Nucleus Accumbens Core va Shell-dagi Differentsial Dopamin Bo'shatish Dinamikasi Xato prognozi va rag'batlantirish motivatsiyasi uchun qo'shimcha signallar (2015)

  1. Regina M. Karelli 2

+Ishtiroklarni ko'rsatish

Muallif hissasi: MPS va FC tomonidan yaratilgan tadqiqotlar; MPS va FC tadqiqotlarni amalga oshirdi; MPS va FC ma'lumotlarni tahlil qildi; MPS, RMW va RMC qog'ozni yozdi.

mavhum

Mesolimbik dopamin (DA) tuyadi xatti-harakatlarida asta-sekin tarqaladi, ammo bu DA signallarining muayyan maqsadlari to'g'risida asosli kelishmovchilik mavjud. Misol uchun, bashorat qilish xatosi (PE) modellari o'rganishning rolini taklif qiladi, ammo rag'batlantirish talablari (IS) modellari DA signallarining qadriyatlarini qimmatga keltiradi va shuning uchun rag'batlantiruvchi xatti-harakatlarni rag'batlantiradi. Shu bilan birga, yadro akkumtsiyalarida (NAc) DA ning ajralib chiqishi shakllari pastki mintaqalar orasidagi farqdan farq qilishi mumkin va shunga o'xshash, bu naqshlar turli xil PE va IS ko'rsatkichlariga ta'sir qilishi mumkin. Buni baholash uchun biz NAc ning subregionslarida ULARNING ozod etilishini, maqsadga yo'naltirilgan stimulyatorni spatispotal ravishda ajratib turadigan xatti-harakatlar paytida baholadik. Elektrokimyoviy metodlar yadro va dumaloq ichakda subkondral NAc dopaminni o'lchash uchun kalamushlarni bir qo'lni bosib olish uchun o'rgatilgan o'qituvchi zanjir jadvali chog'ida o'rganib chiqilgan. oziq-ovqat etkazib berish va yo'qolish vaqtida yana. Nuqta, dastlabki SL taqdimotidan keyingi eng katta fasik DA versiyasi, ammo keyingi TL va mukofot tadbirlari uchun minimal. Bunga javoban, fasik qobiq qobig'i barcha topshiriqlarda kuchli susayib qolgan. Signalning boshlanishi va oxirigacha qobiqdagi seanslar kamayib, yadro emas. Yo'qolib qolish vaqtida, yadrodagi tepalikka DA ning chiqarilishi, kutilayotgan kutilmagan sovg'alar paytida, SL uchun pasayishning pasayishi va bo'shashmasdan kutish vaqtini to'xtatdi. Ushbu rele dinamikasi appetitning xulq-atvori alohida nazariyasini qo'llab-quvvatlaydigan parallel DA signallarini taklif qiladi.

MUHIM DEKABR Miya ichidagi dopamin signalizatsiyasi turli xil bilim funktsiyalari uchun muhimdir, masalan, o'rganish va motivatsiya. Odatda, bu kognitiv funktsiyalarni qo'llab-quvvatlash uchun bitta dopamin signalining etarli ekanligi taxmin qilinmoqda, garchi raqobatlashuvchi nazariyalar, dopaminning mukofotga asoslangan xatti-harakatlarga qanday hissa qo'shganligi borasida bir xildir. Bu erda, biz yadroli akumbenslar ichida (dobamin neyronlarning o'rta darajadagi maqsadi) real vaqtda dopaminning ajralib chiqishi yadro va qobiq osti hududlari o'rtasida keskin farq qiladi. Dopamin tarkibida dopamin dinamikasi o'rganish asosidagi nazariyalarga mos keladi (masalan, mukofotni bashorat qilish xatosi), dopamin esa motivatsiya asosidagi nazariyalarga mos keladi (masalan, rag'batlantirish qobiliyati). Ushbu topilmalar dopaminning hayvonlarga mukofotlash ishlarini optimallashtirishga yordam beradigan alohida-alohida davralar asosida bir nechta va bir-birini to'ldiruvchi rollarni ijro etishini namoyish etadi.

kirish

O'quv, xatti-harakatlar va giyohvandlik bilan bog'liq ravishda dopamin (DA) signalizatsiya rolini tushunish qiziqishli nevrologiyada asosiy muammo hisoblanadi. Zamonaviy nazariya mezolimbik DA tizimining anatomik tashkiloti bilan mos keladi, bu erda ventral tegmental sohada (DAA) DAergic neuronlarining nisbatan kichik aholi miya bo'ylab kafolatlar yuboradi, bu esa ta'lim va harakat uchun kengaytmalarni modulyatsiya qilishga imkon beradi. Shunga qaramay, so'nggi dalillar DA signalizatsiyasi oldindan ko'rib chiqilganidan ko'ra ko'proq heterojen bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Misol uchun, mukofot-prognozlash belgilaridan keyin fasik DA nazorati yadro akumbens (NAc) yadroidagi kutilmagan subyektiv mukofot qiymatiga ega, ammo qobiq (Day va boshqalar, 2010; Sugam va boshq., 2012). Aksincha, giyohvandlik prediktiv ta'tilni hedonik usulda qayta ishlashning motivatsion o'zgarishlari NAc qobig'ida DA ning ajralib chiqilishiga o'zgarishlar bo'ladi, lekin yadro emas (Wheeler va boshq., 2011). Bundan tashqari, biz va boshqalar, o'rganilgan vazifalar davomida yadro va qobiq o'rtasidagi farqlarni kodlash orqaliAragona va boshq., 2009; Owesson-White va boshq., 2009; Badrinarayan va boshq., 2012; Cacciapaglia va boshq., 2012). Shu bilan birga, global DA signalining o'rniga, ushbu topilmalar DA ning o'rganish, motivatsiya va harakat bilan bog'liq aniqlangan davrlarda plastisitani qo'llab-quvvatlash uchun aniq maqsadli hududlarga alohida va aniq ravishda moslashishi mumkinligini ko'rsatadi.

Biroq, bu heterojen DA signallarining aniq funktsiyalari yaxshi tushunchaga ega emas. Nufuzli modellardan biri, DA ning kelajakdagi natijalarni kutishning assotsiatsiyasini yaratish va ushbu taxminlarning aniq [prognozlash xatosi (PE)] ekanligini aniqlash uchun ta'lim berish signalini beradi. DA neyronlari ushbu turdagi kodlashni (Schultz va boshq., 1997; Shultz va Dikkinson, 2000; Waelti va boshq., 2001; Tobler va boshq., 2003), shunga qaramay, yaqinda topilgan ma'ruza VTA ichidagi optogenetik jihatdan aniqlangan DA neyronlarning PE tipidagi signalizatsiya (Cohen va boshq., 2012). Aksincha, rag'batlantirish talablari (IS) modellari, DA ning qimmatbaho inspektorlar bilan rag'batlantiruvchi vositalarni ishga solishini va natijalarniBerridge va Robinson, 1998; Robinzon va Berrij, 2008; Zhang va boshq., 2009; Berridge, 2012). Shunga o'xshash, PE va IS modellashtirish ta'limotiga, motivatsiyaga va giyohvandlikka bo'lgan ehtiyojiga qarab, DA funktsiyasi uchun turli xil taxminlarni keltirib chiqaradi (Redish, 2004; Tindell va boshq., 2009; Bromberg-Martin va uning hamkorlari, 2010; Berridge, 2012).

Oddiy konditsioner vazifalarni bajarishda, qanday fosik DA versiyasini kodlashni bilish qiyin (ya'ni, mukofotni taxmin qilish yoki prognoz qilish kerakmi?). Shu bilan birga, xuddi shu ishni bajarish uchun predikativ va sezgir ogohlantiruvlarni ajratib olsak, dastlabki bashorat, iste'molchi xatti-harakatlari, turtki va hatto yo'q bo'lish kabi qismlarni ajratish uchun o'rganish va harakatning o'ziga xos xususiyatlarini ajratib ko'rsatish mumkin. Bunga erishish uchun biz bir qo'li ustidagi bosim (ikkinchi qo'lni ushlab turish uchun qo'lni (SL)] ga bosim o'tkazish huquqini beruvchi asboblar zanjiri jadvali vazifasini ishlatgan edik. Bundan tashqari, yaxshi o'qitilgan kalamushlarda NAc yadrosi yoki qobig'ida real vaqtda VO erkin chiqarish modellarini o'lchash uchun tezkor tekshiruvli tsikli voltametriyani (FSCV) qo'llash orqali DA kodlashning vazifa-tanlovli xususiyatlari NAc sub-mintaqalarida farqlanadi. Nihoyat, bu signallarning motivatsiya (ochlik darajasi) va prognozlash (yo'q bo'lish) jihatlari o'zgartirilganda dinamik ravishda qanday o'zgarganligini o'rganib chiqdik. Biz PE va IS modellari bilan mos keladigan yadro va qobiqlarda DA ning ajratishning differentsial naqshlarini kuzatdik va umuman maqsadga yo'naltirilgan xatti-harakatlarning qo'shimcha, ammo aniq jihatlarini qo'llab-quvvatlaydigan ko'p miqdordagi mesolimbik DA signallarining g'oyasini qo'llab-quvvatladik.

Materiallar va usullari

Hayvonlar.

280-330 g og'irlikdagi o'n ikki erkak Sprague-Dawley sichqonlari sub'ektlar sifatida ishlatilgan. Sichqoncha alohida-alohida 12 h nur / qorong'i davr bilan jihozlangan va engil oziq-ovqat 90% dan kam bo'lmagan miqdorda cheklangan (har kuni 10-15 g Purina laborator chowdan tashqari), kundalik seanslarda iste'mol qilingan xNUMX g sukrozga qo'shimcha ravishda ). Oziq-ovqat taqiqlanishi, agar oziq-ovqatni ad libitum berilganda, posterrohiyani tiklash davridan tashqari, xulq-atvor sinovlari vaqtida o'tkazildi. Barcha tartiblar Chapel Hill Institutsional Hayvon Qo'llab-quvvatlash va Foydalanish Qo'mitasida Shimoliy Karolina Universitetiga muvofiq amalga oshirildi.

Xulq-atvor ta'limi: zanjir jadvali.

Sinov xonalari har bir qo'lning ustki qismidagi yoritqichli ikkita orqaga tortilishi mumkin qo'lni o'z ichiga oladi va oldindan ta'riflanganidek, qo'llar o'rtasida teng masofada joylashgan oziq-ovqat idishiCacciapaglia va boshq., 2012). Har bir mavzu uchun bitta sinov tirgovichi (masalan, chapda) barcha test seanslari davomida SL va boshqa qo'l (masalan, o'ng) sifatida belgilandi. TL va SL tomoni sub'ektlar bo'yicha muvozanatlashgan.

Sichqoncha avval sakkaroz pelletlarini (45 mg, Purina) oziq-ovqat idishidan ajratish uchun tayyorlandi. Yagona pretrengi seansida, 50 granulalari har bir 30-daqiqada tasodifan etkazib berildi. So'ngra kalamushlar bir sutkali sessiyalar davomida sukroz peletlarini o'z-o'zini boshqarish uchun o'qitildi. Instrumental javob berish formatini shakllantirish uchun avvaliga hayvonlar uchun TL ni bosish uchun o'qitildi. Shakllanish jarayonida har bir sinov, to'g'ridan-to'g'ri sh.b. qiymatining yuqoriligi bilan boshlanadi va TL'nin sinov xonasiga uzatılmasından bilan boshlanadi.O)]. Har bir qo'lni bosish [sh.b.P; 1 s kengaytmasi ichida 1 (FR15) nisbiy nisbati) bir sukroz pelletini (45 mg), rezervuarga, TLni tortib olishiga va yorliq nurining bekor qilinishiga olib keldi. Agar hayvonlar 15-soniya ichida TLni bosolmasa, qo'lni qaytarib olishni to'xtatib qo'yishdi, replika söndükten keyin, sinovlar noto'g'ri deb hisoblanadi. Sinovlar 15 s (intervalli: 5-25 s, 1 va 2 shakllantirish kunlari) ning o'rtacha o'zgaruvchanligi bilan ajralib turadigan interkastral interval bilan ajratildi va 45-3 (oralig'i: 4-30 b).

TL ga nisbatan barqaror javob berilgandan so'ng (ya'ni, sessiyada 2 xatolikka yo'l qo'ymaslik uchun) zanjir jadvali joriy etildi (Anjir. 1 A) Olmstead va boshq. (2000). Zanjir jadvalining mashg'ulotlari davomida sinovlar SL ning kengayishi bilan boshlandi va bir vaqtning o'zida to'g'ridan-to'g'ri ustki yorug'lik yoritgichi (SLO). Har bir SLP (FR1) SLni qaytarib olish va ko'rsatgichni o'chirishga olib keldi, undan so'ng TLO (Qo'lning kengaytmasi, igna nuri). Yuqorida aytib o'tilganidek, TL Ko'rgazmalar, TL'nin orqaga tortilishi, yoritilgan nur söndürülmesi va sükroz peletinin oziq-ovqat kupasına etkazilishi bilan sonuçlandı. Sinov jarayonlari 45 ning o'zgaruvchan intervalgacha oralig'i (30-60 sxemasi) bilan ajratildi va har bir sessiya 30 sinovlaridan iborat edi. Kunlik 1 zanjiri jadvalining kunduzi uchun SLni qaytarib olish va TLni uzaytirish o'rtasida hech qanday kechikish yo'q edi. Keyingi kunlarda, SL matbuotining tortilishi va TL'nin kengaytmasi o'rtasida 3-5 s o'zgaruvchan intervalli (VI) paydo bo'ldi. Bundan tashqari, TL press va sukroz mustahkamlashni yetkazib berish bilan VI 1-3 s paydo bo'ldi. Treyning davomida (masalan, FSCV yozuvlari oldidan barcha seanslar) kalamushlarni voqealarni tasavvur qilish vaqtini belgilash qobiliyatini bartaraf qilish uchun o'zgaruvchan kechikishlar qo'llanildi. Sichqoncha bu zanjir jadvalida 5 d uchun tayyorlangan yoki SL yoki sh.b. bo'yicha ikki marta ketma-ket sessiyalarning barqaror ishlashini namoyish qilgunga qadar, keyin voltammetrik ro'yxatga olish uchun jarrohlik usulda tayyorlangan.

Xulq-atvorli ta'lim: yo'q bo'lish.

Oxirgi jurnali sessiyasidan so'ng, hayvonlarning pastki qismi yo'qolib ketdi (yadro yozuvlari: n = 3; shell yozuvlari: n = 7). Yo'qolish vaqtida, SLO taqdimotlar yangi sud jarayoni boshlanishini ko'rsatdi. Sinov jarayonlari sinov mashg'ulotlari bilan bir xil edi, bu erda SL bosimlari TL'nin prezentatsiyalariga sabab bo'ldiO Keyinchalik 4 soniyadan oshdi, biroq sh.b. ustiga bosim kuchaymadi. Uzilishlar seanslari, kalamushlarni 10 ketma-ketlikdagi sinovlar uchun SLga javob bermaguncha davom etdi (Anjir. 1 B).

Avvalgi tadqiqotlar (Schoenbaum va boshq., 2003; Saddoris va boshq., 2005) limbik faollikning neytral korrelyatsiyasi o'rganish va motivatsiya holatidagi o'zgarishlarga juda sezgir ekanligini ko'rsatdi va shuning uchun biz har bir mavzu uchun bloklarni aniqlash uchun javob kechiktiruvchi belgilarini ishlatdik (Anjir. 1 B). Birinchi blok erta yo'q bo'lib, SL uchun javobning kechikishiP javoblar mukofotlangan ishtirokchilarga o'xshardi. Keyinchalik, birinchi SLP oldindan mukofotlangan zanjir seansi vaqtidan kamida 2 SD dan ortiq bo'lgan javob kechiktirilishi Delay Extinction boshlanishini belgilab qo'ydi. Nihoyat, birinchi qoldirilgan javobni ta'qib qilgan barcha urinishlar kech qirg'in qilish blokida bo'lgan va rat rat tomonidan yo'qolganP javob berish (bosim o'tkazilmaydi) yoki qayta javob berish Barcha qirg'in qilish xatti-harakatlari zudlik bilan oldingi dublyaj zanjiri jadvali bilan taqqoslangan.

Jarrohlik usullari.

Xulq-atvorli mashg'ulotdan keyin hayvonlarni voltammetrik yozuvlar uchun jarrohlik usulda tayyorlangan,Cacciapaglia va boshq., 2012). Qisqacha aytganda, kalamushlar ketamin gidroxlorid (100 mg / kg, im) va xylazine hydrochloride (20 mg / kg) aralashmasidan mushak ichiga in'ektsiya qilish bilan behushlik ko'rsatildi. NaC qobig'i (+ 1.7 mm AP, + 0.8 mm ML) yoki yadro (+ 1.3 mm AP, + 1.3 mmLL) ustida bir basseynli kanola (Bioanalitik Tizimlar) implantatsiya qilindi va bipolyar ogohlantiruvchi elektrod (Plastmassa One) VTA (-5.2 mm AP, + 1.0 mm ML va -7.8 DV). Yo'naltiruvchi yarim sharda referat Ag / AgCl elektrodiga tegishli yana bir qo'llanma berildi. Komponentlar kafataga vintlar va kranioplastik tsement bilan biriktirilgan.

Voltametriy ro'yxatga olish.

Bu erda ishlatiladigan FSCV ro'yxatga olish metodlarni ilgari batafsil tavsiflangan edi (Cacciapaglia va boshq., 2012; Sugam va boshq., 2012). Qisqacha aytganda, jarrohlik amaliyotidan so'ng, preparatning terapiyasining vazniga (kamida 5 d tiklanish) erishish mumkin edi. Tajriba kuni uglerod tolali mikroelektrode NAc qobig'iga yoki yadroga mahalliy / tuzilgan mikrodavt (Chemistry Department Electronic Facility, Shimoliy Karolina Universiteti, Chapel Hill, NC) bilan ag / AgCl mos yozuvlar elektrodini joylashtirgandan so'ng tushirildi. kontralateral yarmi. Uglerodli tola mikroelektrlari Ag-Agl-ning mos yozuvlar elektrodida -0.4 Vda o'tkazildi. Vaqti-vaqti bilan 100 Vga va 1.3 Vga qaytib kelgan uchburchak shaklidagi to'lqin shaklini ishlatib, davriy voltamogramma qo'lga kiritildi (0.4 milodiy interval). Har bir sessiyani boshlashdan oldin biz ikki marta bipolyar ogohlantiruvchi VTA ichidagi elektrod va natsistlar tomonidan chiqarilgan DA ning chiqarilishi qayd etildi. ULARNING BOShQARILISHI TA'MINLANADIGAN SUG'URTALASH muvaffaqiyatsiz bo'lganda, elektrod yangi joyga tushirildi va jarayon takrorlandi. Elektr stimulyatori muvaffaqiyatli NAc da DA chiqarilishini uyg'otgandan so'ng, bipolyar VTA elektrodidan (10 va 60Hz orasida) va ikkita biphasik zarbalar (4dan 25gacha) uchun ogohlantiruvchi chastotalar kombinatsiyasi yordamida uyg'otadigan DA kosmik tayyorgarlik to'plami yaratildi. Yozuvlarning bir to'plamida, mashg'ulotning yakuni bo'yicha sessiya davomida elektrod barqarorligini ta'minlash uchun qo'shimcha o'quv majmuasi yaratildi. Sichqonlarning pastki qismidan = 9), 30 ta sinovning to'liq sessiyasini qayd etgandan so'ng, elektrod yana bir bo'shashadigan joy topilmaguncha yana -300 mkm ga tushirildi va shu vaqtning o'zida yana 30 ta sinovdan iborat boshqa sessiya uchun yozuv yozildi. FSCV ma'lumotlarini tahlil qilish (HDCV tahlili) oldin tavsiflanganidek, sinovdan oldin to'plangan tegishli yozuvlar sessiyasidan har bir mavzuning elektr bilan stimulyatsiya qilingan mashg'ulotlar to'plamidan foydalangan holda, DA sababli oqimdagi o'zgarishlarni ajratish uchun ximometrik asosiy komponentlar tahlilidan foydalanilgan (Heien va boshq., 2005; Keithley va boshq., 2010). Har bir mintaqa (yadro va qobiq) uchun har bir xatti-hodisaga o'rtacha ULARNING zichlikdagi izi mos tushdi va SL dan oldin darhol 5-ning bazaltiga o'rtacha ULARNING konsentratsiyasi bilan taqqoslandiO ikki tomonlama aralash model ANOVA (omillar: hodisa, mintaqa) yordamida boshlang'ich daraja.

Vanishing mashg'ulotlari uchun OBT kuzatuvlari ham xuddi shunday voqealarga moslashgan. Biroq, ko'p SLO prezentatsiyalar yo'qolishida biron bir matbuot tomonidan kuzatilmagan bo'lsa, ikkita turli tahlillar ishlatilgan. Birinchidan, ULARNING izlari SL ga to'g'ri keladiO va yo'qolish bosqichida guruhlangan (qarang Anjir. 6) va extinction fazasini va ogohlantiruvchi hodisani omillar sifatida qo'llagan ikki tomonlama takroriy chora-tadbirlar yordamida tahlil qilindi. Ikkinchi tahlil qilish uchun faqat sichqonchani TL'ye bosdiP ishlatilgan va har ikki sh.b. uchun yig'ilishga DA konsentrasiyalari (masalan, voqea so'ng 300 milodiy ichida maksimal DA berilishi) erishildiP va ajralish bosqichi va vazifani rag'batlantiruvchi omillar sifatida foydalanib, ikki tomonlama takroran choralar bilan tahlil qilingan. Hammasi post hoc juftlik bilan taqqoslashlar Tukeyning HSD yordamida amalga oshirildi, teng bo'lmaganligi uchun tuzatildi N tegishli bo'lsa. Barcha statistik tahlillar Windows uchun Prizma 4.0 (GraphPad Software) yoki Windows uchun statistika (StatSoft) yordamida bajarilgan.

Histologiya.

Har bir tajribadan so'ng, kalamushlar ketamin (100 mg / kg) / ksilazin (20 mg / kg) aralashmasi (im) bilan chuqur xiralashtirilgan edi. Tajriba davomida ishlatiladigan bir xil mikromanipulyatorda saqlangan volfram elektrod eksperimental ro'yxatga olish maydonchasiga tushirildi va elektrod uchi o'rnini belgilash uchun (50-500 mA, 5 s) kichik elektrolitlar bilan zarracha qilingan. Ko'p sonli yozuvlar bajarilganda ko'plab zararlangan joylar. Har bir miya olib tashlandi, 4% formaldegid bilan biriktirildi va keyin 80C-ga qaytarildi va 40 mikron koronal bo'linmasiga aylantirildi. Bo'limlar slaydlarga o'rnatildi, yorqin maydonli mikroskop bilan va raqamli tasvirlangan (Anjir. 1 C).

Ichki va qobiqdagi ogohlantiruvchi va hodisaning uyg'unligini kamaytirish.

Xulq-atvorli voqealar uchun yadro va qobiqning VD bilan ajralib turishi o'rtasidagi farqlar erkinlashuv dinamikasidagi farqlarga emas, balki hududlar orasidagi bo'shliqning kinetikasidagi farqlarga bog'liq bo'lishi mumkin edi. Misol uchun, striatal ULARNING ozod qilish va qabul qilish dinamikasi qobiqdagi dopamin tashuvchining quyi zichligi tufayli yadrodan ko'ra asta-sekinJones va boshq., 1996; Budygin va boshq., 2002). Shunday qilib, keyingi voqealarda yadro va qobiq o'rtasidagi farqlar (masalan, sh.b.O, mukofot) qobiqdagi sinaptik mintaqada qoldiq DA ning qat'iyligi bilan izohlanishi mumkin.

Ushbu xavotirni bartaraf etish uchun biz DA-ni xatti-harakat voqealari (ya'ni, SLO) zanjir jadvali vazifasi davomida DAga VTA afferentlarining elektr stimulyatsiyasining qisqa portlashi natijasida kelib chiqqan. Dastlab VTA tolalarini elektr stimulyatsiyasi (2 milodiy ikki fazali impulslar) keng ko'lamli stimulyatsiya chastotalari (10-60 Hz) va impuls sonlari (4-25 impulslar) bo'ylab o'tkazilib, a kimyometrik mashqlar to'plami. Shunday qilib, juda ko'p miqdordagi elektr stimulyatsiyalari tabiiy ravishda (odatda 2000-40 nm) o'tuvchi vaqt o'tishi bilan solishtirganda ancha katta bo'lgan (masalan, 150 nm). DA chiqarilishining juda katta kontsentratsiyasida DA tashuvchisi to'yingan bo'lishi mumkin, bu normal diapazonda ko'rilganidan sekinroq kinetikaga olib keladi. Buni to'g'ridan-to'g'ri hal qilish uchun biz faqat elektr stimulyatsiyasi "sinovlari" ni tanladik, unda DA ning eng yuqori chiqishi <200 nm edi. Xuddi shunday, biz faqat eng yuqori DA chiqishi SL ga to'g'ri keladigan xatti-harakatlarni tanladikO kamida 100 nm edi. Har bir mavzu uchun barcha tegishli sinovlar tahlil qilish uchun o'rtacha hisob qilingan. Ushbu metrikadan foydalanib biz yadroda 23 elektr stimulyatsiyasi va 15 moslashtirilgan seanslari va 14 elektr stimulyatsiyasi va 11 nusxalarini uyg'unlashtirdik.

Elektr uyg'otgichi VDga nisbatan taqqoslashlar bir nechta o'lchovlar yordamida amalga oshirildi. Birinchidan, yig'ilish DA, SL'deki xatti-voqealardan olinganO (ya'ni, 1.5 s SL ichida eng katta DA konsentratsiyasiO boshlanishi), sh.b.O (4 va 5.5-lar orasida eng ko'p ULARNING konsentratsiyasi SL ni tashkil qiladiO (6.5-8-larning keyingi SL ning eng katta kontsentratsiyasi)O boshlang'ich nuqtasi) va elektr bilan ogohlantiruvchi hodisalar uchun mos keladigan vaqt nuqtalarida (ya'ni, vaqtning bir xil nuqtalari, lekin SL dan ko'ra stimulning boshlanishi)O boshlanishi). Keyinchalik, tarqalish dinamikasi ilgari e'lon qilingan metrikalar yordamida tekshirildi (Yorgasan va boshq., 2011). Ayniqsa, biz kechikishdan so'ng, biz yarimorolga (zich kontsentratsiyasining kontsentratsiyasi) T 20 (20% chekinishi uchun vaqt) va T 80 (80% pik uchun parchalanish vaqti). Ushbu qiymatlar mintaqa (yadro, qobiq), stimulyatsiya turi (SL.) Yordamida aralash modelli ANOVA yordamida taqqoslangandiO har bir hodisa turida (substansiya, SL.) ob'ektlar orasidagi DA kontsentratsiyasi orasidagi farqni hisobga olgan holda,O, Sh.b.O, mukofot va mukofot) yoki parchalanish chorasi (pog'ona, T 20, yarim umr va T 80, takroriy choralar sifatida). Post hoc taqqoslashlar Tukey's HSD yordamida teng bo'lmaganligi uchun qilingan N.

natijalar

Taqdirlangan zanjir rejimi

Sichqoncha zanjir jadvali vazifasini tezda o'rganib chiqdi. O'tkazilgan prokurorlik mashg'ulotida sichqon o'rtacha hisobda 99.8% ni aniq nihoyasiga etkazdi. Ushbu mashg'ulotlarda Sichqoncha SL ni bosish uchun o'rtacha 783 ± 253 milO, va 588 ± 298 milodiydan keyin bosingO, deyarli ahamiyatli bo'lgan farq, t (17) = 1.77, p = 0.085 Biroq, operatsiyadan keyingi ro'yxatga olish kunlarida, kalamushlar deyarli hech qanday kamchilikka yo'l qo'ymagan (99.5%), lekin TLP (999 ± 64 milodiy) SL dan yuqoriP (444 ± 39 milodiy), t (29) = 7.48, p <0.0001. Muhimi, ro'yxatdan o'tgan kunlarda, qobiqda yadroga nisbatan qayd etilgan hayvonlar uchun javob kechikishida farqlar yo'q edi, t (29) = 0.78, p = 0.48. Shunday qilib, har ikki guruhdagi kalamushlar (yadro va qobiq) vazifa kuchaytirilganda zanjir jadvalini bajarish uchun teng darajada vakolatli edi.

Kuchli zanjir rejimi davomida NAc yadrosida va qobiqda differentsial DA seriyali

Keyinchalik, biz NAC yadrosidan real vaqtda DA yozuvlarini olish uchun FSCVdan foydalanganmiz (n = 13) yoki qobiq (n = 12) yaxshi o'rganilgan zanjir jadvaliAnjir. 1 C). Bir nechta yozuvlar olingan kalamushlarda elektrod tipi kamida 300 mikrondan pastga tushirildi va 100 um uglerodli tolali elektrod uchi har bir yozuv uchun to'liq to'qima bo'lib turishini ta'minladi. Ularning ikkalasiga ham mos keladi PE va IS SL ning boshlanishi bilan boshlangan kuchli shovqinli DA bosimini topdik (SLO) ikkala yadro va qobiqda ham. Taqdim etilgan ro'yxatga olish seanslaridan (30 sinovlari bo'yicha o'rtacha) bu signalning namunalari yadro (Anjir. 2 A) va qobiq (Anjir. 2 B), bir hayvonning rangli uchastkalari bilan. DA signalizatsiyasi subregions o'rtasida keskin farq qiladi. Barcha kalamushlarda, yadroda (Anjir. 2 C-E, Qora izlar), eng ko'p prognozli belgining (SLO boshlang'ich) va keyin TL'nin vaqtiga ko'ra, tezlik bilan kamayadiP. Buning aksincha, qobiqda (Anjir. 2 C-E, kulrang izlar), DA konsentratsiyasining tez o'sishi SL bilan mos keladiO taqdimot va TL'deki alohida piklerle boshqa motivasyona asoslangan ogohlantiruvchilar uchun baland qolganO va sinov oxirida boshlangach, yetkazib berishni mukofotlaydi.

Shakl 1. 

A , Vazifa dizayni sxemasi. Zanjir chizig'i vaqtida, bitta qo'l (SL) qo'lda yuqorida ko'rsatilgan belgining yonarida (SLO). SLP nurni o'chirdi va qo'lni orqaga tortdi. Kechiktirilgandan keyin kamerada joylashgan boshqa qo'l (TSh) kengaytirildi va shu bilan bog'liq bo'lgan belgisi chiroq yonib turardi (sh.b.O). Sh.b. (sh.b..)P) kalamushlari kechikish (R) dan keyin oziq-ovqatni mustahkamlashni oldi. B , Yadroda yoki qobiqda FSCV yozuvlari bo'lgan hayvonlarda yo'qolib ketish harakati. Yo'qolib ketishdagi xatti-harakatlar va tahlillar sichqonning xatti-harakatlariga qarab bloklar bo'yicha guruhlangan. Yo'qolib ketish hodisalarini taqqoslash uchun zudlik bilan oldingi zanjir vazifasidagi sinovlardan foydalanilgan. Erta yo'q bo'lib ketish SL bo'yicha birinchi sezilarli kechikish reaktsiyasiga qadar bo'lgan barcha sinovlar edi, ammo kechikish yo'q bo'lib ketish birinchi kechiktirilgan SL o'rtasidagi barcha sinovlar ediP va keyingi SL tugmasini bosgan birinchi qoldirilgan matbuotO taqdimot. Vaqtni yo'q qilish blokida sub'ekt tomonidan matbuot yoki javob yozilmaganmi yoki yo'qmi deb farqlar aniqlandi. C , Yadro (qora doiralar) va medial qobiq (kulrang doiralar) ichidagi elektrod joylashuvlarining gistologiya.

Shakl 2. 

Zanjirli jadvalni bajarish NAc ichida turli xil DA dinamikasini ishlab chiqardi. Yadrodagi dopaminning dinamikasi ( A ) va qobiq ( B ) SL kengayish vaqtiga binoan palataga (SLO). Rangli uchastkalari har biri o'z navbatida yadro va qobiqdagi vakillik predmetidan o'rtacha qiymatlarni ko'rsatadi. TL kengaytmasining o'rtacha vaqt (▴) (sh.b.)O) va SL ga nisbatan (R) va oralig'i (± 2 SD)O pastda ko'rsatiladi. C - E , Qora (qora) va qobiq (kul rang) bilan ( C ) SLO( D ) SLP, TL'nin kengaytmasiO 4 soniyadan keyin va ( E ) Sh.b.P, va mukofot (R) oziq-ovqat pellet matbuotdan keyin 2.5 s etkazib berdi. Chiziq chizig'i har bir hudud uchun o'rtacha SEMni ko'rsatadi. Pastki qator ( F - H ) har bir xatti-hodisaga o'rtacha o'rtacha zichlikli DA bo'shlig'ini ko'rsatadi. *p <0.05 va boshlang'ich darajaga nisbatan; †p <0.05 yadro qobiqqa nisbatan.

Biz ushbu kuzatishlarni yadro yoki qobiqdagi barcha qaydlarni o'rtacha zanjir jadvalidagi har bir xatti-harakatlarga moslashtirib,Anjir. 2 C-H). FSCV ro'yxatga olish sessiyalarida SL bilan vaqtP va sh.b.O TL (sh.b.) oralig'ida bo'lgan vaqt (4 s) belgilanganP va DA tahlilini bajarish uchun ogohlantirgichlarni yaxshiroq muvofiqlashtirish uchun ruxsat berish (2.5 s). Shunday qilib, SL ga moslashtirishO, SLP/ Sh.b.O, va sh.b.P/ reward barcha harakatlarning markerlarini uyg'unlashtiradi va ushbu hodisalarga nisbatan maksimal zaryadlashning ruxsat berilgan tahlili.

Hududning (yadro, qobiq) va hodisada (asosiy chiziq, SL) DA konsentrasiyalari maksimal zichligi (300 milodiy keyin sodir bo'lgan maksimal DA kontsentratsiyasi) bilan taqqoslangan ikki tomonlama ANOVAO, SLP, Sh.b.O, Sh.b.P, mukofot) qobiq yadroga nisbatan ko'proq DA ni chiqarib tashladi, F (1,24) = 13.63, p <0.002. Muhimi, mintaqa voqealarining muhim o'zaro ta'siri, F (5,120) = 9.88, p <0.0001, yadro va qobiqdagi DA signalizatsiyasi xulq-atvor hodisalariga turlicha javob berganligini aniqladi (Anjir. 2 F-H). Ayniqsa, yadro VOZ relef SLda sezilarli darajada oshdiO, boshlang'ich (nisbatan)p Va SL vaqtida boshlang'ich darajasidan yuqori bo'lganP (p <0.0001), garchi SL darajasidan ancha past bo'lsa hamO (p <0.05). Shu bilan birga, ikkala TL hodisasi (TL) uchun boshlang'ich bilan taqqoslaganda yadroda eng yuqori DA-da farqlar yo'q ediO va boshqalar. p = 0.59; Sh.b.P va boshqalar. p = 1.0), va mukofot olish vaqtidagi bazadan farq yo'q (p = 1.0).

Buning aksincha, qobiqdagi zichlikdagi DA konsentrasiyalari barcha hodisalar uchun sezilarli VOQni ko'rsatdi. Barcha hodisalar bazaviy ko'rsatkichlarga qaraganda ancha yuqori bo'lgan (barcha taqqoslashlar BL, p <0.0002), ammo voqealarning hech biri bir-biridan sezilarli darajada farq qilmagan (barchasi juftlik bilan SLO, SLP, Sh.b.O, Sh.b.Pva taqqoslashni mukofotlash, p > 0.96).

Asosiy va qobiqni to'g'ridan-to'g'ri taqqoslab, mintaqalar o'rtasida DA signalizatsiyasi bo'yicha muhim farqlarni topdik. Har ikkala bazada (masalan,p = 1.0) yoki SL voqealari (SLO, p = 1.0; SLP, p = 0.22), ikkala sh.b. hodisalari uchun yadroga nisbatan sezilarli darajada baland bo'lgan shell (sh.b.)O, p <0.01; TLP, p <0.001) va mukofot (p <0.0005; Anjir. 3 D-F).

Shakl 3. 

Yig'ilish boshi bilan (masalan, zanjir jadvalining dastlabki 5 sinovlaridan oldin) DA signalining o'zgarishi (kech, so'nggi 5 sinovlari). A , NAc yadrosidagi o'rtacha DA kontsentratsiyasi har bir sub'ektning dastlabki beshta sinovi (ochiq ko'k) va so'nggi beshta sinov (binafsha) o'rtacha qiymatlaridan. B , Yadro ichida, sub-mavzularida yig'ilishning boshlanishi va oxirigacha tepalikka DA signalizatsiyasi o'zgartirilmagan. C , NAc qobig'idagi o'rtacha DA kontsentratsiyasi har bir sub'ektning dastlabki beshta sinovi (qizil) va so'nggi beshta sinov (to'q sariq) o'rtacha qiymatlaridan. D , Shell ULARNING ikkala SL da pasayishi sezilarli bo'lganP va sh.b.P maslahat va mukofot (**p <0.01), SL da pasayishO belgisi deyarli ahamiyatli (#p = 0.073). Xato barlaridagi farqni ko'rsatish mumkin (erta va kechroq).

Yig'ilishning boshlanishi va tugashi oralig'ida mintaqaga xos o'zgarishlar

Keyinchalik sessiya boshida (birinchi 5 ishlanmalar) sessiya oxiriga (so'nggi 5 ishlanmalar; Anjir. 3). Bu elektrodning mashg'ulot davomida barqarorligini ta'minlash uchun test qilish muhim edi (ya'ni, elektrod vaqt o'tishi bilan sezuvchanligini yo'qotmagan), shuningdek, ULARNING motivatsion holatdagi har qanday nozik o'zgarishlarni (masalan, har qanday ta'sir ovqat iste'mol qilganidan keyin ochlikning kamayishi).

Yadroda (Anjir. 3 A), ikki tomonlama ANOVA voqea (BL, SLO, SLP, Sh.b.O, Sh.b.P, Rew; F (5,65) = 35.03, p <0.0001), ammo sessiya bosqichining ta'siri yo'q (erta va kech; F (1,13) = 3.55, p = 0.08) yoki voqea × sessiya bosqichiF (5,65) = 0.82, p = 0.54). Post hoc erta va kech bloklar orasidagi taqqoslashlar yadro ichidagi xatti-harakatlarga nisbatan cho'qqida DA ning chiqishi sessiya boshi va oxiri o'rtasida bir xil bo'lganligini ko'rsatdi (Tukey: BL, SL uchun erta va kechki juftlik bilan taqqoslashlarO, SLP, Sh.b.O, Sh.b.P, va mukofot, p > 0.50; Anjir. 3 B).

Shu bilan birga, vazifa uyarılmalarına odatda DA salınması odatda qobiq (Anjir. 3 C,D), voqea jiddiy asosiy oqibatlari (F (5,55) = 13.52, p <0.0001), sessiya bosqichi (F (1,11) = 6.95, p = 0.02) va voqea-sessiya bosqichiF (5,55) = 3.74, p = 0.006). O'zida bo'lgani kabi, post hoc testlarda BLda farqlanmagan, ammo SL uchun tepalikdagi DA ning salmoqli pasayishi kuzatildiP, Sh.b.P, va mukofot (Tukey: hammasi p <0.0005), SL-da ahamiyatlilik tendentsiyasiO belgisi (p = 0.060), lekin sh.b.da farq yo'qO belgisi (p = 0.36). Shunday qilib, qobiqdagi o'zgarishlar (lekin yadro emas) asosan motivatsion harakatlar bilan cheklangan va iste'molni differentsial (kam bo'lsa-da) ta'sir ko'rsatadigan belgilar bilan mukofotlaydi. DA chiqarilishidagi bu seanslararo siljishlar elektrod sezgirligidagi umumiy o'zgarishlar tufayli emas edi, aksincha, DA chiqarish sxemalarida rag'batlantiruvchi va qobiqqa xos o'zgarishlar takroriy sinovlarda vazifa stimullarining o'zgargan ahamiyati to'g'risida ma'lumotni ko'rsatadi. Har bir yozuv seansi yakuniga qadar hayvonlar o'rtacha 25 donadan pellet iste'mol qilganligini hisobga olsak (ya'ni, 1144 mg yoki kalamushlarning kunlik oziq-ovqat bilan cheklangan rejimi og'irligining 7.6%), bu topilmalar ovqatni iste'mol qilishni ko'payishini ko'rsatmoqda. hayvonlardagi ochlik holatini muvaffaqiyatli pasaytirdi, bu esa qobiqdagi o'zgarishlarda namoyon bo'ldi, ammo sessiya davomida asosiy narsa emas.

Yadro va qobiqdagi elektr energiyasini stimulyatsiya qiluvchi DA dinamikasiga qarshi uyg'otdi

Ushbu topilmalar uchun bir ogohlantirish yadro va qobiqning yadro bilan solishtirganda qobiqdagi DA transporterining quyi zichligi sababli turli xil DA klientlik dinamikasiga ega bo'lishi mumkin (Jones va boshq., 1996; Budygin va boshq., 2002). Shunday qilib, SHni QQ ning TLda ko'rilganligi va mukofotlangan voqealar SL davrida qoldiq DA ning chiqarilishi bilan bog'liq bo'lishi mumkinO, ammo yadroda bo'lgani kabi, sinaptik tokdan samarali tarzda tozalamaydi. Bunga erishish uchun elektrokimyoviy reaksiyaga kirishgan DAning bir xil elektrod o'rnida zanjir jadvali yozuvlari bilan taqqoslaganda, yadro va qobiqda elektr energiyasini ogohlantiruvchi dinamikaning mos keladigan uyg'otuvchi dinamikasiAnjir. 4 A). Kabinetdagi sekinroq tozalash kinetikasi keyingi voqea signalizatsiyasi (masalan, TLO) yadro va qobiq o'rtasida, so'ngra o'zlarining pastki hududlarida elektrokimyoviy stimulyatsiya qilingan va ogohlantiruvchi relef deyarli bir xil relef va tozalash modellariga amal qilishi kerak. Aksincha, elektr stimulyatsiyalaridan sezilarli farqlar ushbu sohadagi DAning ozod qilinishi vazifaga bog'liq voqealarni kuzatib borishdir, bu esa faqat sinaptik klientlik dinamikasi bilan tushuntirilmaydi.

Shakl 4. 

NAc yadrosi va qobig'ida elektr bilan ogohlantiruvchi va ogohlantiruvchi DA signallarini solishtirish. A , SL ga to'g'ri keladigan o'rtacha konsentratsiyasiO VTA elyafining boshlanishi yoki elektr stimulyatsiyasi. TL'nin boshlanishi vaqtiO So'z va mukofotlar, SL'yi ta'qib qilgan natijalar uchun bir necha javob muddati berilganO (O'rtacha reaktsiya vaqti uchburchak bilan ko'rsatilgan, kenglik ± 95% ishonch oralig'ini bildiradi). B , O'rtacha boshlang'ich (BL) ULARNING konsentrasiyalarini 1 s SL oralig'ida eng yuqori DA kontsentratsiyasiga solishtirishO yoki elektr stimulyatsiyasi (Stim / SLO) va 95% ishonch oralig'i oralig'ida TLga mos keladigan vaqt oralig'idaO yoki davrlarni mukofotlash. C , SLdan keyin quyoshning konsentratsiyasi uchun latentlikO yoki yadro va qobiqdan chiqqandan keyin elektr stimulyatsiyasi (Peak Lat) va keyingi parchalanish (tozalash). T20 va T80 signalning 20% va 80% parchalanib ketgan vaqtlari, shunga qaramay yarim umr yarim pik konsentratsiyasining eng yuqori nuqtasidan keyin kechikish. *p <0.0001, elektr stimulyatsiyasi / SLO boshlang'ichga nisbatan; †p <0.0001, Shell: Cue [DA] boshqa barcha stimulyatsiya turlaridan kattaroq; ‡ p <0.0001, Shell: Boshqa barcha stimulyatsiya turlariga qaraganda cho'qqisidan parchalanish uchun ko'proq kechikish. Xato satrlari farqning SE-ni ko'rsatadi (signal va elektr).

Umuman olganda, biz yadro va qobiqni uyg'otadigan va elektr uyg'otuvchi DA erkinligi o'rtasidagi munosabatlarda keskin farq qilganini aniqladik (Anjir. 4 B). Vazifa tadbirlarida zich kontsentratsiyaga qarab, mintaqaning (yadro / qobiq) × stimulyatsiya turi (elektriksel va qarama-qarshi modda) x voqea (BL, SLO, Sh.b.O, Rew; F (3,174) = 12.31, p <0.0001). Yadroda ogohlantiruvchi va elektr bilan stimulyatsiya qilingan izlar uchun eng yuqori DA konsentratsiyasi deyarli bir xil edi; SL, ushbu stimulyatsiya turlari o'rtasida statistik farqlar mavjud emas ediO, Sh.b.O, yoki davrlarni mukofotlash (Tukey: barchasi p > 0.80). Aksincha, qobiq elektr va signallarni keltirib chiqaradigan DA chiqarilish naqshlari o'rtasidagi farq dinamikasini ko'rsatdi. Garchi boshlang'ich darajasida yoki SLda konsentratsiyasida farq bo'lmasa hamO (Tukey: ikkalasi ham p > 0.98), DA TL uchun sezilarli darajada katta ediO va elektro stimulyatsiyalar bilan solishtirganda caged ishlarni epochlarni mukofotlash (har ikkisi ham p <0.0001).

Xuddi shunday, sinapsdan ajratish darajasi va keyinchalik olib borilishi ham shunga o'xshash (Anjir. 4 C). Chiqib ketishning cho'kindi funksiyasi sifatida tozalanish stavkalarini hisobga olgan holda, mintaqada x sezgirlik turi x-parchalanish parametri (pik vaqti, T20, yarim umr, T.80; F (3,174) = 80.23, p <0.00001). Yuqorida aytib o'tilganidek, asosiy bo'shliq va parchalanish dinamikasi ogohlantiruvchi va elektr bilan uyg'otilgan stimulyatsiya turlari o'rtasida farq qilmadi. Kechikish cho'qqisi, T 20, yarim umr va T 80 stimulasyon turlaridan qat'i nazar, barcha statistik sifatida o'xshardi (elektr va boshqalar p > 0.95). Aksincha, qobiqdagi DA darajalari SL dan keyin dastlabki darajaga qadar parchalanishni sezilarli darajada kechiktirdiO Elektr bilan ogohlantiruvchi ishlarga nisbatan prezentatsiyalar. Kechikish pik va T 20 uyg'otadigan va elektr uyg'otadigan stimullar orasidap > 0.98), yarim umrga kechikish (p <0.0001) va T 80 (p <0.0001) elektr stimulyatsiyasiga nisbatan o'tkazilgan sinovlarda sezilarli darajada kechiktirildi. Umuman olganda, ushbu topilmalar qobiq va yadro ichidagi bo'shliq kinetikasidagi ichki farqlar xulq-atvor ko'rsatkichlari paytida DA signalizatsiyasidagi farqlarni tushuntirish uchun etarli emasligini ko'rsatadi.

Ekish jarayoni

Sichqonlar, yo'q qilish seansi davomida turli xil qo'llarni bosish uchun kechikishni asta-sekin oshirib, oziq-ovqat mukofoti bekor qilinganida, yo'qolib ketish xatti-harakatlarini ko'rsatdilar. Zudlik bilan oldingi kuchaytirilgan zanjir seansi davomida SL va TL-dagi matbuot kechikishiga nisbatan ushbu kechikish siljishlariga asoslangan holda biz xulq-atvor bo'yicha aniqlangan fazalarni yaratdik. Dastlabki bosqich, kechikishlar kuchaytirilgan seans bilan bir xil bo'lgan sinovlar sifatida aniqlandi. Kalamushlar qo'lni odatdagidan ancha sekin bosganda (ya'ni> 2 SD), bu kechikish bosqichi deb nomlanib, kechiktirilgan javobdan tortib to sub'ekt javob bermaguncha davom etdi. Ushbu birinchi o'tkazib yuborilgandan so'ng barcha sinovlar kalamush bosilgan (kech bosilgan) yoki javobni o'tkazib yuborilgan (kech bo'lmagan press) asosida kech bosqich deb nomlandi.

Birinchidan, kalamushlarni erta kechikish davridan kechikib o'tish davriga, shuningdek, SL va TL uchun birinchi qoldirilgan sinovga (ya'ni, kech fazaga o'tish) bo'lgan urinishlar sonini ko'rsatganidan oldin amalga oshirilgan ishlarning soni baholandi.Anjir. 5 A). Sichqoncha SL ga javob bermasdan oldin, ularni javob berishni sekinlashtirdi t sinov: t (7) = 2.49, p = 0.04, TLni (ehtimol, mukofoti bilan bevosita aloqasi tufayli) SLga nisbatan mukofotni baholashga nisbatan sezgir bo'lganligini bildiradi. Bundan farqli o'laroq, birinchi xatoga yo'l qo'ymasdan oldin sinovlar soni SL va sh.b. o'lchovlari uchun deyarli bir xil edi (p > 0.9), ehtimol o'tkazib yuborilgan javoblar faqat mukofot prognozi sinov boshlanganda nolga to'g'ri yangilanganida chiqarilishini bildiradi. Bunga muvofiq, biz kamdan-kam hollarda hayvonlar SL o'tkazadigan sinovlarni topdikP ammo keyinchalik bir TL'yi tashladiP javob (faqat 4 / 140 umumiy kechiktirilgan jami sinovlar, 2.9%), deyilgani kabi, kalamushlar deyarli butun zanjirning ketma-ketligini yoki umuman amalga oshira olmaydi. Shunday qilib, kamchiliklar, SL'de mavjud bo'lgan ma'lumotlarga ko'ra ko'proq bog'liq.

Shakl 5. 

Yadro yoki qobiqdagi FSCV yozuvlari bilan hayvonlarda ekish jarayoni. A , Sichqoncha oldidagi sinovlar soni birinchi navbatda yo'qolish (chapda) faza va SL (engil kul) va sh.b. (quyuq kulrang) uchun javob qaytarilmasligi (o'ngda) o'tish uchun kutish kechikishida sezilarli o'sish bo'ldi. Sichqoncha, SLga qaraganda sezilarli darajada kamroq sinovlarda TL ga o'tishni ko'rsatdi, biroq sinovdan oldin sud jarayonlari soni izlanishlar va javoblar o'rtasida bir xil bo'lgan. *p <0.05 SL ga nisbatan TL. B , Yo'qolganlik bosqichlari bo'yicha SL (chapda) va sh.b. (o'ng) da javob berishga javob berish vaqti. Response latency bloklar bo'ylab ortdi va SL presslari uchun kechikish va kech qirg'in qilish bloklarida sezilarli darajada ko'proq bo'ldi. TL'deki matbuotlar, har bir blok ichidagi SL ga nisbatan ishonchli ravishda tezroq edi. *p <0.05, **p <0.01 va erta Ext.

Keyinchalik SL uchun o'rtacha kechikishlarni ko'rib chiqdikP va sh.b.P Yuqoridagi mezonlarga asoslanib, har bir bosqichda. Vazifaning turli bosqichlarida (zanjir, erta yo'qolish, kechikib qolib ketish, kechiktirma bosim) turli javoblar (SL, TL) bo'yicha javob kechikishini taqqoslaydigan ikki tomonlama takroriy choralar ANOVA qo'lning muhim ta'sirini ko'rsatdiF (1,4) = 45.7, p = 0.003), bu esa SLga qaraganda ancha tezroq javob berishga olib keldiAnjir. 5 B), odatdagi takomillashtirilgan mashg'ulotlarda ishlash bilan mos keladi va yo'qolish fazasining asosiy ta'siri (F (3,12) = 14.5, p <0.001). SL uchun, SLP erta yo'qolganda javoblar kuchaytirilgan zanjirlar davrida bo'lganlarga o'xshardi (Tukey: p = 1.0), lekin kechikish bilan sekinlashdi (p = 0.02 va boshqalar erta) va kech press (p = 0.003 va boshqalar erta bosqichlarda). Shu bilan birga, SLda matbuot latentalari kechikish va kech fazalarp = 0.89). TL bosimlari uchun javob pasayishining kechikishi o'zgaruvchan edi, chunki kech faza erta bosqichga nisbatan ancha sekinp = 0.04). Shunga qaramasdan, TL chastotasi almashinishidagi farqning katta nisbati uchun lineer kontrastF (1,4) = 11.08, p = 0.03; 86% asosiy effekt variance), SL uchun, zanjirni solishtiradigan kontrasti va erta kechikish va kech fazalar bilan solishtirganda ta'sirning katta farqiningF (1,4) = 15.42, p = 0.02; 97% asosiy effekt variance).

Yo'qolib ketish: qoldirilgan natija yadro va qobiqning DA signalizatsiyasini sezilarli darajada oshiradi

NAcdagi voqeaga aloqador DA signalizatsiyasi sichqonning harakatga qarab aniqlangan bosqichlari orqali rivojlanib borgani sababli o'zgartirildi. ULARNING kodlash uslubi yo'q bo'lib ketishidan ta'sirlangan bo'lib yadro va qobiq (Anjir. 6).

Shakl 6. 

Yadroda DA ning chiqarilishi ( A - C ) va qobiq ( D - F ) yo'qolish vaqtida. A , SL ga moslashtirishO (yadro chizig'i) ga nisbatan yassi qirg'inning sinovlari (ko'k chiziqlar) bo'yicha yadroga qo'yiladigan doimiy uzilishni aniqladi. BvCore DA, kuchli zanjir jadvali (qora) va erta yo'qolish (ko'k) davomida TL ga mos keladigan operatsion javob va mukofotga erishildi.P voqea. Kulrang satrda dastlabki davrda maksimal va minimal DD konsentratsiyasi ko'rsatilgan. C , Peak DA ga nisbatan SLP, Sh.b.P, va takomillashtirilgan jadvalda va erta yo'qolishida mukofot. D , SL ga moslashtirishO qobiqdagi (qizil chiziqlar) g'azablangan zanjir seanslari (qora chiziq) bilan qiyoslanadigan yo'qolib boruvchi sinovlar natijasiga ko'ra, faza DAning chiqarilishida alohida diskussiya aniqlandi. E , ULARNING signali sh.b. ga mos keladiP (qizil) va kuchli zanjir jadvali (qora) davrida qobiqda. F , Qobiqdagi tepalik nuqtasi SL da o'zgarishsiz qoldiP, lekin TL'de sezilarli kamayish ko'rsatdiP va mukofot. *p <0.05, **p <0.01, zanjir erta yo'q bo'lib ketishiga qarshi; †p <0.05, o'tkazib yuborish boshlang'ich darajadan kamroq.

Avvalo nobud bo'lgan paytda yadroda DA signalizatsiyasini ko'rib chiqdik. SLga nisbatanO, ULARNING zaif zanjir seansiga nisbatan yo'qolishning turli bosqichlarida sezilarli darajada va linear ravishda kamayadi, (o'zaro ta'sir:O va boshqalar; F (4,157) = 33.19, p <0.0001; Anjir. 6 A. Post hoc juftlikdan taqqoslashlar shuni ko'rsatdiki, tepalikka DQ ga SLO zanjir va erta qirg'in qilish bosqichlari orasida tezda kamaydi (Tukey: p <0.0001), va yana erta yo'q qilish bilan kech qirilish o'rtasida (p <0.0001). Biroq, kechikish yo'q bo'lib ketishi paytida DA, kech presslash blokidan farq qilmadi (p = 0.64) va tepalikdagi DA, kechikish davrida sichqonchaning javob bergan-qilmagani sababli farq qilmadi (kech matbuot, p = 0.99). Bundan tashqari, SL davrida DA versiyasiO zanjirida bazaldan sezilarli darajada kattap <0.0001), erta yo'q bo'lib ketish (p <0.0001) va yo'q bo'lib ketishni kechiktirish (p <0.001) fazalar, lekin kech presslashda emas yoki kech bo'lmagan bosma bosqichlarda (ikkalasi ham) p > 0.5). Ushbu juftlikdagi topilmalar sezilarli salbiy chiziqli tendentsiyani qo'llab-quvvatladi (F (1,157) = 94.77, p <0.0001), bu effekt dispersiyasining aksariyat qismini (71%) tashkil etdi.

Keyinchalik, miyada mushaklarning PE belgilaridan farqli o'laroq, kutilgan kutilmagan sovg'ani olishda salbiy prognozlash xatolarining mavjudligi (Schultz va boshq., 1997). Biz ushbu signallar mukofotning to'liq berilishiga umid qilayotganida, bu signallarning yo'q bo'lib ketishidan oldin kuchli bo'lishini kutdik. Yadroda (Anjir. 6 B), ikki tomonlama ANOVA voqea x fazasining (zanjir va erta yo'qolishi; F (3,57) = 3.24, p = 0.029). Xususan, oldingi SL ga nisbatan zichlikli DA ning chiqarilishiP kuchsiz zanjir seansiga nisbatan erta yo'qolganda sezilarli darajada kamaydi (Tukey: p = 0.019), ULARNING TU-ga chiqarilishiP ta'sirlanmagan (p = 0.41). Critically, yadro DA, yo'qolish paytida salbiy prognoz xatolarini ko'rsatdi (Anjir. 6 B), kutilgan, lekin hisobga olinmagan mukofot vaqtida DA ning ozod etilishi, kuchaytirilgan seans vaqtidan ancha pastp = 0.003). Darhaqiqat, mukofot uchun tepalikka DA bo'shashmasdan, kuchaytirilgan zanjir majmuasi vaqtida hech qanday farq yo'q edi (p = 0.99), bu mukofot kamchiliklari vaqtida asosiy ko'rsatkichdan sezilarli darajada pastp = 0.03). Shunday qilib, erta yo'qolish vaqtida yadroda DA signallarni, shuningdek, proktsional SL ogohlantiruvchi va harakatlari uchun dinamik o'zgarishlarni, bir sh.b. qiymatiga nisbatan o'zgarishlarni va noto'g'ri baholash uchun salbiy prognoz xatolarini ko'rsatdi.

Qobiq SL ga nisbatan DA ning ajralib chiqish modelini ko'rsatdiO belgisi (Anjir. 6 D). Bu erda SL-ga mavzu bo'yicha o'rtacha baho berilganO bosqichlar bo'yicha dinamik ravishda o'zgarib, (o'zaro ta'sir: o'zgarishlar bosqichi; F (2,24) = 7.95, p <0.0005), ammo yadrodan farqli o'laroq, DA qobig'i zanjir fazasi va erta yo'q bo'lib ketish o'rtasida o'zgarmadi, (p = 0.74), lekin DA ga signal berishO kechikish extinction fazasi davomida ham kuchli zanjir fazasiga nisbatan sezilarli darajada pasaygan (p = 0.041) va erta vayron etilish bosqichi (p Sichqonlarning xulq-atvoridagi motivatsion o'zgarishiga to'g'ri keladigan (0.02)Anjir. 5). ULARNING signalizatsiyasi kechikish fazasi va kech fazalar o'rtasida yana bir marta pasaygan (kechiktirma matbuot, p = 0.03; hech qanday matbuot yo'q, p = 0.004), ammo kech fazalar o'rtasida ALARL darajasida farq yo'q edi (matbuotga qarshi matbuot, p = 0.43). Yadroda bo'lgani singari, SL davrida ULARNING chiqarilishiO zanjir davomida dastlabki bosqichdan ancha ustun bo'lgan, erta yo'qolishi va kechikib ketish fazalari (Tukey: barchasi p <0.001), ammo kech bosqichlarning hech biri boshlang'ich darajasidan sezilarli darajada farq qilmadi. Shunday qilib, DA ning asosiy yadrosi eng prognozli signal uchun prognozdagi o'zgarishlarni tez va doimiy ravishda kuzatib bordi, shu bilan birga qobiqdagi xuddi shu signal uchun DA chiqish naqshlari yo'q bo'lish bosqichlari orasidagi motivatsion holatdagi o'zgarishlarni kuzatdi.

Ko'rsatuv va mukofot signallariga qaraganda, shell DA versiyasi yadrodagi naqshdan farq qiladi (Anjir. 6 E,F). Ikki tomonlama ANOVA inspeksiyasi turi bo'yicha (BL, SLP, Sh.b.P, mukofot) va yo'qolish bosqichi (zanjir, erta yo'qolish) ogohlantiruvchi × ekzektsionF (3,108) = 11.5, p <0.0001; Anjir. 6 D). Yadrodan farqli o'laroq, SL uchun tepalikning qobiqli DA ning chiqishi hech qanday farq qilmadiP erta yo'qolganda (p = 0.44). Buning o'rniga, yo'qolish, har ikkalasiga ham DA ning chiqarilishida sezilarli kamayish bo'ldiP (p = 0.01) va mukofot olish vaqtida mukofot olishda (p <0.0001) kuchaytirilgan zanjir jadvali davomida mos keladigan vaqtga nisbatan. Mukofotlangan zanjir sessiyasi davomida DA boshlang'ich darajadan sezilarli darajada ko'tarildi (p <0.0001), ammo mukofotni bekor qilish paytida DA son jihatdan kattaroq edi, ammo statistik jihatdan boshlang'ich darajadan farq qilmadi (p = 0.07). Shunday qilib, yadrodan farqli o'laroq, erta yo'qolish bashorat qilish xatolar uchun cheklangan dalillar aniqlandi va buning o'rniga sh.b. (lekin SL emas) matbuotiga nisbatan DA ning kamayishi hamda takomillashtirilgan jadvalda ko'rib chiqilgan mukofotda DA ning yo'q qilinishi.

muhokama

Fazik ULARNING sindirish naqshlari NA funktsiyalari bilan farqli nazariyalarga muvofiq tarzda NAc pastki mintaqalari o'rtasida sezilarli darajada farq qilgan kuzatilgan ogohlantirishlar. Yaxshi o'rgandagi zanjirli jadvalda vazifa, NAc yadroidagi DA, eng taxminiy replikatsiya bo'yicha tanlab tepadan ko'tarildi va yo'qolish vaqtida prognoz qiymatining va xatolarning doğrusal ravishda kuzatilgan o'zgarishlarini kuzatdi. Aksincha, NAc qobig'idagi fasik DA seriyasidagi vazifa mukofotlangan taqdirda barcha muhim ogohlantirishlarni kuzatib turdi va suhbat davomida va yo'qolish vaqtida motivatsiya o'zgarishlariga mos keladigan signalizatsiya o'zgarishlarini ko'rsatdi. Shunga o'xshab, biz ushbu DA signallari bir vaqtning o'zida hayvonga xatti-harakatlar vaqtida berilishi mumkinligini taklif qilamiz, bu ham taxminiy, ham motivatsion bilimlarni o'rganishga va harakat qilishga yo'naltiradi.

Core VO da chop etish bashorat qilish xatoligini izlaydi

Yadroda, DN surati taqdimotida DN ko'paygan va oldingi topilmalarga o'xshash (masalan, sh.b., mukofot) keyinroq aniqlangan keyingi voqealarRoitman va boshq., 2004; Cacciapaglia va boshq., 2012). Faoliyatning bu shakli maksimal darajada prognozlashning eng yuqori darajadagi (masalan, prognoz) oshkor etilishi kerakligini aniqlaydigan xato prognozlari modellari bilan mos keladi. Shunday qilib, TL va mukofoti SL tomonidan aniq tasavvur qilinganligi sababli, ular etkazib berishda kam xatolarni yuzaga keltirdi va kichik xatoga yo'l qo'ymaslik bilan bog'liq DA tarqatilishini (Schultz va boshq., 1997; Shultz va Dikkinson, 2000).

Bizning laboratoriya va boshqalar, yadro ichidagi DA signallari prognozdagi qiymatlar farqiga sezgir ekanligini ko'rsatdi va ular uchun xavf tanlovi va takomillashtirishni kechiktirish kabi sub'ektiv omillarDay va boshqalar, 2010; Gan va boshq., 2010; Sugam va boshq., 2012; Saddoris va boshq., 2013, 2015). Misol uchun, xavfli qaror qabul qilish vazifasini bajaradigan kalamushlarda, DA yadrosi kalamushning afzal ko'rgan variantini bashorat qiladigan belgilar bilan miqyoslangan va kutilgan mukofotlar qoldirilganda tezda boshlang'ich darajadan pastga tushib ketgan, bu prognozning salbiy xatosidan dalolat beradi (Sugam va boshq., 2012). Xuddi shu tarzda, yadro VO, prognoz qilingan natijalarning qiymatini ham kuzatib turdi va yo'qolish vaqtida yangilangan prognozli qadriyat qiymati asosida dinamik ravishda o'zgartirildi. Haqiqatdan ham, DA SL ga chiqarilganO Sichqon nobud bo'lganda javobsiz qolib ketgan paytga nisbatan hech qanday farq yo'q edi, chunki javob chorasi qabul qilingan-qilmaganligiga qaramay, VOA matbuotning motivatsiyasi emas, balki javob berishning kutilgan qiymatini ko'rsatdi. Bundan tashqari, yo'qolishning erta bosqichlarida mukofotni bekor qilish, salbiy bashorat xato signalizatsiyasiga muvofiq, DA ning erkin to'xtatilishiga sabab bo'ldi.

Shell ULAR Motivatsion jihatdan eng muhim ogohlantirishlarni izlaydi

Bunda qobiqdagi ULARNING erkinligi barcha aniq ogohlantirgichlarni kuzatib boradi (SLO, Sh.b.O, R). Ushbu naqshlarni sekin qayta yuklash kinetikasi bilan izohlash mumkin emas va buning o'rniga vaqtinchalik voqealarni real vaqtda kodlashni aks ettirgan ko'rinadi (Pan va boshq., 2005) va moddiy rag'batlantirish (Berridge va Robinson, 1998; Berridge, 2012; Wassum va boshq., 2012). Shunday qilib, DA versiyalarida qobiqdagi prognozlashning har ikkala predmeti va foydalari kodlangan, ammo yadrodagiCacciapaglia va boshq., 2012).

Shell DA signalizatsiyasining bu motivatsion komponentiga dalil topildi. Birinchidan, yadroda ko'rinmaydigan seanslarning boshlanishi va oxirigacha bo'lgan davrda qobiqdagi ogohlantirishlarga DA signallari kamaydi. Masalan, nutqning oxirida kalamushlar (oddiylik bilan, sessiya boshlanishidan ko'ra ko'proq taomlarni iste'mol qilishgan), kalamushlar, shuning uchun oziq-ovqat mahsulotlarini oldindan belgilash hayvonning sustlashtirilgan motivatsion holatini aks ettirgan . Buning aksincha, iplar sakkaroz pelletini yetkazib berishni oldindan aniq tasavvur qilishadi, shuning uchun yadrodagi PE tipidagi kodlash ushbu motivasion o'zgarishdan ancha kam ta'sir ko'rsatdi.

Ikkinchidan, yo'qolish davrida, SL ga qobiqdagi ULARNING chiqarilishiO kalamush vazifani bir xil motivatsion darajada bajarayotganda barqaror bo'lib qoldi (javob kechikishi va aniqligi ko'rsatilgandek), ammo yo'q bo'lib ketishda kalamushlarning motivatsiyasi pasayganidan keyin (ya'ni javob kechikishi) sezilarli darajada kamaydi. Aksincha, biz TL stimullari paytida fazik DA chiqarilishining tez pasayishini ko'rdik. IS modellari, noaniqlikni kamaytiradigan ko'rsatmalar katta turtki va rag'batlantiruvchi g'ayrat yaratishi kerakligini taxmin qilmoqda (Zhang va boshq., 2009; Smit va boshq., 2011), bu erda TL'ye nisbatan bir tomonlama bo'lgan, chunki yaqinda taqdim etilgan mukofot ödemelerinin maksimal darajada öngörülmektedir. Darhaqiqat, amfetamin ichi-NAc qobig'ining infuziyalari zanjirli bir pavlitsion vazifada mukofotni etkazib berishga yaqin proksimal belgilarini kodlashni tanlab beradi, ammo birinchi navbatda ketma-ketlikda kamroq ta'sir ko'rsatadi (Smit va boshq., 2011). Shunday qilib, TL'nin DA kodlaması, yo'qolgan taqdirda, mukofot tahakkuku tahdidining yo'qolganligiga ayniqsa sezgir edi. Ajablanarli tomoni, mukofot kamchiliklari bazaning ostidan ULARNING qo'yib yuborilishiga olib kelmadi, shuning uchun shell DA ning yadrodan ko'ra salbiy prognoz qilish xatosini kodlash ehtimoli kamroq edi. Umumiy holda, NAc qobig'idagi signalizatsiya bu yadrodan sezilarli farq qiladi va IS tipidagi kodlashni bildiradi.

Qo'llab-quvvatlashda, NAc qobig'i har xil motivatsiyaga asoslangan harakatlarga daxldor. Misol uchun, sho'rli eritmaning odatiy holatda bo'lgan tuz tuyadi, hayvonning tuzdan mahrum bo'lgan taqdirda, mukofotlash mumkin. Ikkala holatda ham taxmin qilingan natija (tuz) bir xil, ammo bu natijani olish uchun motivatsiya an'anaviy va tuzsiz mahluq hayvonlar o'rtasida farqlanadi (Tindell va boshq., 2009). Tuzli eritma uchun NAc neyron kodlashi tuzning turtki darajasiga qarab qobiqda modulyatsiyalanadi, yadro neyronlari esa davlatga oid farqlarni ko'rsatolmaydi (Loriaux va boshq., 2011). Xuddi shunday, amfetamin ichidagi NAc qobig'ining mikroinfusiyalari ham povlaviy-instrumental transplantatsiya (PIT) davrida qo'lni ushlab turishning motivasion kuchini kuchaytiradi, chunki kokain bilan surunkali pretransfer tajribasiWyvell va Berridge, 2000; Saddoris va boshq., 2011; LeBlanc va boshq., 2013). Haqiqatan ham, PIT xatti-harakatini kuchaytiruvchi o'z-o'zini boshqaradigan kokainga ega bo'lgan tajriba, shuningdek, yadroga nisbatan NAc shell neytral kodirovkasini oshiradi (Saddoris va boshq., 2011).

Qobiq va yadrodagi IS va PE ning bu namunasi ham xushbo'y va nafratlangan sharoitlarni kuzatib turadi. Povljendagi xavf-kondensatsiyalanish davrida NAc qobig'ida sezilarli chayqov belgilarini oshirish uchun fasik DA kuchayib bormoqda, negaki yadro relefining salbiy oqibatlari pasayib ketishi va salbiy natijaning PE tipidagi prognozi (Badrinarayan va boshq., 2012). Shunday qilib, hatto salbiy (ammo aniq) hodisalar SH-modelidagi model bilan hisobga olinishi mumkin, bunda yadro BOSHning chiqishi natijalarni prognoz qilish bilan kuchli bog'liqdir.

Kondensatsiyadagi PE va IS signalizatsiyasi murakkabligi

Bir ogohlantirish shundaki, pavlitsion konditsionerda pretektsion belgilar bilan ishlaydigan hayvonlardan ("ishoralar izdoshlari") NAc yadrosida kuchli zaryadlanadigan zaryadlangan moddalar zudlik bilan oziq-ovqat stakaniga ("gol izlovchi"; Flagel va boshq., 2011). Ushbu takomillashtirilgan imo-ishora kuzatuvi qo'llab-quvvatlovchi IS sifatida tavsiflanadi, chunki nishon motivatsiya "magnit" sifatida ishlaydigan va yadrodagi shunga o'xshash topilmalargaAragona va boshq., 2009; Peciña va Berrij, 2013; Wassum va boshq., 2013; Ostlund va boshq., 2014). Bu yadroga bog'lab turgan PEni tayinlashimiz va qobiqqa IS bilan qarama-qarshilik kabi ko'rinadi.

Shuni ta'kidlash kerakki, yadro va qobiqdagi DA signalining tegishli rollari murakkab bo'lishi mumkin. Masalan, yuqorida ko'rsatilgan ishlarning bir nechtasi bu vazifalarda qobiq va yadro rolini mustaqil ravishda o'rganib chiqdi, shuning uchun kuzatuv ostidagi hayvonlarning yadrosida DAning ko'payishi oddiygina mezolimbik yo'lda dalda DA signallarini umumiy o'sishini aks ettirishi mumkin. Bundan tashqari, biz mutlaq bo'linishni targ'ib qilmaymiz; TL'ye ba'zi DA versiyasini topdikO yadroda, garchi DA ga SL uchunO qobiqda yo'qolish vaqtida motivatsiya o'zgarishlariga qaramasdan qat'iylik saqlanib qolmoqda, bu SHning xususiyatlari yadro va qobiqdagi PEning mavjud bo'lishi mumkinligini nazarda tutadi (garchi past darajalarda va / yoki vazifa dinamikasiga kam javob berilsa). Aksincha, biz yadro va qobiqni PE-va IS-tipli kodlash naqshlariga nisbatan muhim tanqid qilishni taklif qilamiz, bu esa striatal anatomiyani yanada sinchkovlik bilan tuzish bilan mos keladi (Yangiliklar, 2014).

Narkomanlik uchun oqibatlar

Asosiy va qobiqli DA signalizatsiyasi bo'yicha modelga asoslangan farqlar tabiiy mukofotni o'rganishdan tashqari muhim ahamiyatga ega. Misol uchun, giyohvand moddalarni iste'mol qiladigan giyohvand moddalar birinchi navbatda mukofotlashiga qaramasdan, vaqt o'tishi bilan giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan ogohlantirishlar kuchli intilishni his qilishiga olib kelishi mumkin.Koob va Le Moal, 1997). Giyohvand moddalardan uzoq davom etmaslik, dori vositasi bilan bog'liq bo'lgan stimullarning ta'sirini kuchaytiradi, biroq bu jarayon intizorlikGrimm va boshq., 2001; Hollander va Carelli, 2005; Pickens va boshq., 2011). Bashorat qilingan natija (giyohvandlik) ham bevosita, ham abstentatsiya holatida o'zgarmaydi, ammo abstitent sub'ektlarda giyohvand moddalarni iste'mol qilishni qayta boshlash motivatsiyasi chuqur o'sib bormoqda. Bu ushbu stimullarning rag'batlantiruvchi ta'sirida sezilarli o'zgarishlarni nazarda tutadi va abstinensiya bilan bog'liq o'zgarishlar qobiqda afzal ko'rilishi kerakligini taxmin qiladi. Shunga o'xshash ravishda, giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqaradigan kalamushlarga aversiv motivatsion holatni keltirib chiqaradigan kokainni bashorat qiluvchi ko'rsatmalar taqdim etilganda, DA signalizatsiyasidagi o'zgarishlar hayvonning qobig'idagi aversiv holatini kuzatadi, ammo yadro emas (Wheeler va boshq., 2011). Umuman olganda, ushbu topilmalar yadro va qobiqning DAning o'rganish va motivatsiyaga qo'shgan hissasi tabiiy va giyohvand moddalarga bo'lgan salbiy ta'sirlarga mos keladi.

Izohlar

  • Iyun 18, 2015.
  • Qayta ko'rib chiqish iyul oyida bo'lib o'tdi: 8, 2015.
  • Iyul qabul qilingan 15, 2015.
  • Ushbu ishni MPS, DA028156 va DA035322ga RMXga DA017318 va DA034021 milliy institutlari va DA010900 kompaniyasiga RMW bilan qo'llab-quvvatladilar. Ushbu ishning dastlabki loyihasi bo'yicha sharhlar uchun doktor Elizabet G'arbga minnatdormiz.

  • Mualliflar hech qanday raqobat qiladigan moliyaviy manfaatlarni e'lon qilmaydi.

  • Xat yozishni doktor Maykl Saddoris, Kolorado shtatidagi Boulder, Muenzinger, UCB 345, Boulder, CO 80309-0345 psixologiya va nevrologiya bo'limiga yuborish kerak. [elektron pochta bilan himoyalangan]

Manbalar

    1. Aragona BJ,
    2. Kun JJ,
    3. Roitman MF,
    4. Cleaveland NA,
    5. Wightman RM,
    6. Carelli RM

    (2009) Sichqonchalarda kookin-kokain assotsiatsiyasini sotib olishda fasik dopamin transmissiya modellarini real vaqtda rivojlantirishda mintaqaviy o'ziga xoslik. Eur J Neurosci 30: 1889-1899.

    1. Badrinarayan A,
    2. Wescott SA,
    3. Vander Weele CM,
    4. Saunders BT,
    5. Couturier BE,
    6. Maren S,
    7. Aragona BJ

    (2012) Aversiv stimullar yadro aksumbensi yadrosi va qobig'i ichida haqiqiy vaqtda dopamin transmissiya dinamikasini turli modulyatsiyalashadi. J Neurosci 32: 15779-15790.

    1. Berridge KC

    (2012) Bashoratli xatolardan rag'batlantirishning qobiliyatiga qadar: mesolimbik mukofot motivatsiyasini hisoblash. Eur J Neurosci 35: 1124-1143.

    1. Berrij KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Dopaminning mukofotda qanday rol o'ynashi mumkin: hedonik ta'sir, mukofot olish yoki rag'batlantirish talablari? Brain Res Rev 28: 309-369.

    1. Bromberg-Martin ES,
    2. Matsumoto M,
    3. Hikosaka O

    (2010) Motivatsion nazoratdagi Dopamin: mukofotlash, ogohlantirish va ogohlantirish. Neyron 68: 815-834.

    1. Budygin EA,
    2. Jon Idoralar,
    3. Mateo Y,
    4. Jones SR

    (2002) Dopamin tashuvchisi sichqonlari yadrosi yadrolarining yadro va qobig'ida dopamin klirensi bo'yicha kokainga ta'sir etishmasligi. J Neurosci 22: RC222.

    1. Cacciapaglia F,
    2. Saddoris MP,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2012) yadroidagi accumbens yadrosidagi differentsial dopaminning dinamikasi va qobiq sukroz uchun maqsadga yo'naltirilgan xulq-atvorining turli jihatlarini kuzatib boradi. Neyrofarmakologiya 62: 2050-2056.

    1. Cohen JY,
    2. Haesler S,
    3. Vong L,
    4. Lowell BB,
    5. Uchida N

    (2012) Ventral tegmental sohada mukofotlash va jazolash uchun neyron tipidagi o'ziga xos signallar. tabiat 482: 85-88.

    1. Kun JJ,
    2. Jones JL,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2010) Phazic nucleus accumbens dopamin relefi kuch va kechikish bilan bog'liq xarajatlarni kodlaydi. Biol psixiatriyasi 68: 306-309.

    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Mayo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn I,
    7. Akers CA,
    8. Klinton SM,
    9. Phillips pe,
    10. Akil H

    (2011) Rag'batlantiruvchi-mukofotni o'rganishda dopamin uchun tanlangan rol. tabiat 469: 53-57.

    1. Gan JO,
    2. Walton ME,
    3. Phillips pe

    (2010) Mezolimbik dopamin tomonidan keladigan bo'lajak mukofotlar uchun ajraladigan xarajat va foyda kodlash. Nat Neurosci 13: 25-27.

    1. Grimm JW,
    2. Hope IT,
    3. Aqlli RA,
    4. Shaham Y

    (2001) Neyrokodeplatsiya: orqadan ketgandan keyin kokainga chanqoqni inkübatsiyalash. tabiat 412: 141-142.

    1. Yangiliklar SN

    (2014) Kortiko-bazal ganglion davridagi dopaminning o'rni. Neuroscience 282C: 248-257.

    1. Heien ml,
    2. Khan AS,
    3. Ariansen JL,
    4. Cheer JF,
    5. Phillips pe,
    6. Wassum KM,
    7. Wightman RM

    (2005) Sichqonlarning o'zini tutish miyasida kokaindan keyin dopamin o'zgarishlarining real vaqt o'lchami. Proc Natl Acad Sci AQSh 102: 10023-10028.

    1. Hollander JA,
    2. Carelli RM

    (2005) Kokaindan o'z-o'zini boshqarishdan saqlanish shoshilmaydigan harakatlardagi maqsadga qaratilgan xatti-harakatlarni neytral kodlashni kuchaytiradi. Nöropsikofarmakologiya 30: 1464-1474.

    1. Keithley RB,
    2. Carelli RM,
    3. Wightman RM

    (2010) Reytingni baholash va ko'p o'lchovli tahlil ning Vivo jonli tez-tez tekshiriladigan tsikli voltammetrik ma'lumotlar. Anal Chem 82: 5541-5551.

    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (1997) Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish: hedonik homeostatik drenajlash. fan 278: 52-58.

    1. LeBlanc KH,
    2. Maidment NT,
    3. Ostlund SB

    (2013) Takrorlangan kokainga ta'sir qilish rag'batlantirish motivatsiyasi ifodasini osonlashtiradi va kalamushlarda odatiy nazoratni keltirib chiqaradi. PloS One 8: e61355.

    1. Loriaux OL,
    2. Roitman JD,
    3. Roitman MF

    (2011) Nucleus akumbens qobig'i, ammo yadro emas, tuzning motivatsion qiymati. J Neurophysiol 106: 1537-1544.

    1. Olmstead MC,
    2. Parkinson JA,
    3. Miles FJ,
    4. Everitt BJ,
    5. Dikkinson A

    (2000) Sichqoncha orqali kokainni izlash: tartibga solish, mustahkamlash va faollashtirish. Psixofarmakologiya 152: 123-131.

    1. Ostlund SB,
    2. LeBlanc KH,
    3. Kosheleff, AR,
    4. Wassum KM,
    5. Maidman NT

    (2014) Fasik mezolimbik dopamin signalizatsiyasi takrorlangan kokain ta'sirida ishlab chiqarilgan rag'batlantirish motivatsiyasini osonlashtiradi. Nöropsikofarmakologiya 39: 2441-2449.

    1. Owesson-White,
    2. Ariansen J,
    3. Stuber GD,
    4. Cleaveland NA,
    5. Cheer JF,
    6. Wightman RM,
    7. Carelli RM

    (2009) Kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarning neyro kodlashi akumbenslar yadrosi va qobig'ida fosik dopaminning tarqalishi bilan mos keladi. Eur J Neurosci 30: 1117-1127.

    1. PAN WX,
    2. Shmidt R,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    (2005) Dopamin hujayralari klassik shamollatish vaqtida prognozli hodisalarga javob beradi: mukofot-o'rganish tarmog'idagi izga ega bo'lish uchun dalillar. J Neurosci 25: 6235-6242.

    1. Peciña S,
    2. Berridge KC

    (2013) Dopamin yoki nukleus akumbenslarining opiyoid stimulyatsiyasi, shuningdek, mukofot uchun "istak" bilan bog'liq tetiklantiruvchi teshikni kuchaytiradi: PITni yaxshilash uchun substratlar sifatida ko'rsatilgan barcha yadro va medial qobiq. Eur J Neurosci 37: 1529-1540.

    1. Pickens CL,
    2. Airavaara M,
    3. Theberge F,
    4. Fanous S,
    5. Hope IT,
    6. Shaham Y

    (2011) Narkomaniyaning nekrobiologiyasi. Trends Neurosci 34: 411-420.

    1. Redish AD

    (2004) Hisoblash jarayoni sifatida qaramlikni saqlab qolish. fan 306: 1944-1947.

    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2008) Tekshiruv: giyohvandlikning rag'batlantiruvchi sensitizatsiya nazariyasi: ba'zi dolzarb masalalar. Filos Trans R Soc London B Biol Sci 363: 3137-3146.

    1. Roitman MF,
    2. Stuber GD,
    3. Phillips pe,
    4. Wightman RM,
    5. Carelli RM

    (2004) Dopamin oziq-ovqatni qidirishning pastki-sonli modulyatori sifatida ishlaydi. J Neurosci 24: 1265-1271.

    1. Saddoris MP,
    2. Gallagher M,
    3. Schoenbaum G

    (2005) Bazolyak amigdalda tezkor biriktiruvchi kodlash orbitofrontal korteks bilan bog'liq. Neyron 46: 321-331.

    1. Saddoris MP,
    2. Stamatakis A,
    3. Carelli RM

    (2011) Nucleus accumbens qobig'idagi Pavlovyan-instrumental translatsiyaning nervologik aloqalari kokainning o'z-o'zini boshqarishidan so'ng tanlab quvvatlanadi. Eur J Neurosci 33: 2274-2287.

    1. Saddoris MP,
    2. Sugam JA,
    3. Cacciapaglia F,
    4. Carelli RM

    (2013) Akumbens yadro va qobig'idagi tez dopamin dinamikasi: o'rganish va harakat. Old Biosci (elita Ed) 5: 273-288.

    1. Saddoris MP,
    2. Sugam JA,
    3. Stuber GD,
    4. Witten IB,
    5. Deisseroth K,
    6. Carelli RM

    (2015) Mesolimbik dopamin dinamik ravishda izlanadi va qiymati asosida qaror qabul qilishning alohida jihatlari bilan bog'liq. Biol psixiatriyasi 77: 903-911.

    1. Schoenbaum G,
    2. Setlow B,
    3. Saddoris MP,
    4. Gallagher M

    (2003) Natijalarni kodlashda va bronza korteksida orbitofrontal korteksda kodlash qiymati bazolyar amigdaldan olingan ma'lumotlarga bog'liq. Neyron 39: 855-867.

    1. Schultz V,
    2. Dikkinson A

    (2000) Prognoz xatolarining neyronal kodlashi. Annu Rev Neurosci 23: 473-500.

    1. Schultz V,
    2. Dayan R,
    3. Montague PR

    (1997) Neytral prognozlash va mukofot. fan 275: 1593-1599.

    1. Smit KS,
    2. Berrij KC,
    3. Aldridge JW

    (2011) Miya mukofotlari tizimida rag'batlantirish va ta'lim signallari bilan ajralib turish. Proc Natl Acad Sci AQSh 108: E255-E264.

    1. Sugam JA,
    2. Kun JJ,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2012) Phazic nucleus accumbens dopamin xavfga asoslangan qaror qabul qilish xatti-kodlaydi. Biol psixiatriyasi 71: 199-205.

    1. Tindell AJ,
    2. Smit KS,
    3. Berrij KC,
    4. Aldridge JW

    (2009) Rag'batlantirish qobiliyatini dinamik hisoblash: hech qachon "yoqtirmagan" narsalarni "istash". J Neurosci 29: 12220-12228.

    1. Tobler PN,
    2. Dikkinson A,
    3. Schultz W

    (2003) Konditsioner inhibisyon paradigmasida dopamin neyronlari tomonidan prognozlangan mukofotlar etishmasligini kodlash. J Neurosci 23: 10402-10410.

    1. Waelti P,
    2. Dikkinson A,
    3. Schultz W

    (2001) Dopaminning javoblari rasmiy ta'lim nazariyasining asosiy taxminlariga mos keladi. tabiat 412: 43-48.

    1. Wassum KM,
    2. Ostlund SB,
    3. Maidman NT

    (2012) Fasik mezolimbik dopamin signalizatsiyasi o'zidan boshlangan harakat sekans vazifasini bajarishdan oldingi va oldindan belgilaydi. Biol psixiatriyasi 71: 846-854.

    1. Wassum KM,
    2. Ostlund SB,
    3. Loewinger GC,
    4. Maidman NT

    (2013) Fasik mezolimbik dopamin relefi pavlove-to-instrumental klassni ifodalashda izlayotgan mukofotni izlaydi. Biol psixiatriyasi 73: 747-755.

    1. Wheeler RA,
    2. Aragona BJ,
    3. Fuhrmann ka,
    4. Jones JL,
    5. Kun JJ,
    6. Cacciapaglia F,
    7. Wightman RM,
    8. Carelli RM

    (2011) Kokainga murojaat qilish mukofotni qayta ishlash va hissiy holatida kontekstga bog'liq qarama-qarshi narsalarni boshlaydi. Biol psixiatriyasi 69: 1067-1074.

    1. Wyvell CL,
    2. Berridge KC

    (2000) Intra-accumbens amfetamin sukroz mukofotining shartli rag'batlantiruvchi kuchini oshiradi: "yoqtirish" yoki javob choralarini kuchaytirmasdan "istak" mukofotini oshirish. J Neurosci 20: 8122-8130.

    1. Yorgazon JT,
    2. España RA,
    3. Jones SR

    (2011) Demon voltametriyasi va tahlil dasturlari: ko'p kinetik usullarni qo'llash orqali dopamin signalizatsiya jarayonida kokainga bog'liq o'zgarishlar. J Neurosci usullari 202: 158-164.

    1. Zhang J,
    2. Berrij KC,
    3. Tindell AJ,
    4. Smit KS,
    5. Aldridge JW

    (2009) Rag'batlantirishning neytral hisoblash modeli. PLoS Comput Biol 5: e1000437.

  •