bo'lsa-da, uning roli aniq tabiati va tafsilotlari, ehtimol, ishlatiladigan tayyorgarlik va eksperimentatorning nazariy yo'nalishi vazifasi bo'lib qolaveradi.

Biz D1R orqali yuqorida qayd etilgan bir xil tuzilmalarda operativ o'rganish bo'yicha DAning rolini sinab ko'rdik. Baldwin va boshq. (Baldwin va boshq., 2002b), PFC buzilgan operativ o'rganishda D1R blokadasi ekanligini ko'rsatdi, lekin ishlashga ta'sir qilmadi. BLA va CeA da D1R blokadasi ham operativ o'rganishni (Andrzejewski va boshq., 2005), dozaga qaram bo'lgan holda. Ammo, D1R ning boshqa tuzilmalardagi roli boshqa D1R-vositachilardan olingan dori ta'siridan ajralib qolish qiyin kechdi. Masalan, Hernandez va boshq.Hernandez va boshq., 2005) NAc-da oldingi sessiya D1R blokadasi so'ng operant harakatlariga chuqur ta'sir ko'rsatdi; biroq oziq-ovqat tepsiga burunni yig'ish (ko'pincha Pavlovyaning keksayib qolgan shartli munosabati hisoblangan) ham sezilarli darajada kamaydi. Andrzejewski va boshqalar (Andrzejewski va boshq., 2006) dSNUda D1R blokadasini topdi, ammo dSUB emas, balki operativ o'rganish imkoniyati cheklandi, lekin yana motivatsion kamchiliklar aniqlandi. U D1R faollashuvi operativ o'rganish bilan bog'liq plastisitani boshqarishda hal qiluvchi ahamiyatga ega bo'lishi ehtimoldan yiroq bo'lsa-da, aniq rol o'ta murakkab bo'lib qolmoqda. Rivojlanayotgan dalillar, bizni NMDAR va D1R ning operativ o'rganishda muhim interfaol rolini tasdiqlashga undadi.

NMDAR va ULARNING D1R faollashuvining hujayra ichidagi yaqinligi: tasodifiy detektorlar

Ushbu dalillardan biz NMDARlarning DA D1Rs bilan birgalikda nazariyasini ishlab chiqdik, va ayniqsa, kirish signallarining tasodifiy topilishi sinaptik konfiguratsiyalarni shakllantirishda muhim rol o'ynaydi va operativ o'rganish ostida bo'lgan asosiy neyronlar guruhlariJay va boshq., 2004). NDMAR va DA D1Rlar dinamik tarzda ta'sir o'tkazishadi. Masalan, striatal qismdagi NMDAga qaramli LTP D1 tomonidan bloklanadi, ammo D2 antagonistlari emas (Weiss va boshq., 2000). In Vivo jonli Plastisit bilan bog'liq hodisalarda NMDA-D1ning o'zaro ta'siri haqidagi dalillar LTP bir nechta tuman strukturasida va jarayonida sodir bo'lishini ko'rsatadi. Misol uchun, hipokampal-prefrontal korteks sinapslarida LTP NMDA va D1 retseptorlarining birgalikda faollashishiga, shuningdek, PKA (jumladan, hujayra ichidagi kaskadlar)Jay va boshq., 2004). Har ikki striatum va prefrontal korteksda D1 aktivatsiyasi NMDA retseptorlari bilan bog'liq javoblarni (Cepeda va boshq., 1993, Seamans va boshq., 2001, Vang va O'Donnell, 2001 yil). Accumbens neyronlarning hipokampal-uyg'unlashib borayotgan faolligini kuchaytirish D1 va NMDA retseptorlari bilan birgalikda harakatni talab qiladi, shunga o'xshash sinergizm amigdalo-accumbens yo'llari (Floresco va uning hamkorlari, 2001b, a). Molekulyar tadqiqotlar bu topilmalarni to'ldiradi va CREB ning D1 vositachiligi bilan fosforilatsiyasini NMDA retseptorlari qaramligini ko'rsatib beradi (cAMP javob elementini bog'laydigan protein) (Das va boshq., 1997, Carlezon va Konradi, 2004), xotira jarayonlari evolyutsiyasi bilan himoyalangan modulator va uyushgan dorilar ta'sir ko'rsatadigan hujayralardagi asosiy oqsil (Silva va uning hamkorlari, 1998, Nestler, 2001). Kortikostriatal qo'zg'alish va dopaminerjik faollashuv vaqtinchalik muvofiqlashtirilganda, tasodifiy faollashuvga qarshi kurashning kuchli qo'llab-quvvatlanishi sinaptik kuchning uzoq muddatli takomillashishini namoyish etadi (Wickens va boshq., 1996). Boshqa ma'lumotlar, NMDA va D1 orqali aktivlashtirilgan glutamat va dopamin signallari, hipokampusta va striatumda ERK aktivatsiyasini uyg'unlashtirishga yordam beradi va shuning uchun o'rganish va giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan shug'ullanadigan tarmoqlarni qayta tuzadi (Valjent va boshq., 2005, Kaphzan va boshq., 2006). Shunday qilib, o'rganish uchun zarur bo'lgan talablarni hisobga olgan holda, dopaminerjik va glutamaterjik signallarning muvofiqlashtirilgan tarzda kelishi va uning neyromolekulyar natijalari sinaptik o'zgarishlarga olib keladigan transkripsiyona o'zgarishlarni boshlaydigan tasodifiy detektor vazifasini bajaradi. Shunisi e'tiborga loyiqki, ushbu kassadlar qo'shadi jarayonida o'zgartirish taklif qilinadiganlardir (Hyman va Malenka, 2001).

Ushbu farazning to'g'ridan-to'g'ri sinovida Baldwin va boshq. (Baldwin va boshq., 2002b) ichida AP-5 va R (+) - 7-xloro-8-gidroksi-3-metil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin gidroxlorid (SCH-23390) (D1R antagonisti) operativ o'rganishga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan PFK. Shu bilan birga, naifli kalamushlarni PFC ga qo'shilganda va ularga qo'shilganda operativ o'rganish sezilarli darajada zaiflashdi va bu ikki retseptor o'rtasida kuchli sinergiya mavjudligini ko'rsatdi. Ya'ni, operatsiyani bajarish bilan bog'liq plastisite NMDAR yoki D1R blokadasining kichik miqdori bilan mumkin, lekin ularning ikkalasi ham emas. Garchi biz dozaga qaramli ta'sirlarni ko'rgan bo'lsak-da, biz operativ o'rganish "kontseptsiyani o'rganish" (masalan, "barcha yoki hech narsa"Osler va Trautman, 1961). Bizning tajribamizga ko'ra, bizning kalamushlarimiz dastlab vaqtni xonani kashf qilish, burun-paypoqlash, hidlash, parvarish qilish, tarbiyalash va hokazolarni o'tkazib turardi. Bir necha seansdan so'ng, nazorat kalamushlari "uni oldi" va juda ko'p hollarda lever pressiga o'tdilar va tarbiyalangan, o'rganilgan, koklangan, parvarishlangan va boshqalar. Kamroq (masalan, dasturlashtirilgan oqibatlar yo'q bo'lgan javoblar) va Simmelhag o'zlarining seminal tajribalarida bema'ni ishlarni ko'rsatgan (Staddon va Simmelhag, 1971). Shuning uchun, dastlabki operatsion o'rganish bosqichma-bosqich va yumshoq o'zgaruvchan farqli o'laroq, "burilish nuqtasi" yoki eshikka o'xshash jarayon bilan shug'ullanishi mumkin. Shakl 1 NAc'yi maqsad qilib olgan kanüllü ikki sıçanın jami javoblarni ko'rsatadi. Ulardan biri dastlabki besh seans oldin avtomobil bilan ishlangan, ikkinchisi esa AP-5 bilan ishlangan. Funktsiyalardagi o'xshashlik diqqatga sazovor va bizning tushunchamizga mos keladigan ko'rinadi: javob berish, o'tishni, nisbatan tez, yuqori va barqaror, javob berish tezligini bosqichma-bosqich va sekin o'sib boradi. AP-5 bilan davolash qilingan bu ratning ushbu o'tish vaqtida kechikib borayotganini va NMDAR blokadasi bilan bu "cho'kish nuqtasi" ni kechiktirishni nazarda tuting.

Shakl 1 

Kuchli qo'l sindromi davomida bosim o'tkazadi. Birinchi 5, 5-daqiqada uzunlikdagi sessiyalardan oldin yadro moshinali akkumtsiyalar yadrosiga (NAc) infuziyalarni kiritgan ikkita vaktsinaning kaltsiysi, bitta vosita va bir AP-15 bilan davolash. Infuziya so'ng to'xtadi ...

Ushbu xulq-atvor ma'lumotlari va boshqa kuzatuvlar, ushbu "tipping nuqtasi" gipotezasiga ishonchli dalillar keltirishi mumkin bo'lsa-da, nörobiyologiya mos keladigan bo'lsa, bu juda katta import bo'ladi, chunki bu operativ o'rganish uchun "muhim davr" ni anglatadi va vaqtga bog'liq moda. Eng kamida, operativ o'rganish temporal, ekologik va nevrofizyologik munosabatlarga nisbatan juda bog'liqdir.

Operativ o'rganish uchun hujayra ichidagi signalizatsiya modeli

Yuqorida qayd etilganidek, hujayra ichidagi molekulyar qismlarni o'rganish (umuman, operativ o'rganish emas) hujayra tarkibida katta qiziqish uyg'otdi. NKTKning faollashuvi bilan bog'liq o'z ma'ruza LTE bo'yicha ushbu topilmalar orqali batafsil ma'lumotga ega bo'ldi. Ammo LTP uchun mas'ul bo'lgan hujayra ichidagi signalizatsiya kaskadlari endi yaxshi tushuntirilgan. Ular operativ o'rganish vaqtida sinaptik yo'llarni qayta qurish uchun javobgar bo'ladimi? Baldwin va boshq. (Baldwin va boshq., 2002a) 1- (5-isokinolinsulfonil) -2-metilpiperazin dihidroklorid (H-7) bilan operativ o'rganish seanslaridan oldin kalamushlarni NAc uchun LTP uchun zarur bo'lgan hujayra ichidagi signalizatsiyaning muhim tarkibiy qismlarini protein kinaz faolligini inhibe qildi. Sichqonlarning alohida guruhida cAMP ga qaram protein kinaz (PKA) faolligi operativ o'rganish seanslaridan oldin darhol Rp-adenosin 3 ", 5'-tsikli monofospotyoat trietilamin (Rp-cAMPS) tomonidan inhibe qilindi. Ikkala holatda ham o'rganish kuchsizlanib, odatda protein kinaz signalizatsiyasi va operativ o'rganish uchun PKA faoliyati ayniqsa zarur edi. Shunday qilib, operativ o'rganish bilan bog'liq nöral plastisitenin bir necha asosiy hujayra ichidagi qismlari belgilangan.

PKA, PKC va boshqa protein kinaz faoliyati bir nechta mashhur modellarga ko'ra, hujayra ichi bo'lib, ERKValjent va boshq., 2005, Kaphzan va boshq., 2006). Fosforli ERK (PERK) neyronlarning yadrosiga aylanadi, bu erda uzoq muddatli neytral plastinka evolyutsion tarzda saqlanib qolgan mediator sifatida keng tarqalgan bo'lib, CREB ning faolligini modulyatsiya qiladi. Ajablanarlisi shundaki, biz ERKni operativ o'rganishda kamroq his qildik. Birinchidan, operatsion o'quv seanslaridan oldingi NAXga kiritilgan U0126 (PERK inhibitori) hech qanday kuzatiladigan ta'sir ko'rsatmadi (Shakl 2, panel A). Biz avvalgi hisobotlarda bo'lgani kabi bir xil paradigmalar va tayyorgarlikdan foydalanganmiz, ammo, bu dori bilan tajribamiz kamligini hisobga olgan holda, bu salbiy ta'sir noma'lum texnik muammo tufayli sodir bo'lishi mumkin. Ikkinchidan, biz ERKning fosforlanishini standart Western blotlardan va savdo sifatida mavjud antikorlardan foydalanib o'rganib chiqdik. 6 standartidagi (1) standarti (FR-1 / VR-2) va 2 (ikkita 5 kalamushlari) ishlatildi (nazoratchilar soni bir xil bo'lgan, lekin ularni ishlab chiqarish uchun qo'lni bosish kerak bo'lmadi). Brain XNUMXdan besh minut ichida to'planganth sessiya va Western blot tomonidan qayta ishlangan. ERK, PERK yoki PERK / ERK nisbatlaridagi farqlar o'rganilmagan 12 sohalarida, jumladan NAc (Shakl 2, Panel B). VSUB va PFCda PERKda kichik, ammo statistik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatdi, bu esa taxminan 20% ga nisbatan kattalashgan elementlarga nisbatan ancha ko'pdir. Ta'sir statistik jihatdan ahamiyatli bo'lsa-da, biz juda kamtarin va biz amalga oshirgan taqqoslashlar sonini hisobga olib X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Uchinchidan, erkin harakatlanuvchi miya qismida standart immunohistokimyoviy usullarni qo'llash orqali operativ o'rganishdan keyin miya bo'ylab PERKni yarim mantiqiy o'lchamga keltirdik va umid qilamiz. Ushbu kalamushlarni G'arbiy Blot tajribalariga bir xil tarzda davolash qilindi, ammo miya to'plamidan so'ng, butun miya dilimlari kesilib, PERKni lokalizatsiya qilish uchun antikorlar ishlatildi.

Shakl 2 

ERKni operativ o'rganishdagi o'rni. Panel A, U0126 ning NAc ga o'rganishdan avval o'rganilayotgan tizimga ta'sir etmasligini ko'rsatadi. Panel B ko'rsatadiki, na ERK-1, na ERK-2 fosforillanish farmakoda ...

PFC va vSUBda sezilarli PERK binoni bo'lganida, yana NAc (Shakl 2, Panel C). Ushbu ma'lumotlar G'arbning natijalari bilan chambarchas bog'langan va ERKning operativ o'rganishda cheklangan o'rni borligini ko'rsatmoqda, chunki bu kinazning boshqa ta'lim shakllarida muhim rol o'ynayotgan ko'p sonli tadqiqotlardan farqli o'laroq (Levenson va boshq., 2004, Chwang va boshq., 2006, Kaphzan va boshq., 2006). Biroq, tasodifiy NMDAR / D1R faollashuvi yadroga ERK-mustaqil signalizatsiya yo'llarini ishga tushirishi mumkin.

CREB ning asab plastisiyasidagi roli

pERK ning pCREB modulyatsiyasi o'rganish paytida juda muhimdir, chunki CREB - bu ba'zi genlarning ekspressionini ko'paytiradigan yoki susaytiradigan transkripsiya omilidir. Ushbu genlar retseptorlari, membranalari va asab tuzilishi uchun juda muhim bo'lgan boshqa tuzilmalarni tashkil etuvchi ma'lum oqsillarni sintez qilish regulyatorlari deb o'ylashadi. Darhaqiqat, biz operatsion o'rganish paytida NAcdagi oqsil sintezi juda muhimligini namoyish etdik (Hernandez va boshq., 2002). Protein sintezini inhibitori, anisomitsin yordamida, biz NAc ga post-sessiya infuziyalarini darhol keyingi amaliyotni o'rganishni blokirovka qilib, transkriptsiya omillarini va de novo oqsil sintezi. Qizig'i shundaki, suhbatdan so'ng 2 yoki 4 soatlik infüzyonlar ta'siri yo'q edi; Anisomisin, shuningdek, bir ishlash mesh yoki oziqlantirish mesh paytida ham ta'sir ko'rsatmadi. Yana bir bor, ko'p tuzilmalarni, retseptorlarni, signalizatsiya mexanizmlarini va hozirgi vaqtda protein sintezini o'z ichiga olgan qattiq nazorat qilingan, vaqtincha va kontekstli ta'lim tizimining asosiy xususiyatlarini topdik.

Operativ o'rganishga oqilona sintezning qaramligi laboratoriyamizda eng muhimi bo'lgan bo'lsa-da, bu protein sintezining o'ziga xosligi bilan bog'liq katta ochiq savol tug'dirdi. Shuning uchun biz operativ o'rganish vaqtida qaysi genlarni sintez qilish mumkinligini aniqlash uchun bir nechta eksperiment o'tkazdik. Standartdan foydalanish joyida Sichqoncha bilan hibridizatsiya usullari PERKning G'arbiy tadqiqotlari uchun ishlatiladiganlarga o'xshab davolanadi, biz darhol erta genlar (IEG) Homer1a va egr1 (zif-268) 3dan so'ng darhol tekshiruv sichqonlariga solishtirilganrd alohida-alohida kortiko-limbik-striatal tugunlarda operativ mashg'ulot. Genning ifodasi korteks va striatumda, ayrim hollarda esa hipokampusda keng tarqaldi, ammo ajablanarli tomoni shundaki, ventral striatumda (NAc) emas. "Erta ta'lim guruhi" dan farqli o'laroq, ikkilamchi guruh 23 operatsion o'quv mashg'ulotlarini boshdan kechirdi. Shunga qaramay Homer1a va egr1 deyarli barcha yadrolardagi dastlabki o'rganish guruhiga nisbatan ifodalash endi kamaydi, bu genlar erta ta'sir qilish vaqtida, ammo keyinchalik ta'sir qilmaydigan operativ ehtimollarga qarshi plastisite bilan bog'liq funktsiyalarga aloqador ekanligini ko'rsatdi. Faqat bitta istisno - kengaytirilgan operatsion ta'sir qilish vaqtida ham, genetik jihatdan "qat'iy" bo'lib qoladigan ventrolateral striatum (VLS). Garchi ko'plab olimlar "odat shakllanishi" sifatida uzoq muddatli treningni o'tkazgan bo'lsalar ham, bu javoblar moslashuvchan va moslashuvchan bo'lib qolmoqda ("takrorlash" samaradorligini yoki qisqarilishini operatsion ehtimolliklar bartaraf etilgan yoki o'chgan paytda ko'rganini hisobga oling): bu qiziq: VLS ushbu monitoring funksiyasini bajarishi mumkin.

Boshqa glutamat retseptorlari operativ o'rganish bilan bog'liq plastisitada ham yordam beradi

Homer1a 1 metabotrofik glutamat retseptorlari (mGluR1 va mGluR5) guruhini tartibga solish va tashish uchun mo'ljallangan. mGluR5s NMDARlarning faolligini kuchaytirib, ularning Ca2+ (Pisani va boshq., 2001), NMDARning indikatorlik mexanizmining bir mexanizmi mGluR5 faolligiga bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan qiziqarli imkoniyatni oshiradi. Yaqinda to'g'ridan-to'g'ri mGluR5 samaradorligini to'g'ridan-to'g'ri operatsiyani bajarishdagi rolini 3 - ((2-Metil-4-tiyazolil) etinil) piridin (MTEP) bilan blokirovkalash yo'li bilan sinab ko'rdik. Bizning dastlabki natijalarimiz DMS da mGluR5 faoliyatining blokadasi operativ o'rganishni yomonlashtirayotganini ko'rsatadi, ammo bu topilma bo'yicha kuzatuvlar davom etmoqda.

Laboratoriyamizda AMPA retseptorlarini faollashtirish va operativ o'rganish ham o'rganildi. Hernandez va boshq. (2002) Amaliy o'rganish davomida NACda AMPARni faollashtirish uchun vaqt-chegaralangan rolni namoyish etdi. Biroq, bu ta'sir ko'plab seanslar uchun qiyinchilik tug'dirdi va glutamat retseptorlari uchun pastga yo'naltirilgan regulyatsiya yoki uzoq muddatli ichkiizatsiya natijasi bo'lishi mumkin. Ushbu bahs-munozara qo'shimcha empirik yordamga muhtoj bo'lsa-da, AMPARning oldingi sessiyadagi blokadasi post-sessiya blokadasiga nisbatan bunday uzoq muddatli samarani keltirib chiqarishi ajablanarli bo'ldi.

Operativ o'rganishda epigenetik o'zgarishlar

Transkriptsiya omillarini faollashtirish bilan bir qatorda, NMDAR va D1R faoliyati, shuningdek, histon asetilasyonu kabi xromotin, genomik DNKni tashkil qiluvchi va kondensatsiyalanadigan oqsillarga ham o'zgartirishlarni keltirib chiqaradi. Ushbu modifikatsiyalar gen transkripsiyasi / sustkashlik bilan bog'liq bo'lgan ishga qabul qilish signallarini beradi va transkripsiyel mashinalar orqali DNKdan foydalanishga ta'sir qiladi. NMDARning aktivlashtirilishi va histon 3 (H3) asetilasyonu, shu jumladan uzoq muddatli yurish-turish o'zgarishi, Pavlovian qo'rqinchli shamollatish va instrumental Morris Suv Maze o'rganish (jumladan, hujayra ichidagi signalizatsiya kaskadlariAtkins va boshq., 1998, Blum va boshq., 1999, Schafe va boshq., 2000). Yaqinda operativ o'rganish kromatinni o'zgartiradimi-yo'qligini tekshirishni boshladik. Aslida, histon H3 asetilasyon ekspresyonu, ba'zi bir tuzilmalarda, operativ harakatlarning amalga oshirilishi bilan, sukroz besleme nazorat qilish bilan birga ortdi. Ushbu tajribada, RI-30 "dasturiga siqib chiqarilgan kalamush qo'ziqorinni sessiya so'ng 30 daqiqadan so'ng qurbon bo'lishdi. Brainlar standart protokollar yordamida to'planib, qayta ishlanib, piyodalarga-asetil-Histon H3 (Lysine 14) bilan inkubatsiya qilindi.

Qizig'i shundaki, kutilmagan tekshiruvlarga qaraganda, DMSda yuqori xostonli H3 asetilatsiyasini ko'rdik, bu keng tarqalgan operativ o'rganishning muhim ishtirokchisiga aylandi. Operativ o'rganish vaqtida gistondagi o'zgarishlar haqida ma'lumot beradigan dastlabki ma'lumotlar. Shu bilan birga, histonning H3 asetilatsiyasining global darajasidagi o'sishi IEG'lardan tashqari genlarni ishlab chiqishda o'zgarishlarga olib kelishi mumkin, bundan tashqari, bu tajribada ishlatiladigan kalamushlar keng ta'limga ega edi. Shunday qilib, operativ o'rganish vaqtida ushbu asetilizatsiya joyiga oid qo'shimcha ma'lumot zarur. Shunga qaramasdan, bu ma'lumotlar ko'pgina boshqa ma'ruzalar bilan birgalikda epigenetik jarayonlar operativ o'rganish jarayonida ishtirok etishi mumkinligini qat'iyan ta'kidlaydi. Uzoq muddatli o'zgarishlar, masalan, histon asetilizatsiyasi, operativ harakatlarning o'zgaruvchan tabiatini, o'zgarishga nisbatan chidamliligini va muayyan kasalliklarni davolanishga qaytarishni tushunishga yordam beradi.

Epigenetik jarayonlar, shuningdek, dori berish va o'rganish vaqtida o'zgarishi mumkin. Kokaindan o'z-o'zini boshqarish jarayonida, D1R-ga bog'liq bo'lgan instrumental paradigma, kristalli modifikatsiyalari striatumning ayrim hududlarida plastisit bilan bog'liq bo'lgan ko'plab genlarni qo'llab-quvvatlovchi vositalarda, masalan, Cbp, NR2B, Psd95va GluR2. Cbp CREB ning stimulatsiyaga asoslangan faollashuvi uchun juda muhim va ichki histon asetiltranferaz (XAT)Shaywitz va Greenberg, 1999). Transgenik sichqon kesilgan shaklini ifodalaydi Cbp bir nechta ta'lim kamchiliklari bor (Wood va boshq., 2005). NR2B, NMDAR kompleksining bir bo'lagi glutamat ulash maydonini o'z ichiga oladi va LTP uchun juda muhim, NR2A (Foster va boshq. Foster va boshq., 2010). The NR2B subunit CaMKII tomonidan fosforilanadi, PP1 tomonidan deposforilashtiriladi va NMDAR ichkiizatsiyasiga vositachilik qiladi (Roche va boshq., 2001). Psd-95 inhibe qiladi NR2BNMDAR-ni ichkilashtirish (Roche va boshq., 2001) va NMDARlarning sinaptik lokalizatsiyasi va barqarorligini boshqaradi (Li va boshq., 2003). GluR2 AMPARning bir bo'limi bo'lib, shuningdek hujayra ichidagi protein kinaz va protein fosfataz faoliyati bilan modulyatsiya qilingan muhim fosforlanish maydoni mavjud. Fosforilash GluR2 AMPARning kaltsiy va boshqa kationlarga o'tkazuvchanligini qisman boshqaradi. Qizig'i shundaki, rat dorsal striatumda mGluR5 stimulyatsiyasi paydo bo'ladi GluR2 Fosforilasyon, NMDAR antagonizması tomonidan blokirovka qilingan ta'sir (Ahn va Choe, 2009).

Operativ o'rganishni ichki hujayrali yaqinlashtirish modeli

Dinamik va qiziqarli ishning bu poydevoriga qarshi biz NMDAR-DA D1R yaqinlik modelini yaratdik, bu operativ o'rganishga jalb qilingan neytral plastisitani yaxshiroq tushunishga yordam beradi. Shakl 4 glutamat kodli sensorli / ma'lumotli ishlov berish signallari NMDARni va AMPARni faollashtiradigan, Ca ga olib keladigan gipotezasini aks ettiradi.2+ hujayradagi oqim. D1R'larning DA faollashishi adenil siklazni (qora o'q bilan belgilangan AC) va o'z navbatida, cAMP ni faollashtiradi. Ikkala signalizatsiya yo'llari bir nechta joylarda ta'sir o'tkazadi, masalan, NMDAR faollashuvi natijasida CaM sifatida, ACga ta'sir qiladi (biroz yuqoriroq bo'lgan vakillik bo'lsa-da). PKA MEKni faollashtiradi, shuningdek, Ras / Rafni (bar boshli chiziq bilan belgilanadi) inhibe qiladi, bu faqat yo'llarni bir-biriga yaqinlashtirmasdan, balki signalning ustunligi uchun ham raqobat qilishi mumkinligini ko'rsatadi.

Shakl 4 

Operativ suyuqlikning hujayra ichidagi signalizatsiya modeli. Neytral plastinkaga taalluqli funktsional va tarkibiy o'zgarishlar kortikal-striatal-limbik tarmoqlarda NMDAR va DA D1R aktivatsiyasini muvofiqlashtiradi. Ushbu raqamlar ustunliklarni umumlashtiradi ...

Mumkin bo'lgan yaqinlikning bir necha nuqtalari, ayniqsa, CREB, MEK va ERK ning faollashuvi namoyish etilmoqda. IEG'larning CREB ga qaram bo'lgan transkripsiyasi kabi keskin plastisite bilan bog'liq ta'sirlar ham ko'rsatiladi Arc, Homer1a, va egr1. Homer1a mGluR5 retseptorlari (kulrang o'q bilan ifodalanadi), keyinchalik Ca ni kuchaytiradi2+ Gaak-oqsil bilan bog'langan fosfolipaza C (PLC) faolligi bo'yicha oqim (bu kuchlanish sariq o'q bilan yorituvchi murvatlar bilan ifodalanadi); mGluR5 faoliyati shuningdek, DA D1R aktivatsiyasini kuchaytiradi. yoy yaqinda faollashtirilgan sinapslarga ko'chiriladi, ehtimol, bu "tagging" rolini bajaradi. Yaqinda paydo bo'lgan ma'lumotlar uchun muhim rol o'ynaydi yoy va ERK AMPAR-subunitsiyasida L-tipli kuchlanishli kaltsiy kanallarini kiritishi va boshqarilishi. PKA faolligi bilan faollashtirilgan DARPP-32 yadroda to'planadi, ichki fosfataza faolligi bilan to'g'ridan-to'g'ri bog'liq bo'lgan xromatinli modifikatsiyada faol ishtirok etadigan oqsil fosfataz 1 (PP1) faolligini inhibe qiladi (yarim aylana boshli o'qi bilan ifodalanadi) ). Histone deactylease (HDACs) harakati Histone 3 (H3) dan "asabiylashtirilgan" asetil guruhlari bilan teskari o'qli chiziq bilan ifodalanadi. Ushbu gistondagi o'zgarishlar gevşeyebilir yoki yilni kromatin bo'lib, shu bilan gen transkripsiyonunun mumkin yoki bastırılması (shaklda ko'rsatilgan maxsus o'zgarishlar, transkripsiyon uchun IEG'lerin promotörlerinde talab qilingan haqiqiy o'zgartirishlarni aks ettirmaydi)Shakl 4 asosan (Sweatt, 2001, Kelley va Berrij, 2002, Haberny va Carr, 2005, Ostlund va Balleine, 2005, Valjent va boshq., 2005). Shuning uchun, kortiko-striatal-limbik NMDAR va DA D1R ma'lumotlarining neyromolekulyar konvergentsi mukofotga asoslangan ta'limda plastika uchun mumkin substratni beradi. Ushbu modelda ifodalangan o'ziga xos miya yadrolari va neyronlar endi faqat diqqat markaziga kiradi, lekin ehtimol striatal, limbik va kortikal kalitlarni o'z ichiga oladi. Bizning kuchli gumonimiz shundan iboratki, asosan striatumda o'rta tirnoqli neyronlar plastika bilan bog'liq funktsiyalarga mos kelishi mumkin, chunki ular o'zlarining kuchsizligiga bog'liq bo'lgan ion kanallarining g'ayritabiiy yuqori zichligiga ega bo'lib,Houk va Wise, 1995) keng tarqalgan, glutamat-kodli kortikal, limbik va talamik afferentlarning yaqinlashuvi bilan birgalikda, shuningdek midbrendan olingan monoaminergik kirishlar.

Kelley va hamkasblari (Kelley va boshq., 1997) dastlab asabiy plastika va operativ o'rganishda NAc uchun hal qiluvchi rol o'ynadi. Darhaqiqat, bizning laboratoriyamiz mutaxassislar tomonidan tartibga solingan ko'p intizomli yondashuv (masalan, xulq-atvorni eksperimental tahlil qilish, xulq-atvor nevrologiyasi, molekulyar va hujayrali nevrologiya va boshqalar) yordamida turli xil xulq-atvor paradigmalaridagi yadro akumbenslarining rolini o'rganib chiqdi. Doktor Kelley akumbens tuzilishi, fiziologiyasi, bog'lanishi va funktsiyasi bo'yicha mutaxassislardan biri edi. Biroq, bizning bir nechta tajribalarimiz doktor Kelleyning dastlabki talqiniga zid keladigan ko'rinadi. Operativ o'rganish paytida MEK / ERK ning NAc-da ishonchli ishtirok etishmasligi va genlarning ekspressioni yo'qligi, NAcdagi plastisitivlik operativ o'rganish uchun juda muhim ekanligi haqidagi tortishuvlarga ikkita dadil istisno bo'lib xizmat qiladi. Birinchidan, MEK / ERK miyaning biron bir joyida operativ o'rganishda ishtirok etmasligi mumkin. Boshqa 12 ta saytni o'rganishimiz operativ o'rganish va bo'g'inli boshqaruv o'rtasida juda kam farqni keltirib chiqardi. Ehtimol, MEK / ERK yo'li "muhim davrda" yoki "uchish nuqtasi" paytida, kalamushlar "oladigan" bo'lib tuyulishi mumkin va bizning tadqiqotlarimiz ushbu ta'sirni aniqlash uchun vaqtinchalik qarorga ega emas edi, ayniqsa ERK aktivatsiyasi dinamik va nisbatan tezkor hodisa. Ehtimol, bizning U0126 dozalari ERK aktivatsiyasini inhibe qilish uchun juda past edi. Shu bilan birga, xuddi shunday taxmin qilingan gipoteza shundaki, asab plastisiyasida ishtirok etgan genlarning CREB vositachiligida transkripsiyasi to'g'ridan-to'g'ri PKAc yoki CAM kabi boshqa signal yo'llari bilan faollashadi (qarang. Shakl 4), MEK / ERK yo'lini aylanib o'tadi. Va, ehtimol, biz neytron neyronlarga nisbatan juda muhim plastisite bilan bog'liq genlarni yoki ko'plab epigenetik modifikatsiyalarni operativ xulq-atvorni ta'minlaydigan va aniqlaydigan qilib aniqlay olmadik. Biz bu savollarga Ennning qilgan ishtiyoqi va g'ayrati bilan erishmoqchimiz.

Klinik ta'siri

Ushbu sharhning asosiy farqi shundaki, ushbu model Shakl 4 ko'pgina klinik muammolarni davolashga yordam berishi mumkin. Giyohvandlikning giyohvandlikka bo'lgan munosabati aniq amal qilishdan iborat bo'lib, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish operativ o'rganish bilan shug'ullanadigan ko'plab bir xil molekulyar jarayonlarga ta'sir ko'rsatadi. So'nggi yillarda narkotiklarga qaramlik va normal mukofot bilan bog'liq o'rganish vositalaridan foydalanish mexanizmlarining muhim qarama-qarshiligini ko'rsatadigan narkomaniyani tadqiq qilishning eng ajoyib natijalaridan biri (Hyman va Malenka, 2001, Nestler, 2001, Vang va boshq., 2009). Ishonchimiz komilki, ushbu maxsus nashrdagi ko'plab sharhlar giyohvandlik va mukofotga oid oddiy o'rganish o'rtasidagi munosabatni oqilona ta'kidlagan. Shuni tan olish kerakki, bu munosabatlar giyohvandlikni anglashda hal qiluvchi ahamiyatga ega bo'ldi, ammo biz doktor Kelleyning operativ o'rganish bo'yicha yangi paydo bo'lgan ma'lumotlar va boshqa klinik muammolar bo'yicha topilmalar bilan bog'liq bo'lgan ba'zi yangi aloqalarini keltirmoqchimiz. Ushbu natijalar ikkita umumiy mavzuni o'z ichiga oladi: 1) operativlikni yaxshiroq tushunish orqali xizmat qilishi mumkin bo'lgan o'qitishning buzilishi bilan bog'liq klinik muammolar. ta'lim nekromolekulyar plastisiyali mexanizmlar va 2 orqali kelib chiqadi), davom etayotgan, allaqachon o'rganilganva, ehtimol, juda chidamli, operativ harakati va uning neyromolekulyar tarkibiy qismlari. Bu oxirgi ish odatdagicha qolmoqda, biz o'ylaymiz, chunki u to'g'ri operativ harakatlar sifatida juda zararli va uzoq muddatli yon ta'sirlarga ega deb qaraladi.

Kirish qismida ta'kidlanganidek, hozirgi kunda autizm spektri buzilishi 1 boladan 88tasida uchraydi. Muloqot etishmovchiligi, ijtimoiy ta'sir o'tkazish muammolari va stereotipik xatti-harakatlar autizmni tavsiflaydi, garchi muloqot qobiliyatlari Asperger bilan bolalarda odatiy bo'lishi mumkin. Operant tamoyillariga asoslangan erta intensiv xulq-atvor terapiyasi (EIBT) aql bovar qilmaydigan natijalarni beradigan keng qamrovli davolash sxemalarining asosini tashkil etadi. Yuqori darajadagi individual va kontekstualizatsiya qilingan ushbu erta terapiya odatda ko'p yillar davomida haftasiga kamida 40 soatlik yakkama-yakka terapiyani o'z ichiga oladi. Ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, aralashuv qanchalik erta boshlangan bo'lsa, muvaffaqiyat darajasi shunchalik yaxshi bo'ladi. Bunday holatlarning ko'pchiligida (ba'zi taxminlar 40-50% gacha) odatdagi sinflarga to'liq qo'shilish minimal qo'llab-quvvatlanmagan yoki umuman bo'lmasdan amalga oshiriladi (Lovaas, 1987, Sallows va Graupner, 2005, LeBlanc va Fagiolini, 2011). Ushbu topilmalar AIBTning muvaffaqiyati uchun neytral plastisitivani haydovchi komponent sifatida ifodalaydi. Autizmni davolash bo'yicha jamoatchilik tadqiqotchilari kengayib borayotgan neyroli plastika bilan mos keladigan rivojlanishning "muhim davrlari" haqidaLeBlanc va Fagiolini, 2011). Shunday qilib, operativ o'rganish bo'yicha olib borilgan tadqiqotlarimiz ikkita mumkin xulosaga ega bo'lishi mumkin: 1) otistik "miya" ning plastik potensiali kamayishi va faqat intensiv amaliyot va terapiya yo'li bilan bu kamayishi va 2 bo'lishi mumkin) mumkin bo'lishi mumkin. operativ o'rganishni yaxshiroq tushunish, yoshi kattalar terapiyadan foyda olishlari uchun plastisiyani boshdan kechirishga imkon beradi.

Bu ASDlar asosida operativ o'rganish, AIBT va neyral plastinka ulushini o'ta spekülatif bir bahs bo'lsa-da, bir-biriga yaqinlashib kelayotgan dalillarning bir necha manbalari mavjud. Boshlanishi uchun ASD'larning etakchi sababi Fragile X sindromi (FXS) bo'lib, FMR1 geniga ega bo'lgan yagona gen trinuklotidli takroriy muammo hisoblanadi. FXS ta'limning buzilishi, ijtimoiy xulq-atvorining kamchiliklari va ayrim jismoniy (asosan yuz) anomaliyalar bilan bog'liq. FMR1 geni nosiraviy rivojlanish uchun zarur bo'lgan Fragile X aqliy zaiflik oqimini (FMRP) kodlaydiCrawford va boshq., 2001, Antar va boshq., 2004). Bundan tashqari, FMRP guruh 1 mGluR faoliyatini kuchaytiradi va FMRP faoliyatining etishmasligi NMDAR LTP (Antar va boshq., 2004). MGluR5 inhibitori MTEP bilan yaqinda olib borilgan ishlarimiz ushbu retseptor uchun "oddiy" sharoitda operativ o'rganishda muhim rol o'ynaydi. MGluR5ni modulyatsiya qilishga asoslangan farmakoterapiya hozirda FXS (Xagerman va uning hamkorlari, 2012).

Autizmning boshqa shakli "regressiv autizm" deb ataladi, chunki bu shaklga ega bo'lgan bolalar odatda bir vaqt uchun rivojlanadi va undan so'ng "normal" aloqa va ijtimoiy mahoratlarni yo'qotadi, yaqinda PKA va PKA katalitik subunitining c-izoform. Post-mortemni regressiv bo'lmagan otistik tekshiruvlarga solishtirganda, regressiv autizm frontal kortekslari pasayishning faolligini va PKA (Ji va boshqalar, 2011). Boshqa kortikal mintaqalarda ham farqlanmagan, shuningdek, regressiv bo'lmagan autizm va autistik bo'lmagan tekshiruvlar o'rtasida farq yo'q edi. Shunday qilib, regressiv autizm prostata bilan PKA vositachiligida fosforillanish va anomal hujayra ichidagi signalizatsiya bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Yana bir bor, bizning ishimiz pardaga o'ta o'rganishda PKA uchun juda muhim rol o'ynadi va bu retsiviv autizm bo'yicha so'nggi ish bilan chambarchas bog'liq.

Rubenshteyn-Taybi sindromi (RTS) - CREB majburiy protein (CREBBP) genining mutatsiyasiga olib keladigan autosomal dominant buzilishdir. Qisqa bo'yoq, keng barmoqlar, o'ziga xos yuz xususiyatlari va o'rta va qattiq o'rganish qiyinlishuvi RTSni tavsiflaydiBartsch va boshq., 2010). Bu erda kritik importning amaldagi o'rganish, CREB funktsiyasi va RTS o'rtasidagi aniq bog'liqlikdir. Ehtimol, RTS'li bolalar EIBT yoki gen transkripsiyasini CREB modulatsiyasini ta'minlovchi, takomillashtiradigan yoki takrorlovchi ba'zi davolanishlardan foyda olishlari mumkin. CREB fosforillanish IEG funktsiyasini va yangi oqsillarni sintezini nazorat qiladi va ehtimol operativ o'rganish bilan bog'liq neyral plastisiteyi boshqaradi.

Va nihoyat, bizning ma'lumotlarimiz va hujayra ichidagi modelimiz epigenetik jarayonlarni operativ harakatlarning mohirona tabiati uchun javobgar deb hisoblaydi. Operativ xatti-harakatlarning "odat shakllanishi" deb ataladigan umumiy nuqtai-nazarimiz, o'z-o'zidan qutqarilishni takrorlash namoyishlari va operativ repertuarlar bilan bog'liq cheksiz qayta eslash davri shu fikrga katta hissa qo'shadi. Darhaqiqat, juda ko'p muammoli xatti-harakatlar davolanishga o'ta darajada zarar etkazganini isbotladi, bu esa cheklangan ijtimoiy imkoniyatlar, kimyoviy cheklov, kasalxonaga yotqizish va institutlashuvga olib keldi. Shu bilan birga, bu og'ir xatti-harakatlarning nazorat qiluvchi munosabatlarini aniqlash uchun tez-tez "muammoli xatti-harakatlarning funktsional tahlilini" yoki "funktsional xatti-harakatlarini baholash (FBA)" deb nomlanadigan diagnostika vositalarining keng klassi ishlab chiqildi. Umuman olganda, ushbu xatti-sinflar operatsion sifatida qaraladi, diqqat bilan kuchaytiriladi, afzal qilingan narsalarga / faoliyatga kirish yoki istalmagan vaziyatlardan qochish / oldini olish (Lerman va Iwata, 1993). Ushbu ma'lumotni qo'llash orqali terapiya muqobil manba manbalarini yoki istalgan vaziyatlarni keltirib chiqaradigan muqobil operatsion operatorlarni ta'minlashga qaratilgan bo'lishi mumkin. Amaliy o'rganishni yaxshiroq tushunish operatsiyani yo'qotish va / yoki yangi operativ o'rganishni rag'batlantirish uchun histon asetilatsiyasiga o'xshash farmakoterapevtik maqsadlarni ta'minlashi mumkinmi?

Garchi bu tushunchalarning ko'pchiligi juda chayqov bo'lsa-da, doktor Enn Kelley va operativ ta'lim sohasida hamkasblari, eng kamida, giyohvandlikning tabiati va yo'nalishini xabardor qilishadi. Bundan tashqari, ASD, FXS va RTS bilan bog'liq bo'lgan ta'lim kamchiliklarini tushunish va muayyan jiddiy muammoli operant repertuarlari bilan bog'liq qiyinchilik bilan bog'liq bo'lgan nazariyani va topilmalarimizni kengaytirishni istaymiz.

مور 

Shakl 3 

Amaliy ishlash vaqtida asetilatsiyalangan histon H3 zichligi DMS-ga bo'yalgan tekshiruvlarga nisbatan yuqori, ammo NAc, PFC yoki ACCda emas. O'ng tomonda ko'rsatilgan bo'yalgan DMS bo'limlarining vakillik pictomikrografiyalari.

Highlights

Operativ o'rganish asosiy xulq-atvor jarayonidir

Operatsion o'rganish NMDAR va D1R retseptorlarining muvofiqlashtirilgan aktivatsiyasini talab qiladi

Operatsion o'rganish davomida hujayra ichidagi signalizatsiya kaskadlari dinamik ravishda ta'sirlanadi

Nogironlik, autizm va jiddiy muammolarni bartaraf etish uchun potentsial terapevtik maqsadlar

Izohlar

1«Uyqusiz tunlar» ni baholash yoki giyohvandlik muammosi bo'lgan bolalarning ota-onalarining sog'lig'i va farovonligini oshirish uchun stressni baholash real, lekin qiyinligini tasavvur qiling.

2Ushbu birinchi protsedura ikkita qo'lni ishlatdi, ularning birida VR-2 dasturi tayyorlangan, kalamushlar bilan muvozanatlashgan. Ikkinchidan, "noto'g'ri" qo'li dastlab mavjud deportatsiya yoki qamoqqa olinmagan xatti-harakatni o'lchash uchun mavjud edi. Keyinchalik tushuntirish va izohlashlarsiz, uni ortiqcha va murakkab deb topdik. Shunday qilib, keyingi ishda ushbu ikkinchi qo'lni yo'q qildik. Bundan tashqari, 1 boshlang'ich seanslari o'rniga 2 paytida VR-5-ga sekin-asta ko'chib o'tishda boshlang'ich mustahkamlash jadvalini FR-4-ga o'zgartirdik. Ushbu kichik protsessual o'zgarishlarning bir nechta replikatsiya berilganligidan kelib chiqib, bizning topilmalarimizga hech qanday ta'sir ko'rsatmaydi.

Nashriyotdan voz kechish: Bu nashrga qabul qilingan qabul qilinmagan qo'lyozma faylining PDF-fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning ushbu dastlabki versiyasini taqdim etmoqdamiz. Qo'lyozma nusxa ko'chirish, nusxa olish va uning yakuniy shaklida nashr etilishidan oldin tasdiqlangan hujjatlarni ko'rib chiqadi. Iltimos, ishlab chiqarish jarayonida kontentga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli bo'lgan barcha qonuniy ogohlantirishlar tegishlidir.

Manbalar

  1. Ahn SM, Choe ES. GluR2 AMPA retseptorlarining fosforillanish jarayonida I serum 880-da I guruh I metabotropik glutamat retseptorlari retseptorlari orqali stimulyatsiya. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Andrzejewski ME, Sadeghian K, Kelley A. Markaziy amygdalar va dorsal striatal NMDA retseptorlari instrumental ta'lim va spontan xulq-atvorda ishtiroki. Behavioral nevrologiya. 2004; 118 [PMC bepul maqola] [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spenser RC, Kelley AE. Instrumental o'rganish, ammo ishlamaslik amigdala dopamin D1-retseptorlari aktivatsiyasini talab qiladi. Neuroscience. 2005; 135: 335-345. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  4. Andrzejewski ME, Spenser RC, Kelley AE. Instrumental ta'limda Ventral va Dorsal Subikulyar Dopamin D-sub-1 Reseptorlarning ishtiroki, Spontan Dvigatel Xulq-atvori va Motivatsiya. Behavioral nevrologiya. 2006; 120: 542-553. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  5. Antar LN, Afroz R, Diktnerberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. Metabotropik glutamat retseptorlari faollashuvi dendritlarda va sinapslarda differentsial ravishda zaif aqliy retardatsiya oqimi va FMR1 mRNA lokalizatsiyasini boshqaradi. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2004; 24: 2648-2655. [PubMed]
  6. Atkins SM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. MAPK kaskadi darrandalar assotsiatsiyasi uchun zarurdir. Tabiiy nevrologiya. 1998; 1: 602-609. [PubMed]
  7. Baldwin AE, Sadegyian K, Holaxan MR, Kelley AE. Crampga qaram protein kinozini yadro gulxanlari ichida inhibe qilish natijasida appetital instrumental o'rganish buziladi. Ta'lim va xotira neurobiologiyasi. 2002a; 77: 44-62. [PubMed]
  8. Baldwin AE, Sadegyian K, Kelley AE. Appetitli instrumental o'rganish medial prefrontal korteks ichidagi NMDA va dopamin D1 retseptorlarining tasodifiy faollashuvini talab qiladi. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2002b; 22: 1063-1071. [PubMed]
  9. Bartsch O, Kress V, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Rubinshteyn-Taybi sindromida meros va o'zgaruvchan ifoda. Amerikalik tibbiy genetika jurnali. A. 2010; 152A: 2254-2261. [PubMed]
  10. Berrij KC, Robinson TE. Dopaminning mukofotda qanday rol o'ynashi mumkin: hedonik ta'sir, mukofotni o'rganish yoki rag'batlantirishga intilishmi? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369. [PubMed]
  11. Blum S, Mur AN, Adams F, Dash PK. Dorsal hipokampusning CA1 / CA2 pastki qismida mitojen bilan faollashtirilgan oqsil kinaz kaskadi uzoq muddatli xotira uchun muhimdir. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 1999; 19: 3535-3544. [PubMed]
  12. Carlezon VV, Jr, Konradi C. Psixotrop preparatlarni erta ta'sir qilishning neyrobiologik oqibatlarini tushunish: molekulalar bilan munosabatlarni bog'lash. Neyrofarmakologiya. 2004; 47 (1): 47-60. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  13. Castellano S, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Xotirani saqlashni tartibga solishda beta-endorfin va GABAerjik preparatlarning o'zaro ta'siri. Behavioral va neyron biologiya. 1993; 60: 123-128. [PubMed]
  14. Cepeda C, Buchvalald NA, Levine MS. Neostriatumdagi dopaminning neyromodulatuar harakatlarida faollashtirilgan eksitatori aminokislota retseptorlari subtiplari bog'liq. Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasining materiallari. 1993; 90: 9576-9580. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  15. Chvan WB, O'Riordan KJ, Levenson JM, Svatt JD. ERK / MAPK qo'rquvni kontekstli konditsionerlikdan keyin hipokampal giston fosforillanishini tartibga soladi. Memni o'rganing. 2006; 13: 322-328. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  16. CfDni nazorat qilish. Otizm spektrining buzilishi. Kasalliklarni nazorat qilish markazlari; 2012.
  17. Crawford DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 va nozik X sindromi: inson genom epidemiologiyasini tekshirish. Tibbiyotda genetika: Amerika tibbiyot genetika kollejining rasmiy jurnali. 2001; 3: 359-371. [PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Vilyams L, Vinsent SR. NMDA va D1 retseptorlari CREBning fosforillanishini va birlamchi madaniyatdagi striatal neyronlarda c-fosning indüksiyasini tartibga soladi. Sinaps. 1997; 25: 227-233. [PubMed]
  19. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smit M, Qish J, Greenson J, Donaldson A, Varley J. Homiladorlikning autizmga uchragan bolalari uchun aralashuvni nazorat ostidagi randomizatsiyalangan tekshiruv: Denverning erta boshlanishi. Pediatriya. 2010; 125: e17-23. [PubMed]
  20. Dillenburger K, Keenan M. ABAdagi hech kim autizmni anglatmaydi: afsonalarni yo'q qilish. Intellektual va rivojlanish nuqsonlari jurnali. 2009; 34: 193-195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dikkinson A, Robbins TW. Qo'shishqoq xatti-harakatlarning neyropsikologik asoslari. Brain Res Brain Res Rev. 2001; 36: 129-138. [PubMed]
  22. Floresko SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Dopamin D1 va NMDA retseptorlari nukleus akumbens neuronlarining bazolateral amigdala-uyarilgan olovini kuchayishiga yordam beradi. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2001a; 21: 6370-6376. [PubMed]
  23. Floresko SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Dopamin bilan yadrolarning akumbens neyronlarining hipokamp va amigdalar bilan uyg'unlashgan faoliyatining modulatsiyasi: kirishni tanlashning uyali mexanizmlari. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2001b; 21: 2851-2860. [PubMed]
  24. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. NR2A va NR2B ning uzoq muddatli potentsiyalashdagi aniq rollari. J Neurosci. 30: 2676-2685. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  25. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. NR2A va NR2B sitoplazmik quyruqlarning uzoq muddatli kuchlanishdagi alohida rollari. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2010; 30: 2676-2685. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  26. Ganz ML. Autizmning qo'shimcha xarajatlarini umr bo'yi taqsimlash. Pediatriya va o'spirin tibbiyoti arxivi. 2007; 161: 343-349. [PubMed]
  27. Haberny SL, Carr KD Oziq-ovqat taqiqlashi NMDA retseptorlari bilan boshqariladigan kaltsiy-kalmodulin kinaz II va NMDA retseptorlari / hujayralar signallari bilan boshqariladigan kinaz 1 / 2-vositachilikli tsikli amperli javob elementli majburiy oqsil fosforillanishini kalamushlarda D-1 dopaminli retseptorlari stimulyatsiyasi orqali kuchaytiradi. Neuroscience. 2005; 132: 1035-1043. [PubMed]
  28. Xagerman R, Lauterborn J, Au J, Berri-Kravis E. Frajil X sindromi va maqsadli davolanish. Hujayra ajratishida natijalar va muammolar. 2012; 54: 297-335. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  29. Hernandez PJ, Andrzejewski ME, Sadegyian K, Pansepp JB, Kelley AE. AMPA / kainat, NMDA va dopamin D1 retseptorlari funktsiyasi: Instrumental xotirani kodlash va konsolidatsiya qilishda kontekst bilan cheklangan rol. Mem. 2005; 12: 285-295. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  30. Hernandez PJ, Sadeghian K, Kelley AE. Instrumental ta'limning erta birlashuvi yadro gilamlarda oqsil sintezini talab qiladi. Tabiiy nevrologiya. 2002; 5: 1327-1331. [PubMed]
  31. Houk JK, Wise SP. Bazal gangliyoni, serebellumni va miya yarim korteksini bir-biriga bog'lovchi tarqalgan modulli arxitektorlar: ularni rejalashtirish va nazorat qilishdagi roli. Sereb Cortex. 1995; 5: 95-110. [PubMed]
  32. Hyman SE, Malenka RC. Qo'shadi va miya: majburlashning neyrobiologiyasi va uning qat'iyatliligi. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 695-703. [PubMed]
  33. Jay TM, Rocher C, Hotte M, Naudon L, Gurden H, Spedding M. Hippokampalda prefrontal korteks sinapslariga plastisite dopamin va stressning yo'qolishi bilan bog'liq: psixiatrik kasalliklar uchun ahamiyatga ega. Neytoksitlik tadqiqotlari. 2004; 6: 233-244. [PubMed]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. Regressiv autizmning frontal korteksida oqsil kinazining faolligi va ifodalanishi uchun miya hududining o'ziga xosligi. PloS biri. 2011; 6: e23751. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  35. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rozenblum K. NMDA va dopamin NMDA-retseptorlari bilan birlashib, etuk gipokampusda ERK aktivatsiyasini va sinaptik depressiyani keltirib chiqaradi. PloS biri. 2006; 1: e138. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  36. Kelley AE, Berrij K. Tabiiy mukofotlar neuroscience: giyohvandlik moddalariga tegishli. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
  37. Kelley AE, Smith-Roe SL, Holaxan MR. Reaksiya-takomillashtirishni o'rganish nukleus akumbens yadrosida N-metil-D-aspartat retseptorlari faollashuviga bog'liq. Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasining materiallari. 1997; 94: 12174-12179. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Otizm: "tanqidiy davr" buzilishi? Neural plastisite. 2011; 2011: 921680. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  39. Lerman DC, Iwata BA. O'z-o'zidan zarar keltiradigan xatti-harakatlarni saqlovchi o'zgaruvchining tavsifiy va eksperimental tahlillari. Amaliy xatti-harakatlar jurnalining jurnali. 1993; 26: 293-319. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  40. Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD. Gipokampusda xotira hosil bo'lishida giston atsetilatsiyasini tartibga solish. Biologik kimyo jurnali. 2004; 279: 40545-40559. [PubMed]
  41. Li B, Otsu Y, Murphy TH, Raymond LA. NMDA retseptorlari desensitizatsiyasining rivojlanishi pasayishi sinapsga o'tish va postsinaptik zichligi-95 bilan o'zaro ta'sir qilish bilan bog'liq. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2003; 23: 11244-11254. [PubMed]
  42. Lovaas OI. Yosh otistik bolalardagi qiziqishlariga munosabat va normal ta'lim va intellektual ishlash. Konsalting va klinik psixologiya jurnali. 1987; 55: 3-9. [PubMed]
  43. McEachin JJ, Smit T, Lovaas OI. Avvalo intensiv davolanishni oladigan autizmli bolalar uchun uzoq muddatli natijalar. Amerikadagi mental retardation jurnal: AJMR. 1993; 97: 359-372. munozarasi 373-391. [PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andrzejewski ME. Operativ o'rganish oldingi singulat korteksida va dorsomedial striatumda NMDA retseptorlari aktivatsiyasini talab qiladi, ammo orbitofrontal korteksda emas. Behavioral nevrologiya. 2010; 124: 500-509. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Narkomaniyaga asoslangan uzoq muddatli plastisiyaning molekulyar asoslari. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
  46. Osler SF, Trautman GE. Konsepsiyaga erishish: II. Ikki darajadagi razvedka darajasida kontseptsiyaga erishish orqali rag'batlantiruvchi murakkablikning ta'siri. Eksperimental psixologiya jurnali. 1961; 62: 9-13. [PubMed]
  47. Ostlund SB, Ballein BW. Medial prefrontal korteksning zararlanishi maqsadga yo'naltirilgan o'rganishni ifodalash emas, balki sotib olishni buzadi. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2005; 25: 7763-7770. [PubMed]
  48. Pisani A, Gubellini P, Bonsi P, Conquet F, Picconi B, Centonze D, Bernardi G, Calabresi P. Metabotropik glutamat retseptorlari 5 o'rta tirnoqli striatal neyronlarda N-metil-D-aspartat ta'sirini kuchaytiradi. Neuroscience. 2001; 106: 579-587. [PubMed]
  49. Siyosat OONDC. AQShda giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning iqtisodiy xarajatlari. 2001: 1992-1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. Ijodiy korpus: yangi xulq-atvor uchun trening. J Exp Anal Behav. 1969; 12: 653-661. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Natijada devalvatsiyadan keyingi bir sinovdan keyin instrumental javob berish tushunchasi. QJ Exp Psychol B. 1994; 47: 27-37. [PubMed]
  52. Ribeyro MJ, Shofild MG, Kemenes I, O'Seya M, Kemenes G, Benjamin PR. MAPK-ni faollashtirish oziq-ovqat mukofotidan keyin uzoq muddatli xotirani mustahkamlash uchun zarur. Memni o'rganing. 2005; 12: 538-545. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. NMDA retseptorlarini ichkiizatsiya qilishning molekulyar determinantlari. Tabiiy nevrologiya. 2001; 4: 794-802. [PubMed]
  54. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Nucleus accumbens dopaminning ajralib chiqishi asbob-uskunalar qo'lini oziq-ovqat uchun emas, balki erkin oziq-ovqat iste'mol qilmasdan bosib turadi. Farmakologiya, biokimyo va xulq-atvor. 1994; 49: 25-31. [PubMed]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus accumbens dopamin kamayishi hayvonlarni baland sobit bo'lgan talablarga yuqori darajada sezgir qiladi, ammo asosiy oziq-ovqatni mustahkamlashga salbiy ta'sir ko'rsatmaydi. Neuroscience. 2001; 105: 863-870. [PubMed]
  56. Sallows GO, Graupner TD. Autizmi bo'lgan bolalar uchun intensiv yurish-turish: to'rt yillik natijalar va prognozlar. Amerikadagi mental retardation jurnal: AJMR. 2005; 110: 417-438. [PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins SM, Swank MW, Bauer E.P., Sweatt JD, LeDoux JE. Pavlyyan qo'rqinchli shovqinni xotirada birlashtirish uchun amigdalda ERK / Map kinazini faollashtirish talab qilinadi. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2000; 20: 8177-8187. [PubMed]
  58. Schnaitter R. Axborot sifatida harakat: Radikal xatti-harakatning epistemologiyasi. Modg'il S, Modgil S, muharrirlar. BF Skinner: konsensus va bahs. Nyu-York: Routledge; 1987. 57-68-sahif.
  59. Schultz V. Dopamin neuronlarining prognozli mukofotlash belgisi. Neyrofiziologiya jurnali. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
  60. Shultz V. Dopamin bilan mukofotlash va mukofot. Neyron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. V Prefrontal korteks neyronlari uchun eksitatori sinaptik kirishlarning Dopamin D1 / D5 retseptorlari modulatsiyasi. Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasining materiallari. 2001; 98: 301-306. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  62. Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: turli xil hujayra bo'lmagan signallar bilan faollashtirilgan ogohlantiruvchi ta'sir ko'rsatadigan transkriptsiya faktor. Annu Rev Biochem. 1999; 68: 821-861. [PubMed]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB va xotira. Annu Rev Neurosci. 1998; 21: 127-148. [PubMed]
  64. Skinner BF. Fan va inson xatti-harakati. Nyu-York: MacMillan kompaniyasi; 1953.
  65. Skinner BF. Og'zaki xatti-harakatlar. Nyu-York: Appleton-Century-Crofts; 1957.
  66. Staddon JER, Simmelhag VL. "Xurofot" eksperimenti: adaptiv xulq-atvor tamoyillariga ta'sirini qayta tiklash. Hissiy chiqishlar. 1971; 78: 3-43.
  67. Sweatt JD. Neyronal Map kinaz kaskadi: sinabtik plastisite va xotira uchun biyokimyasal signal integratsiyasi tizimi. J Neurochem. 2001; 76: 1-10. [PubMed]
  68. Thorndike E. Hayvon zakovati. Nyu-York: Macmillan; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson R, Pol S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Protein fosfataz kaskadini tartibga solish konvergent dopamin va glutamat signallarini striatumda ERKni faollashtirishga imkon beradi. Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasining materiallari. 2005; 102: 491-496. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  70. Vang J, O'Donnell P. D (1) dofamin retseptorlari V qatlamida nmda vositachiligida qo'zg'aluvchanlikni kuchaytiradi, prefrontal kortikal piramidal neyronlar. Cereb korteksi. 2001; 11: 452-462. [PubMed]
  71. Vang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Sun J, Ma L. Surunkali Kokainga asoslangan H3 Nekroz akumbensidagi CaMKIIalphaning transkripsiyadan foydalanish va faollashuvi giyohvand moddalarni mustahkamlash uchun turtki beradi. Nöropsikofarmakologiya 2009 [PMC bepul maqola] [PubMed]
  72. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J. Otizm spektrining buzilishi uchun erta intensiv aralashuvni muntazam tekshirish. Pediatriya. 2011; 127: e1303-1311. [PubMed]
  73. Sichqonlardagi giyohvand moddalar bilan bog'liq ogohlantirishlar orqali giyohvandlikka qarshi harakatlarni nazorat qilish: amigdala drenajlangan operatsiyaga javob beruvchi va hujayraning bo'lmagan dopamin darajasini tiklash ta'siri Veyiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smit DL, Ben-Shahar O. va yadroli akumbenslar. Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasining materiallari. 2000; 97: 4321-4326. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. Dopamin odatda in vitro korteksning yuqori chastotali rag'batlantiruvchi sichqonchani kortikostriatal sinapslarning tushishini o'zgartiradi. Neuroscience. 1996; 70: 1-5. [PubMed]
  75. Wise RA, Bozarth MA. Dori-darmonlarning beyin mexanizmlari va eyforiya. Psixiatr Med. 1985; 3: 445-460. [PubMed]
  76. Yadro MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T. CREB-bog'laydigan protein (CBP) ning kesilgan shaklini ifodalovchi transgenik sichqonlar hipokampal sinaptik plastisitada va xotirani saqlashda kamchiliklarga ega. Mem. 2005; 12: 111-119. [PMC bepul maqola] [PubMed]