KOMMUNIKATORINI QO'LLASH TARTIBI: Primatlardagi dopamin retseptorlari darajalariga qanday ta'sir qilishni o'z ichiga olgan bir nechta tadqiqotlardan biri.
- D2 retseptorlari juda tez orqaga qaytishadi - bir oydan kam
- D1 retseptorlari bir oyda juda baland, ammo 90 kun ichida orqaga qaytadi.
- Yuqori yoki past D1 retseptorlari aktiv olib tashlash va intilishlarga ega bo'lishi mumkin
Tomas JR Beveridj1, Xilari R Smit1, Maykl A Nader1 va Linda J Porrino1
1Fiziologiya va farmakologiya bo'limi, Narkotiklarni suiiste'mol qilishning neyrobiologik tekshiruvi markazi, Ueyk o'rmon universiteti tibbiyot maktabi, Winston-Salem, NC, AQSh
Xammasi: Doktor LJ Porrino, Fiziologiya va farmakologiya bo'limi, Narkotik moddalarni suiiste'mol qilishning neyrobiologik tekshiruvi markazi, Wake Forest Universiteti tibbiyot maktabi, Tibbiyot markazi Boulevard, Winston-Salem, NC 27157-1083, AQSh. Tel: + 1 336 716 8575; Faks: + 1 336 716 8501; E-mail: [elektron pochta bilan himoyalangan]
29 yil 2008 aprelda qabul qilingan; 25 yil 2008-iyulda qayta ko'rib chiqilgan; 30 yil 2008-iyulda qabul qilingan; Onlaynda 3 yil 2008 sentyabrda nashr etilgan.
mavhum
Dopamin (DA) tizimidagi diskregulatsiya surunkali kokainga ta'sir qilishning o'ziga xos xususiyati bo'lsa-da, bu o'zgarishlar o'zgarishsiz qoldirilmasa, katta darajada javob berilmagan. Noninmantik primatlar surunkali giyoh ta'siridan keyin DA sistemasidagi abstinentsiya ta'sirini baholash uchun ideal modelni ifodalaydi. Ishda erkak rhesus maymunlari o'z-o'zini boshqaradigan kokain (0.3 mg/kg), 30-min (qattiq) intervalgacha bo'lgan haroratda100 kunlik jadvalni keyin 30 yoki 90 kunlik to'xtatib qo'ying. Qo'qonning o'z-o'zini boshqarishning ushbu davomiyligi oldin D2-shunga o'xshash retseptorlari zichligini kamaytirish va D1-o'xshash retseptorlari va DA transporterlari (DAT). Tekshirish maymunlari bilan javob berish xuddi shunday protokol va oziq-ovqat mahsulotlarini taqiqlash muddatlari bilan oziq-ovqat mahsulotlarini taqdim etish orqali ta'minlandi. [3H]SCH 23390 ga ulanish 1 kundan keyin saqlanadigan DA D30 retseptorlari tekshirilayotgan hayvonlarga qaraganda striatumning barcha qismlarida sezilarli darajada yuqori bo'lgan. [3H]ULARNING D2 retseptorlariga ulanish uchun raclopride guruhlar o'rtasida farq bo'lmagan. [3H]DNATga WIN 35 428 ulanishi 30 kundan keyin utilizatsiya qilingan dorsal va ventral striatumning deyarli barcha qismlarida ancha yuqori bo'ldi. Biroq, 90 kundan keyin to'xtashdan keyin DA D1 retseptorlari va DAT darajalari nazorat qiymatlaridan farq qilmadi. Garchi ushbu natijalar DA tizimining alohida elementlarini qayta tiklash mumkinligini ko'rsatgan bo'lsa-da, ular surunkali giyoh o'z-o'zini boshqarish tizimidan voz kechishning dastlabki bosqichlarida ushbu tarkibiy qismlarning dinamik xususiyatini ta'kidlashadi.
Kalit so'zlar:
giyoh, dopamin, autoradiografiya, abstinensiya, striatum
Kirish
Insonning giyohvandlar orasida surunkali giyoh ishlatish dopamin (ULARNING) sistemasidagi neyrokodatsifikatsiyalar bilan bog'liq (Malison va boshq, 1998; Volkow va boshq, 1993, 1997). Ularga DA transportchilarining (DAT) zichligi oshishi va ULARNING D2-o'xshash retseptorlari konsentratsiyalari (oz va boshq, 1999; Mash va boshq, 2002; Volkow va boshq, 1993). Bunga qo'shimcha ravishda, DA ning ozod qilinishi ham kuzatilgan. Masalan, pozitron emissiya tomografiyasi (PET) yordamida tergovchilar [11C]raclopride va methylphenidate, surunkali giyoh foydalanuvchilar striatumunda DA salınımındaki kamayishini ko'rsatdi (Volkow va boshq, 1997; Vong va boshq, 2006). Biron bir muammo, boshqa noqonuniy va huquqiy dori vositalaridan foydalanish, dorilarni qabul qilishdagi farqlar va turmush tarzi farqlari kabi boshqa omillarning ta'sirini istisno qilish odatda qiyin. Bu farqlar, shuningdek, giyohvand moddalarni iste'mol qilishni oldindan belgilab qo'yadigan shartlar mavjudligi, inson bemorlarida olib borilgan tadkikotlar talqinini cheklab qo'yishi mumkin.
O'zgaruvchilar muntazam ravishda manipulyatsiya qilinishi mumkin bo'lgan noinsoniy bo'lmagan primatlar modellari surunkali giyohlarning o'zini o'zi boshqarish natijalari va undan keyingi qadamlarni o'rganish uchun alternativ yondashuvni ifodalaydi. O'tkazilgan surunkali giyoh ta'siriga D2 retseptorlari kontsentratsiyasida, shuningdek D1 retseptorlari darajasida ko'tarilish va DAT (zichligi)Letchvort va boshq, 2001; Mur va boshq, 1998a, 1998b; Nader va boshq, 2002, 2006). Ushbu ta'sirlar insonlarda ko'riladiganlarni aks ettiradi, shu sababli bu dori ta'sirining modellarini foydali deb bilishadi.
DA tizimlarini tartibga solish uchun katta dalillar mavjud bo'lsa-da, giyohvand moddalarni iste'mol qilishni tugatgandan so'ng tiklanish uchun dalil bormi-yo'qliginiMalison va boshq, 1998; Jacobsen va boshq, 2000; Volkow va boshq, 1993) yoki ushbu o'zgarishlar kokainga ta'sir qilish davom etadigan vaqtdan keyin davom etadimi-yo'qmi. Shunga qaramay, noinsoniy bo'lmagan primatlar modellari giyohvandlikning ushbu bosqichiga oid tushunchalarni taqdim etishi mumkin. Farfel va boshq (1992) DK va D1 shunga o'xshash retseptorlari konsentratsiyasini mayda surunkali kontsentratsiyadan kokainga qoldirib ketishdan keyin maymunlarning striatida qayd etdi. Shu bilan birga, hech qanday tashvishsiz davrda guruhda o'lchovlarning etishmasligi sababli to'xtashning o'ziga xos roli aniqlandi. Shunga o'xshash tarzda, Melega va boshq (2008) 3 xaftaligacha ko'tarilgan metamfetamin rejimidan so'ng, vervet maymunlarining striatomasida DAT darajasini sezilarli darajada kamaytirdi. Har ikkala ishda ham stimulyatorlarning qo'llanilishi noqulay edi. Ma'muriy yo'nalish (shartli vs mantiqqa ta'sir etmasa ham, mushaklarning har ikkalasiga ham ta'sir qiladi.Hemby va boshq, 1997) va glyukoza metabolizmi (Graham va Porrino, 1995; Porrino va boshq, 2002). Shunday qilib, ushbu tadqiqotda o'z-o'zini boshqarishdan foydalanish bu masalani hal qiladi. Bundan tashqari, uzoq muddatli giyohlarning o'z-o'zini boshqarishini miya DA sistemalariga ta'siri rhesus maymunlarda o'z-o'zini boshqarishning ushbu modeli yordamida keng o'rganildi va shuning uchun to'xtovsizlik davrida yuzaga keladigan neyrokimyoviy tekshiruvlarni baholash uchun asos bo'lib xizmat qildi.
Shuning uchun ushbu tadqiqotlarning maqsadi, DAT va DA D1 va D2 retseptorlari kontsentratsiyasining ilgari giyohlarning o'z-o'zini boshqarishiga ta'sir ko'rsatadigan hayvonlarda ko'rsatgan o'zgarishlarLetchvort va boshq, 2001; Mur va boshq, 1998a, 1998b; Nader va boshq, 2002) uzoq davom etadigan vaqtdan keyin bekor qilinadi. Inson giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarning tadqiqotlari asosida (kf Volkow va boshq, 1993), biz 3 oydan keyin to'xtatilganidan keyin DA tizimidagi bu o'zgarishlarning davom etishini taxmin qildik. Shu maqsadda 100 sessiyalari uchun monkeys o'z-o'zini boshqaradigan kokain, 900ning jami iste'mollari bilan mg/kg dan oshmasligi kerak, undan keyin 30 yoki 90 kundan keyin dori ichidan foydalanish to'xtatiladi. ULARNING D1 va D2 retseptorlari, shuningdek, DAT miqdori bilan o'lchandi in vitro retseptorlari autoradiografiyasi.
Uslublar
Mavzular
Jami 17 eksperimentally-naif kattalar erkak rhesus maymunlari (Macaca mulatta) 7.7 va 13 orasida tortish kg (o'rtacha ± SD, 10.2 ± 1.32) boshlangan. Barcha protseduralar amaldagi amaliyotlarga muvofiq amalga oshirildi Laboratoriya hayvonlarini parvarish qilish va ulardan foydalanish bo'yicha Milliy Sog'liqni saqlash qo'llanma instituti. Bundan tashqari, barcha protseduralar Wake Forest University Animal Care va foydalanish qo'mitasi tomonidan ko'rib chiqildi va tasdiqlandi. Monkeyslar zanglamas po'latdan yasalgan qafaslarda suv bilan alohida ajratilgan ad libitum; hayvonlar bir-biri bilan jismoniy va ingl. aloqa qilishgan. Tananing og'irliklari taxminan 90-95 da saqlanib qoldi% tajriba mashg'ulotlari davomida olingan va bemorlar uchun xirmonli pelletlar tomonidan erkin oziqlantirishning og'irliklari, Lab Diet Monkey Chow ni qo'shimcha oziqlantirish orqali, 30 min keyingi post. Bundan tashqari, ularga haftasiga kamida uch marta yangi meva yoki eman berildi. Har bir maymun haftasiga bir marta tarozida tortilgan va kerak bo'lsa, ularning ovqatlanishlari barqaror vaznni saqlash uchun sozlangan.
Xarakatlar apparati
Tajriba sessiyalari ventilyatsiya va ovoz chiqarib ishlaydigan operativ xonalarda o'tkazildi (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates Inc., East Fairfield, VT), primat stulni (Model R001; Primate Products, Redwood Siti, KA) joylashtirish uchun mo'ljallangan. Xonada razvedka paneli (48 × 69) mavjud edi sm), ikkita orqaga tortiladigan qo'li (5 sm kengligi) va uchta ogohlantiruvchi chiroqlar. Qo'llar primate stulida o'tirgan maymunga yaqin joyda joylashgan. Banan-xushbo'y oziq-ovqat pelletlari (1 g; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) kameraning yuqori qismida joylashgan oziq-ovqat mahsulotlaridan etkazib berildi. Peristaltik infuziya pompasi (7531-10; Cole-Parmer Co., Chicago, IL) giyohvand moddalarni in'ektsiyalarni taxminan 1 ml uchun 10 bu hayvonlarni o'zboshimchalik bilan boshqaradigan kokainga. Xonalarni ishga tushirish va ma'lumotlarni to'plash interfeysi bo'lgan Power Macintosh kompyuter tizimi (Med Associates Inc.) bilan amalga oshirildi.
Jarrohlik protseduralari
Barcha maymunlar, shu jumladan, tekshiruvlar jarrohlik yo'li bilan, steril sharoitda, tomirlar va tomirlarga kirish portlari bilan (Model GPV; Access Technologies, Skokie, IL) joylashtirilgan. Monkeys ketamin kombinatsiyasi (15 mg/kg, im) va butorfanol (0.03 mg/kg, IM) va femoral ven yaqinida kesma qilingan. Vaqtni kesish va izolatsiyadan keyin kateterning proksimal uchi tomirga pastki vena qavatida yakunlanish uchun hisoblangan masofa uchun kiritildi. Kateterning distal uchi teri ostiga, orqa tomonning o'rta chizig'idan biroz kattalashgan kesma tomon burildi. Qon tomirlari porti ushbu kesma yaqinida to'satdan disektsiya natijasida hosil bo'lgan cho'ntagiga joylashtirildi. Monkeyslarga 24-48 berildi oziq-ovqat mahsulotlarini qayta ishlashga qaytmasdan oldin qayta tiklash vaqti. Terminal protsedurasidan taxminan 5 kun oldin har bir maymun vaqtinchalik arter qon namunalarini to'plash uchun qo'shni femoral arterga surunkali yashaydigan kateter bilan joylashtirildi. Jarrohlik usullari venoz kateterlar uchun ta'riflanganlarga o'xshardi. Yakuniy sessiya kuni terminalda miya glyukoza metabolizmi tekshiruvi o'tkazildi, unda maymunlarga 2-[14C]deoksiglikoz (2-DG) taxminan 2 sessiya tugaganidan keyin va qon namunalari arterial kateter orqali 45 orqali erishildi min davr (qarang Beveridge va boshq, 2006 batafsil ma'lumot uchun). Bu ishlarning metabolizm ma'lumotlari bu erda keltirilgan.
O'z-o'zini boshqarish amaliyoti
Monkeys dastlab har bir javobni oziq-ovqat pelletasi bilan to'g'ri qo'lni mustahkamlash orqali ikki qo'lning biriga javob berishga o'rgatilgan. Taxminan bir 3 haftalik muddat ichida oziq-ovqat pelletlari mavjudligi oralig'i asta-sekin 3-min oralig'iga (masalan, 3-min takomillashtirish jadvali FI 3-min) erishilgunga qadar oshirildi. Yakuniy jadval shartlari ostida, 3 dan keyin qo'lda birinchi javob min oziq-ovqat pelletini yetkazib berishga olib keldi; sessiyalari 30 ovqat taqdimotidan so'ng yakuniga etdi. Har bir mashg'ulotning oxirida javob chizig'i orqaga surildi, xonadon va yorug'lik chiroqlari söndürüldü va hayvonlar qorong'u xonada taxminan 30 daqiqadan so'ng uylariga qaytgan. Barcha maymunlar FI 3-min ovqatlanish prezentatsiyasi jadvali ostida kamida 20 sessiyalarda va barqaror ishlashga qadar javob berishdi (± 20% o'rtacha ketma-ket sessiyalarning o'rtacha qiymatini hisoblab chiqishga to'g'ri keladi). Oziq-ovqat mahsulotlariga javob berish barqaror bo'lganda oziq-ovqat mahsulotini chiqarib tashlash va uni yo'q qilish oqibatlari ketma-ket beshta seanslar bo'yicha tekshirildi, so'ngra oziq-ovqat mahsulotlarini taqdim etish orqali qayta tiklandi va ta'minlandi.
Dastlabki ko'rsatkichdan so'ng, barcha maymunlar yuqorida ta'riflanganidek, venalar kateterlari bilan operatsiyadan o'tdi va tasodifiy uch guruhdan biriga tayinlandi. Bir guruh maymunlar 3 sessiyalari uchun FI 100-min taomni taqdim etish jadvali doirasida nazorat qilish vazifasini o'tab, davom etdiN=6). Qolgan 11 maymunlari kokainning o'z-o'zini boshqarish guruhlariga (0.3 mg/kg qarshi). Chunki 0.3 mg/kg kokainga oldindan kokainga xilof maymunlar uchun yuqori dozani hisoblashdi, chunki ko'pchilik hayvonlar uchun ushbu doz ikki marta o'tkazilib, maymunni 0.1 mg/kg giyoh moddasi. Kokainning o'zini o'zi boshqarish seanslari boshlanishidan oldin oziq-ovqat mahsulotlari bilan ishlashning jarrohlikdan so'ng (taxminan 4-6 kun) barqarorlashishi mumkin edi. Har bir eksperimental sessiya oldidan hayvonning orqasi 95 bilan tozalangan% etanol va betadin moyi va 22 o'lchovli Huber po'lat ignasi (Model PG20-125) kateterga kokainli eritmani o'z ichiga olgan infuziya pompasini bog'laydigan venoz kateterni kiritgan portga kiritilgan. Seans boshlanishidan oldin nasos taxminan 3 uchun ishladi portni eksperimental sessiya davomida mavjud bo'lgan kokain dozasi bilan to'ldiradi. Sessiyalar 30 inyeksiyasidan keyin tugadi; nazorat ostida bo'lgani kabi, maymunlar qorong'i xonada taxminan 30 uchun qolgan min. Har bir sessiyaning oxirida port geparizatsiyalangan sho'r suv bilan to'ldirilgan (100 U/peshoblanishning oldini olishga yordam beradi.
Tajriba seanslari har kuni taxminan bir vaqtning o'zida o'tkazilib, jami 100 sessiyalarni davom ettirdi. 100 seanslari yakunlangach, 30 yoki 90 kunlik abstinentsiya davri kiritildi, bu vaqt davomida kateterlar heparinli sho'r suv bilan qizdirildi, ammo kokain yoki oziq-ovqat o'zini o'zi boshqarish seanslari o'tkazilmagan. Nazorat guruhi uchun to'rtta hayvonga 30 kunlik abstinence davri va boshqa ikki kunda esa 90 kun tushdi. Kokain guruhi uchun 30 kunlik abstinentsiya davrlari sakkiz hayvonga va uch hayvonga 90 kunga tushdi. Chiqib ketish davri oxirida yakuniy self-administration sessiyasi (oziq-ovqat nazorati yoki kokainga) o'tkazildi va sessiya ortidan 2-DG protsedurasi boshlandi. 30 kunlik abstinens guruhida ikkita nazorat va to'rtta giyoh o'z-o'zini boshqarish hayvonlarida oxirgi sessiyada hech qanday kokain olinmagan. Hayvonlar ko'p miqdorda pentobarbital bilan o'ldirilgan (100 mg/kg, iv) 45 oxirida daqiqalik izlovchining qabul qilish davri.
To'qimalarining ishlovi
O'ldirishdan so'ng, miya darhol olib tashlandi, bloklandi va -35 da -55 ° C da izopentanda muzlatildi va keyin -80 ° C da saqlanadi. Keyinchalik striatumni o'z ichiga olgan to'qimalar bloklari koronal tekislikda -20 ° C da bir kriostatda 20 μelektrostatik zaryadlangan slaydlarga yig'ilib, 4 ° C darajasida bir kecha davomida vakuum ostida quritilgan, keyin esa -80 ° Cda saqlanadi va autoradiografiya uchun qayta ishlanadi. Miya qismlari kaudat yadrosi, po'tamani va oldingi komedrale rostral bo'lgan yadro gulxanlari qismlaridan to'plangan. Ushbu mintaqa oldindan ishlaydigan striatum deb ataladi. Bundan tashqari, oldindan ishlaydigan striatumning rostral va kaudal darajalari yadro gabaritlariga mos ravishda belgilandi. Roral oldindan ishlaydigan striatum - bu yadro gulxanlari alohida qobiq va yadro qismiga bo'linmaydigan mintaqadir. Kuydirgi oldindan ishlaydigan striatum - bu olfaktor tüberkülozun kelib chiqishidan orqada qolgan yadro gulxanlarining qobig'i va yadrosining paydo bo'lishiga mos bo'lgan mintaqadir. Bog'lanish ishlarining har biri uchun hayvonlarga jami 10 bo'limlari uchun oldindan ishlaydigan striatum orqali beshta darajadan (ikki rostral va uchta kaudal) ikkita qo'shni uchastka olinadi.
D1 Retseptorlari Binding
ULARNING D1 retseptorlari ulanish joylari zichligi aniqlandi [3H]SCH 23390 (ma'lum faoliyat - 85 Ci/mmol; Perkin Elmer, Boston, MA) miqdori bo'yicha in vitro retseptorlari autoradiografiyasidan olingan Lidou va boshq (1991) va Nader va boshq (2002). Bo'limlar 20 uchun preinkubated qilindi buferda (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mkm CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7.4, 25 ° C) [14C] 2-DG protsedurasidan. Keyin bo'limlar 30 uchun inkübe qilindi min, bir xil tamponda, pH 7.4, 25 ° S, 1 o'z ichiga oladi mM askorbin kislotasi, 40 nM ketanserin va 1 nM [3H]SCH 23390. Kuluçkadan keyin, bo'limlar 20 uchun ikki marta durulandı s 1 o'z ichiga olgan buferda pM 7.4, 4 ° Cda mM askorbin kislotasi, keyin distillangan suvda 4 ° C da quyiladi va salqin havo oqimi ostida quritiladi. Nonspesifik birikma 5 borligida inkubatsion eritma ichidagi qo'shni uchastkalarni inkupatsiyalash yo'li bilan aniqlandi μM (+) -butaklamol. Bo'limlar kalibrovka bilan birga [3H] 6 haftalar mobaynida Kodor Biomax MR filmiga (Fisher Scientific, Pitsburg, Pensilvaniya) yuborilgan edi (Amersham, Piscataway, NJ).
D2 Retseptorlari Binding
ULARNING D2 retseptorlari ulanish joylarining zichligi va taqsimlanishi aniqlandi [3H]raclopride (aniq faoliyat, 87 Ci/mmol; PerkinElmer) dan moslashtirilgan protseduraga muvofiq Lidou va boshq (1991) va Nader va boshq (2002). Bo'limlar 20 uchun preinkubated qilindi buferda (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4, 25 ° C) endogen VO, giyoh va [14C] 2-DG protsedurasidan. Keyin slaydlar 30 uchun inkübe qilindi min, 5 o'z ichiga olgan bir tamponda mM askorbin kislotasi va 2 nM [3H]rakkopride. Bo'limlar 3 × 2 bilan yuvildi pH 7.4, 4 ° C da buferda tampon bilan tashlanadi, keyin distillangan suvda 4 ° C da quyiladi va salqin havo oqimi ostida quritiladi. Nonspesifik birikma 1 borligida inkubatsion eritma ichidagi qo'shni uchastkalarni inkupatsiyalash yo'li bilan aniqlandi μM (+) -Butaklamol. Bo'limlar kalibrovka bilan birga [3H] 8 haftalar uchun Kodak Biomax MR filmiga autoradiografik standartlar qo'shildi.
Dopamin tashuvchilarni ulash
DAT ulanish joylarining zichligi yordamida aniqlandi [3H]WIN 35,428 (ma'lum faoliyat, 87 Ci/mmol; PerkinElmer) autoradiografiyadan adaptatsiya qilingan usullar bo'yicha Kanfild va boshq (1990) va Letchvort va boshq (2001). To'qimalarining bo'laklari buferda (50 mM Tris, 100 mM NaCl, pH 7.4, 4 ° C) har qanday qoldiq OAni, kokainni olib tashlash uchun [14C] 2-DG protsedurasidan. Keyin bo'limlar 2 uchun inkübe qilindi h 4 o'z ichiga olgan bir tamponda 5 ° C da nM [3H]WIN 35 428. Bo'limlar jami 2 uchun chayqalgan daqiqada 4 ° C da tamponda, keyin distillangan suvda 4 ° C da quyiladi va sovuq havo oqimi ostida quritiladi. Nonspesifik birikma 30 borligida inkubatsion eritma ichidagi qo'shni uchastkalarni inkupatsiyalash yo'li bilan aniqlandi μM kokain. Bo'limlar kalibrovka bilan birga [3H] 6 haftalar uchun Kodak Biomax MR filmiga autoradiografik standartlar qo'shildi.
Densitometriya va ma'lumotlar tahlili
Filmlar Kodak GBX ishlab chiquvchisi, stopbath va Rapid Fixer (VWR, West Chester, PA) bilan ishlab chiqilgan va keyin yuvilgan. Autoradiogramlarni tahlil qilish kompyuterning tasvirni qayta ishlash tizimi (MCID, Imaging Research, InterFocus Imaging Ltd, Kembrij, Buyuk Britaniya) bilan miqdoriy densitometriyadan o'tkazildi. Optik zichlik qiymatlari fmolga aylantirildi/mg (nam-og'irlikdagi to'qima) ni aniqlang [3H] standartlari. Muayyan birikma umumiy ulanishning qo'shni qo'shni tasvirlaridan nonspesifik bo'lmagan ulanishning raqamli suratlarini chiqarib tashlash bilan aniqlandi. Tuzilmalar Nissl tomonidan retseptorlarni ulash uchun tahlil qilinganlarga ulashgan bo'linmalar binoni tomonidan aniqlangan. Har bir tahlildan olingan ma'lumotlar bir-biridan farqli tahlil qilish yo'li bilan kamida kvadratik farqlar bilan mustaqil ravishda tahlil qilindi post hoc bir nechta taqqoslash uchun testlar. Har bir viloyat alohida tahlildan iborat edi. 30 va 90 kunlar uchun ishlatilmaydigan nazorat hayvonlardan olingan bog'lanish ma'lumotlari bir-biridan ancha farq qilmaganligi sababli, avvalgi tadqiqotlar (Nader va boshq, 2002), nazorat guruhlari ma'lumotlari birlashtirildi. Bundan tashqari, kokain olgan va oxirgi sessiyasida bo'lmagan hayvonlarning ma'lumotlari orasida bu farqlar yo'q edi, shuning uchun bu guruhlarning ma'lumotlari birlashtirildi.
Natijalar
30 kunlik surunkali kokainning o'z-o'zini boshqarishidan asossiz ta'sir
Konsentrasiyalari [3H]Oldindan ishlaydigan stritada DA D23390 retseptorlariga ulanish uchun SCH 1 1 stol. ... [3H]SCH 23390 90 dan kattaroqdir% jami majburiy. Oldingi hisobotlarga muvofiq (Mur va boshq, 1998a; Nader va boshq, 2002) [3H]SCH 23390 ning D1 retseptorlari giyohvand moddalarga ta'sir etmaslik nazoratidagi hayvonlarda striatumning pastki qatlamlari o'rtasida bog'lanish darajasidagi sezilarli farqlar bilan heterojen edi. Etiketleme striatumda ko'proq rostral va medial qismlarda zichroq edi.
30 kundan keyin kokain ta'siridan toymagani uchun, D1 retseptorlari bilan bog'lanish prekostatsial striatumning barcha rostral-kaudal miqyosida keng tarqalgan balandliklar bilan ajralib turadi, giyohvand moddalarga ta'sir qilmagan hayvonlarda majburiy zichliklarga nisbatan (1 stol; Shakl 1). Keyinchalik rostral striatumda kontsentratsiyalar kaudat yadrosida, dorsolateral (+27%), markaziy (+27%), dorsomedial (+27%) va ventromedial (+23%), shuningdek dorsal (+17%), markaziy (+22%) va ventral (+23%) hayvonlarning giyohvand moddalariga ta'sir etmasligini nazorat qiluvchi organlarning zichligi bilan taqqoslaganda qisqichning qismlari. Yadro akumbensida sezilarli balandliklar ham aniqlandi (+23%) ushbu darajada. Nucleus accumbensning yadrosi va qobig'i eng ko'p farqlanadigan striatum darajasida D1 shunga o'xshash retseptorlari zichligi dorsolateral (shuningdek,+31%), markaziy (+29%), dorsomedial (+30%) va ventromedial (+18%) kaudat yadrosi, shuningdek dorsal (+23%), markaziy (+29%) va ventral (+28%) giyohvand moddalarga qaramasdan ta'sir qiladigan nazoratlarning zichligi bilan taqqoslaganda. Ushbu darajadagi ventral striatum ichida D konsentratsiyasi1 retseptorlari ulanish joylari yadroidagi accumbens+45%) va qobiq (+20%), shuningdek, olfaktor tüberkülozda (+26%), nazorat qilishdagi zichliklarga nisbatan.
Shakl 1.
Vakilning autoradiogrammlari [3H] SCH 23390 D1 retseptorlari (yuqori panel) ga ulanish va [3H]Rhesus maymun striatumining koronal qismida dopamin tashuvchilariga (pastki paneli) WIN 35428ni ulash. (a, d) Oziq-ovqatlarni mustahkamlash uchun hayvonlarni nazorat qilish. (b, e) 30 kun bekor qilingan kokainning o'z-o'zini boshqarish hayvonidir. (v, f) 90 kunlik tarkibi bilan kokainning o'z-o'zini boshqarish hayvonidir.
Konsentrasiyalari [3H]oldindan ishlaydigan striatumda DA D2 retseptorlariga bog'lash uchun raclopride 2 stol. Bilan bog'lanish [3H]raclopride 90 dan kattaroqdir% jami majburiy. Tarqatish [3H]D2 retseptorlariga bog'laydigan ralikoprid ham oldingi hisobotlarda bo'lgani kabi, dorsal va ventral striatumning pastki hududlarida ham heterojen ediMur va boshq, 1998b; Nader va boshq, 2002). D2 bo'lmagan ulanish joylarining yuqori konsentratsiyasi ventral striatumga nisbatan dorsalda mavjud edi. Bundan tashqari, striatumning yanada lateral qismlarida mavjud bo'lgan ulanish joylarining yuqori kontsentratsiyasi bilan lateral gradiyent uchun medial belgilar mavjud edi.
30 kunlik abstinentlikdan so'ng, kokainda va oziq-ovqat bilan mustahkamlangan hayvonlarda D2 retseptorlari ulanishining darajasi striatumning aksariyat hududlarida bir-biridan sezilarli darajada farq qilmadi. Yuqori darajadagi ulanish joylari ventral pitamen (+10%) va old yadroli akumbens (+12%) tekshiruvlarga nisbatan giyoh ta'siridagi maymunlardagi to'qimalarda. Boshqa muhim farqlar qayd etilmagan.
Konsentrasiyalari [3H]Oldindan ishlaydigan striatumda DATga WIN 35428 ulanadi 3 stol. Oldingi hisobotlarga muvofiq (Letchvort va boshq, 2001), giyohvand moddalarga ta'sir qilmagan hayvonlardagi DAT saytlariga ulanish ventral striatum bilan taqqoslaganda dorsalda yuqori bo'ldi. Nucleus accumbens ichida yadroda qobiq bo'linmalari bilan taqqoslaganda yuqori zichlik kuzatildi. Nihoyat, nonspesifik ulash 10-dan kam hisoblangan% Jami.
30 kundan keyin kokain ta'siridan tozaligandan so'ng DATga ulanish stralat rostralining ko'plab hududlarida oldingi komissura uchun sezilarli darajada yuqori bo'lgan (giyohvand moddalarga ta'sir qilmagan hayvonlarda ulanish bilan taqqoslaganda)Shakl 1). Xususan, rostral darajadagi DAT ulanish joylarining kontsentratsiyasi markaziy (+22%), dorsomedial (+25%) va ventromedial (+28%) kaudat yadrosi va dorsal (+16%) va markaziy (+23%) oziq-ovqat mahsulotlari bilan mustahkamlangan boshqaruv vositalari bilan taqqoslaganda. Bundan tashqari, oldingi yadroli akumbenslarda DATga ulanish ancha yuqori bo'lgan (+37%) kokainda oziq-ovqat bilan mustahkamlangan maymunlarga nisbatan. Oldindan ishlaydigan striatumning kaudal qismlari ichida DAT ulanish joylarining zichligi markaziy kaudat yadrosida sezilarli darajada yuqori bo'lgan (+21%) va putamen, markaziy (+20%) va ventral (+19%; Shakl 1). Ushbu darajadagi ventral striatum ichida DATga ulanish yadroidagi akumbens yadrosida sezilarli darajada yuqori bo'lgan (+20%) va olfaktosh tuberkl (+24%) to'qimada kokain- vs oziq-ovqat bilan mustahkamlangan maymunlar.
90 kunlik surunkali kokainning o'z-o'zini boshqarishidan asossiz ta'sir
1 kun davom etmasdan keyin, giyoh ta'siridagi hayvonlarda kuzatilgan D30 retseptorlari ulanish joylarining zichligi keng tarqalgan farqlardan farqli o'laroq, 90 kundan so'ng to'xtatilganidan oldin, oziq-ovqat bilan mustahkamlangan elementlarga nisbatan oldindan ishlaydigan striatum (1 stol; Shakl 1). Xuddi shunday, [3H]2 kundan so'ng utilizatsiya qilingan stritada DA D90 retseptorlariga bog'langan ralkoprid ham giyohvand moddalarga ta'sir qilmagan hayvonlardan farq qilmaydi (2 stol).
Yig'ilishlar [3H]DATga WIN 35428 ulanishi D1 va D2 retseptorlari bilan kuzatilgan shunga o'xshash modelni namoyish qildi. 90 kundan so'ng kokainga ta'sir qolgan maymunlar orasida DAT zichligi o'rtasida farq bo'lmaganligi sababli, giyohvand moddalarga ta'sir qilmaydigan moddalar3 stol; Shakl 1), shunga qaramasdan, oldingi yadrolardagi akumbenslarda ulanishning yuqoriroq darajasiga to'g'ri keladi.
Munozara
Guruhimizdagi ilgari tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kokainning o'z-o'zini boshqarishiga surunkali ta'sir qilish insonsiz primatlarning DA tizimini sezilarli darajada yo'q qilish bilanLetchvort va boshq, 2001; Mur va boshq, 1998a, 1998b; Nader va boshq, 2002, 2006). Ushbu izlanish natijalari ko'rsatadiki, ushbu regulyatsiya giyoh ta'sirini to'xtatgandan so'ng aniq ko'rinib turibdi. 30 kundan so'ng, DA D1 retseptorlari va DAT kontsentratsiyasi maymunlarning striatumida surunkali kokainning o'z-o'zini boshqarishini oziq-ovqat bilan mustahkamlangan boshqaruv bilan taqqoslaganda sezilarli darajada ko'tarildi. Shu bilan birga, ushbu izlanish DA tizimida qayta tiklanish davomiyligi (90 kun) dan keyin aniq dalillarni keltirib chiqaradi, bu esa kokain ta'siriga uchragan hayvonlarni nazorat qilish va bu vaqtning o'zida nazorat qilish o'rtasida katta farq yo'qligidan dalolat beradi. Ushbu ma'lumotlarga ko'ra, giyohga ta'sir qilish DA tizimida doimiy o'zgarishlarga olib kelmasligi mumkin, ammo bu qutqaruv giyohvand moddalardan foydalanishdan uzoq muddat saqlanib qolishi mumkin.
Bu erda ko'rsatilgan Dat konsentrasiyalarining diskregulatsiyasi noaniq primatlardagi oldingi hisobotlarga mos keladi (Letchvort va boshq, 2001), ular ventral va dorsal striatumda DAT ulanish joylarining zichliklarida sezilarli darajada oshganligini ko'rsatdi. Ko'rinib turibdiki, aniq tekshirilmagan bo'lsa-da, dori ta'sir qilish to'xtatilgandan so'ng, DAT-ulanish zonasida joylashgan balandlik hech bo'lmaganda kattaligi jihatdan buyuk va striatum hududlari bo'ylab keng tarqalgan bo'lib, ular hech qanday qaytarib olish davri bo'lmasdanLetchvort va boshq, 2001). Xuddi shu tarzda, bu erda 1 kundan kechiktirilgandan so'ng kuzatilgan D30 retseptorlari ulanish joylarining yuqori konsentratsiyasi, kokain o'zini o'zi boshqarishning bir xil rejimiga duch keladigan insonsiz primatlardagi striatumda D1-shunga o'xshash retseptorlari ulash zichligi oshgan oldingi tadkikotlar bilan ham mos keladi (Nader va boshq, 2002). Aksincha, kokainga ta'sir ko'rsatadigan va nazorat qilinadigan hayvonlarning striatumida D2-o'xshash retseptorlari ulanadigan zichlik darajalari o'rtasida sezilarli farq yo'q edi. D2 retseptorlari kontsentratsiyasida katta miqdorda pasayishiga qaramasdan, inson narkomanlaridagi (masalan,Volkow va boshq, 1993) va kokainning o'zini o'zi boshqarishning hayvonot modeli (Mur va boshq, 1998a, 1998b; Nader va boshq, 2002, 2006). Keyinchalik, bu ma'lumotlar D1 o'xshash retseptorlari va DAT bilan taqqoslaganda ushbu tizimdagi darajalarni nazorat qilish uchun tezroq normallashuvni taklif qiladi. Birgalikda, DA retseptorlari va DATdagi o'zgarishlar, kokainning o'z-o'zini boshqarishini to'xtatishdan keyingi davrda DA tizimining tartibga solinishida sezilarli o'zgarishlarga ega ekanligi aniq ko'rsatiladi, ammo bunga keyinchalik ULARNING retseptorlari va DATni yana uzoqroq davom etmasdan normal ravishda taqsimlash tizimiga yaqinlashadi.
D1 retseptorlari o'zgarishi
Kokaindan foydalanish to'xtatilgandan so'ng bu erda kuzatilgan D1 retseptorlari zichligidagi keng tarqalgan balandliklari D1 retseptorlari chiqarilish vaqtida yuqori sezuvchanlik ko'rsatadigan hisobotlarga mos keladi. D1 sezgirligini o'lchash tomonidan o'tkazilgan tadqiqotlar natijasida amalga oshirildi Genri va Oq (1991)yadrodagi akumbensdagi neyronlarning yagona birlik yozuvlari SHXXNXX retseptorlari agonisti SKF 1ga nisbatan ko'proq sezgirligi aniqlangan. Bu ta'sir qat'iy edi, shuning uchun yuqori sezuvchanlik bir oygacha davom etishi mumkin edi. Mualliflar, D38393 reseptörü sensitizasyonunun somatodendritik A1 hududida D2 otorizörün befarqligi tufayli yuzaga kelgan va bu bilan mesoaccumbens DA tizimining inhibitör impuls akışınıGenri va Oq, 1991). Ushbu tadqiqot natijalariga ko'ra, DNNUMX retseptorlari ulanish joylari ko'payib bormoqda, bu esa dopaminerjik neyronlarning to'g'ridan to'g'ri ta'sir qiluvchi D1 retseptorlari agonistiga nisbatan sezuvchanligini tushuntirib berishi mumkin. Bundan tashqari, SKF 1 ning yadrodagi accumbens neuronlariga ta'siri sezilarli emas edi, chunki D38393 retseptorlari sezuvchanligini tiklash (Genri va Oq, 1991); ushbu tadqiqotda 1 kundan so'ng to'xtatilgan D90 retseptorlari zichliklarining tiklanishiga mos keladigan natija. Boshqa hisobotlarda esa, D1 retseptorlari uchun relapsda muhim rol o'ynaydi. D1 retseptorlarini to'g'ridan-to'g'ri stimulyatsiya qilish yadro akumbenslarining qobig'idagi retseptorlari kemadagi kemiruvchilarni qidirishda kokainni qayta tiklashi mumkin (Shmidt va boshq, 2006). Ammo adabiyotda D1 agonistlari va antagonistlari giyoh prinsiplari yoki kokain bilan bog'liq ogohlantirishlarni keltirib chiqaradigan dori-darmonlarni kamaytirishi mumkinligi bilan biroz barqaror emas (Alleweireldt va boshq, 2002; De Vries va boshq, 1999; Xroyan va boshq, 2000; Self va boshq, 1996; Vayss va boshq, 2001). Yaqinda, Xroyan va boshq (2003) D1 agonistlari va antagonistlari noqonuniy giyoh ishlatib, noinsoniy primat modelidagi relapsni kamaytirdilar. Ushbu mualliflar giyoh izlash uchun zarur bo'lgan D1 retseptorlari faoliyatining muhim oralig'i bo'lishi mumkinligini va ikkala antagonistlar va agonistlarning ushbu oynadan tashqariga chiqishi mumkinligini ta'kidladi. Quvvatlanish bilan birga kelgan D1 retseptorlari konsentratsiyasining ortishi bu oraliqni o'zgartirishi mumkin, natijada bu tizim sezgirligida o'zgarishlarga olib keladi. Yana bir masala D1 faoliyati D2 retseptorlari (masalan,Nolan va boshq, 2007; Ruskin va boshq, 1999; Walters va boshq, 1987). Ushbu ma'lumotlar, D1'in D2 reseptörlerine nisbati abstinence davomida kaydırılacağını va shuning uchun bu modülasyonun samaradorligini o'zgartirishi mumkinligini ko'rsatadi.
Garchi hozirgi ma'lumotlardan farqli o'laroq, surunkali giyohni o'z-o'zini idora qilishdan keyingi D1 retseptorlari darajasining pastligi (Mur va boshq, 1998a), bu ishlar orasida doza va giyohaga ta'sir qilish muddati, jami iste'mol va qiyosiy nazorat guruhlari o'rtasida katta farqlar mavjud. Shu sababli, birlashtirilgan dalillar D1 tizimining surunkali giyoh qo'llanmasidan olib tashlanganidan so'ng sezilarli oqimga ega ekanligini ko'rsatadi.
Dopamin tashuvchisi o'zgarishi
Giyohvand moddalarni iste'mol qilishni tugatgandan so'ng giyohvand moddalarni iste'mol qilish stratig'i bo'ylab DAT yuqori konsentrasiyalarining topilmalari avvalgi tadqiqotlarimizdan insonning noaniqlanmagan primatlarida kokainning o'z-o'zini boshqarishiga yordam beradigan DAT-ulanish joylarining yuqori darajalarini ko'rsatmoqda. Mavjud ma'lumotlar, bu tartibga solinishning boshlang'ich bosqichlarida davom etayotganligini ko'rsatadi. Bundan tashqari, ular nazorat qilish darajasining tiklanishi nisbatan uzoq vaqt davom etadi (ushbu tadqiqotda 90 kungacha). Dastlabki tadkikotlarda dastlabki darajada ventral striatal hududlar bilan cheklangan bo'lsa-da, DAT ulanish joylarining zichligi o'zgarishi striatumning ko'proq dorsal va rostral qismlarini kokainga ta'sir qilishning uzoq muddatigaLetchvort va boshq, 2001; Porrino va boshq, 2004). Ushbu tadkikotda utilizatsiya davrida DAT konsentrasiyalarining nazorat darajalariga qaytishi dorsal striatumda ventral striatumdan ko'ra tezroq va tezroq bo'lib chiqdi va shuning uchun surunkali giyoh ta'siridan kelib chiqadigan oqibatlarga qarshi teskari anatomik traektoriya amal qilgan edi .
Ushbu ma'lumotlar, shuningdek, inson kokain foydalanuvchilari haqidagi hisobotlarga ham mos keladi (oz va boshq, 1999; Malison va boshq, 1998; Mash va boshq, 2002; Staley va boshq, 1994), striatumdagi DAT saytlariga tekshiruvlarga nisbatan yuqori darajadagi ulanish darajasini ko'rsatdi, bu esa ventral striatumda joylashgan eng ko'p ko'tarilganligini ko'rsatadi. So'nggi paytlarda, bu balandliklar, vesiküler monoamin taşıyıcı 2 (VMAT2) ulanadi (oz va boshq, 2003), DA neyronlarning haqiqiy yo'qotilishiga ishora qiladi. Mualliflar yuqoridagi DAT to'g'ridan-to'g'ri to'g'ridan-to'g'ri kokain tomonidan iqtisodiyot blokadasiga kompensatsiyaga qarshi javob bo'lishiga bog'liqligini, VMAT2dagi pasayish esa DA metabolizmidagi umumiy o'zgarishlarni aks ettiradi va natijada hipodopaminerjik funktsiyaga olib keladi.
Inson kokainli giyohvand moddalarga ventral striatumda VOda konsentratsiyasini kamaytirish, PET bilan o'lchanadiganligi, metilfenidatning sog'lom nazoratiga nisbatan (masalan,Volkow va boshq, 1997). Yaqinda, Martinez va boshq (2007) giyoh foydalanuvchilari ventral striatum va putamenda amfetamin chaqirig'iga qarshi javobsiz javob oldilar. Bundan tashqari, amfetamin bilan indikatsiyalangan DAning ajralib ketishi bu alohida o'zini o'zi boshqarish seanslarida kokainga tanlash bilan bog'liq bo'lib, amfetaminga javoban DA ning eng past darajasiga ega bo'lgan foydalanuvchilar muqobil reinforcerMartinez va boshq, 2007). Kokainning kemirgen modellarida o'tkazilgan so'nggi tadqiqotlar bu fikrni qo'llab-quvvatlaydi. Mateo va boshq (2005), masalan, surunkali kokainning o'z-o'zini boshqarishiga ta'sir qilish DAT funktsiyasidagi o'zgarishlar bilan bog'liqligini bildiradi. Ushbu tergovchilar, dastlabki DA qabul qilish sekinlashtirilganligini ko'rsatdi, natijada synaptic DA ning tezroq tozalanishi va shuning uchun hujayradan tashqari DAning bazal darajasini yoki hipodopaminerjik holatni kamaytirdi. Shunday qilib, ushbu tadqiqotda kuzatilgan surunkali kokainning o'z-o'zidan tatbiq qilinishidan so'ng ortib borgan DAT konsentrasiyalari kompensatsiyaga qarshi javob bo'lib, hujayradan tashqari DAning quyi darajalariga olib keladi.
D2 retseptorlari o'zgarishi
Tadqiqot natijalaridan biri, DNNUMX retseptorlari darajasining kontsentratsiyasi 2 kundan so'ng nazoratga olingan qiymatlarni qaytarish davri bo'lmagan hayvonlarda kuzatilgan sezilarli kamayishiga nisbatan qaytardiNader va boshq, 2002). Ushbu tekshiruvdan farqli o'laroq, insonni tomosha qilish tadqiqotlari D2 retseptorlari darajasining surunkali kokainga ta'sirlanishdan uzoq muddat qolib ketganidan keyin pastroq bo'lganini aniqladi (Martinez va boshq, 2004; Volkow va boshq, 1993). Ushbu insoniy tadqiqotlar va hozirgi noinsoniy bo'lmagan primat tekshiruvi orasidagi farqlarning potentsial izohlari orasida kokain iste'mol qilishning naqsh va davomiyligi, shuningdek insonning giyohvandlik darajasida D2 retseptorlari oldindan mavjud bo'lgan darajadagi farqlar mavjud.
Oxirgi fikrga muvofiq, sog'lom insonlardagi D2 retseptorlarining quyi bazal darajalari, masalan, stimulyatorlarning takomillashtirish samaradorligini prognoz qilishini taxmin qiladi. metilfenidate (Volkow va boshq, 1999), va shunga o'xshash maymunlarda, D2 retseptorlari asosiy sathi kokainni o'z-o'zini boshqarishMorgan va boshq, 2002; Nader va boshq, 2006). Ushbu topilmalarning turlar bo'yicha parallel xarakteriga qarab, inson (Volkow va boshq, 1993) va inson bo'lmagan primat (Nader va boshq, 2006) tomoshabinlardagi tadqiqotlar, D2 retseptorlari mavjudligini kokain ta'siridan tozaligandan keyin kamroq darajada ko'rsatdi. Ayniqsa, so'nggi tajribada kokainning o'z-o'zini boshqarish rejasi (Nader va boshq, 2006), ushbu tadqiqotda ishlatiladigan mustahkamlash dasturiga o'xshardi. Shunday qilib, ushbu ikki tadqiqotdan olingan natijalar, metodologik farqlar, masalan, kokain o'zini o'zi boshqarish davrida takomillashtirish yoki kommutativ iste'mol qilish jadvali kabi bo'lishi mumkin emas.
Bundan to'g'ri tushuntirish DA tizimining funktsional dinamikasini o'z ichiga oladi. PET bilan D2 retseptorlari mavjudligi o'lchovlari "funktsional" deb ta'riflangan, chunki signal oqsil miqdori bilan bog'liq (bu holda D2 retseptorlarining zichligi) va aylanadigan nörotransmiter (qarang: Laruelle, 2000; Nader va Czoty, 2008 batafsil muhokamalar uchun). MenAksincha, retseptorlari autoradiografiyasi DA ning aylanma darajalari bilan kontramatsiyalanmagan. Shunday qilib, ushbu tadqiqimiz avvalgi ishimiz bilan bir qatorda, D2 retseptorlari zichligi kokainning o'z-o'zini boshqarish bilan kamayganligini ko'rsatadi, ammo retseptorlarning sathi abstinensiya vaqtida tiklanishi mumkin. Xuddi shunday o'tkazilgan BUTR (Nader va boshq, 2006), besh maymundan uchtasi qayd etildi. Ushbu topilmalar, bu maymunlarning ehtimol D2 retseptorlari zichligi jihatidan farq qilmaganligini ko'rsatadi, lekin ehtimol DA tizimining (masalan, to'xtash vaqtida DAni aylanib yuruvchi darajalari) "tuzatilgan" va "saqlanmagan" sub'ektlar o'rtasida farqlanishi mumkin.
cheklashlar
Mavjud ishlarning muhim cheklovlaridan biri, bizning tadqiqotlarimiz D1 va D2 retseptorlari yoki DAT funksiyalariga murojaat qila olmaydi. Aksincha biz faqat retseptorlari oqsillarining zichligi o'zgarishini ko'rib chiqdik. Natijalar ushbu tizimlarning potentsial rollari uchun natijalarga ega bo'lishiga qaramasdan, bu erda ko'rsatilgan o'zgarishlarning xulq-atvor natijalariga qo'shimcha ishlarni olib borish talab etiladi. Ushbu izlanishning yana bir cheklovi shundaki, autoradiografik ligandlar ko'pincha hujayra ichidagi va sitoplazmik joylar o'rtasida ajralib chiqmaydi, chunki radiolabeled antagonistlar ko'pincha membrana o'tkazuvchan bo'ladi. oz va boshq (2002) giyohga surunkali ta'sir qilish DAT ning membrana yuzasida sezilarli darajada yangilanishiga olib keladi, bu hujayralar ichidagi DAT kontsentratsiyasining pasayishi bilan birga transfektsiyalangan hujayralarda ham namoyon bo'ladi. Yaqinda, Samuvel va boshq (2008) rat striatal sinaptozom preparatlarida xuddi shunday topilma haqida xabar berdi. Ushbu natijalar ushbu tadqiqotda kuzatilgan DAT taqsimotidagi o'zgarish hujayra ichidagi joylardan ko'ra membrananing yuzasida o'zgarishlarni ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatadi.
Nihoyat, uzoq muddatli (90 kun) to'xtatib turish bo'yicha tadqiqotlarni sharhlashga ba'zi ehtiyotkorlik kerak, chunki bu topilmalar nisbatan kichik guruhga (N=3). Mavjud sub'ektlarning kam soniga qaramay, ushbu guruhdan olingan ma'lumotlarga nisbatan izchil edi, chunki ko'rsatilgan Shakl 2. D1 retseptorlari ulanish joylarining striatumdagi kontsentratsiyasi guruhlar orasida o'zgaruvchanlikni ko'rsatdi, bu topilmalarning ishonchliligini ko'rsatdi. Shu kabi mustahkamlik D2 retseptorlari va DAT ulanish tahlillari ma'lumotlarida ham aniqlandi. Ehtiyotkorlikni qo'llash kerak bo'lsa-da, bu ma'lumotlar qattiq va DAT retseptorlari konsentrasiyalarini striatumdagi restavratsiya qilish uzaytirilmasdan sodir bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.
Shakl 2.
Surunkali giyoh o'z-o'zini idora qilishdan oziq-ovqatlarni mustahkamlash (nazorat qilish) yoki 1 yoki 30 kundan so'ng butun striatumda o'rtacha hisoblangan alohida hayvonlar uchun D90 retseptorlarining majburiy zichligi. Guruhlar uchun vositalar qora bar, ***pOziq-ovqat bilan mustahkamlangan boshqaruvga nisbatan <0.001.
Natijalar
Natijada, kokainning o'z-o'zini boshqarishiga ta'sir qilish erta bosqichlarda (birinchi 30 kun) davom etadigan DA tizimlarini boshqarishda sezilarli o'zgarishlarni keltirib chiqardi. Bu D1 retseptorlari va DAT kontsentratsiyasini tartibga solishda, ham ularning o'zgarish o'lchami va ularning topografik hajmi jihatidan eng aniq bo'ldi. Aksincha, 1 kundan keyin DAT, D2 va D90 retseptorlari kontsentratsiyalari giyohvand moddalarga ta'sir etmaslikdan qat'iy nazar nazoratdan farq qilmaganligi tufayli, kokainga ta'sir qilishdan uzoqroq davom etish muddati bilan me'yorlashtirildi. TShu bilan birga, susayib tizimlar bir xil vaqtinchalik tiklanish kursini ta'qib qilishni talab qilmaydi, chunki DNY darajasini tartibga solishdagi ba'zi bir beqarorlik ehtimoli, ayniqsa,. Ushbu dopaminarjik regulyatsiya, giyohvand moddalar bilan bog'liq giyohvandlarga nisbatan qo'llaniladigan potentsial farmakoterapiyaning samaradorligiga ta'sir qilishi mumkin. Ayniqsa, agar dori vositasi harakat mexanizmi uchun DA tizimiga asoslangan bo'lsa.
Eslatmalar
E'LON/MUQADDAS KITOBI
Mualliflar oshkor qilish uchun hech qanday manfaatlar to'qnashuviga ega emaslar.
Manbalar
- Alleweireldt AT, Weber SM, Kirshner KF, Bullock BL, Neisewander JL (2002). D1 dopamin retseptorlarining blokadasi yoki stimulyatsiyasi sichqonlarda susayib qolgan kokainni qidirish harakatlarini bekor qiladi. Psixofarmakologiya (Berl) 159: 284-293. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- Beveridge TJ, Smit HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ (2006). Surunkali giyohning o'z-o'zini boshqarishi inson primatlarining temporal loblarida o'zgaruvchan funktsional faollik bilan bog'liq. Eur J Neurosci 23: 3109-3118. | Maqola | PubMed |
- Canfield DR, Spealman RD, Kaufman MJ, Madras BK (1990). Qo'qon miyalarida [3H] CFT ([3H] WIN 35428) tomonidan kokainlarni majburiy saytlarni autoradiografik joylashtirish. Sinaps 6: 189-195. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999). IV dori o'z-o'zini boshqarishning uzoq muddatli olib tashlanishidan keyin kokain va geroinni izlash uchun rag'batlantirish vositasi bo'lgan dopaminergik mexanizmlar. Psixofarmakologiya (Berl) 143: 254-260. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- Farfel GM, Kleven MS, Woolverton WL, Seiden LS, Perry BD (1992). Kateinni katekolamin retseptorlari ulanish joylariga takroriy in'ektsiyalarning ta'siri, dopamin transporterlarni ulanish joylari va rhesus maymunidagi xatti-harakatlar. Brain Res 578: 235-243. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- Graham J, Porrino LJ (1995). Kokainga o'z-o'zini boshqarishning neyroanatomik substratlari. CRC: Boka Raton, FL.
- Hemby SE, Co C, Koves TR, Smit JE, Dworkin SI (1997). Yadrodagi hujayra dopamin konsentrasiyalaridagi farqlar issiqda javob berishga va javob berishdan mustaqil suyuq kokainga buyurish vaqtida kuchayib boradi. Psixofarmakologiya (Berl) 133: 7-16. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- Genri DJ, Oq FJ (1991). Yinelenmiş giyoh ilovasi, sıçan yadrosidagi accumbens ichida D1 dopamin reseptörü duyarlılığının doimiy ravishda kuchayishiga olib keladi. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890. | PubMed | ChemPort |
- Jacobsen LK, Stalin JK, Malison RT, Zogbi SS, Seibyl JP, Kosten UZ va boshq (2000). Ko'tarilgan markaziy serotonin transporterida giyohvand moddalarga chidamli bo'lgan bemorlarda ulanishning mavjudligi. Am J Psixiatriya 157: 1134-1140. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
- Xroyan TV, Barrett-Larimor RL, Rowlett JK, Spinalman RD (2000). Dopamin D1- va D2-kabi retseptorlari mexanizmlari giyohvandlikka qarshi harakatga qaytadi: selektiv antagonistlar va agonistlarning ta'siri. J Pharmacol Exp Ther 294: 680-687. | PubMed | ISI | ChemPort |
- Xroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Dopamin D1 retseptorlari agonistlari va antagonistlar tomonidan natsist bo'lmagan primatlarda kokainga duchor bo'lishni kuchaytirish. Psixofarmakologiya (Berl) 168: 124-131. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- Laruelle M (2000). Sinaptik nörotransmisyonla ko'rish ning Vivo jonli majburiy raqobat texnikasi: tanqidiy tanqid. J. Cereb qon oqimi Metab 20: 423-451. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
- Letchworth SR, Nader MA, Smit HR, Fredman DP, Porrino LJ (2001). Rhesus maymunlarida kokainning o'z-o'zini boshqarish natijasida dopamin transporterining majburiy zichligi o'zgarishining rivojlanishi. J Neurosci 21: 2799-2807. | PubMed | ISI | ChemPort |
- Lidow MS, Goldman-Rakic PS, Gallager DW, Rakic P (1991). Primer miya yarim korteksida dopaminerjik retseptorlarni taqsimlash: [3H] raclopride, [3H] spiperone va [3H] SCH 23390 yordamida kantitativ autoradiografik tahlil. Neuroscience 40: 657-671. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- Little KY, Elmer LW, Zhong H, Scheys JO, Zhang L (2002). Dopamin tashuvchilarni plazma membranasiga giyohvandlik indüksiyasiyasi. Mol Pharmacol 61: 436-445. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
- Kichik KY, Krolewski DM, Zhang L, Kassin BJ (2003). Inson kokain foydalanuvchilari uchun striatal vazikulyar monoamin transporter oqsilining (VMAT2) yo'qolishi. Am J Psixiatriya 160: 47-55. | Maqola | PubMed |
- Little KY, Zhang L, Desmond T, Frey KA, Dalak GW, Kassin BJ (1999). Inson kokain foydalanuvchilari ichida striatal dopaminerjik anormallikler. Am J Psixiatriya 156: 238-245. | PubMed | ChemPort |
- Malison RT, Eng yaxshi SE, Van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M va boshq (1998). [123I] beta-CIT SPECT tomonidan o'lchanadigan aktiv kokainni yo'qotish paytida yuqori striatal dopamin tashuvchilar. Am J Psixiatriya 155: 832-834. | PubMed | ChemPort |
- Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifshteyn M, Hwang DR, Huang Y va boshq (2004). Kokainga qaramlik va d2 retseptorlari mavjudligi striatumning funktsional bo'linmalarida: kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlar bilan bog'liq. Nöropsikofarmakologiya 29: 1190-1202. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
- Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A. va boshq (2007). Amfetaminning dopamin salınması: giyoh bağımlılığına va kokainin o'zini o'zi boshqarish uchun tanlovga sezilarli darajada bloke qilingan. Am J Psixiatriya 164: 622-629. | Maqola | PubMed | ISI |
- Mash DC, Pablo J, Ouyang Q, Hearn WL, Izenwasser S (2002). Kokain foydalanuvchilari dopamin tashish funktsiyasi ko'tarilgan. J Neurochem 81: 292-300. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- Mateo Y, CM yo'qotish, Morgan D, Roberts DC, Jones SR (2005). Kokainni o'z-o'zini idora qilish va yo'qotishdan keyingi koptokka dopamin operatsiyalari va giyohga befarqligi. Nöropsikofarmakologiya 30: 1455-1463. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
- Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G va boshq (2008). Vervet maymun modelida uzoq muddatli metamfetaminni qo'llash inson ta'siriga: miya neyrozligi va xulq-atvor rejimlariga bog'liq. Nöropsikofarmakologiya 33: 1441-1452. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- Mur RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Fredman DP (1998a). Rhesus maymunchasidagi striatal dopamin D1 retseptorlariga kokainning o'z-o'zini boshqarishining ta'siri. Sinaps 28: 1-9. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- Mur RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Fredman DP (1998b). Qo'ziqorinning o'z-o'zidan tatbiq etishining dapamin D2 retseptorlari ustida rezus maymunlarda ta'siri. Sinaps 30: 88-96. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O. va boshq (2002). Maymunklardagi ijtimoiy dominantlik: dopamin D2 retseptorlari va kokainning o'zini o'zi boshqarish. Nat Neurosci 5: 169-174. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
- Nader Ma, Czoty PW (2008). Nogiron bo'lmagan primatlarda miya ko'rish: giyohvandlikka bog'liq tushuncha. ILAR J 49: 89-102. | PubMed | ChemPort |
- Nader MA, Daunais J.B., Mur T, Nader SH, Mur RJ, Smit HR va boshq (2002). Riyoz maymunlarda striatal dopamin tizimlarida kokainning o'z-o'zini boshqarishining ta'siri: boshlang'ich va surunkali ta'sir qilish. Nöropsikofarmakologiya 27: 35-46. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
- Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N va boshq (2006). Monkeyslarda surunkali giyohni o'z-o'zini boshqarish vaqtida dopamin D2 retseptorlarining PET ko'rsatish. Nat Neurosci 9: 1050-1056. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- Nolan EB, Xarrison LM, Laxost GJ, Ruskin DN (2007). Sichqonlardagi D (1) va D (2) dopamin retseptorlari orasidagi xulq-atvor sinerjisi bo'shliqqa bog'liq emas. Sinaps 61: 279-287. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smit HR, Fredman D.P., Daunais JB va boshq (2002). Insonsiz primatda o'z-o'zini boshqarishning dastlabki bosqichlarida giyoh ta'sirining metabolik xaritalash. J Neurosci 22: 7687-7694. | PubMed | ChemPort |
- Porrino LJ, Lyons D, Smit HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Kokainning o'z-o'zini boshqarishi limbik, assotsiatsiya va sensorimotor striatal domenlarning progressiv ishtirokini ta'minlaydi. J Neurosci 24: 3554-3562. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
- Ruskin DN, Bergstrom DA, Walters JR (1999). Globus pallidusda kuyish tezligida juda ko'p sonli salınımlar: D1 va D2 dopamin reseptörleri tomonidan sinerjik modülasyon. J Pharmacol Exp Ther 290: 1493-1501. | PubMed | ISI | ChemPort |
- Samuvel DJ, Jayanthi LD, Manohar S, Kaliyaperumal K, RE ga qarang. Ramamaorty S (2008). Dopamin tashuvchilarining odam savdosining oldini olish va kaltsiyada o'zboshimchalik bilan giyohdan o'zlashtirishni to'xtatib qo'yganidan so'ng funktsiyani tartibga solish: kaudat plyonen va nukleus akumbensida differentsial tartibga solish uchun dalillar. J Pharmacol Exp Ther 325: 293-301. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- Shmidt HD, Anderson SM, Pirs RC (2006). D1 yoki D2 dopamin retseptorlarini yadro ichidagi yadro emas, balki yadrodagi kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarni tiklaydi. Eur J Neurosci 23: 219-228. | Maqola | PubMed |
- Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). D1 va D2 kabi dopamin retseptorlari agonistlari tomonidan kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarning qarama-qarshi modulyatsiyasi. fan 271: 1586-1589. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
- Staley JK, Hearn WL, Ruttenber AJ, Wetli CV, Mash DC (1994). Dopamin tashuvchisida yuqori afinali kokain tanib olish joylari o'limga uchragan kokain dozasini oshirib yuborishi mumkin. J Pharmacol Exp Ther 271: 1678-1685. | PubMed | ChemPort |
- Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ, Xitsemann R, Logan J, Schlyer DJ va boshq (1993). Dopamin D2 retseptorlari mavjudligini kamaytirish kokainni buzuvchilarda pastki metabolizmning kamayishi bilan bog'liq. Sinaps 14: 169-177. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
- Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A va boshq (1999). Miya dopamin D2 retseptorlari darajasida odamlarda psixostimulyatorlarga ta'sirlarni kuchaytirishning prognozi. Am J Psixiatriya 156: 1440-1443. | PubMed | ISI | ChemPort |
- Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R va boshq (1997). Detoksifikatsiya qilingan kokainga bog'liq bo'lgan subklinikalarda striatal dopaminerjik ta'sirchanlikni kamaytirish. tabiat 386: 830-833. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
- Walters JR, Bergstrom ULARNING, Carlson JH, Chase TN, Braun AR (1987). D1 agonist ta'sirlarining postsinaptik ifodasi uchun D2 dopamin retseptorlari aktivatsiyasi talab etiladi. fan 236: 719-722. | Maqola | PubMed | ChemPort |
- Vayss F, Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Kerr TM, Smit DL, Ben-Kent O (2001). Giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan giyohvand moddalar bilan bog'liq giyohvandlikka qarshi kurashning yo'qolishiga qarshi chidamli qarshilik. Nöropsikofarmakologiya 25: 361-372. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
- Vong DF, Kuwabara H, Shretlen DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi A. va boshq (2006). Dori vositasida giyohvand moddalarni iste'mol qilish jarayonida inson striatomasida dopamin retseptorlarining to'lishining ortishi. Nöropsikofarmakologiya 31: 2716-2727. | Maqola | PubMed | ChemPort |