Depressiyaning ikki yuzi - ikkita ish sichqon semptomlarini o'chirib qo'yishi mumkin, ammo buning aksi
Stenford universiteti laboratoriyasida sichqon tushkunlik belgilarini ko'rsatmoqda. 10 xafta atrofida, oziq-ovqat va suvsiz ataklardan, tartibsizlik uyqu modellariga bir qator tirnash xususiyati bo'lgan. Endi, uning motivatsiyasi past - quyruqdan olingan bo'lsa, u qochish uchun bir necha marta harakat qiladi va yangi bo'shliqlarni kashf qilmaydi. Bundan tashqari, shakarli suyuqlikdan yiringlashni ham istamaydi - bu belgi odatda zavqli faoliyatdan kamroq zavq olishadi. Hayvonning ruhiy salomatligini baholash oson emas, lekin bu sichqon tushkunlikning klassik belgilari aniq ko'rsatib turibdi.
Lekin uzoq vaqt emas.
Avvalroq, Kay Tye va Julie Mirzabekov sichqonchani o'zgartirib, yorug'lik chirog'i miyaning kichik qismini faollashtirishi mumkin ventral tegmental joy (VTA), miyaning pastki qismida va o'rta chiziqqa yaqin joylashgan. Nurning yorilishi va sichqonning xatti-harakatlari deyarli o'zgarib turadi. Qo'lga tushganda u kurashadi, ochiq joylarni o'rganadi va shirin tishga qaytadi. Nurning yorilishi va uning belgilari yo'qoladi.
Ammo mamlakatning boshqa tarafida, Sinay tog'idagi tibbiyot maktabi, Dipesh Chaudhury va Jessica Walsh bir xil narsani mutlaqo boshqa ta'sirga aylantirmoqdalar. Ularning sichqonlari xuddi shunday tarzda o'zgartirilgan, shuning uchun yorug'lik ham VTA neuronlarini almashtirishi mumkin. Ammo bu kemiruvchilar tezroq, ammo kuchliroq stressni boshdan kechirgan - 10 kun dominant, tajovuzkor raqiblari bilan qafaslarga joylashtirilgan. Olingan hujumlar tufayli ularning ba'zilari depressiv alomatlar rivojlantirdilar. Boshqalar esa mo'tadildir. Lekin Chaudhury va Walsh VTA'larni yiqitganda bu sichqonlar, moslashuvchan shaxslar sezuvchan bo'lganlarga aylantirilgan.
Har ikkala tadqiqot ham xuddi shu usullarni miyaning bir qismida neyronlarni tetiklash uchun ishlatgan ... va mutlaqo boshqa ta'sirga ega bo'lgan. Tye va Mirzabekovning eksperimentida depressiyalangan sichqon normal faoliyatiga qaytdi. Chaudhury va Walsh tadqiqotlaridagi moslashuvchan sichqon ko'rsatdi Ko'proq depressiya alomatlari.
Depressiyaga ko'plab yo'nalishlar
Ikkala jamoa ham, albatta, qarama-qarshi natijalar kemiruvchilar tomonidan boshdan kechirilgan turli xil stresslarga bog'liq. Tye hayvonlari doimo ishdagi ishonchsizlikka duch kelganda, inson kabi, surunkali engil stressni boshdan kechirdi. Chaudury va Walshning sichqonlari, qisqa vaqt ichida qattiq "ijtimoiy-mag'lubiyat" stressiga duch keldi. Bu ziddiyatli tajribalar miyaning bir xil qismlariga ta'sir qilishi mumkin, ammo ular buni turli yo'llar bilan bajarishlari mumkin. "Har bir inson o'z hayotiy tarixiga ega va turli stress va travlarni boshidan kechiradi", deydi ikkinchi tadqiqotga rahbarlik qilgan Ming-Xu Xan. "Agar ikkala odamda ruhiy tushkunlik bilan farq qiladigan bo'lsak, ular farq qiladi."
Ushbu natijalar tushkunlikning murakkab tabiatini ta'kidlaydi. U miyani boshqa joylarda ta'sir qilishi mumkin bo'lgan ko'plab potentsial sabablari bor, hatto ular bir xil hududga ta'sir qilganda va shunga o'xshash belgilar to'plamini ishlab chiqaradi.
Bu depressiyani nima uchun yagona o'lchovli - har qanday holatda davolashning sababi ham tushuntirib berishi mumkin. Tye, Massachusets Texnologiya Institutida o'z laboratoriyasini boshlaydigan, deydi: "Hatto eng samarali dori-darmonlar kichik guruhda ishlaydi va muayyan muolajalar ba'zi bemorlar uchun yaxshi ishlaydi, ammo boshqalarni yomonlashtiradi". Antidepressantlarni o'rganish ... yaxshi ... bir oz pastroq. Besh yillik tarixga qaramay, so'nggi o'n yil ichida juda kam taraqqiyotga erishildi. "O'tgan yarim asr mobaynida hech qanday chinakam o'zgarishlar ro'y bermadi", deydi u Gal Yadig Isroilning Bar-Ilan universitetidan.
Ammo, bu yangi tadqiqotlar, sichqonchada bajarilgan bo'lsa-da, yangi davolanishlarga olib keladigan ko'plab maslahatlar beradi. Ular simptomlar bilan shug'ullanadigan miya qismlarini aniqlaydilar, bu alomatlar potentsial ravishda juda tez qaytarilishi mumkinligini ko'rsatadilar va ularga tegishli bo'lgan kimyoviy moddalar haqida ko'proq ma'lumot berishadi.
Prozak kabi antidepressantlarning hozirgi to'lqinlarining ko'pchiligi migratsion kimyoviy serotonin darajasini oshiradi, chunki past darajadagi depressiyani keltirib chiqaradi. Ammo bu gipoteza butunlay to'g'ri bo'lmaydi. Boshlash uchun bu dorilar har bir kishi uchun ishlamaydi. Va agar ular shunday qilsalar, ular bir necha oy o'tishi mumkin. Agar preparatlar serotonin darajasini oshirganlari uchun ishlayotgan bo'lsa, ular soatlab ishlashlari kerak. Xullas, ular bilvosita faoliyat olib borayotganga o'xshaydi.
Yaxshilik qilishimiz mumkin. Tanaga joylashtirilgan qurilmaning miyani ogohlantiradigan chuqur miyani rag'batlantiruvchi tadqiqotlar, depressiya belgilari juda tez qaytarilishi mumkinligini ko'rsatdi. Xuddi shu narsa ketamin kabi ba'zi giyohvand moddalar bilan ham kuchli yon ta'sirida bo'ladi. Shunday qilib, miyada juda tez antidepressant ta'sirga ega bo'lish mumkin. Bu faqat to'g'ri chiziqlarni yo'naltiradigan holat. Ikkita yangi tadqiqotga asoslanib, u VTA-da, va ayniqsa, yaqin atrofdagi nukleus akumbens (NA) ga aloqada bo'lgan davrlar kabi ko'rinadi.
Kirish: dopamin
VTA - bu neyronlarga salbiy ta'sir ko'rsatadigan markazdir dopaminmukofoti hissi bilan shug'ullanadigan boshqa miya kimyosi. Dopamin depressiya tadqiqotida nisbatan yangi o'yinchidir. So'nggi o'n yil ichida, turli guruhlar VTA va NA bilan bog'lab turgan dopamin neuronlarini manipulyatsiya qilgan va sichqonlardagi depressiya belgilari ishlab chiqargan.
Tye va Chaudhury guruhlari ham xuddi shunday qilishdi, lekin har kim avval ilgari boshqarganidan ko'ra ko'proq aniqlik bilan. Ularning ace kartasi deyilgan usul edi optogenetika, nurli sezgir oqsilli neyronlarni optik tolalar orqali boshqarishga imkon beruvchi implantlar. Bu oqsillar bilan olimlar neyronlarni turli xil rangdagi yorug'liklarni yoqish yoki o'chirishga qodir. Ular miyaning muayyan qismlarini yoki hujayraning o'ziga xos turlarini aniqlay olishadi. Ular hech qachon miyani tekshira olmaydilar (va texnikaning ixtirochilaridan biri Karl Deisserotning ikkala qog'ozdagi xususiyatlari ham ajablantirmaydi).
Tye guruhida VTA neuronlari birinchi marta sukut saqlanadigan optogenetikadan foydalanildi. Ularni darhol va orqaga qaytarib normal sichqonlarga tushkunlikka tushgandek his qilishdi. Aksincha, ular bir xil neyronlarni muntazam ravishda portlashlarda ("fazoviy") yong'in qilganda, ular bir necha hafta mobaynida yumshoq siqilgan sichqon semptomlarini teskari o'zgartirganlar.
Xan guruhi bir necha kun davomida haddan tashqari "ijtimoiy mag'lubiyatga uchragan" sichqonlardagi teskari ta'sirlarni ko'rsatish uchun optogenetikadan foydalangan. VTA neuronlarini olov yoqib yuborganida, mo'rt hayvonlar hayvonlarda depressiyaga o'xshash belgilarni ko'rsatdilar. Ular xuddi o'sha neyronlarni sukutgach, sezgir hayvonlar mo'rtlashdi.
Stressning ikkita ta'mi qarshi narsalar qilish mumkin, lekin ular ikkalasi ham VTAga ta'sir qilmoqdalar va ularning ta'siri darhol teskari bo'lib turishi mumkin. "Bu dopamin tizimining depressiyaga bo'lgan ahamiyatini birma-bir tasdiqlaydi," deydi Yadig. Bizning serotoninni kuchaytiruvchi antidepressantlarimiz dopamin darajasini bilvosita ta'sir qilish orqali ishlaydilar. Va agar shunday bo'lsa, unda dopamin davrlarini to'g'ridan-to'g'ri yo'naltirish kuchli va tezroq ta'sir ko'rsatishi kerak.
"Biz effektlarni sekundlar yoki daqiqalar tartibida ko'rishimiz mumkin," deydi Tye. "Bu bizga depressiyaga bog'liq simptomlarni darhol boshqaradigan to'g'ridan-to'g'ri chiziqlarni yo'naltirmoqdamiz". Ikkala holatda ham VTA faqatgina ahamiyatga ega emas, balki uning yadro akkumtslariga (NA) aloqasi bo'lgan. VTA dan olingan signallar NAdagi dopaminning tarqalishini nazorat qiladi va bu o'z navbatida depressiyaga o'xshash xatti-harakatlarni ta'sir qiladi.
"Mana, u erda maqsad," deydi Tye. U bu dori-darmonlarni nazorat qilish yoki ularni elektr stimulyatsiyasi bilan boshqarishni bizni depressiyani davolashning yanada yaxshi yo'llariga olib kelishi mumkin, deb umid qiladi. "Ayni paytda ma'lum miya mintaqalariga mo'ljallangan dori-darmonlar yo'q, lekin bu tasavvur qilishdan tashqari emas", deydi u.
Manbalar: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Tompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dopamin neyronlari asabiy kodlashni va depressiya bilan bog'liq xatti-harakatni modulyatsiya qiladi. Tabiat. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudxuri, Uolsh, Fridman, Xuares, Ku, Koo, Fergyuson, Tsay, Pomeran, Kristoffel, Nektov, Ekstrand, Domingo, Mazey-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Fridman., Russo, Deyzserot, Nestler va Xan. 2012. O'rta miya dopamin neyronlari nazorati bilan depressiya bilan bog'liq xatti-harakatlarni tezkor tartibga solish. Tabiat http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Dopamin neyronlari neyron kodlash va depressiya bilan bog'liq xulq-atvorni ifodalashadi
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Tshen Tsay, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adxikari, Kimberly R. Tompson, Aaron S Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Tabiiy (2012) doi: 10.1038 / tabiat11740
- 12 dekabrda nashr etildi2012
Katta depressiya umidsizlik va anhedoni o'z ichiga olgan turli zaif alomatlar bilan tavsiflanadi1. Dopamin neuronlari mukofot va motivatsiyaga jalb qilingan2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tegishli bo'lgan faraz qilingan ko'plab neyro populyatsiyalari orasida10, va ba'zi antidepressantlar, shu jumladan dori-darmonlar va miya stimulyatsiyasi terapiyalari, murakkab dopamin tizimiga ta'sir ko'rsatishi mumkin. Hozirgi kunga qadar mavjud bo'lgan terapevtik tashabbuslar dopamin neyronlarini aniq bilish imkoniga ega bo'lmagani uchun hozirgi kunga qadar ushbu farazni bevosita hayvon modellarida ham sinab ko'rish imkoni yo'q edi. Bu erda aniqlangan dopamin neyronlarning neytral qatlamlarini erkin harakatlanadigan kemiruvchilarda xulq-atvor, farmakologik, optogenetik va elektrofizyologik usullarni birlashtirib, surunkali engil stress tufayli paydo bo'lgan ko'p o'lchovli depressiyaga o'xshash fenotiplarga bevosita tekshirildi. Biz aniqlangan midbrain dopamin neyronlarining ikki tomonlama nazoratini (inhibisyonu yoki uyarılması) zudlik bilan va surunkali stress tufayli paydo bo'lgan ko'p mustaqil depresyon semptomlarını ikki tomonlama ravishda modülatür (indükler yoki kamaytiradigan) qildi. Ushbu ta'sirlarni elektron orqali amalga oshirilganligini tekshirib, biz ushbu dopamin neyronlarning optogenetik ishga tushirilishi erkin harakatlanadigan kemiruvchilarning quyi oqimi yadrolari ichida depressiya bilan bog'liq xatti-harakatlarni neyron kodlashni o'zgartirganini ko'rsatib, depressiya belgilari ta'sir qiluvchi jarayonlar neyron limbik sxema bo'yicha harakatni kodlash.
Tez tartibga solish of depressiya bilan bog'liq xatti-harakatlari by nazorat of midbrain dopamin neyronlar.
tabiat. 2012 Dek 12. doi: 10.1038 / tabiat11713. [Oldindan epub chop etish]
manba
1] Farmakologiya va Tizimlar Terapiyasi bo'limi, Friedman Brain instituti, Sinay tibbiyot maktabi, Nyu-York, 10029, AQSh [2].
mavhum
Ventral tegmental hudud (VTA) dopamin neyronlar miyaning mukofot pallasida stressga javoban vositachilik qilishda hal qiluvchi rol o'ynaydi, shu jumladan, ijtimoiy stress tufayli kelib chiqadigan xulq-atvor anormalliklariga nisbatan sezgirlikni aniqlash. VTA dopamin neyronlar ikkita in vivo otishni o'rganish naqshini ko'rsatish: past chastotali tonik otishni o'rganish va yuqori chastotali fasik otish. Fazik otish neyronlar, mukofot signallarini kodlash uchun yaxshi ma'lum bo'lgan, takroriy ijtimoiy-mag'lubiyat stressi, yuqori darajada tasdiqlangan sichqonchaning depressiya modeli tomonidan yangilanadi. Ajablanarlisi shundaki, bu patofizyolojik ta'sir nafaqat sezgir sichqonlarda ko'rinadi, bunda moslashuvchan odamlarda otish tezligi sezilarli darajada o'zgarmaydi. Biroq, to'g'ridan-to'g'ri dalillar - real vaqt aloqasi dopamin sezgir (depressiyaga o'xshash) fenotipni targ'ib qilishda neyron-fasik otish yo'q. Bu erda optogenetikaning vaqtinchalik aniqligi va hujayra turi va proektsion-yo'lning o'ziga xosligi foydalandi. neyronlar sichqonchani erkin harakatlantiradigan ijtimoiy stressni engillashtiradi. Biz VTA tarkibidagi fasik, ammo tonik emas, otishni o'rganishning optogenetik indüksiyasini ko'rsatamiz dopamin neyronlar pastki chegara sotsial-mag'lubiyat paradigmidan o'tadigan sichqonlar sotsializmning oldini olish va sukroz afzalliklarini kamaytiradigan darajada ta'sirchan fenotipni keltirib chiqardi. Bularning optogenetik fazaviy stimullanishi neyronlar shuningdek, tez-tez takrorlanadigan ijtimoiy-mag'lubiyat stressiga duchor bo'lgan ilgari chidamli sichqonlarda sezuvchan fenotipni keltirib chiqardi. Bundan tashqari, stressga chidamliligini oshirishda proektsion-yo'lning spesifikatsiyasidagi farqlarni ko'rsatamiz: VTA ning fosik faollashuvi neyronlar (ncc), ammo medial prefrontal korteksga (mPFC) emas, balki ijtimoiy-mag'lubiyatga chidamli ta'sirga chidamli ta'sir ko'rsatadi. Aksincha, VTA-NAc proektsiyasining indikativ turg'unlikning optogenetik inhibisyonu, VTA-mPFC projektorinin inhibisyonu duyarlılığa yordam berdi. Umuman olganda, bu tadqiqotlar yangi otish-naqsh va neyron-devordagi depressiya mexanizmlarini aks ettiradi.
;