Curr Opin Neurobiol. 2013 may 28. pii: S0959-4388 (13) 00101-3. doi: 10.1016 / j.conb.2013.04.012.
manba
Davolash va molekulyar nevrologiya laboratoriyasi, Molekulyar terapiya bo'limi, Scripps tadqiqot instituti, Yupiter, FL 33458, AQSh; Neuroscience bo'limi, Scripps tadqiqot instituti, Yupiter, FL 33458, AQSh; Kellogg Fan va Texnologiya maktabi, Scripps Tadqiqot Instituti, FL, AQSh. Elektron manzil: [elektron pochta bilan himoyalangan].
mavhum
Giyohvandlik va semirib ketish kasalliklari buzilgan kishilar giyohvand moddalarni iste'mol qilish yoki oziq-ovqat iste'molini kamaytirish istagi borligini ko'rsatmoqda, ammo salbiy oqibatlarga qaramasdan davom etmoqda. Yangi paydo bo'lgan dalillar, bu kasalliklarni belgilaydigan kompulsivlik, hech bo'lmaganda, umumiy darajadagi umumiy neyrobiologik mexanizmlardan kelib chiqishi mumkinligini ko'rsatadi. Ayniqsa, har ikkala kasallik ham striatal dopamin D2 retseptorlari (D2R) availability, ehtimol ularning pasaygan kamolotini va sirtni ifodalashini aks ettiradi. Striatumda D2Rlar "bilvosita" deb ataladigan yo'lning striatopallidal neyronlari (MSN) ning asosiy o'rta tikanli proektsion neyronlari (MSN) ning taxminan yarmi bilan ifodalanadi. D2Rlar dopamin terminallarida va xolinergik internironlarda presinaptik ravishda ham namoyon bo'ladi. D2R ekspressionining bu xilma-xilligi, asosan, an'anaviy farmakologik yondashuvlardan foydalangan holda, ularning majburiy dori yoki oziq-ovqat mahsulotlariga qo'shgan hissasini tushunishga urinishlarga to'sqinlik qildi.
Neyronlarning alohida populyatsiyasini maqsadli genetik texnologiyalarning paydo bo'lishi, ularning faoliyati bilan shug'ullanish uchun optogenetik va kimyoviy-genetik vositalarga qo'shilib, striatopallidal va xolinergik qo'shimchalarni kompulsivlikka ajratish vositasini taqdim etdi. Bu erda, biz D2R striatal DXNUMXR signalizatsiyasi uchun majburiy giyohvandlik va oziq-ovqat iste'molida muhim rolni qo'llab-quvvatlovchi so'nggi dalillarni ko'rib chiqamiz. Biz striatopallidal proektsion neyronlarga va ularning oziq-ovqat va dori-darmonlarga kompulsiv javob berishdagi roliga alohida e'tibor qaratamiz. Va nihoyat, bo'lajak obesitiv tekshiruvlar uchun o'ziga xos mashq qilish mexanizmlarini qo'llash uchun kashfiyotlar sifatida foydalanamiz va giyohvandlik va semirib ketishga hissa qo'shishni tushunish uchun striatal neyronlarning aniq populyatsiyalarini boshqarish uchun yangi vositalarni qo'llaymiz.
Tana vaznini nazorat qila olmaydigan va nazorat qila olmaydigan semiz odamlarda oziq-ovqat iste'moli ustidan nazoratni yo'qotishi ko'p holatlarda giyohvand moddalarga qaram bo'lgan giyohvand moddalarga qaram bo'lgan giyohvand moddalarga qaram bo'lgan giyohvand moddalarni iste'mol qilishda o'xshashdir [1,2]. Ushbu o'xshashliklarga asoslanib, xuddi shunday yoki hatto homolog mexanizmlar ushbu kompulsiv harakatlarga hissa qo'shishi mumkinligi taxmin qilingan [1,3-6]. Qizig'i shundaki, insonni tomosha qilish bo'yicha tadqiqotlar, dopamin D2 retseptorlari (D2R) mavjudligi, semiz kishilarga nisbatan obezning striatumida odatda pastroq ekanligini aniqladi [7 ••, 8 ••, 9]. D2R-da mavjud bo'lgan o'xshash kamchiliklar, shuningdek, moddiy-modda ekspluatatsiya qilish kasalliklari bilan og'rigan kishilarda ham aniqlanadi [10-12]. Indoneziyada yashovchi shaxslar TaqIA A1 allelini hosil qiladi, natijada allyelni tashiydiganlar bilan solishtirganda striatal D30Rlarda ~ 40-2%13-15], obez va giyohvandga qaram popülasyonlarda haddan tashqari vakili [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Shunday qilib, striatal D2Rsdagi o'zgarishlar shubhali va giyohvandlikda majburiy ovqatlanish yoki giyohvand moddalarni iste'mol qilishga yordam berishi mumkin.
Dopamin D2 retseptorlari giyohvandlik va semirishda
So'nggi paytlarda biz giperfagiya va ortiqcha kilogrammni oshiradigan tuxumli dietadan foydalanishni kengaytiradigan sichqonlarda suspenziya ta'siriga (yoki jazoni oldindan belgilash uchun ko'rsatmalarga) chidamli bo'lgan mazali oziq-ovqat iste'moli bilan o'lchanadigan kompulsiv-ovqatni oziqlantirish xatti-harakatlarini o'rganib chiqdik. Biz ko'pchilik kafeteryalarda va inson iste'moli uchun sotiladigan, masalan, cheesecake va pastırma kabi bozorlarda mavjud bo'lgan juda yoqimli energiya zichligi bo'lgan oziq-ovqat mahsulotlari tanlovidan tashkil topgan "kafeterya dietasiga" deyarli cheksiz kundalik foydalanishga ruxsat berilgan. ularning insoniy ekvivalentlari kabi kalamushlar [19,20]. Ushbu kalamushlar vazni oshganligi sababli ular yong'in xarakatini namoyish qildilar, bu esa yong'inning boshlanishini oldindan belgilab qo'yadigan belgilarning ta'siriga chidamli edi [21 ••]. Kokain infuzioniga javob beruvchi kalamushlarda preparatga keng foydalanish muddatidan so'ng, shunga o'xshash kompulsiv o'xshashlik kuzatilmoqda [22,23 ••].
Iularning ortiqcha semizlik va kompulsiv ovqatlanishiga qo'shimcha ravishda, kafeterya dieti sichqonlari ham striatumda D2Rsning ifodasini kamaytirdi [21 ••]. Shuning uchun striatal D2Rlarning noqulayligi kafeteryada dietal kalamushlarda kompulsiv tarzda iste'mol qilishning tezlashishini tezlashtirishi mumkinligini ko'rib chiqdik.. Lentivirusning retrograd transportining juda past darajada kechishi hisobga olinsa, bu yondashuv dopaminli kirishlarda presynaptically joylashgan emas, balki striatumdagi neyronlarga postsinaptik D2Rlarni ta'minladi, biz bu manipulyatsiya orqali ta'sir qildik [21 ••]. Striatal D2R chig'anoqlari, kaloriya jihatidan zich ovqatni iste'mol qilishning kompulsiv tarzda iste'mol qilinishini tezlashtirdi. Shu bilan birga, striatal D2R knockdown, standart chow uchun kompulsif javob bermadi, shuning uchun hayvonlarga D2R noqonuniy birlashmasidan va hatto kompulsivlik paydo bo'lganidan oldin mazali taomlar uchun juda cheklangan tarzda ta'sir qilishini nazarda tutgan edi [21 ••]. Ajablanarli tomoni shundaki, Striatal D2R signalizatsiyasi kompulsiv dori preparatlariga ta'sirini baholashga hali baho berilmagan.
Striatopallidal uzatish va preparatni to'ldirish
Asosiy MSN prognoz neyronlari striatumdagi neyronlarning 90-95% orasidagi farqni o'z ichiga oladi. MSNlar odatda bevosita va bilvosita yo'llar neyronlari deb ataladigan ikkita alohida guruhga ajratiladi, ammo bu xarakteristika striatal MSNlarning ulanishini juda soddalashtiradi; Masalan, qarang. [24-26]. TStriatonigral neyronlar deb ataladigan, dopamin D1 retseptorlari (D1Rs) ifoda etgan va to'g'ridan-to'g'ri striatumdan asosiy nigra telekorsatuvi reticulata (SNr) va globus pallidus (GPi). Striatopallidal neyronlar deb ham ataladigan bevosita yo'llar MSNlar D2Rs va gloss pallidus (GPe) va subtalam yadrosi (STN) tashqi segmenti orqali striatumdan SNr / GPi ga bilvosita ta'sir ko'rsatadi.
Striatongirral neyronlarning faollashuvi, odatda, lokomotor harakatlarning oldinga chiqishiga yordam beradi, striatopallidal neyronlar esa qarshi qarshi ta'sir ko'rsatadi. Striatopallidal neyronlardan tashqari striatumdagi xolinergik internoronlar ham D2Rs [27, 28 ••, 29]. Striatumdagi D2R ifodasining ushbu heterojenitesi D2Rlarning kompulsiv dori va oziq-ovqat mahsulotlarini ishlab chiqarishga yordam berishi mumkin bo'lgan mexanizmlarni tushunish uchun murakkab tashabbuslarga ega. Ammo Cre-reznbinatsiyasini ma'lum neyron populyatsiyasida ifodalovchi sichqonlarning rivojlanishi va Cre-expressing neyronlarning faolligini nazorat qilish uchun Cre-ga bog'liq texniklarning paydo bo'lishi bilan bir qatorda optogenetika [30 •] va Designer Drugs (DREADDs) tomonidan ekspluatatsiya qilingan dizaynerlar retseptorlari [31,32 •], striatal hujayralardagi ma'lum populyatsiyaning dori va oziq-ovqat mahsulotlariga qo'shilishini belgilaydi. Quyida umumlashtirilganidek, ushbu yangi yondashuv D2-neyronlarning striatumdagi asosiy hissalarini, o'ziga qaram dori vositalarining ogohlantiruvchi va foydali xususiyatlariga qarshi turish, shuningdek, oziq-ovqat yoki giyohvand moddalarni iste'mol qilishning moslashuvchan bo'lmagan, majburiy-o'xshash naqshlarining paydo bo'lishiga qarshi turishdir.
Striatopallidal neyronlar, ammo kolinerjik internöronlar adenozin 2A retseptorlarini (A2AR) ifodalaydi. Ushbu faktga asoslanib, Durieux va uning hamkasblari Ariotsus-Cre sichqonlaridan striatopallidal neyronlarda difteriya toksin retseptorlari (DTR) ning ekspluatatsiyasini o'tkazish uchun ishlatishdi, keyin esa bu neyronlarning o'ziga xos o'ziga xos lezyonlarini keltirib chiqarish uchun hayvonlarga difteriya toksinini yuborishdi [33 ••]. Ushbu manipulyatsiya chuqur giperlokomozani va amfetaminning foydali samaralariga sezuvchanligini oshirdi [33 ••]. Lobo va uning hamkasblari keyinchalik striatongirokda kokainning foydali xususiyatlarini kamaytirganda, MX-dan olingan neyrotropik omil (BDNF) uchun Tropomiyosin bilan bog'liq kinaz B (TrkB) ni maqsadli tarzda yo'q qilish, D2-da MSNni ekspluatatsiya qilishda TrkB zarbasini kuchaytiradigan kokainga mukofot [34 ••]. Bundan tashqari, D2-jinsiy aloqa qiluvchi MSN-larda TrkB knockout o'zlarining qo'zg'alishlarini kuchaytirdi, bu neyronlarning optogenetik stimulyatsiyasi ham xuddi shunday kokain mukofotini kamaytirdi [34 ••]. Yaqin o'tmishda Neumeier va uning hamkasblari striatirigral neyronlarning inhibisyonu amfetamin uchun sensitize qilingan lokomotor javoblarning paydo bo'lishini blokirovka qilganini ko'rsatish uchun DREADD'larni qo'llagan, striatopallidal neyronlarning inhibisyonu esa sezgirlashni kuchaytirdi [35 •]. Ushbu topilmalar striatopallidal signalizatsiya mukofot bilan bog'liq jarayonlarga qarshi turishini va giyohvandlikka bog'liq nevroplastikani himoya qilish mumkinligini ko'rsatadi.
Striatopallidal uzatish va kompulsiv dori foydalanish
Keyinchalik topilgan natijalar "moslashuvchan" javob berishda striatopallidal signalizatsiya qilishga olib keldi - xulq-atvorda to'xtatilganda javob qaytarish salbiy oqibatlarga olib kelishi mumkin - aksariyat hollarda kompulsivlikni keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan buzilishlar. Kravitz va uning hamkasblari striatopallidal neyronlarning optogenetik stimullanishini hayvonlarda jazolashga o'xshash reaktsiyalarga olib kelib, optik stimulyatsiyani bartaraf etishda aks ettirilganligini aniqladilar [36 •]. Neyrokimyoviy signalni blokirovka qilish uchun hujayra-o'ziga xos tetanus toksinini ishlatish orqali Nakanishi va uning hamkasblari striatopallidal signalizatsiyaning buzilmasligi hayvonlarning inhibitorlikdan qochishning xatti-harakatlarini o'rganish qobiliyatini yo'qotishlarini (elektr oyoq oqimlarining ta'minlangan muhitidan qochish)37 ••]. Shu bilan tetanoz toksinlarga asoslangan yondashuvdan foydalangan holda, Nakanishi va hamkasblari, shuningdek, striatopallidal uzatishni buzilishining sichqoncha ichida ogohlantirilmagan vazifa sharoitlariga javoban o'z xatti-harakatlarini o'zgartirishga qodir bo'lmagan sichqonlardagi xatti-38]. Ushbu topilmalar, striatopallidal neyronlar uchun, qiziqishlariga moslashuvchanlikni tartibga solishda rol o'ynaydi, bu esa mukofotlash imkoniyatlarini maksimal darajaga ko'tarish uchun turli xil xatti-38]. Shunday qilib, striatopallidal neyronlarda dori bilan bog'langan plastisite ularning kamayib ketishiga olib keladi, bu esa moslashuvchan bo'lmagan, majburlash tarzida, giyohvand moddalar bilan bog'liq xatti-harakatlarning shakllanishiga olib kelishi mumkin. Ushbu imkoniyatga muvofiq, Alvarez va uning hamkasblari so'nggi paytlarda D2-ning yadrosidagi akumbenslardagi MSNlarni sinaptik kuchaytirishi intravenöz kokainning o'zini o'zi boshqarish tarixi bo'lgan sichqonchalarda paydo bo'lishini ko'rsatdi [39 ••]. Ushbu sinaptik kuchlanish kompulsiv-o'xshash kokainning paydo bo'lishiga teskari munosabatda bo'ldi [39 ••]. Bundan tashqari, striatopallidal neyronlarning DREADD-mediatsiyalangan inhibatsiyasi yoki optik stimulyatsiyasi, navbati bilan, sichqonchalarda kokain uchun majburiy tarzda javob beradigan [39 ••].
Striatopallidal uzatish va kompulsiv ovqatlanish
TD2-ning majburiy kokainga javob berishda MSNni ifodalovchi asosiy rolni qo'llab-quvvatlash uchun bevosita dalillar keltiradi. Bu striatopallidal neyronlarning obezlikda mazali taomlarni majburiy iste'mol qilishda ishtirok etadimi-yo'qmi degan savol tug'iladi. Ajablanarlisi shundaki, bu imkoniyat hali tekshirilmagan va bu bilimda katta bo'shliqni ifodalaydi. Shunga qaramay, bu haqiqatan ham bo'lishi mumkin bo'lgan qiziq-mantlar mavjud. Yuqorida aytib o'tilganidek, A2ARs striatopallidal neyronlar tomonidan qattiq ifoda etilgan [40]. Shunday qilib, A2AR samaradorligini modifikatsiyalovchi farmakologik vositalar striatopallidal transmissiya A2AR agonistlariga ta'sir ko'rsatadi, bu striatopallidal uzatishni kuchaytiradi, kalamushlarda ham juda yoqimli va standart chov iste'molini kamaytiradi [41] va oziq-ovqat mukofotlari uchun qisqartirishni qisqartirish [42]. Aksincha, A2A retseptorlari dori-darmonli bloklanishi faqatgina qo'llanilganda mazali oziq-ovqat iste'molini oshirdi va m-opioid retseptorlari agonisti (DAMGO) ichkaridan akumbenslarni qo'llash orqali tetiklanadigan mazali ovqatlanishni oshirdi [43]. Tbevosita topilmalar bilvosita yo'llarni yuqorida ta'riflangan giyohvandlikka qarshi ogohlantirishning inhibitiv ta'sirini eslatib turadi va D2-ning bevosita yo'llarini MSNning ekspluatatsiya yo'lini ekspluatatsiya qilishni tartibga keltirishi mumkinligini ta'kidlaydi.
Natijalar va kelgusidagi yo'nalishlar
Yuqoridagi topilmalar uzoq muddatli giyohvand moddalarni iste'mol qilish yoki kilogramm ortishi Striatopallidal neyronlarda moslashuvchan javoblarni keltirib chiqaradigan kontekstual doirani qo'llab-quvvatlaydi, natijada tabiatda bosqichma-bosqich ko'proq kompulsivlikka ega bo'lgan moslashuvchan naqshlar paydo bo'ladi. Shunday qilib, semirib ketish tadqiqotida bo'lajak faoliyatning asosiy sohasi, striatopallidal neyronlarning kompulsiv ovqatlanishni tartibga solishdagi aniq rolini aniqlaydi. Ushbu turdagi moslashuvchan ovqatlanishning yaxshilanishi, uzoq muddatli kilogramm halokatiga erishish uchun samarali strategiyaning asosi bo'lishi mumkinligini aniqlash ham muhimdir. Bundan tashqari, giyohvandlik va semirib ketish sohalarida katta qiziqish uyg'otishi mumkin bo'lgan yana bir tadqiqot sohasi xolinergik internoreonlarda joylashgan D2 retseptorlari rolini yaxshiroq aniqlashga imkon beradi. Striatumda xolinergik internoronlarning optik inhibatsiyasi kokainning foydali samarasini yo'q qiladi [44]. Cholinergik internereonlarda D2 retseptorlari dopamin kassetalarida presinaptik tarzda joylashgan nikotinik asetilkolin retseptorlari (nAChRs) bilan o'zaro ta'sirlar orqali muhim hujayralarga javoban bu xujayralarning otishining xarakterli pauza-portlash naqshini tartibga soladi [28]. Qizig'i shundaki, nAChRlarning antagonizmi giyohvand moddalarga uzoq muddatli kirish bilan kalamushlarda kokain iste'molining kompulsiv tarzda kuchayishiga to'sqinlik qiladi [45]. Shu sababli, Striatal kolinerjik internöronlarda D2 retseptorlari signalizatsiyasi ham majburiy giyohvand moddalarni iste'mol qilish va oziqlantirish xatti-harakatiga yordam berishi mumkinligini aniqlash muhimdir.
Highlights
- Semirib ketish va giyohvandlik D2 retseptorlari mavjudligini kamaytiradi.
- D2 retseptorlari kompulsiv ovqatlanishni nazorat qiladi.
- DREADDs va optogenetika striatopallidal neyronlar uchun majburiy dori foydalanishda asosiy rolni aniqladi.
Rahmatlar
Ushbu ish Narkotiklarni suiiste'mol qilish milliy institutining (DA020686 - PJK) grantidan olingan. Bu Scripps Tadqiqot Institutidagi 23035 qo'lyozma raqami.
Izohlar
Nashriyotdan voz kechish: Bu nashrga qabul qilingan qabul qilinmagan qo'lyozma faylining PDF-fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning ushbu dastlabki versiyasini taqdim etmoqdamiz. Qo'lyozma nusxa ko'chirish, nusxa olish va uning yakuniy shaklida nashr etilishidan oldin tasdiqlangan hujjatlarni ko'rib chiqadi. Iltimos, ishlab chiqarish jarayonida kontentga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli bo'lgan barcha qonuniy ogohlantirishlar tegishlidir.
Resurslar va tavsiya etilgan o'qish
Ko'rib chiqilgan davr mobaynida nashr etilgan alohida qiziqish haqidagi maqolalar quyidagicha yoritilgan:
• alohida e'tibor
• qiziqish katta