Izohlar: Erik Nestler DeltaFosB va giyohvandlik haqida batafsil ma'lumot beradi. (Keyinchalik ko'proq kashf etilgan.) Oddiy qilib aytganda, DeltaFosB giyohvand moddalarni surunkali iste'mol qilish va ba'zi tabiiy mukofotlarga javoban mukofot pallasida ko'tariladi. Uning evolyutsion maqsadi - bu yaxshi (oziq-ovqat va jinsiy aloqa) bo'lgan paytda olish, ya'ni mukofot markazini sezgir qilishdir. Shu bilan birga, tabiiy mukofotlarning o'ta normal versiyalari DeltaFosB ning haddan tashqari iste'mol qilinishi va to'planishiga olib kelishi mumkin ... va miya o'zgarishi ko'proq ishtiyoq va ko'proq binglingni keltirib chiqaradi. Qizig'i shundaki, o'spirinlar DeltaFosB ni kattalarnikidan ko'ra ko'proq ishlab chiqaradi, bu ularning giyohvandlikka moyil bo'lishining bir sababi.
10.1098 / rstb.2008.0067 Fil. Trans. R. Soc. B 12 oktyabr 2008 vol. 363 raqami. 1507 3245-3255
+ Mualliflar bilan bog'lanish Neyrologiya bo'limi, Sinay tog'ining tibbiyot fakulteti
Nyu-York, NY 10029, AQSh
mavhum
Giyohvandlik holatini belgilaydigan xulq-atvor anormalliklarining barqarorligini hisobga olgan holda, gen ekspressionini tartibga solish giyohvandlikning ishonchli mexanizmi hisoblanadi. Narkomaniya jarayoniga ta'sir ko'rsatadigan ko'plab transkripsiya omillari orasida eng yaxshi tavsiflanganlardan biri bu DFOSB bo'lib, u miyaning mukofotlash hududlarida deyarli barcha giyohvandlik vositalariga surunkali ta'sir qilish orqali kelib chiqadi va giyohvandlik ta'siriga sezgir javoblarni vositachilik qiladi. DFB juda barqaror oqsil bo'lib, giyohvand moddalarni iste'mol qilish to'xtatilgandan so'ng uzoq muddat davomida genlarni ifoda etishda davomiy o'zgarishlarni keltirib chiqaradigan mexanizmni anglatadi. DFF maqsadli genlarni tartibga soluvchi va uning ta'sirchan ta'sirini ishlab chiqaradigan batafsil molekulyar mexanizmlarni o'rganish bo'yicha tadqiqotlar olib borilmoqda. Biz bu savolga DNK ekspresyon majmuasidan foydalanib, dori-regulyatsiya qilingan gen promoterlarida histonlarning posttranslatsion modifikatsiyalari-o'zgarishlarni tahlil qilish bilan bir qatorda, DFFning induktsiyasi orqali dori-darmonlar bilan tartibga solinadigan genlarni aniqlash va tushunish uchun batafsil molekulyar mexanizmlarga kiritilgan. Bizning topilmalarimiz kromatinni qayta shakllantirishni dori bilan bog'liq xatti-harakatlarning asosini tashkil etuvchi muhim tartibga solish mexanizmi sifatida belgilaydi va mushaklarni mukofotlash yo'llarida aniq maqsadli genlar ifodasini tartibga solish orqali DFOSB ning giyohvandlikka qanday hissa qo'shishi haqidagi yangi g'oyani ochib berishni va'da qiladi.
1. kirish
Narkomaniyaning transkritratsion mexanizmlarini o'rganish gen ekspozitsiyasini tartibga solishni, giyohvandlik moddalariga surunkali ta'sir qilishning miyadagi uzoq muddatli o'zgarishlarga olib keladigan muhim mexanizm ekanligi va giyohvandlik holatini belgilaydigan xatti-harakatlarning anormalliklariga asoslangan gipotezaga asoslanadi (Nestler 2001). Ushbu gipotezaning natijasi shundaki, dopaminerjik va glutamaterjik transmussiyada va miya ichidagi ayrim neyronal hujayra turlarining morfologiyasida giyohvand moddalar bilan bog'liq o'zgarishlar qisman genin ifodasini o'zgartirish orqali amalga oshiriladi.
So'nggi 15 yil ichida olib borilgan ishlar, giyohvandlikda gen ekspressionining roli to'g'risida tobora ko'payib borayotgan dalillarni keltirib chiqardi, chunki bir nechta transkripsiya omillari - maqsadli genlarning promotor mintaqalarida o'ziga xos javob elementlari bilan bog'langan va bu genlarning ekspressionini tartibga soluvchi oqsillar. giyohvand moddalarni iste'mol qilish. Ko'pgina misollar: DFOSB (Fos oilasi oqimi), cAMP-javob elementli majburiy oqsil (CREB), indüktiv cAMP erta repressor (ICER), transkriptsiya omillarini (ATF), erta o'sish protonlari (EGR), yadroli accumbens 1 (NAC1 ), yadroviy omil KB (NFKB) va glukokortikoid retseptorlari (O'Donovan va boshq. 1999 yil; Mackler va boshq. 2000; Ang va boshq. 2001; Deroche-Gamonet va boshq. 2003; Carlezon va boshq. 2005; Yashil va boshq. 2006, 2008). Ushbu ko'rib chiqish giyohvandlikning transkripsiya mexanizmlarini o'rganish uchun ishlatilgan eksperimental yondashuvlarning turlarini namoyish qilishning bir usuli sifatida, giyohvandlik jarayonida noyob rol o'ynaydigan DFBga qaratilgan.
2. Narkotik moddalarni suiiste'mol qilish vositasida yadroviy akkumtsiyada DFBning indulatsiyasi
DFOSB fosb geni tomonidan kodlangan (Rasm 1) va F-Fos, F8X, Fra1 va Fra2 (shu jumladan)Morgan va Curran 1995 yil). Ushbu Fos oilasi oqsillari Jun-oilaviy oqsillari (c-Jun, JunB yoki JunD) bilan heterodimerlashadi va ular AP-1 (AP-1) transkriptsion faolliklarini (AP-1) AP-XNUMX saytlariga (consensus sequence: TGAC / GTCA) ba'zi genlarning targ'ibotchilari transkripsiyalarini tartibga solish uchun. Ushbu Fos oilaviy oqsillari ko'plab giyohvandlik moddalarining o'tkir tarzda qo'llanilishidan so'ng, ma'lum miya hududlarida tez va vaqtincha indüklenir (Rasm 2; Graybiel va boshq. 1990; Young va boshq. 1991; Hope va boshq. 1992). Ushbu javoblar dorilarning mukofot va lokomotor harakatlarining muhim mediatorlari bo'lgan yadro akumbens va dorsal striatumda eng ko'zga ko'ringan. Biroq, bu Fos oilasi oqsillari barchasi yuqori darajada beqaror va preparatni qo'llash soatlari ichida bazal darajalariga qaytadilar.
Shakl 1
DFosB ning noyob barqarorligining biokimyoviy asoslari: (a) FosB (338 AA, Mr taxminan. 38 kD) va (b) DFOSB (237 aa, Mr taxminan. 26 kD) fosB geni bilan kodlangan. DFOSB alternativ biriktirish natijasida hosil bo'ladi va FosB tarkibida mavjud bo'lgan 101-aminokislotalarga ega bo'lmagan C-terminal. DFOSB barqarorligini hisobga oladigan ikkita mexanizm ma'lum. Birinchidan, DFosB to'liq uzunlikdagi FosB ning C-terminalida mavjud bo'lgan ikkita degron domeniga ega emas (va boshqa barcha Fos oilaviy oqsillarida ham mavjud). Ushbu degron domenlaridan biri proteazomada hamma joyda tarqalishi va degradatsiyasi uchun FosBni maqsad qiladi. Boshqa degronlar domeni FosB ning ubikitin va proteazomadan mustaqil mexanizm bilan parchalanishiga qaratilgan. Ikkinchidan, DFosB kazein kinaz 2 (CK2) va ehtimol boshqa oqsil kinazalari (?) Tomonidan uning N-uchida fosforillanadi, bu esa oqsilni yanada barqarorlashtiradi.
Shakl 2
Fosbning asta-sekin to'planishi ko'rsatadigan sxema, boshqa FOS oilaviy proteynlarining tez va o'tish davriga o'tkazilishiga qarshi. (a) Autoradiogram surunkali stimullashga qarshi (1 kunida takrorlangan kokain ta'siridan keyin) o'tkir stimulyatsiya (2-1 soat keyin bir kokain ta'sirida) orqali yadro akumbensidagi Fos oilaviy oqsillarini differentsial indüksiyasini ko'rsatadi. (b) (i) Fos oilaviy oqsillarining bir necha to'lqinlari (c-Fos, FosB, DFosB (33 kD isoform) va ehtimol (?) Fra1, Fra2) yadro akumbens va dorsal striatal neyronlarda giyohvandlik moddasi. Bundan tashqari, DFOSB (35-37 kD) ning biokimyo jihatdan o'zgartirilgan izoformlari ham paydo bo'ldi; ular dori-darmonlarni o'tkir qabul qilish yo'li bilan past darajaga tushiradilar, ammo ularning barqarorligi tufayli uzoq vaqt davomida miyada qolishadi. (ii) takroriy (masalan, kuniga ikki marta) dori vositasini qo'llash bilan har bir qattiq stimulyator DFOSB izoformlarining past darajasini keltirib chiqaradi. Bu har bir qattiq ogohlantiruvchi tomonidan DFOSB ko'rsatadigan pastki qavat qatorlarining pastki to'plami bilan ko'rsatiladi. Natijada surunkali davolash kursi davomida takroriy ogohlantirishlar bilan DFSning umumiy darajalarining bosqichma-bosqich oshirilishi. Bu grafadagi ortib borayotgan chiziq bilan ko'rsatiladi.
Dori vositalarini surunkali iste'mol qilishdan keyin turli xil javoblar mavjud (Rasm 2). DFOSB (M.) Ning biokimyoviy o'zgartirilgan izoformlarir 35-37 kD) takrorlangan dori ta'siridan keyin bir xil miya hududlarida to'planadi, boshqa barcha Fos oila a'zolari esa tolerantlikni namoyon etadi (ya'ni, dastlabki dori ta'siriga nisbatan indüksiyalangan indüksiya; Chen va boshq. 1995, 1997; Hiroi va boshq. 1997). DF'ning bunday to'planishi deyarli barcha giyohvandlik vositalari uchunjadval 1; Hope va boshq. 1994; Nye va boshq. 1995; Moratalla va boshq. 1996; Nye & Nestler 1996 yil; Pich va boshq. 1997; Myuller va Untervald 2005 yil; McDaid va boshq. 2006b), ammo turli xil dori-darmonlar yadrodagi akumbens yadrosida ko'rilgan kabuk va dorsal striatumda ko'rilgan indüksiyonning nisbiy darajasida birmuncha farq qilsa-da,Perrotti va boshq. 2008). Kamida ba'zi dorilarga nisbatan dori-darmonlarni qo'llash uchun DF-ning induktsiyasi bu miya hududlarida joylashgan o'rta zarrachali neyronlarning dynorphin-containing subklinikasi uchun tanlangan bo'lib,Nye va boshq. 1995; Moratalla va boshq. 1996; Myuller va Untervald 2005 yil; Lee va boshq. 2006), ammo buning aniqligini aniqlash uchun ko'proq ish kerak. DFOSB ning 35-37 kD izoformlari asosan jundu bilan dimerlashib, bu miya hududlari ichida faol va uzoq muddatli AP-1 majmuasini hosil qiladi (Chen va boshq. 1997; Hiroi va boshq. 1998; Perez-Otao va boshq. 1998). Nukleus akumbensidagi DFBning preparat kiritilishi dorivor preparatning farmakologik xususiyatlariga javob sifatida ko'rinadi va iloji boricha giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq emas, chunki kokainni o'z-o'zini boshqarish yoki ko'zi bilan olingan giyohvand moddalarni in'ektsiyasini qabul qiladigan hayvonlarning bu transkriptsiya faktori Ushbu miya hududidaPerrotti va boshq. 2008).
1 stol
Surunkali administratsiyadan so'ng yadroda o'pkadan olinadigan DFB ni inkor etish uchun ma'lum bo'lgan suiiste'mollik.
| opiatlara |
| Qo'qona |
| amfetamin |
| metamfetamin |
| nikotina |
| o'rganisha |
| fensiklidin |
| kanabinoid |
· ↵Tadqiqotchi tomonidan kiritilgan dori-darmonlarga qo'shimcha ravishda, o'z-o'zini boshqaradigan dorilar uchun indüksiyon hisobot qilingan. DFOSB preparatining kiritilishi, har ikkala kalamush va sichqonchada ham ko'rsatiladi: faqat sichqonchani, kannabinoidlar; faqat kalamush, metamfetamin, fensiklidin.
Tu 35-37 kD DFOSB izoformlari surunkali dori ta'siriga ega bo'lib, ularning juda uzoq yarmini (Chen va boshq. 1997; Alibhai va boshq. 2007). Aksincha, DFOSning birikishi yoki mRNA ning barqarorligi dori vositasi bilan tartibga solinishi haqida hech qanday dalil yo'q. Shuning uchun uning barqarorligi natijasida DFOSB proteini neyronlarga dori ta'sir qilish to'xtatilgandan so'ng kamida bir necha hafta davomida davom etadi. Endi, bu barqarorlik quyidagi ikki omilga bog'liq ekanligini bilamiz (Rasm 1): (i) FosBning to'liq uzunlikdagi FosB va boshqa barcha Fos oilaviy oqsillarini C-terminasida mavjud bo'lgan va bu oqsillarni tez buzilish uchun maqsad qilib olgan DF-2da ikkita degronli domen mavjud emasligi va (ii) FF ning FosB ning fosforilatsiyasini Xinus kinaz 2 va ehtimol boshqa protein kinazlari bilan N-terminali (Ulery va boshq. 2006; Carle va boshq. 2007). TDFosB izoformlarining barqarorligi giyohvand moddalarni olib tashlashning nisbatan uzoq muddatiga qaramasdan, gen ekspresyonidagi giyohvand moddalar bilan bog'liq o'zgarishlar davom etishi mumkin bo'lgan yangi molekulyar mexanizmni taqdim etadi. Shu sababli, biz DFOSning o'ziga xos "molekulyar kalit" vazifasini bajarishini taklif qildik.Nestler va boshq. 2001; McClung va boshq. 2004).
3. DFOSB ning nukleus akumbenslardagi roli, suiiste'mollarga doyimiy javobgarlikni tartibga soladi
Giyohvandlikda DFBning rolini anglash asosan, DFB ning kattalar hayvonlarining yadroli akumbens va dorsal striatumida selektiv ravishda indulatsiyalanishi mumkin bo'lgan bitransgen sichqonlarni o'rganishidan kelib chiqadi (Kelz va boshq. 1999). Muhimi, bu sichqon DFFS ni dorin bilan birga bo'lgan dynorphin-mediatorli neyronlar orqali tanlab olish kerak. Surunkali dori ta'siridan keyin hayvonlarga o'xshash bo'lgan DFS-oversekspressing sichqonlarning qiziqishning fenotipi quyidagicha ifodalanadi: jadval 2. Sichqoncha o'tkir va surunkali administratsiyadan so'ng kokainga lokomotor javoblarni kuchaytirmoqda (Kelz va boshq. 1999). Shuningdek, ular kokain va morfinning joy-joylashtiruvchi assotsiatsiyalarida (masalan,Kelz va boshq. 1999; Zachariou va boshq. 2006) va kokainning quyi dozalarini o'z-o'zini boshqarish, DFosB (Colby va boshq. 2003). Bundan tashqari, nukleus akumbensidagi DFF ekspresyonu opiat jismoniy jihatdan qaramligini oshiradi va opiat analjezik tolerantliginiZachariou va boshq. 2006). Aksincha, DFOSB ekspress sichqonlari Morris suv labirintasida baholangan mekansal o'rganishni o'z ichiga olgan boshqa qiziqarli sohalarda ham normaldir (Kelz va boshq. 1999).
Narkomaniyaning transkripsiya mexanizmlari: DFBning ahamiyati
2 stol
Dynorfinda DFOSB indüksiyasiga ta'sirchan fenotip, nukleus akumbens va dorsal striatum neyronlaria.
| STIMULUS | PHENOTYPE |
| Qo'qon | O'tkir davolanishni oshirish uchun lokomotorlarning javoblari |
| lokomotor sezgirlikni takroriy boshqaruvga oshirdi | |
| past dozalarda konditsioner joyni afzal ko'rish | |
| past dozada giyohlarning o'z-o'zini boshqarishini oshirish | |
| progressiv nisbiy protsedurada rag'batlantirish motivatsiyasini kuchaytirish | |
| morfin | past dori dozalarida konditsioner joyni afzal ko'rish |
| jismoniy jihatdan qaramligining va rivojlanishning ortishi | |
| dastlabki analjezik javoblarni kamaytirdi, bardoshlik oshirildi | |
| spirt | anksiyolitik javoblar ortdi |
| g'ildirak harakat qilmoqda | g'ildirak harakatining ortishi |
| sukroz | progressiv nisbiyotdagi sukroz uchun rag'batlantirishning kuchayishi |
| yuqori yog ' | yuqori yog'li parhezni olishda anksiyete kabi javoblarni oshirdi |
| jins | jinsiy xatti-harakatlarning ortishi |
· ↵a Ushbu jadvalda tasvirlangan fenotiplar DFosB ning bitransgen sichqonlarda indüklenebilen aşırı ekspresyonu bilan belgilanadi, bu erda DFosB ekspresyonu, yadro aksumbens va dorsal striatumun dynorphin + nöronlarına qaratilgan; hipokampus va frontal korteksda DFOSBning bir necha marta past darajalari kuzatiladi. Ko'pgina hollarda fenotip Virus bilan bog'liq gen uzatish yordamida yadroli akumbenslarda DFosB ifodasini to'g'ridan-to'g'ri bog'laydi.
DFOSB eksperimetrlarini yadroli akumbenslarga virusli vositachilikka asoslangan genlarni o'tkazish yo'li bilan aniq maqsadga o'tkazish, ekvivalent ma'lumotni berdi (Zachariou va boshq. 2006), bu aniq miya mintaqasi bittergen sichqonlarida kuzatilgan fenotipni hisobga olishi mumkinligini ko'rsatadi, bu erda DFB shuningdek dorsal striatumda va boshqa miya mintaqalarida ham kam darajada ifoda etiladi. Bundan tashqari, bu qiziqishlarga ega fenotiplarning aksariyatini namoyish qila olmaydigan turli bitlardan sichqonlarning yadrosidagi akumbens va dorsal striatumdagi enkefalin o'z ichiga olgan o'rta zarrachali neyronlarni aniqlovchi, bu hodisalarda dynorphin + nucleus accumbens neuronlarini aniqlaydi.
DFOSBning haddan tashqari ekspansiyasidan farqli o'laroq, AP-1-vositachilik qilingan transkripsiyaning dominant salbiy antagonisti vazifasini bajaradigan mutant Jun oqsili (DjJun yoki DjunD) ning overspesifikatsiyasidan farqli o'laroq, bit-transgenik sichqon yoki virus orqali yuborilgan genlarni o'tkazish orqali, aksincha, qiziqishlariga ta'sir qiladi (Peakman va boshq. 2003; Zachariou va boshq. 2006). Tbu ma'lumotlarga ko'ra, DFosB ning yadrosi akumbensning dinorfinli o'rta murtakli neyronlarida induktsiyasi hayvonning kokain va boshqa suiiste'mol dori-darmonlariga sezgirligini oshiradi va giyohvand moddalarga nisbatan uzoq muddatli sezgirlik mexanizmini aks ettirishi mumkin.
DFBning ta'siri giyohvandlikka qarshi sezuvchanlikning noqulaylik jarayoni bilan bog'liq bo'lgan yanada murakkab xatti-. DFOSB eksperimental ekspozitsiyasida DFOSB kokainga o'z-o'zini boshqarish bo'yicha progressiv nisbatda o'z-o'zini boshqarish uchun ko'proq ishlaydi, bu esa DFBning kokainning rag'batlantiruvchi motivatsion xususiyatlariga hayvonlarni sezgir bo'lishiga olib keladi va shuning uchun giyohvand moddalarni olib tashlangandan keyin relapse qilishga moyil bo'ladi (Colby va boshq. 2003). DFF-ortiqcha ekspress sichqon ham spirtli ichimliklarning anksiyolitik ta'sirini kuchaytirmoqda (Picetti va boshq. 2001), odamlarda spirtli ichimliklarni iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan fenotip. Birgalikda, bu erta kashfiyotlar, DFOSB, giyohvand moddalarga qarshi sezuvchanlikning ortishiga qo'shimcha ravishda, giyohvand moddalarni qidirish harakatlariga yordam beradigan xatti-harakatlar sifatidagi o'zgarishlarni keltirib chiqaradi va yuqorida keltirilgan fikrni qo'llab-quvvatlaydi, DFB esa odatdagidek barqaror molekulyar birikma sifatida ishlaydi davlat. Hozirgi tergovda muhim ahamiyatga molik narsa, dori ta'sirida DFSB to'planishining DFF darajalari normallashtirilgandan keyin ham (pastga qar.
4. Tabiiy yutuqlar bilan yadroli akkumpenlarda DFBning indulatsiyasi
Nucleus accumbens, odatdagidek, oziq-ovqat, ichimlik, jinsiy aloqa va ijtimoiy o'zaro ta'sirlar kabi tabiiy mukofotlarga javoblarni tartibga solish orqali ishlaydi. Natijada, tabiiy moyilliklar (masalan, patologik ovlash, qimor o'yinlari, jismoniy mashqlar va hokazo) deb nomlanuvchi miya mintaqasining mumkin bo'lgan rolida katta qiziqish bor. Bunday shart-sharoitlarning hayvonot modeli cheklangan; Shunga qaramay, biz va boshqalar shuni aniqladilarki, tabiiy bir necha turdagi tabiiy iste'mol turlarini iste'mol qilish yadro akkumtsiyalarida DFOS ning barqaror 35-37 kD izoformlarini to'plashga olib keladi. Bu g'ildirakning yuqori darajasidan keyin kuzatildi (Werme va boshq. 2002) shuningdek sukrozni, yuqori yog'li oziq-ovqatlarni yoki jinslarni surunkali iste'mol qilishdan keyin qo'llaniladi (Teegarden & Bale 2007 yil; Wallace va boshq. 2007; Teegarden va boshq. matbuotda). Ba'zi holatlarda bu indüksiyon o'rta shovli neyronlarning dynorphin + subklinikasi uchun tanlangan (Werme va boshq. 2002). Inducible, bitransgen sichqonlari va virus orqali yuborilgan genlarni o'tkazish natijalari shuni ko'rsatdiki, yadroviy akumbenslarda DFBning ortiqcha ekspressioni ushbu tabiiy hosilalar uchun haydashni va iste'molni oshiradi, ammo dominant salbiy noj oqsilining ortiqcha namoyishi aksincha effektt (jadval 2; Werme va boshq. 2002; Olausson va boshq. 2006; Wallace va boshq. 2007). Ushbu topilmalar shuni ko'rsatadiki, bu miya hududida DFB faqat hayvonlar uchun nafaqat giyohvand moddalar uchun, balki tabiiy nafaqa uchun ham hayvonlarni sezgirlaydi va tabiiy giyohvandlik holatiga yordam beradi.
5. Surunkali stress bilan yadroli akumbenslarda DFBning indulatsiyasi
DFOSB ning surunkali kasalliklarga duchor bo'lgan va giyohvand moddalarga ta'sir etishi bilan bog'liq bo'lgan muhim dalillar hisobga olinsa, DFOSB bu surunkali stressning turli shakllari, shu jumladan, stressning surunkali holati, surunkali kutilmagan stress va qon bosimining oshib ketishidan keyin, ijtimoiy mag'lubiyat (Perrotti va boshq. 2004; Vialou va boshq. 2007). Biroq, giyohvand moddalar va tabiiy hosilalardan farqli o'laroq, bu miya hududida ushbu indüksiyon keng tarqalgan bo'lib, o'rta tuproqli neyronlarning ham dinorfin + va enkefalin +. Dastlabki dalillar, DFOSBning ushbu indikatsiyasi stressga moslashishga yordam beradigan ijobiy, ta'sir etuvchi javobni aks ettirishi mumkinligini ko'rsatadi. Bu gipoteza, dastlabki topilmalar yordamida, DFOSB ning yadro akumbensida, indüklenebilen, bitransjenik sichqon yoki virus orqali yuborilgan genlarni o'tkazish orqali haddan tashqari ifodalanganligini, bir necha xatti-harakatlarda (masalan, ijtimoiy mag'lubiyat, majburiy suzish testi) antidepressantlarga o'xshash javoblarni qo'llash orqali qo'llab-quvvatlanadi. DjJun ifodasi pro-depressiya kabi ta'sirlarga sabab bo'ladi (Vialou va boshq. 2007). Bundan tashqari, standart antidepressant dorilarning surunkali boshqaruvi stressga o'xshash ta'sir ko'rsatadi va bu miya hududida DFB ni keltirib chiqaradi. Ushbu topilmalarni tasdiqlash uchun qo'shimcha ish kerak bo'lsa-da, bunday rol kuzatishlar bilan mos keladi DFOSB miyaning mukofot tizimining sezgirligini oshiradi va shu bilan hayvonlar stress davrida engishlariga yordam beradi. Qiziqarli tomoni shundaki, DFOSB ning yadro akumbensidagi bu faraz qilingan roli yaqinda periaqueduktal kulrang uchun ko'rsatiladigan o'xshashdir, bu erda transkriptsiya faktori surunkali stress bilanBerton va boshq. 2007).
6. Nucleus accumbens-da DFOSB uchun maqsadli genlar
DFOSB transkriptsiya faktor bo'lgani uchun, bu boshqa genlarni ifodalashni kuchaytirib, repressiya bilan yadro akumbensida qiziqarli bo'lgan qiziqishning fenotipini ishlab chiqaradi. Ko'rsatilganidek Rasm 1, DFOSB - to'liq uzunlikdagi FosBda mavjud bo'lgan C-terminal transaktivatsiya ta'sirining ko'p qismini yo'qotadigan, lekin dimerizatsiya va DNKga bog'laydigan domenlarni saqlaydigan fosB genining kesilgan mahsulotidir. DFOSB Jun oilasi a'zolariga bog'lanadi va natijada olingan dimer AP-1 saytlarini DNKda bog'laydi. Ba'zi in vitro tadqiqotlarda DFOSB ning transaktivatsiya domenining katta qismi yo'qligi sababli, u AP-1 faolligining salbiy regulyatori vazifasini bajaradi, boshqalari esa DFOSB AP-1 saytlarida transkripsiyani faollashtirishi mumkinligini ko'rsatmoqdaDobrazanski va boshq. 1991; Nakabeppu va Nathans 1991 yil; Yen va boshq. 1991; Chen va boshq. 1997).
DFOSB ni yoki uning ustun salbiy DjJun'ini ortiqcha bosim o'tkazadigan va Affimetriy chiplari bo'yicha gen ekspresatsiyasini tahlil qiladigan bizning indüklenebilen, bitişken sichqonlardan foydalanib, biz in Vivo jonli akumbens, DFOSB birinchi navbatda transkripsiyoniy aktivator sifatida ishlaydi, bu esa kichik genlar guruhining repressori vazifasini bajaradi (McClung & Nestler 2003 yil). MenQizig'i shundaki, DFB ning bu farqli faoliyati DFosB ekspressionining davomiyligi va darajasini, qisqa muddatli, past darajadagi genlarni repressiya va uzoq muddatli, yuqori darajaga olib boradigan genlarni faollashtirishga olib keladi. Bu qisqa muddatli va uzoq muddatli DFOSB ifodalari xatti-harakatlarga zid ta'sirlarni keltirib chiqaradigan natijalar bilan mos keladi: DjJunning ifodasi kabi qisqa muddatli DFOSB ifodasi kokainning afzalligini qisqartiradi, uzoq muddatli DFOSB ekspresiyasi esa kokainning afzalligini oshiradi (McClung & Nestler 2003 yil). Ushbu o'zgarishlardan mas'ul mexanizm hozirda tergov qilinmoqda; spekulyativ xususiyatga ega bo'lgan bir yangi imkoniyat DFOSB yuqori darajalarda AP-1 transkripsiyasini faollashtiradigan homodimerlarni hosil qilishi mumkin (Jorissen va boshq. 2007).
DFF ning bir necha maqsadli genlari nomzod genining yondashuvidan foydalangan holda tuzilgan (jadval 3). Bir nomzod geni GluR2, bir alfa-amino-3-gidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik kislota (AMPA) glutamat retseptorlari bo'linmasi (Kelz va boshq. 1999). Inducible bitransgen sichqonlardagi DFB eksperksepsiyasi Nucleus accumbens-da GluR2 ifodasini selektiv ravishda oshiradi, boshqa AMPA glutamat retseptorlari bo'linmalarida hech qanday ta'siri yo'q, DjJun iborasi esa kokainning GluR2 (Peakman va boshq. 2003). APF-1 komponentlari DFOSB (va ehtimol jundu) GluR1 promoterida mavjud konsensus AP-2 saytini bog'laydi. Bundan tashqari, GluR2 viral vositachiligida gen transferi orqali haddan tashqari ekspression, kokainning samaradorligini oshiradi, bu kabi uzoq muddat davomida DFB ekspektsiyasi (Kelz va boshq. 1999). GluR2 o'z ichiga olgan AMPA kanallari ushbu subunitni o'z ichiga olmaydigan AMPA kanallari bilan taqqoslaganda kamroq umumiy o'tkazuvchanlikka ega bo'lgani sababli, Nucleus accumbens-da GluR2 ning kokain-va FosB-vositachiligida upregulyatsiyasi, hech bo'lmasa qisman, glyutamatergik reaktsiyalarda Surunkali dori ta'siridan so'ng ushbu neyronlar (Kauer va Malenka 2007 yil; jadval 3).
Nucleus accumbens-da DFOSB uchun tasdiqlangan maqsadlarga misollara.
| maqsad | miya hududi |
| ↑ GluR2 | glutamatga sezuvchanlikni kamaytiradi |
| ↓ dinorfinb | k-opioid bilan aloqa bog'lanishining pastki regulatsiyasi |
| ↑ Cdk5 | dendritik jarayonlarni kengaytirish |
| ↑ NFKB | dendritik jarayonlarni kengaytirish; hujayra omon qolish yo'llarini tartibga solish |
| ↓ c-Fos | qisqa muddatli Fos oilaviy oqsillaridan molekulyar o'tish, surunkali DFFga keltirildi |
· ↵a DFOSB miyada ko'plab genlarning ekspressionini tartibga solsa-da (masalan, McClung & Nestler 2003), jadvalda faqat quyidagi mezonlardan kamida uchtasiga javob beradigan genlar ro'yxati keltirilgan: (i) DFOSB bo'yicha ekspression ko'paygan (↑) yoki kamaygan (↓) haddan tashqari ekspression, (ii) AP-1 vositachiligidagi transkripsiyaning dominant salbiy inhibitori DjJun tomonidan o'zaro yoki ekvivalent regulyatsiyasi, (iii) fosB o'z ichiga olgan AP-1 komplekslari genning promotor mintaqasidagi AP-1 joylari bilan bog'lanadi va ( iv) DFosB in vitro in vitro ravishda genlarning faollashtiruvchisi faoliyatiga o'xshash ta'sirni keltirib chiqaradi.
· ↵DFOSB ning narkotik moddalarni suiiste'mol qilish modellarida (Zachariou va boshq., 2006) dynorphin genini repressiyasiga qaramay, turli holatlarda genni faollashtirishi mumkin bo'lgan boshqa dalillar mavjud (Qarang: Cenci 2002).
3 stol
Nucleus accumbensa da DFOSB uchun tasdiqlangan maqsadlarga misollar.
Nucleus accumbens-da DFF ning yana bir nomzod maqsad geni opioid peptidi, dinorfin. DFF ning bu miya mintaqasida dynorphin ishlab chiqaruvchi hujayralarda maxsus ravishda suiiste'mol qilingan dorilar tomonidan paydo bo'lishini eslaylik. Favqulodda giyohvandlik dynorphin ekspresyonuna murakkab ta'sir ko'rsatadi, ishlatiladigan davolash sharoitlariga qarab, ortadi yoki kamayadi. Dynorphin geni AP-1 o'xshash saytlarni o'z ichiga oladi, ular DFOSB o'z ichiga olgan AP-1 komplekslarini bog'laydi. Bundan tashqari, biz DFBning indüksiyasini yadro akumbenslarida dynorphin gen ekspiratsiyasiniZachariou va boshq. 2006). Dynorphinning V-dopamin neyronlari bo'yicha k-opioid retseptorlarini faollashtirish va dopaminerjik uzatishni inhibe qilish va shuning uchun mukofot mexanizmlarini (Shippenberg va Rea 1997 yil). Hchunki dinorfin ekspresiyasining DFOSB repressiyasi ushbu transkripsiya faktori vositasida mukofot mexanizmlarini takomillashtirishga yordam berishi mumkin. Hozirda DFOSB ning xulq-atvori fenotipida dinorfin geni repressiyasining ishtirokini qo'llab-quvvatlovchi to'g'ridan-to'g'ri dalillar mavjud. (Zachariou va boshq. 2006).
So'nggi ma'lumotlarga ko'ra, DFOSB shuningdek molekulyar kalitni yaratishga yordam beradigan c-fos genini repressiya qilmoqda - surunkali dori ta'siridan keyin DFB ning eng ustun birikmasiga o'tkir dori ta'siridan keyin bir nechta qisqa muddatli Fos oilaviy oqsillarini indüksiyasidanIlgari surildi (Renthal va boshq. matbuotda). CFos ekspressionining DFOSB repressiyasidan mas'ul mexanizm murakkab va quyida ko'rsatilgan.
DFOSB ning maqsadli genlarini aniqlash uchun ishlatiladigan boshqa yondashuv yuqorida ta'rif etilganidek, DNK ekspresyon majmuasini ishlatib, DFosB (yoki DjJun) ning induksiya qilinadigan ortiqcha ifodasini yuzaga keladigan gen ekspression o'zgarishlarini o'lchadi. Ushbu yondashuv bu miya hududida DFOSB ifodasi tomonidan yuqorilab ketgan yoki kamaytiriladigan ko'pgina genlarni aniqlashga olib keldi (Chen va boshq. 2000, 2003; Ang va boshq. 2001; McClung & Nestler 2003 yil). Two genlari, transkripsiya faollashtiruvchisi sifatida DFosB harakatlari natijasida paydo bo'lgan, bu tsiklinga bog'liq kinaz-5 (Cdk5) va uning kofaktori P35 (Bibb va boshq. 2001; McClung & Nestler 2003 yil). Cdk5 shuningdek, yadroli akumbenslarda surunkali kokain tomonidan ta'sirlangan, ta'sir DjJun ifodasi bilan bloklangan va DFOSB uning promoterida AP-5 saytidan Cdk1 geniga bog'lanadi va uni faollashtiradi (Chen va boshq. 2000; Peakman va boshq. 2003). Cdk5, DFB ning muhim maqsadi hisoblanadi, chunki uning ifodasi glutamat retseptorlari subunitsiyalari, jumladan, ko'p sonli sinaptik oqsillarning fosforlanish holatidagi o'zgarishlar bilan bevosita bog'liq. (Bibb va boshq. 2001), shuningdek dendritik orqa miya zichligi oshib boradi (Norrholm va boshq. 2003; Lee va boshq. 2006), surunkali giyoh qo'llanishi bilan bog'liq bo'lganRobinzon va Kolb 2004 yil). Yaqinda yadroli akumbensdagi Cdk5 faoliyatini tartibga solish bevosita giyohning ta'sirchan ta'siriga (Teylor va boshq. 2007).
Mikroayralar yordamida aniqlangan yana bir DFOSB maqsadi NFKB. Ushbu transkriptsion faktor DFFning ortiqcha ekspressioni va surunkali kokaindan nucleus accumbenslarda paydo bo'ladi, DjJun ifodasi bilan bloklangan ta'sir (Ang va boshq. 2001; Peakman va boshq. 2003). So'nggi dalillar shuni ko'rsatadiki, NFBB induktsiyasi, shuningdek, kokainning yadro akumbens neyronlarida dendritik tikanlarni keltirib chiqarish qobiliyatiga hissa qo'shishi mumkin (Russo va boshq. 2007). Bundan tashqari, NFKB striatal hududlarda metamfetaminning ayrim neyrotoksik ta'siriga taalluqli bo'lgan (Asanuma va Kadet 1998 yil). NFkB ning DFOSB uchun maqsadli gen ekanligini kuzatish DFOSning gen ekspresyoni bo'yicha kokain ta'siriga vositachilik qilgan mexanizmlarning murakkabligini ta'kidlaydi. Shunday qilib, DFosB tomonidan gen promoterlari orqali to'g'ridan-to'g'ri AP-1-saytlari orqali boshqariladigan genlar bilan bir qatorda, DFOSB o'zgaruvchan NFKB ekspresiyasi va boshqa transkripsiyoniy tartibga soluvchi proteinlar orqali ko'plab qo'shimcha genlarni tartibga solishlari kerak edis.
DNK ifodasi majmualari DFOSB tomonidan to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita maqsadli bo'lishi mumkin bo'lgan ko'plab qo'shimcha genlarning boy ro'yxatini taqdim etadi. Ushbu genlar orasida neyrotransmiter retseptorlari, pre va postsinaptik funktsiyalarda ishtirok etadigan oqsillar, ko'plab ion kanallari va hujayra ichidagi signalizatsiya oqsillari, shuningdek, neyronal sitoskeleton va hujayra o'sishini tartibga soluvchi oqsillarMcClung & Nestler 2003 yil). Ushbu ko'plab oqsillarni har birining DFOSB orqali ta'sir ko'rsatadigan noxush maqsadlari sifatida tasdiqlashi va har bir proteinning kokain ta'sirining murakkab neyron va xatti-harakatlariga vositachilik qilishda aniq rolni aniqlash uchun qo'shimcha ishlar qilish kerak. Nihoyat, albatta, alohida maqsadli genlarni tahlil qilishdan tashqari, genlarni guruhlari faoliyatini tartibga solish uchun harakat qilish juda muhimdir.
7. Boshqa miya hududlarida DFBning indüksiyasi
Hozirgi kunga qadar muhokama faqat yadro akselerlerine qaratilgan. Bu, miya mukofotining muhim mintaqasi va giyohvandlik va boshqa suiiste'mollikning giyohvand moddalari bilan bog'liq giyohvandlik harakatlarida muhim ahamiyatga ega bo'lsa-da, boshqa miya mintaqalari ham giyohvandlik holatini rivojlantirish va qo'llab-quvvatlashda hal qiluvchi ahamiyatga ega. Keyinchalik, muhim masala, DFOSning boshqa miya hududlarida yadro gulxanlaridan tashqari, giyohvandlikka ta'sir etishi mumkinmi? MenHozirgi kunda ko'plab miya hududlarida DFOSB ni ogohlantiruvchi va opiatli giyohvand moddalarni iste'mol qilishning turli jihatlariga daxldor bo'lgan dalillarni ko'paytirmoqda.n (Nye va boshq. 1995; Perrotti va boshq. 2005, 2008; McDaid va boshq. 2006a,b; Liu va boshq. 2007).
Yaqinda o'tkazilgan bir tadqiqotda turli xil miya hududlarida DFOSB indüksiyasini turli xil to'rt xil giyohvandlik vositalari bo'yicha taqqosladik: giyoh; morfin; kannabinoidlar; va o'rganish (jadval 4; Perrotti va boshq. 2008). Barcha to'rt dori transkriptsion faktori yadro akumbens va dorsal striatumda, shuningdek prefrontal korteks, amigdala, hipokampus, stria terminali yotoq yadrosida va oldingi orqa qismning orqa qismidagi interstitsial yadroida o'zgaruvchan darajaga keltirib chiqaradi. Kokain va o'rganish nafaqat lateral septumda DFB ni keltirib chiqaradi, kannabinoidlardan tashqari barcha dorilar periaqueduktal kulrangda DFB ni keltirib chiqaradi va kokain posterior ventral tegmental sohada gamma-aminobutirik kislota (GABA) ergiya hujayralarida DFOSB ni indullashda noyobdir (Perrotti va al. 2005, 2008). Bundan tashqari, morfinda Ventral pallidumda DFB ni indamaslik ko'rsatildi (McDaid va boshq. 2006a). Ushbu hududlarning har birida surunkali dori ta'sirida yig'ilib DFOSB ning 35-37 kD izoformlari bo'lib, ular uzoq vaqt davomida olib tashlanadi.
4 stol
Surunkali ta'sir ko'rsatadigan dori-darmonlarga duch kelganidan keyin DFB indüksiyasini ko'rsatadigan miya mintaqalarini solishtirisha.
| Qo'qon | morfin | o'rganish | kanabinoid | |
| yadroli akumbenslar | ||||
| asosiy | + | + | + | + |
| chig'anoq | + | + | + | + |
| dorsal striatum | + | + | + | + |
| ventral pallidumb | nd | + | nd | nd |
| prefrontal korteksc | + | + | + | + |
| lateral septum | + | - | + | - |
| medial septum | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| hippokampus | ||||
| tish tishlari | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| amigdala | ||||
| bazolateral | + | + | + | + |
| Markazi | + | + | + | + |
| medial | + | + | + | + |
| periaqueduktal kulrang | + | + | + | - |
| ventral tegmental joy | + | - | - | - |
| muhim nigra | - | - | - | - |
· ↵a Jadvalda turli dorilar tomonidan DFOSB indüksiyasining nisbiy darajalari ko'rsatilmagan. Perrotti va boshq. (2008).
· ↵b) Ventral pallidda DFOSB indüksiyasiga kokain, etanol va kannabinoidlarning ta'siri hali o'rganilmagan, ammo bunday indüksiyon metamfetamin (McDaid va boshq. 2006b) ga javoban kuzatilgan.
· ↵Prefrontal korteksning infrat yallig'lanishi (medial prefrontal) va orbitofrontal korteks, shu jumladan, bir nechta subfrontallarda DFOSB induksiyasi kuzatiladi.
Kelajakdagi tadqiqotlar uchun asosiy maqsad - bu miya hududlarining har biri uchun DFF tomonidan vositachilik qiladigan neyrologik va qiziqishdagi fenotiplarni aniqlash uchun yuqorida aytib o'tilganlarga yadro akumbenslari uchun o'xshash ishlar olib borishdir. Bu ulkan tashabbusni anglatadi, ammo DF ning global ta'siri qaramlik jarayoniga tushunish uchun juda muhimdir.
Yaqinda prefrontal korteksning quyi qismida, ya'ni orbitofrontal korteksda DFBning harakatini xarakterlash uchun virus orqali vositachilik qilish orqali genlarni almashinish orqali ushbu bosqichda muhim qadam qo'yildi. Ushbu mintaqa giyohvandlikda, xususan, giyohvandlik holatini tavsiflovchi dürtüselliğe va kompulsiviteye hissa qo'shganKalivas va Volkov 2005 yil). Qizig'i shundaki, o'z-o'zini boshqaradigan va boyitilgan kokainga nisbatan avval aytib o'tilganidek, DFOSBning o'xshash darajalariga olib keladigan yadroli akumbenslardan farqli ravishda, giyohlarning o'z-o'zini idrok etishining orbitofrontal korteksdagi DFBning bir necha bor kattalashishini keltirib chiqarganligi kuzatildi va bu javob dori-darmonlarni davolashning voliylik jihatlari bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi (Winstanley va boshq. 2007). Biz orbitofrontal korteks ichidagi DFB ni bilishda dori-darmonli o'zgarishlarga yordam beradimi-yo'qligini aniqlash uchun diqqat va qarorlarni qabul qilishda kemiruvchi testlarni qo'lladik (masalan, beshta ketma-ket reaktsiya vaqti va kechikish-diskontlash testlari). Biz surunkali giyohni davolash o'tkir giyoh tufayli yuzaga kelgan bilim buzuqliklarga chidamlilikni yuzaga keltirdi. Ushbu hududdagi DFBning virusli vositalaridan ortiqcha namoyishi surunkali giyoh ta'sirini takomillashtirdi, ammo dominant salbiy antagonist DJunD ning bu namoyishi bu xatti-harakatlarga moslashuvni oldini oladi. DNK ekspresiyasi mikroarray tahlillari ushbu qiziqish o'zgarishining asosiy sabablari, jumladan, kokain va metabotrofik glutamat retseptorlari mGluR5 va GABA transkripsiyasida DFOSB vositachiligini oshiruvchi bir qator potentsial molekulyar mexanizmlarni aniqladiA retseptorlari, shuningdek R (Winstanley va boshq. 2007). Ushbu va boshqa bir qator boshqa taxminiy FOSB maqsadlarining ta'siri qo'shimcha tekshiruvni talab qiladi.
Ushbu topilmalar DFOning kokainning bilim-buzadigan oqibatlarini bartaraf etishga yordam berishiga yordam beradi. Kokainning zararli ta'siriga bag'rikenglik ko'rsatadigan foydalanuvchilar kokainga qaram bo'lishi ehtimoli ko'proq, giyohvand moddalarni ishda yoki maktabda ko'proq buzadigan narsalarni topib olganlar, ehtimol, giyohvand bo'lish ehtimoli kamroq (Shaffer va Eber 2002 yil). Shu sababli kokainga tajribali shaxslarda aktiv kokainning kelib chiqishiga sabab bo'ladigan kognitiv buzilishlarga chidamlilik qaramlikni saqlab turishga yordam beradi. Shu tariqa, orbitofrontal korteksdagi DFB indüksiyonu, DFOSB preparatning foydali va rag'batlantiruvchi motivatsion ta'sirini kuchaytirib, giyohvandlikka ko'maklashadigan yadro gabaritlarida o'z harakatlariga o'xshab, odatdagidek davlatni qo'llab-quvvatlashi mumkin.
8. DFF ta'sirining epigenetik mexanizmlari
So'nggi paytgacha miyada transkripsiyaviy regulyatsiya bo'yicha barcha tadqiqotlar barqaror mRNK darajasini o'lchashga tayanib kelgan. Masalan, DFOSB maqsadli genlarini izlashda ilgari aytilganidek, mRNA ning osFosB yoki ΔcJun haddan tashqari ekspressionida yuqoriroq yoki past regulyatsiya qilinganligini aniqlash kerak. Ushbu tahlil darajasi DFosB uchun taxminiy maqsadlarni aniqlashda juda foydali bo'ldi; ammo, u o'z ichiga olgan asosiy mexanizmlar haqida tushuncha berish bilan cheklangan. Aksincha, mexanizmlarning barcha tadkikotlari in vitro o'lchovlarga, masalan, gelni siljish tahlillarida genning promotor sekanslariga ulanish DFB yoki hujayra madaniyatida genning promotor faolligini DFOSB regulyatsiyasi. Bu qoniqtirmaydi, chunki transkripsiyani tartibga solish mexanizmlari hujayra turidan hujayra turiga qarab keskin o'zgarishlarni ko'rsatadi va shu sababli suiiste'mol qilish vositasi yoki DFosB miyadagi o'ziga xos genlarni in vivo jonli ravishda qanday boshqarishi deyarli noma'lum bo'lib qoladi.
Epigenetik mexanizmlarni o'rganish birinchi marta konvertni bir qadam oldinga surishga va hayvonlarning o'zini tutishida bevosita transkripsiyona tartibga solish imkonini beradi (Tsankova va boshq. 2007). Tarixiy jihatdan epigenetika atamalari hujayralarning xususiyatlarini DNK ketma-ketligida o'zgarishsiz meros qilib olishi mumkin bo'lgan mexanizmlarni ta'riflaydi. Biz "kromozomal hududlarning struktur moslashuvini" o'zgartirib, uzatish yoki o'zgaruvchan faoliyat holatlarini davom ettirish uchun "kengroq foydalanamiz (Qush 2007). Shunday qilib, endi biz bilamizki, genlarning faolligi genlar atrofidagi kovalent modifikatsiya (masalan, atsetilatsiya, metilatsiya) va transkripsiyaning koaktivatorlari yoki korepressorlarining turli xil turlarini jalb qilish orqali boshqariladi. Xromatin immunoprecipitatsiyasi (ChIP) tahlillari xromatin biologiyasi bo'yicha ushbu o'sib borayotgan bilimlardan foydalanib, suiiste'mol qilish vositasi bilan davolangan hayvonning ma'lum bir miya mintaqasida genning faollashuv holatini aniqlashga imkon beradi.
Kromatinni tartibga solish bo'yicha ishlar kokain va DFB ta'sirining molekulyar mexanizmlarini tushunishimizga qanday yordam berishi mumkinligi misollari Rasm 3. Yuqorida aytib o'tilganidek, DFOSB ishtirok etadigan genga qarab transkripsiya aktivator yoki repressor vazifasini bajarishi mumkin. Ushbu harakatlar haqida tushunchani olish uchun biz DFOSB, cdk5 uchun ikki vakolatli gen maqsadlari kromatin holatini tahlil qildik, bu DFOSB va c-fos tomonidan yadro gulxanalarida bosilgan. Kromatin immunoprecipitation tadkikotlari kokainin ushbu miya mintaqasida cdk5 genini quyidagi kaskad orqali faollashtirganligini ko'rsatdi: DFOSB cdk5 geniga bog'lanadi va keyin histon asetiltransferazlarni (XAT, yaqin histonli asetilat) va SWI-SNF omillarini chaqiradi; Har ikki harakat ham gen transkripsiyasiniKumar va boshq. 2005; Levine va boshq. 2005). Surunkali kokain, histon deasetilazların fosforilasyonu va inhibisyonu orqali histon asetilasyonunu yanada kuchaytiradi (HDAC, odatda deasetilat va genlarni bostirish; Renthal va boshq. 2007). Aksincha, kokain c-fos genini repressiya qiladi: DFOSB bu genga bog'langanida, HDAC va ehtimol giston metiltransferazlarini (HMT, qaysi metilat yaqin histonlar) chaqiradi va shu bilan c-fos transkripsiyasini (Rasm 3; Renthal va boshq. matbuotda). Asosiy savol: DFOSB genning faollashtiruvchisi yoki shu genning targ'ibotchisi bilan bog'langanda uni repressiyalashi nimani belgilaydi?
Shakl 3
DFF ta'sirining epigenetik mexanizmlari. Rasmda DFOS faollashtiradigan gen (masalan, cdk5) bilan repressiyalarga (masalan, c-fos) bog'lab turgan juda ko'p turli natijalarni ko'rsatadi. (a) cdk5 promoterida DFOSB genlarni faollashtiradigan XAT va SWI-SNF omillarini chaqiradi. HDAClarni chiqarib tashlash uchun dalillar mavjud (matnni ko'ring). (b) Aksincha, c-fos promoterida, DFOSB HDAC1 ni va shuningdek gen ekspresatsiyasini bostiruvchi HMTlarni chaqiradi. A, P va M navbati histon asetilatsiyasini, fosforilatsiyani va metilifikatsiyani tasvirlaydi.
Giyohvandlikning epigenetik mexanizmlari haqidagi dastlabki tadqiqotlar hayajonli, chunki ular zo'ravonlikning dori vositalari yadroidagi akumbens va boshqa miya hududlarida gen ekspozitsiyasini tartibga soluvchi molekulyar mexanizmlar haqida yangi ma'lumotlar berishga va'da berishadi. DNK ekspresyon majmuasini chip tahlillari (Chromatin strukturasida yoki transkriptsiyali faktor boglanishidagi o'zgarishlarni genom kengligida tahlil qilish mumkin) deb atalmish deb ataladigan birlashma bilan birlashtirganda dori va DFOSB maqsadli genlarni identifikatsiyalashga va ishonchlilik va to'liqlilik darajasiga ega bo'lishiga olib keladi. Bundan tashqari, epigenetik mexanizmlar, odatda, giyohvandlik holatini markazlashtiruvchi juda uzoq umr ko'rish mumkin bo'lgan hodisalarni vositachilik qilish uchun jozibador nomzodlardir. Shunday qilib, histon modifikatsiyalari va tegishli epigenetik o'zgarishlarda DF va DF ta'siridagi o'zgarishlar dori ta'siridan so'ng uzoq vaqt davom etishi mumkin bo'lgan transkripsiyaviy mexanizmlarni ta'minlaydi va ehtimol hatto DFB normal darajaga tushib ketgandan keyin ham mumkin.
9. Natijalar
Tabiiy mukofotlar, stress yoki suiiste'mol qilish dorilariga surunkali ta'sir qilish natijasida DFOSB ni yadrodagi akumbenslarda induktsiya qilish tartibi ushbu miya mintaqasida oqsilning normal ishlashiga oid qiziqarli farazni keltirib chiqaradi. Tasvirlanganidek Rasm 2, normal sharoitda akumbens yadrosida DFOSB ning sezilarli darajasi mavjud. Bu striatal mintaqalarga xosdir, chunki DFOSB deyarli butun miya bo'ylab aniqlanmaydi. Biz taxmin qilamizki, DFOSB yadrosi akumbenslari oqsilning vaqtinchalik xususiyatlarini hisobga olgan holda, nisbatan uzoq vaqt davomida birlashtirilgan, ijobiy va salbiy ta'sir ko'rsatadigan odamning hissiy ogohlantirishlarga ta'sirini o'qishni anglatadi. DFOSB induksiyasining uyali o'ziga xosligidagi qisman farqlar, aversiv stimullarga qarshi mukofotlash orqali va bu farqlarning funktsional oqibatlarini aniqlash uchun qo'shimcha ish kerak. Bundan tashqari, biz taxmin qilmoqdamizki, yuqori darajadagi emotsional stimulyatsiya yadro akumbensi neyronlarida ko'proq DFOSB keltirib chiqarganda, neyronlarning faoliyati o'zgarib, ular foydali stimullarga nisbatan sezgir bo'lib qoladilar. Shu tarzda, DFOSB induktsiyasi yadro akumbenslarining afferent loyihalari orqali mukofot bilan bog'liq (ya'ni hissiy) xotirani rivojlantiradi. Oddiy sharoitlarda, DFOSB ning o'rtacha darajalarini mukofotlash yoki aversiv stimullar bilan kiritish, hayvonning atrof-muhit muammolariga moslashishini kuchaytirish orqali moslashuvchan bo'ladi. Shu bilan birga, DFOSB ning patologik sharoitda haddan tashqari induktsiyasi (masalan, suiiste'mol qilinadigan giyohvandlikka surunkali ta'sir qilish) yadro akumbens sxemasining haddan tashqari sezgirligiga olib keladi va natijada giyohvandlik bilan bog'liq patologik xatti-harakatlarga (masalan, giyohvand moddalarni majburiy izlash va qabul qilish) yordam beradi. Boshqa miya mintaqalarida DFOSB indüksiyasi, ehtimol orbitofrontal korteksdagi DFOSB ta'sirining so'nggi topilmalari tomonidan tavsiya etilganidek, odatlangan holatning alohida jihatlariga yordam beradi.
Agar bu gipoteza to'g'ri bo'lsa, u odamning mukofot sxemasining faollashuv holatini va shuningdek, shaxsning darajasini baholash uchun biomarker sifatida yadro akumbenslari yoki ehtimol boshqa miya mintaqalarida DFBB darajasidan foydalanish imkoniyatini oshiradi. giyohvandlikning rivojlanishi paytida ham, uzoq muddatli olib tashlash yoki davolanish paytida uning asta-sekin pasayib ketishiga ham "qaram". DFOSB dan giyohvandlik holatining belgisi sifatida foydalanish hayvonot modellarida namoyish etilgan. Yosh o'simliklar hayvonlari, kattaroq hayvonlar bilan solishtirganda, DFOSB ni juda ko'p miqdorda namoyon qiladi, ularning giyohvandlik uchun ko'proq zaifligi (Ehrlich va boshq. 2002). Bunga qo'shimcha ravishda, nikotinni GABA bilan taqdirlovchi ta'sirini kamaytirishB retseptorlari pozitiv allosterik modulyator DFF ning nukleus akumbensida nikotin indüksiyasini blokadasi bilan bog'liq (Mombereau va boshq. 2007). Juda spekülatif bo'lsa-da, DFOSB uchun yuqori afiniteye ega bo'lgan kichik molekula PET ligandının, giyohvandlik bozukluklarının tashxisini yordam berish va davolanish jarayonida kuzatib borish uchun foydalanish mumkin bo'lishi mumkin.
Va nihoyat, DFOSBning o'zi yoki u boshqaradigan ko'plab genlarning birortasi - DNK ekspresiyasi massivlari yoki chiplarni tekshirish bo'yicha ChIP orqali aniqlangan - giyohvandlikka qarshi yangi davolash usullarini ishlab chiqish uchun potentsial maqsadlarni anglatadi. Giyohvandlik uchun potentsial davolovchi vositalar uchun an'anaviy giyohvandlik maqsadlaridan (masalan, neyrotransmitter retseptorlari va transportyorlaridan) tashqariga qarash juda muhimdir, deb hisoblaymiz. Bugungi kunda ilg'or texnologiyalarga qodir bo'lgan genom bo'yicha transkripsiyalash xaritalari, giyohvandlik kasalliklarini yaxshiroq davolash va oxir-oqibat davolashda bunday yangi maqsadlarning istiqbolli manbasini beradi.
rahmat
Ma'lumotlar. Muallif ushbu sharhni tayyorlashda hech qanday nizolar yo'qligi haqida xabar beradi.
Izohlar
· "Giyohvandlikning neyrobiologiyasi: yangi ko'rinishlar" muhokamasi yig'ilishining 17-sonli yig'ilishida bitta hissa.
· © 2008 Qirollik jamiyati
Manbalar
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. Yashil TA,
3. Potashkin JA,
4. Nestler EJ
2007 fosB va DfosB mRNA ifodasini tartibga solish: in vivo va in vitro tadqiqotlarda. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. ↵
1. Ang E,
2. Chen J,
3. Zaguras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Sxeffer E,
7. Nestler EJ
2001 NFKB ning surunkali giyoh qo'llanishi orqali yadroda akumbenslarda indüksiyasi. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. ↵
1. Asanuma M,
2. Jadet JL
1998 Striatal NFKB DNKni majburiy faoliyatida metamfetamin bilan indikatsiyalangan o'sish superoksid dismutaz transjenik sichqonlarda zaiflashadi. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Berton O,
2. va boshq.
2007 Periaqueduktal kulrangda DFOSB indikatsiyasi stress bilan faol javob berishga yordam beradi. Neyron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. ↵
1. Bibb JA,
2. va boshq.
2001 Kronkaning surunkali ta'siriga ta'siri nöronal oqsil Cdk5 tomonidan reglamentlanadi. Tabiat. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Qush A
2007 Epigenetika hislari. Tabiat. 447, 396-398. doi: 10.1038 / tabiat05913.
7. ↵
1. Carle TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Alibhai IN,
5. Uilkinson MB,
6. Kumar A,
7. Nestler EJ
2007 yil konservalangan C-terminal degron domenining yo'qligi DFOSB ning o'ziga xos barqarorligiga yordam beradi. Yevro. J. Neurosci. 25, 3009-3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. ↵
1. Carlezon WA, Jr,
2. Duman RS,
3. Nestler EJ
2005 CREBning ko'plab yuzlari. Trends Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. Cenci MA
Parkinson kasalligining kalamush modelida l-DOPA ta'sirida diskineziya patogenezida ishtirok etgan 2002 yil transkripsiyasi omillari. Aminokislotalar. 23, 105-109.
10. ↵
1. Chen JS,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Xiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. BT umid,
7. Nestler EJ
1995 Elektrokonsivulseptiv ushlab (ECS) va kokain bilan davolash orqali DFOSB va FosB shunga o'xshash oqsillarni tartibga solish. Mol. Farmakol. 48, 880-889.
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. BT umid,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
1997 surunkali FRAsi: Surunkali davolanish orqali miyada boshlangan DFBning barqaror variantlari. J. Neurosci. 17, 4933-4941.
12. ↵
1. Chen JS,
2. Chjan YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. Ang ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Surunkali elektrokonsivulseptiv tsikllar bilan hipokampustaki siklinga qaram kinazning 5ni indüksiyasi: DFBning ahamiyati. J. Neurosci. 20, 8965-8971.
13. ↵
1. Chen J,
2. Nyuton SS,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Duman RS
2003 DFOSB transgenik sichqonchasida CCAAT-enhanser bilan bog'laydigan protein beta-ning pastga tushirilishi va elektrokonsivulseptiv teshilishlar. Neyropopsikofarmakologiya. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. O'z-o'zidan DW
2003 DFOSB giyoh uchun rag'batni kuchaytiradi. J. Neurosci. 23, 2488-2493.
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. va boshq.
2003 Glyukokortikoid retseptorlari kokainni suiiste'mol qilishni kamaytirish uchun potensial maqsad sifatida qo'llaniladi. J. Neurosci. 23, 4785-4790.
16. ↵
1. Dobrazanski P,
2. Noguchi T,
3. Kovari K,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Bravo R
1991 Fosb genining ikkala mahsuloti, FosB va uning qisqa shakli FosB / SF fibroblastlarda transkripsiya faollashtiruvchidir. Mol. Hujayra Biol. 11, 5470-5478.
17. ↵
1. Erlich ME,
2. Sommer J,
3. E kanalari,
4. Unterwald EM
2002 Periadolescent sichqonlari kokain va amfetaminga javob sifatida DFOSB regulyatsiyasi rivojlanganligini namoyish etadi. J. Neurosci. 22, 9155-9159.
18. ↵
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertson XA
1990 Amfetamin va kokain striozom-matritsa bo'linmalari va striatumning limbik bo'linmalarida c-fos genining dori-darmonli faollashuvini keltirib chiqaradi. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. ↵
1. Yashil TA,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Kumar A,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 Stress yoki amfetamin bilan yadrodagi akumbenslarda ICER ifodasini induktsiya qilish emotsional stimullarga nisbatan qiziqishlarini oshiradi. J. Neurosci. 26, 8235-8242.
20. ↵
1. Yashil TA,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Neve RL,
5. Ghose S,
6. Tamminga CA,
7. Nestler EJ
2008 Nucleus accumbens-da ATF2, ATF3 va ATF4 faollashtirilgan transkriptsiya omillarini (ATF) indüksiyalash va ularning hissiy munosabatini tartibga solish. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21. ↵
1. Xiroi N,
2. Jigarrang J,
3. Xayl S,
4. H,
5. Greenberg ME,
6. Nestler EJ
1997 FosB mutant sichqonlari: Fos bilan bog'liq oqsillarning surunkali kokain induktsiyasini yo'qotish va kokainning psixomotor va foydali ta'siriga nisbatan yuqori sezuvchanlik. Proc. Natl Akad. Ilmiy ish. AQSH. 94, 10 397–10. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Xiroi N,
2. Jigarrang J,
3. H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg ME,
8. Nestler EJ
1998 Elektrokonvulsif soqchilikning molekulyar, hujayra va xulq-atvor harakatlarida fosb genining muhim roli. J. Neurosci. 18, 6952-6962.
23. ↵
1. Umid B,
2. Kosofskiy B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 Sichqoncha yadrosi akumbenslarida IEG ifodasi va AP-1ni surunkali kokain bilan bog'lash. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. ↵
1. BT umid,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Self DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ
1994 surunkali kokain va boshqa surunkali davolanishlar orqali miyada mushakdagi o'zgargan Fos kabi oqsillardan tashkil topgan uzoq muddatli AP-1 kompleksini indüksiyalash. Neyron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. ↵
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. Genri L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Rudenko G
Transkriptsiya faktori DFS ning 2007 dimerizatsiyasi va DNKning ulanish xususiyatlari. Biokimyo. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. Volkow ND
2005 Narkomaniyaning asabiyligi: motivatsiya va tanlov patologiyasi. Bilaman. J. Psychiatry. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27. ↵
1. Kauer JA,
2. Malenka RC
2007 Synaptic plastisite va giyohvandlik. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.
28. ↵
1. Kelz MB,
2. va boshq.
1999 Mushak ichida transkriptsion faktori DFB ning ifodasi kokainga sezgirlikni nazorat qiladi. Tabiat. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Kumar A,
2. va boshq.
2005 Xromatinni qayta tuzish striatumda kokain bilan indikatsiyalangan plastisiyani asosiy mexanizmi hisoblanadi. Neyron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. ↵
1. Li KV,
2. Kim Y,
3. Kim AM,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
2006 D1 va D2 dopamin retseptorlari o'z ichiga olgan o'rta yadroli neyronlarning yadrodagi akumbenslardagi kokainga asoslangan dendritik orqa miya hosil bo'lishi. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. ↵
1. Levin A,
2. Guan Z,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Kandel E,
6. Shvarts J
2005 CREB-bog'lash proteini sichqonchani striatumidagi fosb promoterida histonlarni asetilatsiyalash orqali kokainga javob beradi. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Liu HF,
2. Zhou WH,
3. Chju shtabi,
4. Lay MJ,
5. Chen WS
VNAga M (2007) muskarinik retseptorlari antisens oligonükleotidinin 5 mikroinjeksiyonu NAc ichida FosB ifodasini va geroin sensitize qilingan sıçanların hipokampusunu oldini oladi. Neurosci. Buqa. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Makler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 - issiqda kokainga sabab bo'lgan sezgirlikni oldini oladigan miya POZ / BTB oqsili. J. Neurosci. 20, 6210-6217.
34. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 CREB va DFOSB tomonidan gen ekspressioni va kokain mukofotini tartibga solish. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
2004 DFOSB: miyada uzoq muddatli moslashish uchun molekulyar kalit. Mol. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. McDaid J,
2. Dallimor JE,
3. Makki AR,
4. Napier TC
Morfin-sensitize qilingan kalamushlarda to'g'ri va pallidli pCREB va DFOSB o'zgarishlari: ventral pallidda retseptor-uyg'otadigan elektrofizyologik tadbirlar bilan bog'liq. Neyropopsikofarmakologiya. 31, 2006a 1212-1226.
37. ↵
1. McDaid J,
2. Grem MP,
3. Napier TC
Metamfetamin bilan indikatsiyalangan sensitizatsiya sichqoncha miyasining barcha limbik o'chog'i bo'ylab pCREB va DFBni o'zgartiradi. Mol. Farmakol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lyuyer L,
3. Kaupmann K,
4. Cryan JF
NNOTX GABAB retseptorlari ijobiy nikotinning foydali xususiyatlarining modulyatsiyaga asoslangan blokadasi yadro akkumtsiyasi DFB birikmasini kamayishi bilan bog'liq. J. Pharmacol. Exp. Terapiya. 2007, 321-172. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Vallexo M,
4. Graybiel AM
1996 Surunkali kokainni davolash va olish vaqtida striatumdagi Fos-Jun oqsillarini ifodalashda tarmoq darajasidagi o'zgarishlar. Neyron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. ↵
1. Morgan JI,
2. Curran T
1995 Erta va erta genlar: o'n yil. Trends Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. ↵
1. Myuller DL,
2. Unterwald EM
2005 D1 dopamin retseptorlari intervalgacha morfinni yuborishdan keyin rat striatumida DFOSB indüksiyasini modulyatsiya qiladi. J. Pharmacol. Exp. Terapiya. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Natanlar D
1991 Fos / Jun transkripsiyoniy faoliyatni inhibe qiluvchi tabiiy ravishda uchraydigan FosB shakl. Hujayra. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Narkomaniyaga asoslangan uzoq muddatli plastika asoslarining molekulyar asoslari. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. O'z-o'zidan DW
2001 DFB: giyohvandlik uchun doimiy molekulyar kalit. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Norxolm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Teylor JR,
6. Greengard P
2003 Nucleus accumbens-da dendritik spinlarning kokain tomonidan ishlab chiqarilgan proliferatsiyasi siklinga qaram bo'lgan kinaz-5 ning faoliyatiga bog'liq. Neuroscience. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. ↵
1. Nye HE,
2. Nestler EJ
1996 Surunkali morfin bilan surunkali Fras (Fos bilan bog'liq antijenler) ning miya qonida paydo bo'lishi. Mol. Farmakol. 49, 636-645.
47. ↵
1. Nye H,
2. BT umid,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
1995 Striatum va nukleus akumbenslaridagi surunkali Fra (Fos bilan bog'liq antijen) indikatsiyasining kokain tomonidan regulyatsiyasini farmakologik tadqiq qilish. J. Pharmacol. Exp. Terapiya. 275, 1671-1680.
48. ↵
1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrandt J,
4. Baraban JM
1999 EGR turkumi transkripsiya-tartibga solish omillari: molekulyar va neyrologiya tizimlarining rivojlanishidagi o'zgarishlar. Trends Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve R,
5. Nestler EJ,
6. Teylor JR
2006 DFOSB yadroli akumbenslarda oziq-ovqat bilan mustahkamlangan instrumental xatti-harakatni va motivatsiyani boshqaradi. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50. ↵
1. Peakman M.-C,
2. va boshq.
2003 Transjenik sichqonlardagi c-Jun ning dominant mutatsion mutanosibiga moslashgan, miya mintaqasi o'ziga xos ifodasi kokainga sezuvchanlikni pasaytiradi. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. ↵
1. Peres-Otano I,
2. Mandelzys A,
3. Morgan JI
1998 MPTP-Parkinsonizmga dopaminerjik yo'llardagi D-FosB o'xshash oqsilning doimiy ifodasi qo'shiladi. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery P,
4. Barrot M,
5. Monteggiya L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
2004 Surunkali stressdan keyin mukofotga bog'liq miya hududlarida DFOSB indüksiyasini. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. va boshq.
2005 DFOSB, psixostimulyatorli davolanishdan keyin ventral tegmental hududning orqa quyruqidagi GABAerjik hujayra populyatsiyasida to'planadi. Yevro. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. va boshq.
2008 DFOSB ning noqonuniy nayranglari giyohvand moddalarni iste'mol qilish vositasida miyada boshlanadi. Sinaps. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 DFosB transgenik sichqonlarda etanol ta'siri. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. tuyoqli van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997 Nikotin va kokainning o'ziga xos xususiyatlari uchun umumiy neyron substratlar. Ilmiy. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.
57. ↵
1. Renthal V,
2. va boshq.
2007 Histone deacetylase 5 epigenetik tarzda surunkali hissiy ogohlantirishlarga nisbatan xulq-atvorni nazorat qiladi. Neyron. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. ↵
Renthal, V., Karle, TL, Maze, I., Kovington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Matbuotda. DFosB surunkali amfetamindan keyin c-fos genining epigenetik desensitizatsiyasiga vositachilik qiladi. J. Neurosci.
59. ↵
1. Robinzon TE,
2. Kolb B
2004 Narkotik moddalarni ekspluatatsiya qilish bilan bog'liq bo'lgan strukturaviy plastika. Neyrofarmakologiya. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ va boshq. 2007 NFKB signalizatsiyasi kokaindan kelib chiqadigan xulq-atvorli va hujayrali plastisiyani boshqaradi. Soc. Neurosci. Abn., 611.5.
61. ↵
1. Shaffer HJ,
2. Eber GB
2002 AQShda milliy giyohvandlik tekshiruvida giyohga bog'liqlik semptomlarının vaqtinchalik rivojlanishi. Qo'shadi. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. ↵
1. Shippenberg TS,
2. Rea V
1997 Kokainning ta'sirchan ta'siriga sezgirlik: Dynorphin va kappa-opioid retseptorlari agonistlari tomonidan modulyatsiya. Farmakol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. ↵
1. Teylor JR,
2. Lynch WJ,
3. Sanches H,
4. Olausson P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
2007 Cdk5 ning yadrodagi akumbenslardagi inhibatsiyasi kokainning lokomotor faollashuvi va rag'batlantiruvchi motivatsion ta'sirini kuchaytiradi. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Beyl TL
2007 xun tanlovining pasayishi xushbo'ylik va xun parchalanishi uchun xavf tug'diradi. Biol. Psixiatriya. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL matbuotda. Dopamin signalizatsiyasida osFosB vositachiligidagi o'zgarishlar mazali yuqori yog'li parhez bilan normallashtiriladi. Biol. Psixiatriya.
66. ↵
1. Tsankova N,
2. Renthal V,
3. Kumar A,
4. Nestler EJ
2007 Psixiatrik kasalliklarda epigenetik tartibga solish. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. Nestler EJ
2006 Fosforlanish bilan DFB barqarorligini tartibga solish. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68. ↵
Vialou, VF, Shtayner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Surunkali ijtimoiy mag'lubiyatdagi DFOSB ning yadrodagi akumbenslaridagi roli. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 ΔFosB ning akumbens yadrosidagi ta'siri. tabiiy mukofot harakati to'g'risida. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thoren P,
6. Nestler EJ,
7. Bren S
2002 DFOSB g'ildirakni boshqaradi. J. Neurosci. 22, 8133-8138.
71. ↵
1. Winstanley, Kaliforniya,
2. va boshq.
Orbitofrontal korteksdagi 2007FFB indüksiyasi kokainga sabab bo'lgan kognitif disfunktsiyaga bardoshlik keltirib chiqaradi. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Yen J,
2. Hikmat RM,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 FosB ning muqobillashtirilgan shakli Fos proteynlar tomonidan transkripsiyadan o'tish va transformationning salbiy regulyatori hisoblanadi. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. ↵
1. Yosh ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991 Kokain dopaminerjik D1 retseptorlari orqali striatal c-fos-immunoreaktiv oqsillarni indultiradi. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. ↵
1. Zachariou V,
2. va boshq.
2006 Morfin ta'sirida yadrodagi akumbenslarda DFOSB uchun muhim rol o'ynaydi. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.
· Connotea
· Digg
Ushbu maqolaga asoslanib maqola
o EW Klei,
o JO Ebbert,
o H. Shnayder,
o RD Xurt,
o va SC Ekker
Nikotinikotinli suvli eritmaning biologik ta'sirini o'rganish uchun Zebrafish May 1, 2011 13: 301-312
o mavhum
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC Pirs,
o RJ Valentino,
o va JA Blendy
Stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklashda Ventral Tegmental Faktorlar: CAMP Response Element-Binding ProteinJ ning ahamiyati. Neurosci. Dekabr 1, 2010 30: 16149-16159
o mavhum
o V. Vialu,
o I. Maze,
o V. Renthal,
o QC LaPlant,
o EL Vatt,
o E. Mouzon,
o S. Ghouz,
o CA Tamminga,
o va EJ Nestler
Serumning reaktsiyasi faktorlari FosBJ ning ishlab chiqarilishi orqali surunkali ijtimoiy stressga chidamliligini oshiradi. Neurosci. Oktyabr 27, 2010 30: 14585-14592
o mavhum
o F. Kasanets,
o V. Deroche-Gamonet,
o N. Berson,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o va PV Piazza
Qo'shadi-ga o'tish, synaptic plastisite-da doimiy ravishda buzilganligi bilan bog'liq. Iyun 25, 2010 328: 1709-1712
o mavhum
o Y. Lyu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o M. Mazei-Robison,
o EJ Nestler,
o va Z. Vang
Nucleus accumbens dopamine monogamli kemiruvchi turdagi ampetamin bilan bog'langan ijtimoiy bog'lanishni keltirib chiqaradi. Natl. Akad. Sci. USA yanvar 19, 2010 107: 1217-1222
o mavhum
o I. Maze,
o Kovington,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o V. Renthal,
o SJ Russo,
o M. mexanik,
o E. Mouzon,
o RL Neve,
o SJ Xaggarti,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Xird,
o P. Greengard,
o A. Taraxovskiy,
o A. Sheefer,
o va EJ Nestler
Kokainga bog'liq plastisitivlikda histon metiltransferaza G9a ning asosiy roli Yanvar 8, 2010 327: 213-216
o mavhum
o SJ Russo,
o MB Uilkinson,
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. Maze,
o V. Krishnan,
o V. Renthal,
o A. Grem,
o SG Birnbaum,
o TA yashil,
o B. Robison,
o A. Lesselyong,
o LI Perrotti,
o Bolanos, CA,
o A. Kumar,
o MS Klark,
o JF Neumayer,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barker,
o va EJ Nestler
Neyron omillari B signalizatsiyasi neyronal morfologik va kokain mukofotini tartibga soladi. Neurosci. Mart 18, 2009 29: 3529-3537
o mavhum
o Y. Kim,
o MA Teylan,
o M. Baron,
o A. Qumlar,
o AC Nairn,
o va P. Greengard
Metilfenidat bilan hosil qilingan dendritik o'mush shakllanishi va nukleus akumbensProc da (Delta) FosB ifodasi. Natl. Akad. Sci. USA Fevral 24, 2009 106: 2915-2920
o mavhum
o RK Chandler,
o BW Fletcher,
o va ND Volkow
Jinoiy adliya tizimida giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish va giyohvandlik bilan kurashish: Jamoat sog'lig'ini va xavfsizligini yaxshilashJAMA Yanvar 14, 2009 301: 183-190
o mavhum
o D. L Uolles,
o V. Vialu,
o L. Rios,
o Karle-Florensiya TL,
o S. Chakravarti,
o A. Kumar,
o DL Graham,
o TA yashil,
o A. Kirk,
o SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrot,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestler,
o va CA Bolanos-Guzman
Nucleus Accumbens'taki tabiiy foyda bilan bog'liq xatti-harakatlarda Delta FosB ning ta'siri. Neurosci. Oktyabr 8, 2008 28: 10272-10277
o mavhum
;