Dopamin D1 retseptorlari hipokampal vakillik plastisitasini mekansal yangilik (2008)

J Neurosci. 2008 Dek 10; 28 (50):13390-400. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2680-08.2008.

Tran AH1, Uvano T, Kimura T., Xori E, Katsuki M, Nishijo H, Ono T.

mavhum

Inson hipokampusu o'rganish va xotira uchun juda muhimdir. Kemiruvchilarda hipokampal piramidal neyronlar atrof-muhitga xos tarzda yong'inlar keltirib chiqaradi va atrof-muhitga oid ko'rsatmalarning o'zaro bog'liqligini anglatadi. Giputaematik neytral sinaptik plastisitada o'rganish va glutamateriq tizimlarning ahamiyati ko'rsatildi. Biroq, hipokampal nöral plastisitenin yangi va tanish mekansal ogohlantiruvchilarga javobida dopaminerjik tizimlarning o'rni aniq emas. Ushbu muhim masalani aniqlash uchun biz taniqli va yangi muhitda dopamin D (1) retseptorlari bilan to'qnashuvdan (D1R-KO) sichqonchadan va ularning yovvoyi turlaridan (WT) littermateslarning turli xil mekansal belgilarini manipulyatsiyasi ostida hipokampal neyronlar qayd etgan. Bu erda biz WT sichqonlarida ko'p joy hujayralari tezkor va proksimal juftlarni manipulyatsiyaga tezkorlik bilan ham tanish, ham yangi muhitlarda javob berishini xabar qilamiz. Buning aksincha, D1R-KO sichqonlarida masofaviy signallarning uzaytirilishiga ta'siri bekor qilindi. D1R-KO sichqonlarida proksimal nayranglarning ta'siri tanish muhitda osonlashdi va yangi muhitda joy xujayralarining aksariyati kengayishning o'zgarishiga javob berishga kamroq ta'sir ko'rsatdi. Bizning natijalar sichqonlarda hipokampal neyronlarning tezkor va moslashuvchan ravishda distal va proksimaldan kelgan joylardan yangi muhitni shifrlash haqidagi ma'lumotlarni kodlashi mumkinligini ko'rsatmoqda. Ushbu qobiliyat ta'limning ko'p turlari uchun zarurdir va D1R etishmovchiligi ushbu o'rganishga bog'liq neyrotal faoliyatni tubdan o'zgartirishi mumkin. Biz D1R ning yangi muhitlarda keng doiradagi ma'lumotlarni kodlashda juda muhim ahamiyatga ega ekanligini va hipokampal vakilliklarning plastisitesini ta'sir qilishini taklif qilamiz, bu mekansal o'rganish va xotirada muhimdir.

kirish

Inson va boshqa primatlardagi gipokamp shakllanishi (HF) epizodik xotira uchun juda muhimdir (Maguire va boshq., 1998; Eichenbaum va boshq., 1999; Rolls, 2005; Rolls va Xiang, 2005). Kemiruvchilarda XFning zararli va zararli ta'sirlari mantiqiy o'rganishdagi kamchiliklarni keltirib chiqaradi (Gasbarri va boshq., 1996; Whishaw va boshq., 1997; Wilkerson va Levin, 1999) va kemiruvchilarda hippokampal neyronlarning yozuvlari ular joyga xos tarzda (masalan,O'Kif va Dostrovskiy, 1971 yil; Wilson va McNaughton, 1993; O'Kif va Burgess, 1996 y) tashqi va ichki maslahatlar bilan birgalikda (Muller va Kubie, 1987; Wiener va boshq., 1989; Gothard va boshq., 1996; Xetherington va Shapiro, 1997; Shapiro va boshq., 1997; Knierim va boshq., 1998; Zinyuk va uning hamkorlari, 2000; Lever va boshq., 2002; Leutgeb va boshq., 2005a,b) yoki kontekstual ma'lumot (Gill va Mizumori, 2006), masofaviy xotirada rolni ko'rsatuvchi (Wilson va McNaughton, 1993; Leutgeb va boshq., 2005). Bundan tashqari, HF jismoniy makon neytral vakillikni taqdim etadi, ammo kengroq funktsiyalarMaguire va boshq., 1998; Eichenbaum va boshq., 1999). Kosmik hujayra tasviri keng tarqalgan o'quv mashg'ulotining ba'zi shakllariga asoslangan (masalan,McHugh va boshq., 1996, 2007; Cho va boshqalar, 1998; Kentros va boshq., 1998; Eichenbaum va boshq., 1999; Rotenberg va boshq., 2000; Dragoi va boshq., 2003). Dopamin D1 retseptorlari bilan to'qnashuv (D1R-KO) sichqonlari bo'shliqni o'rganish va yadrodagi akumbenslarda o'zgaruvchan bo'shliqqa ta'sir ko'rsatdi (El-G'undi va boshq., 1999, Tran va uning hamkorlari, 2005). Dopamin hipokampal sinaptik plastisiteyiOtmaxova va Lisman, 1996; Matthies va boshq., 1997; Swanson-Park va boshq., 1999; Li va boshq., 2003), D1R-KO sichqonlarida hipokampustaki bo'shliqqa oid vakolatlarni sotib olishning buzilishi taxmin qilingan. Tadqiqot ushbu farazni D1R-KO va yovvoyi tipdagi (WT) sichqonlarning joy-hujayrali faolligini taqrizli va yangi muhitda kengaytiruvchi igna manipulyatsiyasiga javob sifatida taqqoslash orqali sinab ko'rdi.

Materiallar va usullari

Hayvonlar.

Mavjud neyronal qayd etish tajribasida o'n erkak WT sichqonchasi (26-33 g) va 7 erkak D1R-KO sichqonchasi (24-29 g) ishlatilgan. Sichqoncha birgalikdagi laboratoriyada (asosiy biologiya milliy instituti, tabiiy fanlar milliy institutlari) takrorlangan.

D1R-KO sichqonchalarini ishlab chiqarish.

Sichqoncha dopamin D1 retseptor geni 129 / Sg sichqonchani genomik DNK kutubxonasidan (Stratagen) 884 bp PCR mahsuloti bilan juftlashgan holda ajratilgan, ularning primer juftlari 5'-TCC AAG GTG ACC AAC TTC TTT GT-3 va 5'-CTA TAG CAT CCT AAG AGG GT CGA-3 'kompozitsiyasini ishlab chiqdi. Nishon vektori quyidagi DNK fragmentlari yordamida butun kodlash tartibini yo'q qilish uchun yaratilgan: salbiy tanlov uchun 1.2 kb MC1 promoter-difteri toksin-A fragment genu (DT-A), 2.8 kb BglI-AprelSichqoncha D1R genining yuqori oqim qismini o'z ichiga olgan II qism, 2.3 kb PGK promoter-E.coli ksantin-guanin fosforibozil transferaza geni (gpt), 1.1 kb MC1 promoter-neomitsin geni (neo), 6.5 kb AprelII-Bam3'-aylantirilmagan hududni va yon-atrofni o'z ichiga olgan XI fragmenti va plazmid pBluescript (Anjir. 1A). Kulturalangan E14TG2a IV ES hujayralari (2.5 × 107 hujayralar) 50 v / 500 mm (ECM270, BTX Electro Cell Manipulator) elektroporasyon 1.8 mF kapasitansıyla, keyin transfeksiyondan keyin G600 davolash (418 μg / ml) bilan tanlash yo'li bilan 250 mg'lik doğrusalleştirilmiş hedefleme vektörü bilan transfekte qilindi. Umuman olganda, 120 dori-darmonga chidamli koloniyalar olib tashlandi va genomik DNK homolog rekombinatsiyani tasdiqlash uchun Southern blot analiziga ta'sir qildi. D1R-KO sichqonlari asosan ilgari ta'rif etilganidek homolog rekombinant ES hujayralari yordamida hosil qilingan (Yamaguchi va boshq., 1996; Koera va boshq., 1997). D1R-KO sichqonlari 57 avlodlari uchun C6BL / 6J (B10 / J) suyakka orqaga burildi va B6 / J genetik fonida saqlandi. O'g'ilning quyruqli DNKsi to'rtta primer yordamida tahlil qilingan: (primer a) D1TET-1, 5 'CAG AAG ACA GGT GGA AAG CA 3', (primer b) mD1Rexon2.seq, 5 'TCC ATG GTA GAA GTG TTA GGA GCC 3 ", (primer c) neo10, 5" ATC AGA GCA GCC GAT TGT CTG TTG 3 "va (primer d) D1R3'60R, 5 'GTT GGA GAA GTT CTG TAA CTG TCC 3'. PCR holati quyidagicha edi: 94 minutida 4 daqiqada 30 minutida 1 dagi 94 davriylik, 1 ° C da 60 min, 1 ° C da 72 min, 72 ° C da 5 ° da so'nggi uzatma uchun Denatüratsiya. 4 daqiqa va 234 ° S da saqlash joyida. Yovvoyi turdagi va mutant allellar 460 va XNUMX bp (Anjir. 1B). Barcha tajribalar Toyama universiteti va Milliy biologiya asoslari instituti ko'rsatmalariga muvofiq olib borildi.

Shakl 1. 

D1R-KO sichqonlarining generatsiyasi va WT va D1R-KO sichqonlarining miyada D1R oqsilining ifodasi. A, WT allelining sxematik ifodasi, maqsadli vektor va sichqoncha D1R genining mutant allelidir. Kodlash va tarjima qilinmagan hududlar navbati bilan yopiq va ochiq qutilar sifatida ko'rsatiladi. PCR genotipingi uchun primerlar (a, b, c, va d primerlari) navbati bilan a, b, c va d bilan belgilangan kichik o'q boshlari sifatida ko'rsatiladi. A BamHijriy-saytlar tegishli joylarda parantez bilan ko'rsatiladi. Difteriya toksinlari A subuniti (DT-A), E. coli ksantin-guanin fosforibozil transferaz (gpt) va neomitsinga chidamli (neo) genlar ochiq qutilar sifatida ko'rsatilgan. B, Yovvoyi turdagi (D1R + / +), heterozigot (D1R +/-) va homozigot (D1R - / -) mutant sichqonlarining PCR genotiplanishi. WT alleli va mutant (KO) dan olingan PCR mahsulotlari navbati bilan 234 bp va 460 bpdir. C, D1Rga xos antikorni qo'llagan Western blot D1R oqsili D1R - / - sichqonlardan butunlay yo'qligini aniqladi.

Western blot tahlil qilish.

100 mm Tris-HCl, pH 6.7, 1% SDS, 143 mm 2-merkaptoetanol va sutemizuvchi hujayralar uchun (Nacalai Tesque) 1% proteaz inhibitör aralashmasi o'z ichiga olgan tamponda homogenlashtirilgan. Jami lizatlar (har biri 200 igg protein) 10% SDS-poliakrilamid jelida elektroforez qilingan va Immobilon-P membranasiga (Millipore). Membrana xona haroratida 10 min uchun 30% sut suti (BD Biosciences) o'z ichiga olgan PBS bilan to'ldirilgan va D1R (Sigma, 1: 1000 dilüsyonu) ga qarshi eritma monoklonal antikoru bilan ketma-ket inkübe qilindi va undan keyin, guruch peroksidaz konjuge qilingan echki antikoru kalamush IgG (Sigma, 1: 1000 dilüsyonu) yoki aktin (Sigma, 1: 1000 dilüsyonu) qarshi quyon antikoru bilan ta'qib qilib, keyin quyon IgG'ye (Sigma, 1: 1000 dilüsyonu) qarshi horseradish peroksidaz konjuge bilan echki antikoru bilan kuluçkaya yatırılır. İmmünoreaktif protein bantları, ECL farq etish vositasi (GE Healthcare) protokoli bo'yicha aniqlandi.

Elektrodni implantatsiya qilish.

Sichqoncha 12 siqilish aylanishiga (8: 00 AMda yonadi) va alohida ad libitum oziq-ovqat va suvga kirish. Sichqonlarga eksperimental protsedura oldin laboratoriya sharoitlariga moslashish uchun kamida 1 hafta berildi. Jarrohlik kunida sichqonlar sindromi (pentobarbital, 40 mg / kg, ip) tashxis qilindi va posterior lateral darajadagi medial forebrain to'plamida intrakranial o'z-o'zidan ogohlantirish uchun monopolar ogohlantiruvchi elektrodlar (100 mm bo'ylab, zanglamaydigan po'lat) bilan ikki tomonlama joylashtirildi hipotalamus maydoni (Franklin va Paxinos, 1997) (anterior, -2.3 mm, mediolateral, ± 0.70-0.75 mm va dorsoventral, -5.3-5.4 mm). Hipokampal CA2 mintaqasining dorsal qismiga 17 tirnoqli 8 mikroskopli simli sim (Kaliforniya Fine Wire Company) yoki 1 simlari to'plamidan tashkil topgan ko'chma ro'yxatga olish moslamasiFranklin va Paxinos, 1997) (Xuddi shu operatsiya davomida 1.8 mm orqadan bregmaga, 1.8 mm yon tomondan bregmaga va 1.4 mm bosh suyagi ostidan). Bosh suyagiga mahkamlangan zargar vidasi barcha sichqonlarda yer elektrodining vazifasini bajargan. Mikrodrive zargar vintlari va tish tsementlari yordamida bosh suyagiga mahkamlandi. Elektrod uchlari operatsiyadan oldin 100 kHz chastotadagi impedanslarni 300-1 kΩ gacha kamaytirish uchun oltin bilan qoplangan.

Eksperimental apparat va mekansal vazifa mashg'uloti.

Mekansal vazifa mashg'ulotlari apparati dumaloq ochiq maydon (80 sm, diametri 25 sm balandligi); ochiq maydonchani qo'lda aylantirib, harakatlantirishga imkon beradigan g'ildiraklar bilan aravachadagi zamindan 80 sm balandlikda ko'tarildiAnjir. 2A). Ochiq maydon ichkariga qora rangga bo'yalgan va qora parda bilan o'ralgan (diametri 180 sm va balandligi 200 sm). To'siqning atrofi atrofga 90 ° masofada joylashgan to'rtta kichik karnay, har bir karnayning ichki chetiga alohida o'rnatiladigan 4 ta akkor lampochka va markazda joylashgan videokamera mavjud edi. Odatda lampochka soat uchda yonib turardi va karnay soat to'qqizda uzluksiz oq shovqin chiqarib turardi. Yoritilgan lampochka va chiqadigan karnay distal signal sifatida xizmat qildi. Sichqoncha boshiga kichik 6 V lampochka o'rnatildi. Videokamera (CinePlex, Plexon) haqiqiy video tasvir signalini ikkilik signalga o'zgartirdi va kichik lampochkaning gorizontal harakatini kuzatdi. Laboratoriya kompyuter (Dell, Precision 380) qabul qildi x va y sichqonchaning boshini 33 kvadrat / sekundagi koordinatalari. Sichqoncha ochiq maydonda tasodifiy pishirish vazifasida tayyorlangan (Anjir. 2B). Yem tayyorlash vazifasi uchun, dastur ochiq maydon atrofida chegaralangan kvadrat ichida tasodifiy tanlangan markazlari bilan dumaloq uchastkalarni (mukofot saytlarini) ajratib tashladi va sichqon mukofoti saytiga kirganda miya stimulantirish mukofotlari (BSR) etkazib berishga sabab bo'ldi. 5 s oralig'idan so'ng, mukofot joyi boshqa joyga ko'chirildi va qayta ishga tushirildi

Shakl 2. 

Tajribali o'rnatish, bo'shliq vazifalari va eksperimental manipulyatsiya. A, Eksperimental sozlash. Sichqonchani o'z ichiga olgan ochiq maydonni yuqori markazdan sichqonning pozitsiyasini bildiruvchi CCD kamerasi ko'rib chiqdi. Distal signal sifatida akkor shovqin chiqaradigan akkor elektr lampalar va karnaylar shiftning to'rtta periferiyasiga o'rnatildi. Kompyuter sichqonchani izini tuzdi va stimulyatordan mukofotni etkazib berishni nazorat qildi. B, Random foraging vazifasi: kompyuter dasturi tasodifiy dumaloq mukofot joyi (kichik qalin qizil doira) ajratilgan. Sichqoncha mukofoti joyiga kiritilganda mukofotlandi (keyin ingichka qizil doira). START, sessiyaning boshida sichqonchaning joylashishi. Qizil nuqta, mukofotni etkazib berish joylari. C, Tanish bo'lgan ochiq maydonda manipulyatsiya. Standart mashg'ulotda (1-chizma) lampochka soat 3 da yoqilgan va karnay soat 9 da doimiy ravishda oq shovqin chiqargan. Distal aylanish seansida distal signallarning holati kamera doimiysi bilan 180 ° ga burildi. Proksimal aylanish seansida ochiq maydon kamerasi 180 ° ga aylantirildi, distal belgilar esa o'zgarishsiz qoldi. D, Ochiq maydonda manipulyatsiya. Kvadrat xonadagi dumaloq ochiq maydon almashtirildi. Barcha manipulyatsiya testlari taniqli ochiq sohada ishlatilganlarga o'xshardi. Vaqt shkalasi ro'yxatga olish seanslari va interosessiyalar intervallari uchun vaqtni ko'rsatadi.

Birlik izolyatsiyasi va ro'yxatga olish.

Yozuv elektrodlari to'plami HF-da ~ 20 mkm / d darajasida rivojlangan. Sichqon sut mahsulotlarini ishlab chiqarishda an'anaviy ro'yxatga olish protsedurasidan foydalanib, neyrali ishlar qayd etildi. Kompleks-boshoqli hujayralar oldingi tadqiqotlar (Ranck, 1973; Foster va Wilson, 2006). Ma'lumot yig'ish elektrodlardan birida uzatish-shovqin nisbati ~ 4 marta oshib ketganda boshlandi. Praktsional komponent tahlil platformasidan foydalanib siqilgan to'lqin shakllarini signal kuchaytirish, filtrlash va raqamlashtirish Plexon tizimidan foydalanib amalga oshirildi. Siqilgan signallar 10,000 marta kuchaytirildi, 0.6 va 3 kHz orasida filtrlandi, 40 kHz namuna olish tezligida raqamli qilingan va kompyuterning qattiq diskida off-line mayin tartibida saqlangan. Raqamli neyronal harakatlar off-layn tartibida dastur (OffSorter, Plexon) yordamida to'lqin shaklidagi komponentlar bo'yicha yagona birliklarga ajratildi. Kuzatuv seanslari davomida o'zgarmasligini tekshirish uchun izolyatsiyalangan birliklarning takomillashtirilgan to'lqin shakllari tortildi. Keyinchalik har bir guruh klaster chegaralarini yaxshi ajratilganligini va to'lqin shakllarining ta'sir potentsialiga mos kelishini ta'minlash uchun qo'lda tekshirildi. Har bir izolyatsiya qilingan klaster uchun interterksiya intervalining gistogrammasi yaratilgan va shubhali bir nechta birliklarni chiqarib tashlash uchun hech bo'lmaganda 1.0 milodiydan muttasil chidamli davr ishlatilgan. Tetrod yozuviga misol keltirilgan Shakl 3.

Shakl 3. 

Off-line tartibida ajratilgan tetrode bilan ko'p o'lchamli ro'yxatga olishning namunasi. A, Har bir elektrod (E4-E1) tomonidan qayd etilgan 4 neuronlarining (a, b, c, d) to'lqin shakllari, klaster tahliliga mos keladigan tetroddan B. B, Klaster tahlili. The x- va y- to'rtta tetrode elektrodining 2 va 1 elektrodlari uchun signallarning eng yuqori qiymatlarini bildiradi. Har bir nuqta aniq chegarani oshib ketgan bir neyronal boshni ifodalaydi. To'rt o'rab qo'yilgan klasterlar aniqlandi (a, b, c, d). Markazda tarqalgan oq rangli guruhlar va chap va o'ng burchaklar navbati bilan asosiy shovqin va ogohlantirish signallarini ifodalaydi. Kalibrlash: 0.8 mil, 0.5 mV.

Dumaloq ochiq sohada manipulyatsiya (tanish muhit).

Yer-hujayra faoliyati bir necha 10 min sessiya davomida aylana silindrsimon xonada kuzatilgan, shu vaqt ichida sichqonchalar tasodifiy BSRni qidirishgan. Neyronlar seanslar va ekstramaziya (distal) va intramaze (proksimal) nazorat miqdori o'rtasidagi joylarning barqarorligini aniqlash uchun navbatdagi sessiyalarda qayd etildi. Shakl 2C ketma-ket sessiyalarni sinovdan o'tkazish sxemasini ko'rsatadi. Standart mashg'ulotda (prerotatsiya, boshlang'ich 1) neyronlarning faolligi kuzatilgan, dumaloq ochiq maydonda sichqonlar karnay bilan soat 9 da doimiy ravishda oq shovqin chiqaradigan va akkor elektr lampochkani 3 o 'da yoqilgan. soat holati. Keyinchalik neyronlar distal signallarni aylantirish va proksimal signallarni aylantirish seanslarida qayd etildi. Distal signallarni aylantirish seansida distal signallarning pozitsiyasi 180 ° ga aylantirildi, shu bilan birga kamera doimiy ravishda saqlandi. Proksimal signal aylanishida kamera 180 ° ga burildi, distal belgilar esa o'zgarishsiz qoldi. Distal yoki proksimal seanslarning har bir manipulyatsiyasidan so'ng distal va proksimal belgilar standart sharoitga qaytarilgan holda qo'shimcha sessiya qayd etildi. Bir nechta seanslar ketma-ket yozilganligi sababli, sichqoncha odatda seanslar orasidagi yozuv kabelidan uzilmagan. Biz hayvonning fazoviy yo'nalishiga xalaqit beradigan biron bir manipulyatsiya o'tkazmadik. Har bir yozuv seansidan oldin va keyin sichqoncha ovoz yozish kamerasi tashqarisidagi poydevorga qo'yilgan qutiga 5 daqiqa davomida suyandi.

Kvadrat maydonda manipulyatsiyalar (yangi muhit).

Joylardagi hujayralar keyinchalik yangi ochiq sohada sichqon birinchi marotaba ta'sir ko'rsata olindi. Yangi ochiq maydon taniqli ochiq maydonni almashtiradigan kvadrat xona (o'lchamli 55 × 55 sm, 25 sm balandlik) edi. Shu bilan bir qatorda ikkita bir xil kvadrat kameralar ishlatilgan. Yangi muhitda manipulyatsiya ketma-ketligi tanish muhitda ishlatiladiganlarga o'xshardi (Anjir. 2D). Tanlangan yoki yangi muhitda har bir sessiya oldidan zamin 0.5% Hibitan eritmasi (Sumitomo Company) bilan tozalandi.

Joyni aniqlash.

Jami sessiya uchun jami bo'shliqning umumiy soni har bir pikseldagi ajratish vaqti bilan ajralib turdi. Pikselli otishni o'rganish nisbati taqsimoti xaritasi piksel o'lchamlari bilan 2.4 × 2.4 sm rang shkalasi bilan ifodalangan. Sichqoncha ochiq maydonga bormagan piksellar kul rangda, sichqoncha tashrif buyuradiganlar, ammo hech qachon ishlamayotgan hujayralar oq piksellar bilan ko'rsatilgan. Nolga teng bo'lgan otishni o'rganish darajasi ko'tarilgan miqyosda baholandi, rangi ko'k, ko'k, yashil, sariq va qizil bo'lgan. Atigi ikki martadan ortiq bo'lgan piksellar qizil piksel sifatida ko'rsatilgan. Joylar joylari piksellarning klasterlari sifatida belgilandi. Er maydonini mezonga mos keladigan ikki piksel bilan almashtirilgan har qanday burchak orqali davom etish mumkin, ammo burchaklar orqali emas. Agar bir yoki bir necha qo'shni piksel mezonni qondirgan bo'lsa, maydon piksellarni kiritish uchun kengaytirilgan. Keyin qo'shilgan piksel o'lchovga mos keladigan qo'shni piksel mavjudligi uchun sinovdan o'tkazildi. Miqyosga hech qanday qo'shni piksel mos kelmasa, maydon chegarasi aniqlandi. Joyga bog'liq bo'lgan uyadagi minimal maydon hajmi 9 pikselga o'rnatildi. Yopiq pikslarning keskin ravishda ko'paygan otishni o'rganish tezligini o'z ichiga olgan holda yopishqoq yamoqlari, agar ular joylardagi yuqoridagi mezonlarni ma'qullashsa, "subfeyslar" deb ta'riflangan.

Foydalanuvchi seans tahlil qilish.

Har bir joyga tegishli neyron uchun standart mashg'ulot vaqtida otishni o'rganish stavkasi (1) joy maydonining o'lchami aniqlandi; (2) o'rtacha umumiy kuchlanish darajasi; (3) o'rtacha infiltratsiya darajasi; (4) o'rtacha tashqi otishni o'rganish darajasi; (5) maksimal otishni o'rganish darajasi; (6) bo'shliq; (7) masofaviy sozlash; (8) bo'shliqqa muvofiqligi; va (9) joylardagi ma'lumotlarning tarkibi (bit / pog'ona). Ushbu tahlillar ilgari tasvirlangan usullar (Wiener va boshq., 1989; Skaggs va boshq., 1993; Jung va uning hamkorlari, 1994; Xetherington va Shapiro, 1997; Shapiro va boshq., 1997). Ushbu parametrlarning qiymatlari Student sichqonchasi yordamida ikkita sichqon guruhi o'rtasida taqqoslandi t sinov. Qisqacha aytganda, maydonning kattaligi tashrif maydonida er maydonining ulushi sifatida baholandi. O'rtacha umumiy otish kursi sessiya vaqtiga bo'linib, sessiya doirasida ishdan chiqarilgan chivinlarning umumiy soni sifatida baholandi. O'rtacha infiltratsiya va o'rtacha tashqarida ishlaydigan otish stavkalari joyning ichida va tashqarisida hujayradagi o'rtacha otishni o'rganish darajasi sifatida aniqlandi. Maksimal infiltratsiya otishni o'rganish darajasi barcha piksellarning eng yuqori otishni o'rganish darajasi edi. Hujayraning mekansal tuzilishi, er maydonining o'rtacha otishni o'rganish tezligi o'rtacha tashqi maydonga nisbati (Wiener va boshq., 1989). Mekansal koherenslik z-konvertatsiya qilish orqali piksel ichidagi nisbati va ulashgan pikseldagi o'rtacha tezlik o'rtasidagi korrelyatsiya yordamida aniqlandi. Har bir birlik tomonidan signal berilgan (Inf)Skaggs va boshq., 1993) quyidagi tenglama bilan hisoblangan: formula qayerda R seysmik o'rtacha tortishish darajasi, ri pikseldagi tezlik iva Pi sichqonchani pikselda topilish ehtimolligi i.

Distal rotatsiya, proksimal rotatsiya va eskirishni tahlil qilish.

Atrof-muhit manipulyatsiyasi (distal yoki proksimal belgilarning aylanishi) bilan turli xil seanslar orasidagi joy maydonlarining aylanishini hisoblash uchun har bir joy hujayrasi uchun aylanish korrelyatsiyasi skori o'lchandi. Har bir axlat qutisining otish tezligini o'rtacha va qo'shni axlat qutilari sifatida qayta hisoblash orqali qutilar tekislandi. Har bir hujayra uchun (1) dastlabki sessiyadagi otish tezligi massivi bilan atrof-muhit manipulyatsiyasi bilan ikkinchi mashg'ulotda Pearson mahsulot-moment korrelyatsiyasi o'lchandi va keyin (2) otish tezligi xaritalarining burchakli burilish miqdori seanslar juftligi o'rtasida miqdoriy. Ushbu oxirgi qiymat ikkinchi seansning otish tezligi xaritasini 5 ° burilish bosqichlarida aylantirish orqali aniqlandi, aylantirilgan otish xaritasi asl seansning otish tezligi xaritasi bilan maksimal darajada o'zaro bog'liq edi. Eng yuqori korrelyatsiyani hosil qilgan burilish burchagi, joy maydonining ikki seans o'rtasida aylantirilgan miqdori sifatida qabul qilindi va hujayra, agar uning joy maydonlari siljigan bo'lsa, ko'rsatmalarga rioya qilgan holda oqlandi> berilgan ishora aylanishi uchun burchakning 50% aylantirildi. oldingi asosiy mashg'ulotlar bilan taqqoslaganda sessiya. Ikki xonada o'q otish maydonlarini (remapping) turlicha bo'lishiga doir chora-tadbirlar ham hisoblab chiqilgan. Hujayra quyidagi shartlardan birini bajargan taqdirda qayta tiklanishi mumkin deb hisoblangan: (1) yangi kameraga duch kelgandan keyin hujayra otishni to'xtatgan, (2) hujayra yangi xonada tanish kameraga qaraganda ancha faol bo'lgan yoki (3) maydon taniqli kameradagi oldingi joylashuvi bilan joylashuvi va yo'nalishi bo'yicha bir-biriga to'g'ri kelmaydigan joyga ko'chib o'tdi.

Vizual keskinlik tekshiruvi.

Ta'dil qilingan ingl. Tosh jarohati testi (Fox, 1965; Crawley, 2000) sichqonchamizning ko'rish keskinligini sinash uchun ishlatilgan. Vertikal tomchiga (46 sm) ulangan gorizontal tekislikdagi yog'och quti (46 sm × 48 sm), bu esa o'z navbatida vertikal tushishdagi kamroq gorizontal tekislikka bog'liq. Gorizontal tekisliklarning yuzasi va vertikal tomchi qoplangan qora va oq rangli shkaf taxta qog'ozi. Shaffof Plexiglas varaqasi jarlikni qopladi. Sharpaning chetiga alyuminiy tizmasi (2.54 sm kengligi va 3.8 sm qalinligi) joylashtirilgan. Apparatning har ikki tomoni juda yoritilgan. Mo'ylovlar sensorli ma'lumotni yo'q qilish uchun ingl. Yoriq sinovlaridan oldin chiqarildi. D10R-KO va WT sichqonlaridan 1 kattalaridagi erkaklarning har biri ikkita guruhdan foydalanilgan. Sichqoncha 10 ketma-ketlikdagi sinovlarning boshlanishida markaziy tizma ustiga joylashtirildi (5 sinovlaridan so'ng qurilma 180 ° va 5 ko'proq sinov o'tkazildi). Sichqoncha gorizontal tekshiriluvchi sirtga tushib qolishni tanlaganida, u sichqonchaning chap tarafiga tushib, "salbiy" javob sifatida qaralganda "ijobiy" javob sifatida baholandi. Sichqoncha markaz tizmasidan pastga tushish vaqti qabul qilingan javobning kechikishi sifatida qayd etilgan.

Histologiya.

Ro'yxatdan o'tish elektrodlari hipokampal CA1 ning piramidal hujayra qatlamidan pastga tushishganidan so'ng, ro'yxatga olingan elektrodlarning joylashuvi histolojik jihatdan aniqlandi. Sichqonlarga pentobarbital natriy (40 mg / kg ip) bilan chuqur tashxis qo'yilgan. Ro'yxatdan elektrodlari orqali electrolytic lesion (30 s uchun 15 mA salbiy oqim) qo'llanildi. Sichqoncha 0.9% sho'rlanishi bilan ta'riflandi, keyin 10% buffered formal-saline qilindi. Miya bir hafta davomida olib tashlandi va 30% rasmiy-sho'rlanadi. Miyalari muzlatilgan mikrotom ustida koronali (50 μm) bo'linib, kreuzli binafsha rangga bo'yalgan.

natijalar

D1R-KO sichqonchalarini yaratish va tavsiflash

Homolog rekombinatsiyaning sichqoncha ES hujayralarida D1R genini to'xtatish uchun biz butun kodlash tartibini (Anjir. 1A). 1 G120ga chidamli koloniyalardan olib tashlangan D418R genining to'rt kloni E14TG2a IV ES hujayralarini janubiy blotlarni tahlil qilish (ma'lumotlar ko'rsatilmagan) bilan almashinish yo'li bilan olingan va klonlardan olingan kimmeriylar mutatsiyani germline orqali uzatdi. Homozigotli mutant sichqonlarni hosil qilish uchun gektosiggus o'simtalari interkrosslashdi. Shakl 1B homiladorlarning genotiplari uchun heterozigot juftlaridan PCR tahlilini ko'rsatadi. Katta sichqonchani miyasidagi umumiy lizatlar Western blot tahlillari yordamida tekshirildi. D1R ning ifodasi D1R-KO sichqonchasida VT sichqonlarida (SF)Anjir. 1C). Aksincha, b-aktin odatda D1R-KO va WT sichqonlarining striatumida ifodalanadi (Anjir. 1C).

Histologiya

Ro'yxatdan o'tish elektrodlarining pozitsiyalari mikroskopik tarzda tekshirildi va tegishli to'qimalar bo'laklariga joylashtirildi va bo'limlar sichqonchani miya atlasida Franklin va Paxinos (1997). Barcha ro'yxatga olish joylari ikkala turdagi sichqon uchun CA1 hududida joylashgan (Anjir. 4).

Shakl 4. 

Elektrod plitalarini tekshirish. WT sichqonchasi uchun ro'yxatga olinadigan elektrod uchlari (qora to'ldirilgan doiralar)A) va D1R-KO sichqonlari (B) birlikda ro'yxatga olish tajribasi uchun ishlatilgan. Plitalar ularni o'xshash qilib o'zgartirildi Franklin va Paxinos (1997). Har bir bo'lak yonidagi sonlar bregma dan millimetrga to'g'ri keladi.

D1R-KO va WT sichqonlarida tanish muhitda gipokampal hujayralar

Biz D1R-KO va ularning WT littermates CA1 regionidan neyronal faoliyat qayd etildi. D82R-KO sichqonlaridan WT sichqonlaridan va 1 hujayralaridan sakson uchta hujayralar qayd etildi. Ushbu hujayralardagi 99 WT sichqonchalaridan joyga bog'liq faoliyat ko'rsatildi (tetrodes, 77 / 99, 77.8%, yagona elektrodlar yordamida, 22 / 99, 22.2%) va D52R-KO sichqonlaridan olingan 1 joy bilan bog'liq faoliyatni ko'rsatdi tetrodes, 42 / 52, 80.8%, bitta elektrod yordamida, 10 / 52, 19.2%). Sichqonlarning ikkita guruhi (WT, 99 / 183, 54.1% va boshqalar KO, 52 / 82, 63.4%, p = 0.156, x2 sinov). Shunday qilib, D1R-ni o'chirish joy xujayralarining sonini kamaytirmaydi. Joy xujayralari uchun standart muhitda asosiy otishni o'rganish xususiyatlarini tanish muhitda1 stol). Har ikki sichqonchani guruhlari o'rtasida har qanday masofaviy otash parametrlarida sezilarli farqlar bo'lmagan (barcha taqqoslashlarda, p > 0.05), D1R etishmasligi barqaror va yaxshi o'rganilgan muhitda joy hujayralarining asosiy otish xususiyatlarini buzmasligini anglatadi.

Ushbu jadvalni ko'ring: 

Jadval 1. 

WT va D1R-KO sichqonlarida tanish muhitda hippocampal joy-hujayra otish xususiyatlarini solishtirish

D1R-KO ma'lum joylarda distal ko'rsatgichlarga javob beruvchi joylarni kamaytiradi

Natijada, taniqli dairesel ro'yxatga olish xonasida distal va proksimal belgilari rotasyon manipulyatsiyasi ostida hipokampal joy hujayralarining nöral plastisite incelenmiştik. Yer xujayralarining atrof-muhitga oid ko'rsatmalarning manipulyatsiyasiga bo'lgan javoblari distal belgilari, proksimal belgilari, har ikkala belgilari bilan belgilanadi va hech qanday nishon turi (2 stol). WT sichqonlarida distal belgilarning ta'siri proksimal belgilarga (2 stol), shuning uchun ko'p joy hujayralari (52 / 91, 57.1%) distal so'rg'ichlarningAnjir. 5A, 1-5), proksimal belgilarning qaytishini ta'qib qilgan (15 / 91, 16.5%) kamroq joy xujayralari (Anjir. 5B, 1-5) va beshinchi (18 / 91, 19.8%) distal va proksimal belgilariAnjir. 5C, 1-5). Ajablanarlisi, D1R-KO sichqonchasida (2 stol), distalsion belgilarning aylanishini kuzatib boradigan joy xujayralari (0 / 50, 0%), ammo saqlangan joy xujayralari (40 / 50, 80%) proksimal belgilariAnjir. 6A,B, 1-5). D1R-KO sichqonlarida replikatsiya rotatsiyasidan (distal + proksimal + har ikkala ipdan so'ng) ta'sirlangan neyronlar soni WT sichqonlarida (KO, 40 / 50, 80% va boshqalar WT, 85 / 91, 93.4% , p <0.05). Ushbu natijalar shuni ko'rsatadiki, proksimal signallarga javoban o'z faoliyatini o'zgartirgan neyronlarning soni D1R-KO sichqonlarida ko'paygan bo'lsa-da, bu o'sish WT sichqonlarida kuzatilganidek, barcha javoblarni qoplay olmadi.

Ushbu jadvalni ko'ring: 

Jadval 2. 

WT va D1R-KO sichqonlarida hipokampal joy xujayralari soni tanish va yangi muhitda distal va proksimal belgilari o'zgarishlariga javob berish uchun testlangan

Shakl 5. 

Distal va proksimal belgilari bilan tanishish (1-5) va yangi muhitda (6-10) WT sichqonlarining hipokampali joyga bog'liq faoliyatiga ta'siri. A, Tanish muhitda joy hujayrasida standart mashg'ulotning soat 9 (1) atrofida o'q otish maydoni bo'lgan va uning joy maydoni distal aylanish seansida soat 3 (2) holatiga o'tgan. , boshlang'ich 3-sessiyadagi standart mashg'ulotda bo'lgani kabi (2) holatga qaytdi, proksimal aylanish seansida siljish (4) bo'lmadi va ro'yxatga olish kamerasi qaytarilgan sessiyada (5) o'zgarish yo'q. normal holat. Yangi muhitda ushbu hujayraning joylashuviga qarab otilishi distal ishora (6-7) dan keyin kuzatilgan, ammo proksimal belgilar (8-9) emas. B, Bir joy xujayrasi distal sonlar (1-2) ning rotatsiyasiga rioya etmagan, ammo tanish muhitda proksimal belgilarni (3-4) kuzatadigan joy maydoniga ega edi. Ushbu hujayraning joy maydoni yangi muhitda takrorlangan, chunki uning joy maydoni taniqli muhitda bunga zid ravishda paydo bo'lgan, ammo proksimal belgilar (8-9) ning qaytishini kuzatgan. C, Bir joy xujayrasi tanish muhitda (distribyutor belgilar) (1-2) va proksimal belgilari (3-4) o'zgarishini kuzatadigan joy maydoniga ega edi. Qizig'i shundaki, yangi muhitda ushbu hujayraning joy maydoni proksimal belgilari emas, balki faqat distal belgilari (5-6) ni kuzatdi. Chiroqlar va chiroqlar xaritalari yonidagi tasvirlar distal va proksimal signallarning manipulyatsiya sharoitida ularning kelishuvlarini ko'rsatadi. Burilish o'qlari proksimal replikatsiya aylanish seansida ro'yxatga olish kamerasining aylanishini ko'rsatadi. Olingan xaritalarning o'ng tomonidagi rangli shkaladagi jadvallar otish tezligi uchun kalibrlashni ko'rsatadi. Qalin va Qavslardagi otishni o'rganish kursi xaritasining o'ng tomonidagi raqamlar navbati bilan infiltratsiya va tashqi maydonlarni o'chirish ko'rsatkichlarini ko'rsatadi. Yashil ochiq kvadratchalar otishni o'rganish stavkasini saralab, hujayraning joy maydonini aylantirgan sessiyalarga urg'u beradi.

Shakl 6. 

D1R-KO sichqonlarida tanish (1-5) va yangi muhitlarda (6-10) distal va proksimal belgilari o'rtasidagi hipokampali joyga bog'liq faoliyatga bo'lgan ta'sirlarning ta'siri. AOdatiy joy xujayrasi distal belgilari (1-2) ning rotatsiyasiga rioya etmagan, ammo yaqin atrofdagi proksimal belgilari (3-4) ning aylanishini kuzatadigan joy maydoniga ega edi. Yangi muhitda ushbu hujayraning joy maydoni distal yoki proksimal replikatsiya manipulyatsiyasi bilan o'zgartirilmadi. B(1-2), joyga bog'liq faoliyatni distal tirgaklarning (3-4) aylanishiga to'g'ri kelmaydigan, ammo tanish muhitda proksimal belgilar (6-10) ning aylanishiga to'g'ri keladigan joy xujayrasining yana bir misolidir va bu hujayralar yangi muhitda (1-XNUMX). DXNUMXR-KO sichqonchasidagi bironta joy xujayralari distal belgilardagi o'zgarishni kuzatganligiga e'tibor bering. Boshqa tavsiflar ham shunga o'xshashdir Shakl 2.

Yangi muhitda D1R-KO sichqonchasidagi joy xujayralarining o'zgargan javoblari

Biz yangi muhitlarda ekologik ogohlantirishlarni qayta ishlashda hipokampali joy hujayralarining moslashuvchanligini ochib berish va D1R tizimining ushbu jarayonda ishtirok etishini aniqlash uchun keyingi tajribalar o'tkazdik. Birinchi marta yangi kvadrat kameraga ta'sir qilganda, XTNXX hujayralari WT sichqonlarida sinovdan o'tgan 86 joy hujayralariga ta'sir qilganda, 38 xujayralari otish va 7 xujayralari otash maydonlarini o'zgartirib yuborgan. D31R-KO sichqonlarida sinab ko'rilgan 26 hujayralaridan 1 hujayralari qayta tuzildi, 8 hujayralari o'qqa tutildi va 3 xujayralari otash maydonlarini o'zgartirdi. Ikkita sichqon guruhidagi (WT, 5 / 37, 86% va boshqalar KO), 44.2 / 8, 26% bilan yangi muhitda retseptlangan hujayralar sonidagi aniq farqlar yo'q edi p = 0.223), lekin ko'p hujayralar WT sichqonchalarida (WT, 31 / 86, 36.1% va boshqalar KO, 5 / 26, 19.2% p = 0.107). Ushbu natijalar yangi muhitga ta'sir qilish WT va D1R-KO sichqonlarining bir qator hujayralarga ta'sir ko'rsatadi. Xamma hujayralarning ham tanish, ham yangi xonalarda joylashgan neyronal javoblarini sinash uchun hayvonlar 10 davriy seanslarini bajarishlari kerak edi. D1R-KO sichqonlarida, bir nechta hujayralar uchun, sichqon yozuvlari 4-5 seansidan keyin yomonlashdi, chunki ular tez-tez to'xtab, boshlang'ich davrda (masalan,Tran va uning hamkorlari, 2005) va ularning traektoriyalari joylarni tahlil qilish uchun etarli bo'lmagan ro'yxatga olish arenasining kichik maydonini qamrab oldi. Ham tanish va ham muhitda neyronal vakillik haqida ma'lumotlarning ishonchliligini saqlab qolish uchun, biz ushbu tadqiqotda faqat 10 sessiyalarida saqlangan hujayralarni o'z ichiga olganmiz, demak, D1R-KO sichqonlarida cheklangan miqdorda hujayralar sinovdan o'tgan atrof-muhit.

WT sichqonlarida, joylashtirish hujayralari o'z joylarini aniqlash uchun distal belgilarini afzal ko'radi.Anjir. 5A, 6-10) proksimal belgilari bo'yicha (Anjir. 5B, 6-10) yangi muhitda yanada ravshandiAnjir. 7E,G; 2 stol). Qizig'i shundaki, neyronlarning kichik bir qismi ilgari ham tanish muhitda ham distal, ham proksimal belgilarga javob berishgan (Anjir. 5C, 1-5); yangi muhitda, ularning joylashuvga qarab aniqlanganligi uzoqqa cho'zilgan, ammo proksimal proksimal emas (Anjir. 5C, 6-10). Bundan tashqari, atrof-muhitga oid ko'rsatmalarga javob beradigan joy xujayralarining umumiy soni taniqli va yangi muhitlar o'rtasida farq yo'q edi (2 stol). Ushbu natijalar WT sichqonlarida hipokampal joy hujayralari atrof-muhitdagi o'rni haqida atrof-muhitdagi o'rni haqida ma'lumot berish uchun foydalanishlari mumkinligini ko'rsatadi. WT sichqonlarining tanish va yangi sharoitlarida proksimal belgilari bo'yicha distal timsollardan ma'lumotlarni kodlash ustunlik qilish hayvonning doimiy o'zgaruvchan muhit bilan shug'ullanishiga imkon berishida ushbu ma'lumotdan foydalanish samaradorligini ko'rsatadi. Bundan tashqari, sinovdan o'tgan joylarning ayrimlari birinchi navbatda yangi muhitda distal ko'rsatmalarga rioya qilishdi va keyin tanish muhitda proksimal ma'lumotlarga moslashtirildi yoki aksincha. Ushbu natija hipokampal neyronlar uchun turli xil mos yozuvlar tizimlari mavjudligini va ular muayyan sharoitlarda moslashuvchan ravishda bir-birining o'rnini bosishi yoki qisman ketma-ket bo'lishi mumkinligi haqidagi ma'lum bir fikrgaGothard va boshq., 1996; Knierim va boshq., 1998; Zinyuk va uning hamkorlari, 2000).

Shakl 7. 

WT va D1R-KO sichqonlarida hipokampali joy xujayralari uchun seanslar juftligi orasida maksimal korrelyatsion qiymatlarni hosil qiluvchi aylanish burchaklariga nisbatan mekansal korrelyatsiya qiymatlari dispetcherlari. Aylanish burchagi abstsessada namoyon bo'ladi va ordinada juftlar orasidagi bo'shliqqa oid korrelyatsion qiymatlar ko'rsatilgan; ko'k to'lgan olmoslar WT sichqonlari va D1R-KO sichqonlari uchun qizil ochiq kvadratlar uchun. A-DTanish muhitda, WT sichqonlarida joylardagi hujayralarning ikkita subpopulyatsiyasi mavjud bo'lib, unda joylar joylar distal belgilari (180 ° atrofida taqsimlangan, standart sessiya va distal rotatsiya seansi) bilan ta'sirlanganA) va proksimal belgilari (180 ° atrofida tarqalgan, boshlang'ich sessiya 2 va proksimal aylanish davri) (C), distal belgilarining proksimal belgilari ustunligi ta'sirida. D1R-KO sichqonlari uchun hech qanday joy xujayralari o'z joylarini maydalagichlarni (distribyutor belgilarining) aylanishi bilan almashtirdi (butun 0 ° atrofida) (A) va ko'pchilik hujayralar o'zlarining joylarini proksimal belgilarini (masalan,C). E-H, Yangi muhitda, distal belgilarining ustun ta'siri (Eproksimal belgilari bo'yichaG) hali ham ko'rilgan va WT sichqonlarida ko'proq aniqlangan. D1R-KO sichqonlarida distal so'rg'ichlarning aylanishiga faqat bir nechta hujayralar javob berdi (E) va proksimal belgilari (G) va ko'plab hujayralar yangi sharoitda distal yoki proksimal nishon o'zgarishlarini kuzatmadi.

D1R-KO sichqonlarida yangi muhitda distal timsollarning ta'siri ostida joylar yo'q edi (Anjir. 6A,B, 6-10; Anjir. 7E; 2 stol). Bunday natija D1R (yo'qligi) sababli tashqi muhitga bog'liq bo'lgan kognitiv funktsiyalardagi ba'zi o'zgarishlar tufayli yuzaga kelgan bo'lishi mumkinKentros va boshq., 2004). Qiziqarli tomoni shundaki, D1R-KO sichqonlarida, joy atrofidagi hujayralardagi kichikroq qismlar yaqin atrofdagi proksimal belgilarning aylanishini kuzatib turardi, ammo ko'pchilik joylar proksimal belgilarini tanish muhitda aylanib chiqdi. Ta'kidlash joizki, yangi muhitda hech qanday nishonga javob bermaydigan joylar soni ortib bormoqda (2 stol). Ushbu natijalar D1R-KO sichqonlarining joyidagi hujayralar distal ko'rsatgichlarning manipulyatsiyasiga nisbatan kamroq ta'sir ko'rsata olishi va proksimal belgilarning etarli kodlashi bu ma'lumotni hipokampulyar faoliyatga moslashtirish uchun atrof-muhitga ko'proq ta'sir qilishni talab qilishi mumkinligini ko'rsatadi.

Retinada dopamin retseptorlari mavjudligi ilgari bildirilgan (Djamgoz va boshq., 1997; Nguyen-Legros va boshq., 1999; Courtière va boshq., 2003). Ularning mavjudligi D1R-KO sichqonlarining ko'rish keskinligiga nisbatan tashvish tug'diradi. Shuning uchun sichqonchani ko'rish uchun ingl. KeskinlikFox, 1965; Crawley, 2000). Ikkala turdagi sichqoncha bilan javoban ijobiy javoblar va kechikishlar soni3 stol) (ijobiy javob: WT, 90 / 100 va boshqalar KO, 87 / 100, p = 0.51; kechikish vaqti: WT, 170.1 ± 12.8 va boshqalar KO, 181.8 ± 11.8 s, p = 0.49), bu D1R-KO sichqonlarining ingl. Algılanışının WT fareleriyle bilan solishtirganda ancha kam bo'lganini ko'rsatib turibdi.

Ushbu jadvalni ko'ring: 

Jadval 3. 

WT va D1R-KO sichqonlarida ingl ko'k jarlik meshining natijalari

muhokama

D1R ekologik o'zgarishlarga javoban hipokampustaki mekansal vakolatlarni modulli deb faraz qilish uchun, biz D1R-KO va WT sichqonlarida ekologik izlar bilan ishlov beradigan hipokampali joy xujayralarini yozdik. D1R-KO sichqonlari WT sichqonlari bilan taqqoslanadigan standart seansda asosiy otishni o'rganish xususiyatlariga ega bo'lgan bir nechta hippokampli joyga ega bo'lishi mumkin. Biz D1R-KO sichqonchasida yadro gilamlarda (NAc) yerga bog'liq faoliyatning o'rtacha o'rni kattaligini oldindan topdikTran va uning hamkorlari, 2005). Shunday qilib, HF va NAc bir-biriga bog'langan bo'lsa ham, ikkala dopaminergik tizimlar tomonidan yangilanadi, ammo D1R modulatsiyasining ushbu ikki tuzilishdagi mekansal vakolatlarga ta'siri aniq tarzda qayta ishlanishi mumkin. D1R tizimining farmakologik manipulyatsiyasi (Gill va Mizumori, 2006) rat hippokampali joy hujayralarining ishonchliligi va o'ziga xosligi faqat D1 kontekstdagi o'zgarish bilan antagonist. Tajribamizdagi standart seansda D1R o'chirildi, ammo kontekst barqaror edi, natijada D1R-KO sichqonlaridagi HF nöronlarining asosiy otishni o'rganish xususiyatlari kalamushlarda topilgani bilan mutanosib bo'lgan. Tanish muhitda, sichqonchalar joyidagi hujayralarning ishonchliligini barqarorlashtiradigan ancha tajribaga ega edi va bu bo'shliqqa o'tish uchun joylarning o'lchamidan ko'ra ko'proq ahamiyatga ega bo'lishi mumkin. Biroq, atrof-muhitga oid ko'rsatmalar manipulyatsiya qilinganida, ta'rif etilganidek, D1R-KO sichqonlariga kontekstga bog'liq plastisitikada qiziqarli o'zgarishlarni topdik.

Hipokampal vakillik uzoq muddatli potensiatsiyani (LTP) modifikatsiya qilish yo'li bilan o'zgartirilishi mumkin (Rotenberg va boshq., 2000; Dragoi va boshq., 2003) va bu sinaptik plastinka dopamin (Otmaxova va Lisman, 1996; Matthies va boshq., 1997; Swanson-Park va boshq., 1999; Li va boshq., 2003) va mekansal yangilik (Li va boshq., 2003). Joylashtiruvchi belgilarning keng qamrovli kodlanishi atrof-muhit tartibini tezda tanib olish uchun muhim ahamiyatga ega bo'lishi mumkin, bu esa o'z navbatida aql-idrok ma'lumot bilan integratsiyalashuvga hissa qo'shishi mumkin. Bu qobiliyat, xususan, yangi muhitda mekansal o'rganish uchun muhim bo'lishi mumkin. D1Rning yo'qligi konkret belgilar oqimining integratsiyasiga to'sqinlik qildi, natijada yangi sharoitda bo'shliqqa oid ko'rsatmalardagi o'zgarishlarga javob beruvchi joy xujayralarining soni kamaydi. Biroq, hipokampal joy xujayralari tomonidan atrof-muhitning vakili hali boshqa manbalardan olingan boshqa axborot oqimlari orqali, masalan, aqldan ozgan narsalar (masalan,Gothard va boshq., 1996; Whishaw va boshq., 1997; Knierim va boshq., 1998; Zinyuk va uning hamkorlari, 2000; Stuchlik va boshq., 2001) yo'ldan integratsiyada ishlatiladi (Gothard va boshq., 1996; Whishaw va boshq., 1997; McNaughton va boshq., 2006), glutamaterjik tizimlar kabi boshqa neyrotransmiter tizimlariningMcHugh va boshq., 1996; Cho va boshqalar, 1998; Kentros va boshq., 1998; McHugh va boshq., 2007). Ushbu neytral plastinka atrof-muhitga ko'proq ta'sir qilishni talab qilishi mumkin. D etishmasligi bilan1 D1R-KO sichqonlarida bu neyral plastinka imtiyozli ravishda atrofdagilarning distal belgilari bilan taqqoslaganda (masalan, yo'ldosh integratori) aqldan ozgan narsalarga bog'liq bo'lishi mumkin. Hipokampal joy xujayralari o'z-o'zidan joylashuvni dinamik tarzda ifodalash uchun kengroq bir qismi tarkibiga kiradi (Moser va boshq., 2008) va entorinal korteksdagi grid hujayralariBrun va boshq., 2002; Hafting va boshqalar, 2005; Sargolini va boshq., 2006; Fyhn va boshqalar, 2007). Grid xujayralari yo'l integratsiyasiga asoslangan neyron xaritaning elementlarini (masalan,McNaughton va boshq., 2006; Moser va boshq., 2008). Ehtimol, D1R holda hujayralar avvalo yo'ldan integratsiyalashuvga asoslanib, standart "xarita" ga qaytib, proksimal belgilari bilan tanishgan joy xujayralarining soni tanish muhitda ustun bo'lishiga olib keladi.

Hipokampal neyronlarning mekansal yangilanishi, boshqa ko'plab mualliflarning "takrorlash" ("remapping"Leutgeb va boshq., 2005b) va bu D1R-ga bog'liq bo'lgan qobiliyatLi va boshq., 2003), sinaptikaga bog'liq plastisitaga (Li va boshq., 2003) nafaqat D1R kamayishi to'g'ridan-to'g'ri ta'siri bilan, balki uning boshqa neyromodulyar tizimlarga ta'siri bilan ham (Levine va boshq., 1996; Mele va boshq., 1996; Swanson-Park va boshq., 1999). Bunday o'zgarishlar hipokampal neyronların vakillik qilishni buzadi va bu, mekansal idrokdaKentros va boshq., 2004; Stuchlik va Vales, 2006) yoki bo'shliqni belgilash va joylarni xotirlashni talab qiluvchi bo'shliqni o'rganishdagi nuqsonlar (El-G'undi va boshq., 1999; Tran va uning hamkorlari, 2005). Bundan tashqari, Kentros va boshq. (2004) Shuningdek, D1/D5 yovvoyi turdagi sichqonlarda retseptorlari agonistlari va antagonistlari maydonning barqarorligini oshiradi yoki kamayadi. Natijalar bilan birgalikda Gill va Mizumori (2006) va ushbu tadqiqotlarning natijalari, bu ma'lumotlar hipokampal vakillik shakllanishida dopaminerjik neyromodulyatsiya rolini aks ettiradi. Ba'zi bir tadqiqotlarda D1R-manipulyatsiyalangan sichqonlarda bo'shliqni o'rganishda kamroqWilkerson va Levin, 1999) va NMDA retseptorlari kabi boshqa neyromodulyar tizimlarning manipulyatsiyasi mekansal vazifalardagi nuqsonlarga va joy hujayralarining beqarorligiga olib kelishi mumkin (masalan,McHugh va boshq., 1996, 2007; Cho va boshqalar, 1998; Kentros va boshq., 1998; Rotenberg va boshq., 2000) o'zgarmagan sharoitda, hipokampal funktsiyalarni tanish muhitda D1R tizimidan ko'proq foydalanishiga ishonish mumkin. Vizual keskinlik sinovida teng ijobiy javoblar va kechikishlar natijalari, bu ishda bo'shliqqa moslashishning o'zgarishi ingl. Algılamadaki kamchiliklardan ko'ra, bilim vazifalariga bog'liq bo'lishi mumkinligini ilgari surdi.

Bizning natijalarimiz, keng doiradagi joylardagi ma'lumotlarni va hujayralardagi ideytiv nishonlarni integratsiyalashuvini dopaminerjik va boshqa neyromodulyar tizimlarning, shu jumladan glutamaterjik tizimlarningMcHugh va boshq., 1996, 2007; Mele va boshq., 1996; Kentros va boshq., 1998) hipokampusta va axborotni qayta ishlash tizimlari (Sawaguchi va Goldman-Rakic, 1991; Wilkerson va Levin, 1999; Durstewitz va boshq., 2000; Tran va uning hamkorlari, 2005), chunki dopamin NMDA oqimini modulyatsiya qilishi mumkin (Mele va boshq., 1996; Durstewitz va boshq., 2000) va hipokampal plastisite, va bu modülasyon ish xotira barqarorligi bilan bog'liq (Sawaguchi va Goldman-Rakic, 1991; Durstewitz va boshq., 2000). Shu nuqtai nazardan, D1R, hipokampal joy xujayralari mekansal vakili tomonidan kodlanan mekansal yangilik aniqlashda muhim o'rni bor, degan xulosaga keldik. Mekansal o'rganish uchun bir önkoşuldur. Boshqa ishlar bilan birga,Gasbarri va boshq., 1996; Matthies va boshq., 1997; Otmaxova va Lisman, 1996; El-G'undi va boshq., 1999; Swanson-Park va boshq., 1999; Wilkerson va Levin, 1999; Tran va uning hamkorlari, 2002, 2005; Li va boshq., 2003; Kentros va boshq., 2004; Gill va Mizumori, 2006; Stuchlik va Vales, 2006) dopaminni o'rganish va xotirada, molekulyar darajadan neyronlargacha, yurish-turish darajasiga jalb qilish mexanizmlarini aniqlashda sezilarli darajada yordam berishi kerak.

Izohlar

  • Iyun 12, 2008.
  • Tahrir oktyabr 10, 2008 bo'ldi.
  • Iyul oyi qabul qilingan 10, 2008.
  • Ushbu ish Yaponiyaning Ta'lim, Madaniyat, Sport, Fan va Texnologiya Vazirligi tomonidan Grant 18700312 (AHTga Grant XNUMX), Evolyutsiya Ilmiy va Texnologiyani Bosh Ilmiy Tadqiqotlar, Yaponiya Fan va Texnologiyalari va Canon Evropada tashkilot. Doktor Edmund T. Rollsga (Oksford Universiteti, Oksford, Buyuk Britaniya) ushbu qo'lyozma bo'yicha qimmatli izohlar va doktor Toshikuni Sasaokaga (Yaponiyaning Okazaki, Asosiy Biologiya Instituti) texnik yordam uchun minnatdormiz.

  • Xat yozish Taketoshi Ono, System Emotional Science, Toyama universiteti, Sugitani 2630, Toyama 930-0194, Yaponiyaga yuborilishi kerak. [elektron pochta bilan himoyalangan]

Manbalar

    1. Brun VH,
    2. Otnass MK,
    3. Molden S,
    4. Steffenach HA,
    5. Witter MP,
    6. Moser MB,
    7. Moser EI

    (2002) To'g'ridan-to'g'ri entorhinal-hippokampal devor bilan tutilgan joylarni joylashtirish va joyni aniqlash. fan 296: 2243-2246.

    1. Cho YH,
    2. Giese KP,
    3. Tanila H,
    4. Silva AJ,
    5. Eichenbaum H

    (1998) alphaCaMKIIT286A va CREBalphaDelta- micedagi anormal hipokampal joylar. fan 279: 867-869.

    1. Courtière A,
    2. Hardouin J,
    3. Goujon A,
    4. Vidal F,
    5. Hasbroucq T

    (2003) Past dozli dopamin D1 va D2 retseptorlari antagonistlarining qaynoq ma'lumotlarini qayta ishlashning selektiv effektlari. Behav Farmakol 14: 589-598.

    1. Crawley JN

    (2000) Sichqonchamda nima bo'ldi? Transgenik va nokautli sichqonlarning xatti-harakatlarini fenotiplash (Vili, Nyu-York).

    1. Djamgoz MB,
    2. Hankins MW,
    3. Hirano J,
    4. Archer SN

    (1997) Retinal dopaminning neyrobiologiyasi to'qimaning dejenerativ holatlariga bog'liq. Visión Res 37: 3509-3529.

    1. Dragoi G,
    2. Xarris KD,
    3. Buzsáki G

    (2003). Hipokampal tarmoqlardagi joyning vakili uzoq muddatli kuchlanish bilan o'zgartiriladi. Neyron 39: 843-853.

    1. Durstewitz D,
    2. Seamans JK,
    3. Sejnowski TJ

    (2000) Prefrontal korteksning tarmoq modelida kechikish davridagi faollikni dopamin orqali vositachilik asosida stabillash. J Neurophysiol 83: 1733-1750.

    1. Eichenbaum H,
    2. Dudchenko R,
    3. Yog'och E,
    4. Shapiro M,
    5. Tanila H

    (1999) Hippokampus, xotira va joy xujayralari: bu kengaytma xotirasi yoki xotira maydoni? Neyron 23: 209-226.

    1. Al-Ghundi M,
    2. Fletcher PJ,
    3. Drago J,
    4. Sibley DR,
    5. O'Dowd BF,
    6. Jorj SR

    (1999) Dopamin D1 retseptorlari nokaut sichqonlarining mekansal o'rganish kamchiligi. Eur J Pharmacol 383: 95-106.

    1. Foster DJ,
    2. Wilson MA

    (2006) Uyg'onish holatida hipokampal joy hujayralarida xatti-harakatlarning ketma-ketligini takrorlash. tabiat 440: 680-683.

    1. Fox MW

    (1965) Sichqoncha ichida ingl. Chuqurlik algılamasını o'rganish uchun ingl. Uçurum mesh. Anim Behav 13: 232-233.

    1. Franklin KBJ,
    2. Paxinos G

    (1997) Stereotaksik koordinatlardagi sichqonchani miyasi (Academic, San-Diego).

    1. Fyhn M,
    2. Hafting T,
    3. Treves A,
    4. Moser MB,
    5. Moser EI

    (2007) Yiringli korteksda gipokampni qayta tiklash va gridni qayta tiklash. tabiat 446: 190-194.

    1. Gasbarri A,
    2. Sulli A,
    3. Innocenzi R,
    4. Pacitti C,
    5. Brioni JD

    (1996) Sichqoncha ichidagi mesokippokampial dopaminerjik tizimning zararlanishi natijasida kelib chiqadigan xotira buzilishi. Neuroscience 74: 1037-1044.

    1. Gill KM,
    2. Mizumori SJY

    (2006) D1 retseptorlari tarkibiga bog'liq modullash: hipokamp va striatumdagi differentsial ta'sir. Behav Neurosci 120: 377-392.

    1. Gothard KM,
    2. Skaggs BIZ,
    3. McNaughton BL

    (1996) Space uchun hipokampal ansambl kodidagi noto'g'ri tuzatish dinamikasi: yo'lni integratsiyalashuvi va atrof-muhitga oid narsalar o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik. J Neurosci 16: 8027-8040.

    1. Hafting T,
    2. Fyhn M,
    3. Molden S,
    4. Moser MB,
    5. Moser EI

    (2005) Entorinal korteksdagi kengaygan xaritalarning mikroyapısı. tabiat 436: 801-806.

    1. Xetherington zbekiston,
    2. Shapiro ML

    (1997) Hippokamp joy joylari masofadagi qaramlik bilan bitta ingl. Belgilarini olib tashlash orqali o'zgartiriladi. Behav Neurosci 111: 20-34.

    1. Jung MW,
    2. Wiener SI,
    3. McNaughton BL

    (1994) Sichqon ichidagi dorsal va ventral hipokamplarda birliklarning makon otishni o'rganish xususiyatlarini taqqoslash. J Neurosci 14: 7347-7356.

    1. Kentros S,
    2. Hargreaves E,
    3. Hawkins RD,
    4. Kandel ER,
    5. Shapiro M,
    6. Muller RV

    (1998) NMDA retseptorlari bilan bloklangan yangi hippokampali joy xujayralari xaritalarining uzoq muddatli barqarorlikni bekor qilish. fan 280: 2121-2126.

    1. Kentros CG,
    2. Agnihotri NT,
    3. Streater S,
    4. Hawkins RD,
    5. Kandel ER

    (2004) Mekansal kontekstga e'tiborni kuchaytirish joyni barqarorlashtirish va bo'shliq xotirasini oshiradi. Neyron 42: 283-295.

    1. Knierim JJ,
    2. Kudrimoti HS,
    3. McNaughton BL

    (1998) Er va hujayralarni nazorat qilishda aqlga sig'maydigan narsalar va tashqi diqqatga sazovor joylar o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik. J Neurophysiol 80: 425-446.

    1. Koera K,
    2. Nakamura K,
    3. Nakao K,
    4. Miyoshi J,
    5. Toyoshima K,
    6. Hatta T,
    7. Otani H,
    8. Aiba A,
    9. Katsuki M

    (1997) K-ras sichqon embrionini rivojlantirish uchun juda muhimdir. Onkogene 15: 1151-1159.

    1. Leutgeb S,
    2. Leutgeb JK,
    3. Barnes KA,
    4. Moser EI,
    5. McNaughton BL,
    6. Moser MB

    (2005a) Hipokampal neyronal ansambllardagi bo'shliq va epizodik xotira uchun mustaqil kodlar. fan 309: 619-923.

    1. Leutgeb S,
    2. Leutgeb JK,
    3. Moser MB,
    4. Moser EI

    (2005b) Xotiralarni, joylar xaritalarini va xotira uchun aholi kodini joylashtiring. Curr Opin Neurobiol 15: 738-746.

    1. Lever C,
    2. Wills T,
    3. Cacucci F,
    4. Burgess N,
    5. O'Keefe J

    (2002) Atrof-muhit geometriyasining hipokampulyar joy-hujayra timsolida uzoq muddatli plastika. tabiat 416: 90-94.

    1. Levine MS,
    2. Altemus KL,
    3. Cepeda C,
    4. Cromwell HC,
    5. Crawford C,
    6. Ariano MA,
    7. Drago J,
    8. Sibley DR,
    9. Westphal H

    (1996) Dopaminning NMDA retseptorlari bilan bog'liq javoblarida modulyatsion harakati D1A- mutatsiyaga uchragan sichqon. J Neurosci 16: 5870-5882.

    1. Li S,
    2. Cullen WK,
    3. Anwyl R,
    4. Rowan MJ

    (2003) Konferentsiya yangiliklari ta'sirida hipokampal CA1da LTP induksiyasining Dopaminga bog'liqligi. Nat Neurosci 6: 526-531.

    1. Maguire EA,
    2. Burgess N,
    3. Donnett JG,
    4. Frackowiak RS,
    5. Frith CD,
    6. O'Keefe J

    (1998) Qaerda va qaerga borishni bilish: inson navigatsiya tarmog'i. fan 280: 921-924.

    1. Matthies H,
    2. Becker A,
    3. Shröeder H,
    4. Kraus J,
    5. Höllt V,
    6. Krug M

    (1997) Dopamin D1 etishmaydigan mutant sichqoncha hipokampal uzoq muddatli kuchlanishning kech fazasini bildirmaydi. Neuroreport 8: 3533-3535.

    1. McHugh TJ,
    2. Blum KI,
    3. Tsien JZ,
    4. Tonegawa S,
    5. Wilson MA

    (1996) CA1-o'ziga xos NMDAR1 knockout sichqonchasida kosmosning hipokampal vakolatini buzish. Neyron 87: 1339-1349.

    1. McHugh TJ,
    2. Jones MW,
    3. Quinn JJ,
    4. Baltasar N,
    5. Copparari R,
    6. Elmquist JK,
    7. Lowell BB,
    8. Fanselow MS,
    9. Wilson MA,
    10. Tonegawa S

    (2007) Dentat gyrus NMDA retseptorlari hippokampali tarmoqlarda tez naqsh ajratish vositachiligida. fan 317: 94-99.

    1. McNaughton BL,
    2. Battaglia FP,
    3. Jensen O,
    4. Moser EI,
    5. Moser MB

    (2006) Yo'lning integratsiyasi va "bilim xaritasi" ning neyro asoslari Nat Rev Neurosci 7: 663-678.

    1. Mele A,
    2. Castellano S,
    3. Felici A,
    4. Cabib S,
    5. Caccia S,
    6. Oliverio A.

    (1996) Dopamin-N-metil-d-aspartat shovqinlari va sichqonlardagi xotira konsentratsiyasi. Eur J Pharmacol 308: 1-12.

    1. Moser EI,
    2. Kropff E,
    3. Moser MB

    (2008) hujayralarni, katak hujayralarni va miyaning fazoviy vakolat tizimini joylashtiring. Annu Rev Neurosci 31: 69-89.

    1. Muller RU,
    2. Kubie JL

    (1987) Atrof muhitdagi o'zgarishlar hipokampal kompleks-boshoq xujayralarining makonli otilishiga ta'siri. J Neurosci 7: 1951-1968.

    1. Nguyen-Legros J,
    2. Versaux-Botteri C,
    3. Vernier P.

    (1999) darrandalar retinasida Dopamin retseptorlari lokalizatsiyasi. Mol neurobiol 19: 181-204.

    1. O'Kif J,
    2. Burgess N

    (1996) Hipokampal neyronlarning joylar geometrik determinantlari. tabiat 381: 425-428.

    1. O'Kif J,
    2. Dostrovskiy J.

    (1971) Hipokampus kengaygan xarita sifatida. Erkin harakatlanuvchi ratning birlik faoliyatidan dastlabki dalillar. Brain Res 34: 171-175.

    1. Otmaxova NA,
    2. Lisman JE

    (1996) D1/D5 dopamin retseptorlari faollashuvi CA1 hipokampali sinapslarda erta uzoq muddatli kuchlanishning kattalashishini oshiradi. J Neurosci 16: 7478-7486.

    1. Ranck JB Jr.

    (1973) Dorsal hipokamp shakllanishi va septumda tekis neyronlarga tekshiruvsiz tekshirilganlar. I. Ruhiy munosabatlar va repertuarlarni otish. Exp Neurol 41: 461-531.

    1. Rolls ET

    (2005) Emosyon tushuntirilgan (Oksford UP, Nyu-York).

    1. Rolls QILISh,
    2. Xiang JZ

    (2005) Pratis hipokampusda mukofotlash-bo'shliqqa oid tasavvurlar va o'rganish. J Neurosci 25: 6167-6174.

    1. Rotenberg A,
    2. Abel T,
    3. Hawkins RD,
    4. Kandel ER,
    5. Muller RU

    (2000) Uzoq muddatli kuchlanishning paralel beqarorligi, hujayralarni joylashtirilishi va protein kinaz A samaradorligi kamayishi natijasida o'rganish. J Neurosci 20: 8096-8102.

    1. Sargolini F,
    2. Fyhn M,
    3. Hafting T,
    4. McNaughton BL,
    5. Witter MP,
    6. Moser MB,
    7. Moser EI

    (2006) Entorinal korteksdagi pozitsiyani, yo'nalishni va tezlikni konyunktiv namoyish qilish. fan 312: 758-762.

    1. Sawaguchi T,
    2. Goldman-Rakic ​​PS

    (1991) Prefrontal korteksdagi D1 dopamin retseptorlari: ish xotirasida ishtirok etish. fan 251: 947-950.

    1. Skaggs BIZ,
    2. McNaughton BL,
    3. Gothard KM,
    4. Markus EJ

    (1993) neyronli axborotni qayta ishlash tizimidagi avanslar, Hipokampal kodni deklaratsiya qilish uchun axborot nazariy yondashuvi, Hanson SJ, Cowan JD, Giles CL (Morgan Kaufmann, San-Mateo, CA), Vol 5, pp 1030-1037.

    1. Stuchlik A,
    2. Vales K

    (2006) DPamin D1 retseptorlari antagonisti SCH23390 va D1 agonistlari A77636 ning faol detektiv joylardan saqlanishiga ta'siri, kengayishning kognitiv vazifasi. Behav Brain Res 172: 250-255.

    1. Stuchlik A,
    2. Fenton AA,
    3. Bures J

    (2001) Sichqoncha substratsional idiyotik navigatsiya extramaze va intramaze izlarini yo'qotish yoki devalvatsiya qilish yo'li bilan zaiflashadi. Proc Natl Acad Sci AQSh 98: 3537-3542.

    1. Swanson-Park JL,
    2. Coussens CM,
    3. Mason-Parker SE,
    4. Raymond CR,
    5. Hargreaves EL,
    6. Dragunow M,
    7. Cohen AS,
    8. Abraham WC

    (1999) Dopamin D1 / D5 retseptorlari va beta-adrenerjik retseptorlari hipokampusida uzoq muddatli kuchlanishning qat'iyligiga ikki hissa ajratish. Neuroscience 92: 485-497.

    1. Tran AH,
    2. Tamura R,
    3. Uwano T,
    4. Kobayashi T,
    5. Katsuki M,
    6. Matsumoto G,
    7. Ono T

    (2002) DPamin D2 retseptorlari nokaut sichqonlarining joylashuvi bilan bog'liq bo'lgan mukofotni oldindan belgilash uchun o'zgaruvchan akumbens neyronli javob. Proc Natl Acad Sci AQSh 99: 8986-8991.

    1. Tran AH,
    2. Tamura R,
    3. Uwano T,
    4. Kobayashi T,
    5. Katsuki M,
    6. Ono T

    (2005) Dopamin D1 retseptorlari lokomotor faoliyat bilan shug'ullanadi va joy bilan bog'liq mukofotni bashorat qilish uchun neytral javob beradi. Proc Natl Acad Sci AQSh 102: 2117-2122.

    1. Whishaw IQ,
    2. McKenna JE,
    3. Maaswinkel H

    (1997) Gipokampal lezyonlar va yo'llarning integratsiyasi. Curr Opin Neurobiol 7: 228-234.

    1. Wiener SI,
    2. Pol CA,
    3. Eichenbaum H

    (1989) Hipokampal nöronal faoliyatning mekansal va qiziqishlariga bog'liq korelasyonları. J Neurosci 9: 2737-2763.

    1. Wilkerson A,
    2. Levin ED

    (1999) Ventral hipokampal dopamin D1 va D2 tizimlari va farmatsevtik ish xotirasi. Neuroscience 89: 743-749.

    1. Wilson MA,
    2. McNaughton BL

    (1993) Kvadrat uchun hipokampal ansamblning dinamikasi. fan 261: 1055-1058.

    1. Yamaguchi H,
    2. Aiba A,
    3. Nakamura K,
    4. Nakao K,
    5. Sakagami H,
    6. Goto K,
    7. Kondo H,
    8. Katsuki M

    (1996) Dopamin D2 retseptorlari hujayra proliferatsiyasi va gipofizda proopiomelanokortin ifodasida muhim rol o'ynaydi. Genlar hujayralari 1: 253-268.

    1. Zinyuk L,
    2. Kubik S,
    3. Kaminsky Y,
    4. Fenton AA,
    5. Bures J

    (2000) Hipokampal faoliyatni maqsadli harakatlar yordamida tushunish: joylashuv navigatsiyasi topshiriqqa mos keladigan va topshiriqqa mos bo'lmagan bo'shliqqa mos keladigan mos yozuvlar ramkalarida hujayra oqimini pasaytiradi. Proc Natl Acad Sci AQSh 97: 3771-3776.

  •