Membran varogen retseptorlari varogenni mustahkamlash vositasi bo'lishi mumkin. (2010)

Psikoneuroendokrinologiya. 2010 Yanvar; 35 (7): 1063-73. Epub 2010 fevral 6.

Sato SM, Johansen JA, Jordan CL, Wood RI.

manba

Kek tibbiyot maktabi, hujayra va neyrobiologiya bo'limi, Janubiy Kaliforniya universiteti, Los-Anjeles, CA 90033, AQSh.

mavhum

Anabolik-androgenik steroid (AAS) ekspluatatsiyasi keng tarqalgan. Bundan tashqari, AAS kemiruvchilarda o'z-o'zini boshqarish bilan ko'rsatilganidek, kuchaytirmoqda. Biroq, AAS ning mustahkamlovchi ta'sirini o'tkazadigan retseptorlar aniq emas. AAS, klassik yadroviy retseptorlari (AR) yoki membrana retseptorlari bilan bog'lanishi mumkin. Biz AESning o'z-o'zini boshqaruvida yadro qurollarining rolini o'rganish uchun ikkita yondashuvni qo'lladik. Birinchidan, androgenning sinovdan tashqari feminizatsiya mutatsiyasiga (Tfm) ega kalamushlarda androgenni sinovdan o'tkazdik va bu androgen bilan bog'lanishiga to'sqinlik qildi. Agar AES o'z-o'zini boshqarish uchun yadro qurollari zarur bo'lsa, Tfm erkaklar o'zlarini boshqarish uchun androgenlarni o'zlashtirmasligi kerak. TFM erkaklar va yovvoyi turdagi (WT) littermates FR5gacha sobit-nisbada (FR) aromatizatsiyalanmagan androgen dihidrotestosteron (DHT) yoki vosita intraserebroventricularly (ICV) o'zini o'zi boshqaradi. Tfm va WT kalamushlari DHT o'z-o'zidan administratsiya qilishda (66.4 +/- 9.6 javob / 4-Tfm va 79.2 +/- 11.5 uchun WT javoblari uchun / 4-h) faol burun-poke uchun imtiyozga ega bo'lishdi va burun bo'shliqlari FR talabi oshdi. Sichqonlarga o'z-o'zini boshqarish vositasi (42.3 +/- 5.3 javob / Tfm uchun 4 va 19.1 +/- 4.0 javoblari / WT uchun 4 h) afzalliklari skorlari sezilarli darajada past edi. Biz C3 va C17 da hujayra yuzasidagi harakatlar bilan chegaralangan sigirning sarum albuminiga (BSA) konjuge qilingan DHT-ni o'z-o'zini boshqarishini sinab ko'rdik. Hamsters FR15 da 1 kun davomida DHT, BSA va DHT-BSA konjugatlarini o'z-o'zini boshqarish uchun ruxsat berildi. Hamsterlar DHT (18.0 +/- 4.1 javob / 4 s) yoki DHT-BSA konjugatlari (10.0 +/- 3.7 javob / 4 va 21.0 +/- 7.2 javoblari / 4 s) uchun muhim tanlovni ko'rsatdi, lekin BSA (2.5 + / -2.4 javob / 4 soat). Birgalikda olib borilgan bu ma'lumotlar o'z-o'zini boshqarishning androgen uchun yadro qurollaridan foydalanishni talab qilmaydi. Bundan tashqari, androgenning o'z-o'zidan tatbiq etilishi plazma membranasi retseptorlari tomonidan vositachilik qilishi mumkin.

Mualliflik huquqi 2010 Elsevier Ltd. Barcha huquqlar himoyalangan.

Kalit so'zlar: Anabolik-androgenik steroidlar, o'z-o'zini boshqarish, membrana androgen retseptorlari, yadroviy androgen retseptorlari, testikulyar feminizatsiya mutatsiyasi

Anabolik-androgenik steroidlar (AAS) - bu suiiste'mol dori-darmonlardir. Ushbu testosteron (T) teriblari atletika va estetik maqsadlar uchun ishlatiladi (Yesalis va boshq., 1993). Yon ta'sirlari gipogonadizm va jinekastiyadan yurak va jigar faoliyatining disfunktsiyasiga (Leshner, 2000). Bundan tashqari, AAS ning suiiste'mol qilinishidan ruhiy o'zgarishlarga olib keladigan dalillar to'planadi (Papa va Katz, 1994), tajovuz (Choy va Papa, 1994, Kouri va boshq., 1995) va qaramlikka (Brower va boshqalar, 1991, Brauzer, 2002). Rivojlanayotgan tashvishlarga qaramasdan, AASning suiiste'mol qilinishining asosiy mexanizmlari yaxshi tushunilmagan.

Odamlarda AASni qo'llashni boshlash anabolik ta'sirlar bilan asoslanadi, ammo ba'zi zo'ravonliklar oxir-oqibat qaramlikni rivojlantiradi (Brauzer, 2002). Hayvonot tadqiqotlari dalillari bu farazni qo'llab-quvvatlaydi. AAS sichqonchada konditsioner joy tanlash (CPP)Arnedo va boshq., 2000) va kalamushlarni (Packard va boshq., 1997, Packard va boshq., 1998, Frye va boshq., 2002). Bundan tashqari, hamsterlar o'z ixtiyori bilan AASni og'iz orqaliYog'och, 2002), intravenöz (Wood va boshq., 2004) va intraserbroventrikulyar (ICV) o'zini o'zi boshqarish (DiMeo va Wood, 2004, Triemstra va Wood, 2004, Wood va boshq., 2004, DiMeo va Wood, 2006b).

ICV o'zini o'zi boshqarish markazi faoliyat joylarini taklif qilsa-da, AASni kuchaytirishga vositachilik qiluvchi maxsus gormonlar va retseptorlar aniq emas. Hozirgi dalillar, aromatizatsiya qilinganidan so'ng, estrogenlar orqali emas, balki, T kuchaytiruvchi ta'sirlarining androgenlar vositachiligini ko'rsatadi. Erkak hamsterlar dihidrotestosteronni (DHT; DiMeo va Wood, 2006b) va aromatizatsiyalanmagan boshqa androgenlarni (Ballard va yog'och, 2005). Bundan tashqari, T o'zini o'zlashtirishi anti-androgen flutamid tomonidan bloklanadi (Peters va Wood, 2004). Endi savol shunday bo'ladi: miyadagi androgenik signal qanday o'tkaziladi?

Androgen retseptorlari (AR) klassik yadroviy steroid retseptorlari bo'lib, u transkriptsiya faktor sifatida ishlaydi. ARslarning nukleus akumbenslari (Acb) va ventral tegmental maydoni (VTA; Simerly va boshq., 1990, Wood and Newman, 1999). Hujayra sirtining retseptorlari orqali ta'sir qiluvchi gonadal steroidlar uchun dalillar ham mavjud (Mermelstein va boshq., 1996, Zhu va boshqalar, 2003, Tomas va boshq., 2006, Vasudevan va Pfaff, 2007).

Hozirgi tadqiqotda klassik yadroviy ARning androgenni mustahkamlashdagi rolini aniqlash uchun ikkita yondashuv qo'llanildi. Estrogen retseptorlari (ER) ning mumkin bo'lgan faolligini kamaytirish uchun biz DHT o'z-o'zini boshqarishini sinovdan o'tkazdik. Birinchi tajribada testikulyar feminizatsiya mutatsiyasiga ega bo'lgan kalamushlar (Tfm) DHT ning ICV o'zini o'zi boshqarish uchun sinovdan o'tkazildi. Tfm - bu cheklangan ligandlarni ulash bilan chegaralangan AR-larga olib keladigan yagona tayanch o'zgarishdir (Yarbrough va boshq., 1990). Erkak Tfm faralari rivojlanish vaqtida yetarlicha androgenik stimulyatsiya tufayli tashqi ayollarning fenotipini namoyish etadi (Zuloaga va boshqalar, 2008b). Agar AASni kuchaytirish uchun funktsional yadroviy AR lar talab etilsa, Tfm faralari DHT ni o'z-o'zidan boshqarmasligi kerak. Buning o'rniga, Tfm faralari DHTning o'z-o'zini boshqarishiga erishdi. Ikkinchi eksperimentda biz hamsterlardagi DHT membranalar o'tkazmaydigan shakllarini ICV-ni o'zini sinovdan o'tkazdik. DHT sog'in sigir sarum albomiga (BSA) konjuge qilinganida, uning harakati hujayra-sirt retseptorlari bilan cheklangan. Agar androgenlarni kuchaytirish uchun yadroviy AR'lar kerak bo'lsa, hamsters BSA bilan biriktirilgan DHTni o'z-o'zidan boshqarmasligi kerak. Aksincha, hamsters BSA bilan konjuge qilingan DHT uchun aniq imtiyozlarni ko'rsatdi. Birgalikda, ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, androgen o'z-o'zini boshqarish uchun yadro qurollaridan foydalanish shart emas. Buning o'rniga, androgenni mustahkamlash membrana AR tomonidan vositachilik qilishi mumkin.

Uslublar va materiallar

Mavzular

Rats

Michigan Davlat Universitetida kattalar erkak tfm kalamushlari va yirtqich (WT) littermates koloniyalardan olingan. Ularning genotipi PCR tomonidan tasdiqlangan, bundan ilgari tasvirlangan usullar (masalan,Fernandez va boshq., 2003). Qisqacha aytganda, quloq kliplari kecha davomida 55 ° Cda proteinaz K o'z ichiga olgan liziz tamponida hazm qilindi, keyin 95 ° da 30 daqiqada issiqlik bilan faollashtirildi. Oldingi 5'-GCAACTTGCATGTGGATGA-3 'va teskari primer 5'-TGAAAACCAGGTCAGGTGC-3' yordamida 135bp mahsulotini keltirib chiqarildi. Amplifikatlangan namunalar keyinchalik 96 ° C da Sau0165I cheklash enzimi (R37L, New England BioLabs, Ipswich, MA) bilan hazm qilingan va 3% agarozli jelda ishlaydi. Faqatgina WT AR bu cheklash enzimi bilan kesiladi va 100bp ostidagi ikkita bandi qoldirib, Tfm AR o'chirilmaydi. Tfm hayvonlari, shuningdek, ko'krak bezi, ayolning anoksalital masofasi va qorin sinovlari mavjudligi bilan fenotip tomonidan tasdiqlangan. Tfm faralari avval hippokampusda genomik bo'lmagan androgen ta'sirini ko'rsatish uchun ishlatilgan (MacLusky va boshq., 2006). Tajribaning boshida WT kalamushlari 75dan 140 kungacha bo'lgan edi va Tfm faralari 75 dan 138 kungacha bo'lgan edi.

Hamsterlar

Erkaklar Suriyalik hamsterlar (130 - 150 g) Charles River Laboratories (Wilmington, Ma) dan olingan. Hayvonlar oziq-ovqat va suv bilan qayta tiklangan nurli tsiklda (14L: 10D) birma-bir joylashtirilgan ad libitum. Barcha eksperimental protseduralar institutsional hayvonlarni parvarish qilish va tegishli tashkilotlarning foydalanish qo'mitalari tomonidan tasdiqlangan va tegishli ravishda amalga oshirilgan Laboratoriya hayvonlarini parvarish qilish va ulardan foydalanish bo'yicha qo'llanma (NationalResearchCouncil, 1996).

jarrohlik

Barcha hayvonlar 22g zanglamas po'latdan yasalgan hidoyat kanülleriyle (Plastik One, Roanok, VA) lateral qorincha ichiga joylashtirildi [rat: AP: 0.7, ML: -1.8, DV: -4.0 ~ -5.0 (Paxinos va Watson, 1998); Hamster: AP: + 1.0, ML, + 1.0, DV: -3.0 ~ -5.0 (Morin va Wood, 2001), mm dan bregma], Na ning ostida⁺ pentobarbital anesteziya (rat: 50 mg / kg, hamster: 100mg / kg)Wood va boshq., 2004). Barcha jarrohlik operatsiyalar aseptik sharoitda o'tkazildi Laboratoriya parvarishi asoslari (NIH, 1985). Hayvonlar, sinovdan oldin operatsiyadan keyingi kamida bir hafta davomida tiklanishiga ruxsat berildi.

Preparatlar

Steraloidlardan (Newport, RI) DHT, DHT-karboksimetil-oksim (CMO), DHT-CMO-BSA, DHT-hemisukinat (Hemis) va DHT-Hemis-BSA olingan. DHT-CMO-BSA da DHT BSA bilan C3 pozitsiyasida joylashtiruvchi sifatida CMO bilan konjuge qilinadi. Xuddi shunday, DHT BHSni C17 holatida Hemis orqali bog'laydi va DHT-Hemis-BSA hosil qiladi. Ham DHT-CMO-BSA (Gatson va boshq., 2006) va DHT-Hemis-BSA (Braun va Tomas, 2003) plazma membranasida androgenlarning ta'sirini tekshirish uchun ilgari qo'llanilgan. DNT 13u / ml turidagi suvli eritmasida eritildi, b-siklodekstrin (BCD, Sigma-Aldrich, Sent-Luis, MO). Hamstersdagi avvalgi o'rganishlarimizdan ma'lum bo'lishicha, ushbu doz ICV o'zini o'zi boshqarish jarayonida kuchli operatsion javoblarni ishlab chiqaradi (DiMeo va Wood, 2006b). DHT teriblari DHT (DHT-CMO: 1.25 ig / ml, DHT-CMO-BSA: 8.7 ig / ml, DHT-Hemis: 1.34 ig / ml, DHT-Hemis-BSA : 8.83u / g). BSA (Sigma-Aldrich) DNT-CMO-BSA va DHT-Hemis-BSA kabi BSA ning molar ekvivalent konsentratsiyasiga erishish uchun xuddi shu transport vositasida 7.45 mkg / ml da eritildi. BSA o'z ichiga olgan preparatlar degradatsiyani oldini olish maqsadida har kuni har kuni tayyorlanib, barcha probirkalar 0.22 mm filtri bilan filtri qilingan. Avvalgi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, faqatgina kichik miqdorda steroid BSA dan ajratiladi (Stevis va boshq., 1999) va bu miqdori muhim androgen ta'sirini keltirib chiqarish uchun etarli emas (Lieberherr va Grosse, 1994, Gatson va boshq., 2006). Xuddi shunday, avvalgi tadqiqotlarimiz shuni ko'rsatdiki, DHT 1.0 mkg / ml da o'z-o'zidan qo'llaniladi, lekin 0.1 mkg / ml (DiMeo va Wood, 2006b). Demak, bepul DHT (> 10%) BSA dan o'zini o'zi boshqarishni qo'llab-quvvatlash uchun etarli miqdorda ajralib chiqishi ehtimoldan yiroq emas.

apparat

Hayvonlarga shoshilinch shamollatilgan ovoz chiqaruvchi kameraga qo'shilgan operatsiya xonasida (Med Associates, St Albans, VT) dorivor vositalar yoki vosita eritmasini 4 soat / kun, 5 kun / kun davomida o'z-o'zini boshqarish uchun ruxsat berildi. Har bir xonada uy yorug'ligi, 2 burun teshiklari va tejamkor qo'lda suyuqlik burilishga ulangan kompyuter nazorat qilingan ukol pompasi mavjud edi. 100 ml shisha purkagichlar hayvonga Tygon trubkasi yordamida aylantirildi. Aylanadigan va ICV kanülünü birlashtirgan quvur metall yayla himoyalangan. Dori eritmasi yoki transport vositasi 28-ga ichki kanül orqali tekshiruvdan oldin darhol hidoyat kanülüne joylashtirildi. Har bir infuzion 1 ml / s hajmida 0.2 ml eritmani etkazib berdi. Burun bo'shlig'i teshiklari uy yorug'idagi taglikdan 6 santimetrga teng edi. Burunning teshiklaridan biri faol burun teshigi teshigi sifatida belgilandi. Bu teshikka javob faol infektsiyani tetiklash uchun faol burun-poke (R: faol-mustahkamlangan) sifatida qayd etildi va javob talabiga (FR1 to 5) hisoblandi. Infüzyon boshlangandan so'ng, uy yorug'lik söndürüldü va faol teshik, faol burun-teshik teshik kamsitishga yordam berish uchun 5 infüzyonu davomida yonib bitdi. Ushbu 5-ning takrorlash davri mobaynida faol teshikda burun-payvandlash qayd etildi, ammo qo'shimcha mustahkamlash uchun hisoblanmadi (NR: faol-mustahkamlanmagan). Boshqa burun teshikidagi teshikka noaktiv burun-poke (I) deb yozib qo'yilgan, ammo infuziyaga olib kelmagan. Faol burun-teshikning teshikni kameraning old va orqa tomoniga joylashtirilishi yon tomonlarni nazorat qilish uchun muvozanatli bo'ldi. Ma'lumotlar WMPC dasturi (Med Associate) tomonidan Windows-da yozilgan.

ICV o'zini o'zi boshqarish

Rats

Tfm va WT kalamushlarida DHT ning o'z-o'zini boshqarishi FR1dan FR5gacha ko'tarilgan sobit-nisbati (FR) jadvali bilan ta'qib qilindi. Sichqonlarga dastlab FR1 da o'qitildi, bu erda faol burun-pokedagi har bir javob kuchaytirildi. Shundan so'ng, infuziya olish uchun zarur bo'lgan javoblar soni har bir 5 kunda bir marta oshirildi. FR5da infuziya uchun faol burun-teshik teshigi bo'yicha besh javob talab qilingan. Umumiy holda, kalamushlar 1 kun davomida FR10 va FR2 FRxNUMX (har birida 5 kun) uchun jami 5 kun davomida sinovdan o'tkazildi. Har bir genotipning sichqonlari tasodifiy DHT yoki vosita (VAH) guruhlariga tayinlangan va DHT yoki bCD vositalarini o'z-o'zini boshqarish uchun ruxsat berilgan. O'ttiz olti sichqon (n_WT = 19, n_Tfm = 17) bu tajribada ishlatilgan.

Hamsterlar

Hamsterlar FRNNXX dasturida 1 kun sinovdan o'tkazildi. Ilgari o'tkazilgan tadkikotlar, 15 kun ICV T o'zini o'zi boshqarish uchun faol burun poke uchun afzalliklarga ega bo'lish uchun etarli. Hamsters tasodifiy DHT (n = 15), DHT-CMO (n = 8), DHT-CMO-BSA (n = 9), DHT-Hemis (n = 10), DHT-Hemis-BSA (n = 11 ), yoki BSA (n = 8) guruhlari.

Ma'lumotlarni tahlil qilish

Rats

Faol burun poke uchun kundalik imtiyozli ballar aktiv kuchsiz burun paqirlari (R + NR-I) yig'indisidan faol bo'lmagan burun pokerlarini chiqarib aniqlandi. FR5 ning oxirgi 1 kunidan va FR2dan FR5gacha har bir hayvon uchun o'rtacha imtiyozli ballar aniqlandi. Bundan tashqari, har bir hayvon uchun har bir hayvon uchun sessiya boshiga o'rtacha kuchaytiriladigan sonini solishtirildi.

Ma'lumotlar 3 usulidagi ANOVA, genotip (WT yoki Tfm), dori (DHT yoki vosita) va FR jadvali (1 ~ 5) bilan sub'ektiv omillar o'rtasida tahlil qilindi. FR jadvali faktordan biri sifatida ko'rib chiqildi, chunki ba'zi hayvonlar ICV yo'riqnomasining tiqilib qolishi sababli butun 30 kun sinovini yakunlamadi. Bunday holatlarda faqatgina yakunlangan jadvallardagi ma'lumotlar tahlilga kiritildi. Har bir holatga kiritilgan hayvonlarning soni ko'rsatilgan 1 stol. Uch tomonlama ANOVA'yı oddiy ta'sirlar uchun tegishli pastki tartibli ANOVA tomonidan ta'qib qilindi. Zarur bo'lganda, keyingi davrda juftlik bilan taqqoslash uchun Newman-Keuls testi ishlatilgan.

1 stol

Har bir FR boshida va FR5ning oxirida tana vazni (o'rtacha ± S ning g) va ishlatiladigan kalamush soni (n). * FR1 (p <0.05). # WT dan sezilarli darajada farq qiladi (p <0.05).

Hamsterlar

Ma'lumotlar tahlili uchun R, NR va menning shaxsiy vositalari ishlatilgan. Har bir hayvon uchun imtiyozli bal o'rtacha faol burun-poke (R + NR-I) dan o'rtacha faol bo'lmagan burun-poke (I) chiqarib aniqlandi. O'rtacha imtiyozli skor bir namuna bilan tahlil qilindi t- har bir guruh uchun 0 (ya'ni afzallik) qarshi test qilish. Bundan tashqari, har bir hayvon uchun o'rtacha miqdordagi ortish bor edi. Har bir giyohvand guruhi uchun qabul qilingan o'rtacha kuchlanish BSA nazorati bilan solishtirganda 2 mustaqil namunalari bilan taqqoslangan t-test. Eng kamida 5 sessiyalarni yakunlamagan hayvonlar tahlildan chiqarildi (har bir DHT-Hemis va DHT-Hemis-BSA guruhlaridan 1).

Barcha statistik tahlillar SPSS 12 (SPSS Inc., Chicago, IL) yordamida o'tkazildi. Barcha tahlillar uchun, p <0.05 statistik jihatdan ahamiyatli hisoblanadi. Ma'lumotlar 4 soatlik sessiyada o'rtacha ± SEM sifatida taqdim etiladi.

natijalar

WT va Tfm faralari o'z-o'zidan DHT boshqaradi

Operativ javob

Shakl. 1 DHT va Veh guruhlari uchun har bir FR-da faol burun-poke (R + RN-I) uchun o'rtacha afzalligini ko'rsatadi. DHT o'zini o'zi boshqaradigan kalamushlar vosita nazorati (73.1 ± 7.6 resp / 4h; F) bilan taqqoslaganda faol burun-poke (29.8 ± 3.5 resp / 4h) uchun ko'proq afzalliklarni ko'rsatdi._1,145 = 31.77, p <0.001). FR jadvalining asosiy ta'siri ham mavjud edi (F.)_4,145 = 4.25, p <0.01), genotip va dori vositalarining o'zaro ta'siri (F_1,145 = 5.27, p = 0.02) va dori-FR jadvali bilan ishlash (F._4,145 = 2.60, p = 0.02). Genotipning asosiy ta'siri yo'q edi va boshqa o'zaro ta'sirlar ahamiyatli emas edi.

Shakl 1

Sichqoncha uchun DHT (yuqori) va transport vositasini (pastki) o'zini o'zi boshqarish uchun o'rtacha afzallik (faol - faol bo'lmagan burun poker). O'rtacha o'rtacha ± SEM (o'ng) bilan birga har bir FR uchun o'rtacha ± SEM ko'rsatiladi. * FR1 (p < (Ko'proq …)

Post-xok tekshiruvlarida DHTning o'zini o'zi boshqaradigan kalamushlarda FR jadvali (F._4,73 = 4.18, p <0.01), FR1 (33.4 ± 4.4 resp / 4h) dan FR4 (110.8 ± 26.7 resp / 4h) va FR5 (106.4 ± 18.9 resp / 4h) gacha bo'lgan afzalliklarni oshiradi. Ushbu guruhda genotipning ta'siri kuzatilmadi (genotip-FR jadvali: F_4,73 = 0.13, ns; genotip: F._1,73 = 0.86, ns).

Bunga javoban, V ga o'z-o'zini boshqaradigan kalamushlar, FR rejalashtirishdan afzalroq (F._4,72 = 0.31, NS) va hech qanday genotip-FR jadvali bilan ishlash (F._4,72 = 0.12, ns). DHT uchun farqli o'laroq, Tfm faralari ushbu guruhda WTga nisbatan ko'proq afzalliklarni ko'rsatdi (42.3 ± 5.3 va 19.1 ± 4.0 resps / 4h; F_4,72 = 11.81, p <0.01).

Infüzyonlar

Har bir FRda olingan DHT va VV infuziyalarining o'rtacha soni ko'rsatiladi Anjir. 2. Umumiy holda, kalamushlar DHT (26.9 ± 2.2 μg / 4h) va boshqalarga nisbatan o'z-o'zini boshqarishiga ruxsat berilganida ko'proq infuziyalarni oldi (15.4 ± 1.9 mL / 4h, F_1,145 = 14.70, p <0.001). FR jadvalining asosiy ta'siri ham mavjud edi (F.)_1,145 = 3.32, p = 0.01) va genotip-narkotik ta'sir o'tkazish (F._1,145 = 6.41, p = 0.01). Boshqa barcha ta'sirlar va asosiy effektlar ahamiyatli emas edi.

Shakl 2

Sichqonlar tomonidan DHT (yuqori) va transport vositasini (pastki) o'zini o'zi boshqaradigan infuziyalar. O'rtacha o'rtacha ± SEM (o'ng) bilan birga har bir FR uchun o'rtacha ± SEM ko'rsatiladi. * DHT FR1 dan sezilarli farq qiladi (p <0.05). # Ahamiyatli (Ko'proq …)

Barcha FR jadvallari bo'yicha DHTning kunlik o'rtacha iste'moli Tfm (24.3 ± 2.9 ig / 4hr) va WT (29.4 ± 3.4 ig / 4h) kalamushlarida o'xshardi. Har ikki guruhda ham, preparatning taqsimlanishi (F._4,73 = 0.54, ns). FR1, TFM va WT davomida 24.5 ± 2.3 μg / 4h va 37.3 ± 6.7 μg / 4h da o'z-o'zidan qo'llaniladigan DHT. FR5 dasturi bo'yicha DHT o'z-o'zini boshqarish TTM uchun 18.3 ± 4.5 μg / 4h va WT kalamushlari uchun 23.9 ± 5.9 μg / 4h oralig'ida. Ushbu guruhda genotip yoki genotip-FR jadvalga asoslangan farqlar (F._1,73 = 1.17, ns; F._4,73 = 0.34, ns o'z navbatida).

Aksincha, har ikki Tfm va WT sıçanında, FR gereksinimi ortdi (F_4,72 = 4.73, p <0.01). Ajablanarlisi shundaki, Tfm kalamushlari o'zini WT kalamushlaridan (20.7 ± 2.4 ml / 4 soat, F) taxminan ikki baravar ko'proq (10.7 ± 1.4 ml / 4 soat) avtomobil boshqaradi._1,72 = 7.77, p <0.01). FR1 darajasidagi Tfm kalamushlarida transport vositalarining infuziyalari soni (39.9 ± 13.2 ml / 4 soat) DHT infuziyalari sonidan (24.5 ± 2.3 ml / 4 soat) oshib ketdi. Biroq, eksperiment yakunida avtomobilning o'zini o'zi boshqarish 10.3 ± 2.4 ml / 4 soatgacha pasaygan. Xuddi shu tarzda, WT kalamushlari FR18.6da 4.1 ± 4 ml / 1 soatgacha pasaygan FR6.6da 1.8 ± 4 ml / 5 soatlik transport vositasini o'z-o'zini boshqaradi.

Har bir FR jadvali boshida o'rtacha tana og'irligi va har bir holatdagi hayvonlarning soni ko'rsatiladi 1 stol. WT kalamushlari Tfm faralari (F._1,174 = 144.62, p <0.001) va barcha guruhlar vaqt o'tishi bilan vazn orttirdilar (F_5,174 = 5.59, p <0.001). Giyohvandlik holatining (DHT va Veh) tana vazniga ta'siri bo'lmagan (F_{1, 174} = 0.31, NS) yoki har qanday shovqin. Tana vazniga mos ravishda DHT qabul qilish FR1 (WT: 77.9 ig / kg, Tfm: 65.4 mg / kg) va FR5 (WT: 46.5 ig / kg, Tfm: 42.6 ig / kg) har ikki genotipda ham o'xshardi.

Suriyalik xombo'zlar BSA ga biriktirilgan DHTni o'zlari boshqaradi

Operativ javob

Hamsters o'z-o'zidan DHT va DHT BSA bilan konjuge qilingan, ammo BSA emas. Shakl 3a DHT, BSA, DHT-CMO-BSA va DHT-Hemis-BSA, DHT-CMO, DHT-Hemis uchun o'rtacha afzallikni (faol - faol bo'lmagan burun teshiklari) ko'rsatadi. Bizning oldingi tadqiqotlarimizga muvofiq, hamsterlar DHTni o'z-o'zini boshqarish paytida faol burun-poke uchun afzalliklarni ishlab chiqdilar (t₇ = 4.34, p <0.01), ammo BSAni o'z-o'zini boshqarish paytida afzallik ko'rsatmadi (t₈ = 1.03, ns). Xuddi shunday, go'sht ham DHT-CMO-BSA bilan faol burun-poke uchun afzallik beradit₉ = 2.71, p = 0.02) va DHT-Hemis-BSA (t₇ = 2.92, p = 0.02). DHT o'z-o'zidan boshqariladigan DHT-CMO (hamsters)t₈ = 3.91, p <0.01), ammo DHT-Hemisni o'z-o'zini boshqarish paytida sezilarli ustunlikni ko'rsatmadi (t₁₀ = 1.87, p = 0.09). DHT-Hemis bilan faol burun-poke (40.5 ± 10.3 resp / 4h) bo'yicha javoblar DHT-Hemis-BSA (41.2 ± 11.4 resp / 4h) bilan o'xshash edi, lekin bu erkaklar ham faol bo'lmagan burun DHT-Hemis-BSA (28.7 ± 6.6 resp / 4h) bilan taqqoslaganda (20.3 ± 4.4 resp / 4h).

Shakl 3

3a: Hamsterlar uchun BSA (n = 9), DHT (n = 8), DHT-CMO-BSA (DCB, n = 10) va DHT-Hemis-BSA (o'zboshimchalik bilan) DHB, n = 8), DHT-CMO (DC, n = 8) va DHT-hemis (DH, n = 11). * Ajoyib darajada farq qiladi (Ko'proq …)

Infüzyonlar

Har bir guruh uchun olingan infuziyalar soni Shakl 3b. Xamsherlar BSA-infuziyalarga qaraganda ancha ko'p DHT qabul qildi (t₁₅ = 3.04, p = 0.01). Xuddi shunday, hamsters DHT-Hemis-BSA (o'z-o'zini boshqarish)t₁₅ = 2.72, p = 0.02) yoki DHT-CMO (t₁₆ = 2.70, p = 0.02). DHT-CMO-BSA (17.2 ± 3.2 mL / 4hr) va DHT-Hemis (22.7 ± 5.9 mL / 4hr) guruhlari uchun olingan infuziyalar soni DHT, DHT-Hemis-BSA va DHT- CMO. Shunga qaramay, hamsterlar DHT-CMO-BSAt₁₇ = 1.96, p = 0.07) yoki DHT-Hemis (t₁₈ = 1.91, p = 0.07).

miqdordan tashqari bo'lgan narsa

55 xamerlarining o'n biri barcha 15 test sinovlaridan o'tishdan oldin vafot etdi. Testosteronni o'z-o'zidan qabul qilish vaqtida androgen dozasini oshirib yuborish bo'yicha o'limlar oldinroq aniqlangan (Peters va Wood, 2005). Ushbu tadqiqotda 2 (8%) erkaklar (25%) DHT o'z-o'zini boshqarish paytida, testosteron dozasi dozasi (24%Peters va Wood, 2005). DHT-CMO va DHT-Hemislarning o'z-o'zini boshqarish eng katta yo'qotishlarga (har bir 3 guruhda 8, 38%) bog'liq bo'lsa-da, hamsterlar o'rtasida BSA (1, 9% dan 11) yoki DHT -Hams-BSA (0 of 8). Testosteron dozasini dozada bo'lgani kabi, ushbu tadqiqotda hamsterlarning hech biri o'z-o'zini boshqarish paytida halok bo'lishgan. Buning o'rniga, gomsters bir necha soatdan keyin o'zlarining uy qafasida, og'ir lokomotorlar va nafas olish depressiyasi bilan vafot etgan.

Testosteron dozasini dozasi testosteron iste'moli bilan, ayniqsa, seans boshiga maksimal iste'mol bilan chambarchas bog'liqPeters va Wood, 2005). Anjir. 4 imtiyozli natijalarni, qabul qilingan mustahkamlashlar sonini va barcha 15 test-seanslarini to'ldirgan hamsters uchun eng yuqori iste'mol qiymatini taqqoslaydi. Har ikki guruhda faol burun-poke (p <0.05). Shu bilan birga, o'z-o'zini boshqarish paytida vafot etgan hamsterlarda afzallik (25.7 ± 5.2 resp / 4h) omon qolganlarga nisbatan (9.5 ± 2.0 resp / 4h, t₅₃ = 3.42, p <0.01). 15 seansni bajara olmagan hamsterlar har seansda (31.2 ± 5.0 inf / 4 soat) ikki baravar ko'p infuziya olishdi (14.8 ± 1.1 inf / 4 soat), t₅₃ = 5.05, p <0.001). Bundan tashqari, tadqiqot davomida vafot etgan hamsterlar uchun, mashg'ulotlar davomida maksimal iste'mol qilish tirik qolgan erkaklarga qaraganda ancha yuqori (77.0 ± 9.8 inf / 4h) (36.1 ± 2.9 inf / 4h, t₅₃ = 5.41, p <0.001).

Shakl 4

Hamma 15 mashg'ulotni tugatgan hamsterlar uchun (C15, n = 44) va (<15, n = 11) o'rtacha imtiyozli ballar (chapda), olingan infuziyalar (o'rtada) va sessiya uchun maksimal qabul qilish (o'ngda). Guruh vositalari ± SEM sochlar shaklida ko'rsatilgan. (Ko'proq …)

muhokama

Androgenning o'z-o'zini boshqarishi membrana bilan bog'liq bo'lishi mumkin, ammo yadroviy androgen retseptorlari bilan emas

Hozirgi o'rganish shuni ko'rsatadiki, klassik yadroviy anorlarning o'z-o'zini boshqarish uchun androgen uchun muhim emas. Tfm va WT faralari ham DHT o'z-o'zini boshqarish vaqtida faol burun-poke uchun afzalliklarni ishlab chiqdi. Bundan tashqari, ular FR rejalashtirilishidan qat'i nazar, faol burun bo'shlig'ini kuchaytirib, yuqoriga ko'tariladigan FR dasturiga javob berishdi. Aksincha, avtomobil sotib olgan kalamushlarni FR rejalashtirishdagi o'zgarishlarga javob bermadi. Ularning faol burun bo'shliqlari FR jadvali o'zgarishlariga javoban sezilarli darajada ko'paymadi va javob talablari oshgani sayin ular kamroq infuziyalar oldi. Tfm mutantlarida "klassik" yadroviy androgen retseptoriga bog'langan ligandning buzilishi bizning gipotezamizni qo'llab-quvvatlaydi va androgenni takomillashtirish alternativ yo'llar orqali amalga oshiriladi.

Tfm kalamushlari tomonidan avtomobil uchun kutilmagan tarzda yuqori javob berish transport vositasining o'ziga bog'liq emas. Biz bu kabi hodisalarni har qanday infuzionni olmagan Tfm faralari alohida guruhida kuzatdik (ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Buning o'rniga, Tfm erkaklaridagi feminizlashgan xulq-atvor xususiyatlariga bog'liq bo'lishi mumkin. Tfm kalamushlari tomonidan ko'tarilgan burun po'sti ayolning kalamushlarida kuzatilgan balandroq kashfiyotga o'xshash bo'lishi mumkin (Jigarrang va Nemes, 2008). Shu bilan bir qatorda, Tfm faralari va sichqonlari anksiyete-shunga o'xshash xatti-harakatlar (masalan,Zuloaga va boshqalar, 2006, Zuloaga va boshqalar, 2008a). Ehtimol, DHT'nin sedatif / anksiyolitik ta'siriAgren va boshq., 1999, Arnedo va boshq., 2000, Frye va Seliga, 2001, Berbos va uning hamkorlari, 2002, Peters va Wood, 2005) Tfm sichqonlari o'z-o'zini boshqaradigan DHT bo'lganida tashvishga o'xshash xatti-harakatlarga barham berdi.

Bundan tashqari, erkak hamsterlaridagi DHT-BSA konjugatlarining o'z-o'zini boshqarishi varogenlar neyronal plazma membranasida mustahkamlovchi ta'sirga ega bo'lishi mumkinligini isbotlaydi. Hamsters ham DHT-BSA konjugatlariga muhim imtiyozlarni namoyish etdi. O'z-o'zidan tatbiq etilgan dozalar avvalgi T, DHT, va odatda suiiste'mol qilingan steroidlar (Ballard va yog'och, 2005, DiMeo va Wood, 2006b). Aksincha, go'sht ham BSA uchun afzal ko'rgan. O'lim va dori iste'mol qilish haqidagi ma'lumotlar DHT va uning teriblari o'limga olib kelishi mumkin.Peters va Wood, 2005).

Hozirgi tadqiqot ishlaydiganlarga javob berishning o'ziga xos turini ko'rsatadi. Hamsters ilgari ko'rsatilgandek (o'z-o'zini boshqarish vositasi) faol burun-pokeni afzal ko'rmadiJohnson va Wood, 2001, Yog'och, 2002, DiMeo va Wood, 2004, Triemstra va Wood, 2004, Wood va boshq., 2004, Ballard va yog'och, 2005, DiMeo va Wood, 2006b). Biroq, kalamushlarda, qabul qilingan dori-darmonga qaramasdan, faol burun-poke uchun aniq imtiyoz bor edi. O'tgan yilgi tadqiqotda kalamushlarda T ning IV o'zini o'zi boshqarish bo'yicha xuddi shunday tendentsiyani kuzatdik, ammo statistik jihatdan ahamiyatli emas edi (Wood va boshq., 2004). O'z-o'zini boshqarish sohasidagi bunday turdagi o'ziga xos xatti-harakatlarning farqiga asosan, kalamush va xamshiralardan xulq-atvorli ma'lumotlarni taqqoslashda ehtiyotkorlik kerak.

Mavjud ishni sharhlashda e'tiborga olish kerak bo'lgan bir necha ogohlantirishlar mavjud. Birinchidan, muhim darajada buzilgan ligant birikmalariga ega bo'lgan yadroli ARlar Tfm kalamushlarida mavjudYarbrough va boshq., 1990), Tfm farelerinin farqli o'laroq (U va boshqalar, 1991). Bu mutatsiyaga uchragan yadrolarning AR-si yuqori fiziologik dozalarda androgenlarning ta'sirini bartaraf etish uchun etarli bo'lishi mumkin. Ikkinchidan, DHT-BSA konjugatlari tushishi mumkin ning Vivo jonli, natijada bepul DHT paydo bo'ldi. Garchi bu muhim masala bo'lmasa ham in vitro (Lieberherr va Grosse, 1994, Gatson va boshq., 2006), DHT-BSA degradatsiyasining darajasi va vaqti ning Vivo jonli miyada hozir noma'lum. Nihoyat, DHT-BSA konjugatlari miya to'qimalariga sezilarli darajada kira olmaydi. DHT-BSA DHT dan sezilarli darajada ko'pdir, shuning uchun ushbu tadqiqotda kuzatilgan DHT-BSA ta'siri, qorin bo'shlig'iga yaqin joylarda vositachilik qilishi mumkin.

Ushbu ogohlantirishlarga qaramasdan, ushbu ikki xil yondashuv, androgenni mustahkamlashda yadroviy ARning zarurligiga qarshi qattiq natijalar berdi. Bundan tashqari, BSA konjugatlarining o'z-o'zini boshqarishi androgenlarning androgenlarni mustahkamlashda plazma membranasida harakat qilishi mumkinligini ko'rsatadi. Bizning ma'lumotimizga ko'ra, joriy tadqiqotlar birinchi bo'lib keltiriladi ning Vivo jonli plazma membranasida androgenlarning xulq-atvorli ta'siriga dalil.

Androgenlar mukofotga sarflanadigan tezkor yadroviy zarbalarni ta'sir qiladi

Androgen mukofotiga bag'ishlangan bir qancha boshqa ishlar genomik bo'lmagan yoki plazma membranalari ta'siriga mos keladigan natijalarni ko'rsatdi. CPP 30 min tizimli T enjeksiyasi (Alexander va boshq., 1994), T. CPP ning aktiv bo'lmagan genomik ta'siriga mos keladigan vaqt-vaqti bilan T-ning yoki uning metabolitining ichki infuziyalariPackard va boshq., 1997, Frye va boshq., 2002), ammo juda ko'p genomli AR mavjud. Bundan tashqari, VTA ICV T-infuziyaga javob sifatida Fosni ifodalaydi (Dimeo va Wood, 2006a), bu erda klassik ARning ifodasi yo'qligiga qaramay. Hozirgi tadqiqot miya ta'sir doirasi haqida ma'lumot bermaydi. Shunga qaramasdan, bu faqat yadroviy ARning etishmasligi, Acb va VTA kabi tuzilmalarni androgen ta'siriga vosita bo'lishi mumkin bo'lgan saytlardan chiqarib tashlash uchun yetarli sabab emasligini ko'rsatadi.

Dorsal va ventral striatumda steroidlarning tez plazma membrana ta'siri faqat androgen bilan chegaralanmagan. Progestinlar CPP ni, ehtimol, Acbdagi gamma-aminobutirik kislota (GABA) retseptorlari orqaliFrye, 2007). Estrogenlar shuningdek, dorsal striatumda tez, membrana retseptorlari vositasida ta'sir ko'rsatadi (Mermelstein va boshq., 1996, Becker va Rudick, 1999). Progestinlar uchun membrana bog'liq retseptorlari allaqachon izolyatsiya qilingan (Zhu va boshqalar, 2003) va estrogenlar uchun hujayra-sirt retseptorlari uchun dalillar to'plangan ( Vasudevan va Pfaff, 2007) va androgenlarni ( Tomas va boshq., 2006). Esterogenlar ham mustahkamlanadi (DiMeo va Wood, 2006b), T ning kuchaytiruvchi ta'siri asosan androgenik ko'rinish kasb etadi. Hamsterlar aromatizatsiyalanmagan, drostanolon va DHT (masalan,Ballard va yog'och, 2005, DiMeo va Wood, 2006b). Bundan tashqari, anti-androgen flutamid T o'z-o'zini boshqarishini bloklashi mumkin (Peters va Wood, 2004). Holbuki, bu membranani ARning roliga zid kelishi mumkin, ammo bu ishda flutamid membranani AR aktivatsiyasini blokirovka qilish (Braun va Tomas, 2003, Braun va Tomas, 2004).

Membrana androgen retseptorlarining xususiyatlari

Tarixiy jihatdan, androgenlarni o'z ichiga olgan steroidlarning ta'siri yadroviy retseptorlari bilan bog'liq jarayonlar bilan translyatsiya qilingan deb hisoblanadi. Biroq membrana bog'liq retseptorlari tomonidan ta'sirlangan tezkor androgen effektlari haqidagi hisobotlar bir necha o'n yillar davomida mavjud edi. Masalan, meditsina preoptikasi hududida, androgenlar soniyalarda neyronal olovni o'zgartirishi mumkin (masalan,Yamada, 1979) daqiqaga (Pfaff va Pfaffmann, 1969). Bundan tashqari, Orsini va hamkasblari (Orsini, 1985, Orsini va boshqalar, 1985) lateral gipotalamusda (LHA) androgen tomonidan tez-tez neyronal tortish chastotasi o'zgarishini ko'rsatdi. LHAdagi androgenlarning bu ta'siri ushbu tadqiqot uchun alohida ahamiyatga ega bo'lishi mumkin, chunki LHA mukofot tizimigaOlds va Milner, 1954) va LHA orexin / hypocretin gonadal Ukol tomonidan reglamentlanadi (Muschamp va boshq., 2007).

Yuzaki membrana AR'li hujayra fontlari glial (Gatson va boshq., 2006), gonadal (Braun va Tomas, 2003, Braun va Tomas, 2004) va immun hujayralari (Benten va boshq., 1999, Guo va boshqalar, 2002), miyositler (Estrada va boshq., 2003) va osteoblastlar (Lieberherr va Grosse, 1994). Molekulyar identifikator aniqlanmagan bo'lsa-da, membrana AR nomzodlari GABA-A kabi ma'lum bo'lgan steroidli ulanish joylari bo'lgan membrana retseptorlari ( Lambert va boshq., 2003) va N-metil-D-aspartik kislota retseptorlarining NR2 subunitlari (Malayev va boshq., 2002). Shu bilan bir qatorda, Tomas va uning hamkasblari (2004) membrana AR sifatida yangi G-proteinli bog'langan retseptorlari uchun dalillarni taqdim etdilar. Bundan tashqari, ma'lum bir retseptorga aloqador bo'lmagan androgenlarning ta'siri hozirgi tadqiqotda chiqarib tashlanishi mumkin emas.

yaqindagi in vitro izlanishlar membrana progesteron retseptorlari uchun tavsiya etilganidek, bir nechta membranalar AR yoki bitta retseptorda bir nechta ulanish uchastkasi borligini ko'rsatadi (Ramirez va boshq., 1996). Ko'pgina hujayra turlarida AR membranasi Gq / o (birlashtirilgan)Lieberherr va Grosse, 1994, Benten va boshq., 1999, Zhu va boshqalar, 1999, Guo va boshqalar, 2002, Estrada va boshq., 2003). Shu bilan birga, steroidning majburiy xarakteristikalari va proektuar membrananing anti-androgenlariga sezuvchanligi hujayra turiga qarab katta farq qiladi. Misol uchun, anti-androgenlar DHT-ni kraoker ovaryan hujayralarga ta'sirini (Braun va Tomas, 2003, Braun va Tomas, 2004), boshqa hujayra turlarida samarali emas (Lieberherr va Grosse, 1994, Benten va boshq., 2004, Gatson va boshq., 2006) yoki hatto hipokampal hujayralardagi agonistlarga o'xshash ta'sirlarni ham keltirishi mumkin (Pike, 2001, Nguyen va boshq., 2007) va bir nechta saraton hujayralari (Peterziel va boshq., 1999, Zhu va boshqalar, 1999, Evangelou va boshq., 2000, Papakonstanti va boshq., 2003). Bundan tashqari, baliqning turli organlari uchun turli T-ulash xususiyatlariBraun va Tomas, 2004).

Odatiy zo'ravonlik bilan AAS bilan bo'lgan tajribamiz A-ringda (C2 va / yoki C3) va C17-dagi asosiy modifikatsiyaning o'z-o'zini boshqarishigaBallard va yog'och, 2005). Masalan, C2 va C3 da katta o'zgarishlarga ega bo'lgan stenozolol va C17ga biriktirilgan metil guruhi o'z-o'zidan qo'llanilmaydi. Hozirgi tadqiqotda hamsters C3 (DHT-CMO-BSA) va C17 (DHT-Hemis-BSA) konjuge qilingan BSA ni o'z-o'zini boshqarishadi. Androgenlarning o'zini o'zi boshqaradigan xususiyatlarini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi.

Klinik ahamiyatga ega

AAS, ayniqsa T, sportchilar tomonidan ishlatiladigan keng tarqalgan ishlashni kuchaytiruvchi agentlar bo'lib, musbat doping testlarining deyarli yarmiJahon bo'ylab Anti-Doping Agentligi, 2006). Bunday keng tarqalgan foydalanishni nazarda tutgan holda, AASning suiiste'mol qilinishi sog'liqqa salbiy ta'sir ko'rsatadi. AAS'ning noto'g'ri ishlatilishida yurak va jigar yon ta'sirlari yaxshiLeshner, 2000). AASning bu va anabolik ta'sirlari yadroviy AR orqali vositachilik qilish deb hisoblanmoqda. Shu bilan birga, androgenlarning AR-mustaqil ta'sirining yuzaga kelishi mumkin bo'lgan yadrosi AAS ta'siri yadroviy AR atamasi bo'lgan tuzilmalar doirasidan ancha yuqoriga chiqishi mumkinligini ko'rsatadi.

AAS boshqa suiiste'mol dori-darmonlarga o'xshab, turli ta'sirlar hosil qiladi va stimulyatorlardan turli xil ta'sirchan mexanizmlarga ega. Stimulyatorlarning farqli o'laroq (Graybiel va boshq., 1990), AAS faqat VTA-da c-Fosni faollashtiradi va Acb (emas)Dimeo va Wood, 2006a). Bundan tashíari, AAS stimulant moddasi bilan bog'liq bo'lgan Acb DA ningBirgner va boshq., 2006) va VOA bo'shatishini keskinTriemstra va boshq., 2008). Xulq-atvorda, AAS stimulyatorlarning lokomotor faollashuvi xususiyatini keltirib chiqarmaydi (Peters va Wood, 2005).

Buning o'rniga, aktiv AAS ga qiziqish bilan bog'liq javoblar opioidlar yoki benzodiazepinlarga o'xshashdir, ehtimol ular birgalikda qo'shilish ta'sirini kuchaytiradi. AAS ga o'tkir ta'sir qilish nafas olish va tana haroratini o'z ichiga olgan otonomik funktsiyalarga putur etkazadi (Peters va Wood, 2005). AAS bilan bog'liq avtonomik tushkunlik opioid dozasini oshirib yuborish belgilarini eslatadi va opioid antagonisti naltrekson tomonidan bloklanadi (Peters va Wood, 2005). Bundan tashqari, nandrolone, tez-tez ishlatib turadigan AAS, morfinning hipotermik ta'sirini kuchaytiradi va nalokson-tortilgan morfin olib tashlash simptomlarini kuchaytiradi (Celerier va boshq., 2003). Bundan tashqari, o'tkir AAS sakinleştirici / anksiyolitik (Agren va boshq., 1999, Arnedo va boshq., 2000, Frye va Seliga, 2001, Berbos va uning hamkorlari, 2002, Peters va Wood, 2005), ular GABA-A retseptorlari ustidan bevosita ta'sirlari bilan bog'liq bo'lishi mumkin (Masonis va McCarthy, 1995, Masonis va McCarthy, 1996). AAS bilan surunkali davolash qilingan kalamushlarda o'rganish hajmining ortishi, shuningdek, o'zgartirilgan GABAerjik funktsiyaningJohansson va boshq., 2000).

Dozani oshirib yuborishga oid topilmalarimiz qo'shimcha sog'liq muammosini keltirib chiqaradi. Hozirgi vaqtda AASni nazorat qiluvchi moddalar sifatida tasniflash ularning anabolik xususiyatlarigaNazorat ostidagi moddalar akti, 1991). Shu bilan birga, hozirgi ishda AAS ning anabolik samaradorligi ularning mustahkamlash xususiyatlariga va dozasini oshirib yuborish xavfiga mos kelmasligini ko'rsatmoqda. DHT-BSA konjugatlaridan tashqari, DHT-CMO ushbu tekshiruvda nazorat qilinadigan modda emas, uning mustahkamlash xususiyatlari va uning dozasini oshirishi o'limining DHT va TPeters va Wood, 2005). Haddan tashqari dozani tuzish uchun avval T (Peters va Wood, 2005), bu erda o'ta yuqori qabul qilish 24 soniyasiga 48 soatlik o'lim bilan yakunlandi. Ushbu topilmalar asosida, steroidni nazorat qilinadigan modda sifatida rejalashtirish uchun ishlatiladigan mezonlar, o'zlarining zo'ravonlik va zaharliligini hisobga olish uchun tuzatishni talab qilishi mumkin.

Tadqiqot natijalari shuni ko'rsatmoqdaki, hozirgi kunga qadar izolyatsiya qilingan yagona AR atomi AR androgenni mustahkamlash uchun muhim emas. Buning o'rniga, natijalar androgen mustahkamlash plazma membranasida translyatsiya qilinganligini ko'rsatadi. Shunday qilib, AAS suiiste'molining asosiy mexanizmini va uning klinik ta'sirini aniqlash uchun proektuar membrananing identifikatsiyalanishi, ularning funktsional xususiyatlari va anatomik taqsimlash bo'yicha qo'shimcha tekshiruvlar talab etiladi.

Izohlar

Nashriyotdan voz kechish: Bu nashrga qabul qilingan qabul qilinmagan qo'lyozma faylining PDF-fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning ushbu dastlabki versiyasini taqdim etmoqdamiz. Qo'lyozma nusxa ko'chirish, nusxa olish va uning yakuniy shaklida nashr etilishidan oldin tasdiqlangan hujjatlarni ko'rib chiqadi. Iltimos, ishlab chiqarish jarayonida kontentga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli bo'lgan barcha qonuniy ogohlantirishlar tegishlidir.

Manbalar

Agran G, Thiblin I, Tirassa R, Lundeberg T, Stenfors S. Sichqonchalarda past dozali anabolik androgenik steroid davolanishning behushlik anksiyolitik ta'siri. Fiziol Behav. 1999;66: 503-509. [PubMed]
Aleksandr GM, Packard MG, Hines M. Testosterone erkak jinsida motillantiruvchi xususiyatlarga ega: jinsiy turtki biologik asoslari uchun ta'sir qiladi. Behav Neurosci. 1994;108: 424-428. [PubMed]
Arnedo MT, Salvador A, Martinez-Sanchis S, Gonzalez-Bono E. Tajribali erkak sichqonlarda testosteronning qimmatbaho xususiyatlari: uchuvchi ish. Farmakol Biochem Behav. 2000;65: 327-332. [PubMed]
Ballard CL, Wood RI. Erkak hamsterlarida (Mesocricetus auratus) nandrolone, droansolon, oksimetolon va stanozololda anabolik-androgenik steroidlarning keng tarqalgan bo'lib o'z-o'zini boshqarish. Behav Neurosci. 2005;119: 752-758. [PubMed]
Becker JB, Rudick CN Striatal dopamindagi amfetamin tomonidan oshiriladigan estrogen yoki progesteronning tez ta'sirlari estrogenning astarlanishi bilan kuchayadi: mikrodiializ bo'yicha. Farmakol Biochem Behav. 1999;64: 53-57. [PubMed]
Benten WP, Guo Z, Krucken J, Wunderlich F. Androgenlarning makrofaglardagi tez ta'sirlari. Steroidlar. 2004;69: 585-590. [PubMed]
Benten WP, Lieberherr M, Stamm O, Wrehlke S, Guo Z, Wunderlich F. Androgen retseptorlari-bo'lmagan makrofaglar ichidagi ichki yuzaki retseptorlari orqali testosteron signalizatsiyasi. Mol Biol xujayrasi. 1999;10: 3113-3123. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Berbos ZJ, Chu L, Wood RI. Anabolik steroidlarning o'tkir xulq-atvori ta'sirlari: anksiyete, stereotipiya va lokomotor faoliyat. Horm Behav. 2002;41: 457.
Birgner C, Kindlundh-Xogberg AM, Nyberg F, Bergstrom L. Sub-surunkali nandrolonni qabul qilish va keyingi amfetamin chaqirig'iga javoban sichqonchani yadrosidagi accumbens qobig'ida DOPAC va HVA ning hujayra tashqari darajalari o'zgartirildi. Neurosci Lett 2006
Braun AM, Tomas P. Androgenlar hujayra yuzasida boshlangan nonsenomik mexanizm bilan Atlantik cho'kindilarida (Micropogonias undulatus) tuxumdonlarning estradiol-17beta sintezini inhibe qiladi. Biol Reprod. 2003;69: 1642-1650. [PubMed]
Braun AM, Tomas P. Atlantik shilinuvchi (Micropogonias undulatus) tuxumdonida membran varogen retseptorlarining biokimyoviy xususiyati. Biol Reprod. 2004;71: 146-155. [PubMed]
Brauner KJ. Anabolic steroid suiiste'molligi va qaramlik. Curr Psychiatr Rep. 2002;4: 377-387.
Brower KJ, Blow FC, yosh JP, tepaligida EM. Anabolik-androgenik steroidlarga qaramlikning belgilari va korrelyatlari. Br J Addict. 1991;86: 759-768. [PubMed]
Jigarrang GR, Nemes C. Teshik-panada apparatlardagi kalamushlarning kashfiyoti: neofiliyaning haqiqiy o'lchovi. Behav jarayonlar. 2008;78: 442-448. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Celerier E, Yozdi MT, Castane A, Ghozland S, Nyberg F, Maldonado R. Nandrolone ning o'tkir morfin javoblariga, sabr-toqatlarga va sichqonlarga bog'liqligiga ta'siri. Eur J Pharmacol. 2003;465: 69-81. [PubMed]
Choi PY, Papa X.G., Jr ayollarga nisbatan zo'ravonlik va noqonuniy androgen-anabolik steroid foydalanish. Ann Klinik psixiatriya. 1994;6: 21-25. [PubMed]
21-sarlavha, 13-bob - Giyohvandlikning oldini olish va unga qarshi kurash Nazorat qilingan moddalar akti. 1991
DiMeo AN, Wood RI. Sirkulyatsiya qiluvchi androgenlar erkak hamsterlarida testosteronning o'z-o'zini boshqarishiga sezgirlikni oshiradi. Farmakol Biochem Behav. 2004;79: 383-389. [PubMed]
Dimeo AN, Wood RI. ICV testosteron insonning Suriyalik hamster miyasida Fosni ishga soladi. Psikoneuroendokrinologiya. 2006a;31: 237-249. [PubMed]
DiMeo AN, Wood RI. Erkak hamsterlarida estrogen va dihidrotestosteronning o'z-o'zini boshqarish. Horm Behav. 2006b;49: 519-526. [PubMed]
Estrada M, Espinosa A, Muller M, Jaimovich E. Testosteron skelet mushak hujayralarida G protein bilan bog'langan retseptorlari orqali hujayra ichidagi kaltsiyni va mitojen bilan faollashtirilgan protein kinazlarni ogohlantiradi. Endokrinologiya. 2003;144: 3586-3597. [PubMed]
Evangelou A, Jindal SK, Brown TJ, Letarte M. Tuxumdon saraton hujayralarida androgen tomonidan o'zgaruvchan o'sish omili beta retseptorlarini pastga tushirish. Saraton kasalligi. 2000;60: 929-935. [PubMed]
Fernandez R, Collado P, Garcia Doval S, Garsia-Falgueras A, Guillamon A, Pasaro E. Testikular feminizlashgan (Tfm) kalamushlardan naslchilik koloniyada olingan genotiplarni tasniflashning molekulyar usul. Horm Metab Res. 2003;35: 197-200. [PubMed]
Frye CA. Progestinlar motivatsiya, mukofot, shamollash, stress va / yoki suiiste'mollarga duchor bo'lgan ta'sirga ta'sir ko'rsatadi. Farmakol Biochem Behav. 2007;86: 209-219. [PubMed]
Frye CA, Rhodes ME, Rosellini R, Svare B. Yadro akustensonlarni testosteron va uning 5alpha-kamaygan metabolitik xususiyatlarini mukofotlash uchun faoliyat maydoni sifatida. Farmakol Biochem Behav. 2002;74: 119-127. [PubMed]
Frye CA, Seliga AM. Testosteron erkak sichqonlarning analjezi, anksiyoliz va kognitiv ish faoliyatini oshiradi. Kognitiv, ta'sirchan va xulq-atvori. 2001;1: 371-381.
Gatson JW, Kaur P, Singx M. Dihidrotestosteron C3 hujayralarida yadro va yangi membran androgen retseptorlari orqali mitojen bilan faollashtirilgan oqsil kinazini va fosfinositli 6-kinaza / Akt yo'llarini turli xil tarzda modulyatsiya qiladi. Endokrinologiya. 2006;147: 2028-2034. [PubMed]
Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Amfetamin va kokain striozom-matritsa bo'linmalari va striatumning limbik bo'linmalarida c-fos genining dori-darmonli faollashuvini keltirib chiqaradi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1990;87: 6912-6916. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Guo Z, Benten WP, Krucken J, Wunderlich F. Nongenomik testosteron kaltsiy signalizatsiyasi. Androgen retseptorlari-bo'sh makrofaglardagi genotrop harakatlar. J Biol Chem. 2002;277: 29600-29607. [PubMed]
U WW, Kumar MV, Tindall DJ. Androgen retseptorlari genida bir kvadratchuk almashinuv mutatsiyasiga testikulyar feminizlashgan sichqonchada to'liq varogenning befarqligi sabab bo'ladi. Nuklein kislotalar. 1991;19: 2373-2378. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Johansson P, Lindqvist A, Nyberg F, Fahlke S Anabolik androgenik steroidlar sichqonchani spirtli ichimliklarni iste'mol qilish, mudofaa xulq-atvori va miya opioid peptidlarini ta'sir qiladi. Farmakol Biochem Behav. 2000;67: 271-279. [PubMed]
Jonson LR, Wood RI. Erkak hamsterlarida og'iz testosteronning o'z-o'zini boshqarish. Neyroendokrinologiya. 2001;73: 285-292. [PubMed]
Kouri EM, Lukas SE, Papa HG, Jr, Oliva PS. Ko'tarilgan testosteron kypionat dozalarini bosqichma-bosqich oshirib yuborish orqali erkak ko'ngillilarda agressiv javob. Giyohvand moddalarga qaramlik. 1995;40: 73-79. [PubMed]
Lambert JJ, Belelli D, Peden DR, Vardy AW, Peters JA. GABAA retseptorlarining neyrosteroid modulyatsiyasi. Prog Neurobiol. 2003;71: 67-80. [PubMed]
Leshner A.I. (NIDA tadqiqot hisobotlari qatori).Anabolik steroidni suiiste'mol qilish. 2000: 1-8.
Lieberherr M, Grosse B. Androgenlar bachadon toksin-sezgir G-proteini orqali hujayra ichidagi kaltsiy miqdori va inositol 1,4,5-trisfosfat va diasilgliserol hosil bo'lishini oshiradi. J Biol Chem. 1994;269: 7217-7223. [PubMed]
MacLusky NJ, Hajszan T, Johansen JA, Jordan CL, Leranth C. Hippokampal CA1 o'murtqa sinaps soni bo'yicha Androgen ta'siri noto'g'ri androgen retseptorlari bilan Tfm erkak sıçanlarda saqlanadi. Endokrinologiya. 2006;147: 2392-2398. [PubMed]
Malaev A, Gibbs TT, Farb DH. Homilagani sulfat bilan NMDA ta'sirining oldini olishda NMDA retseptorlarining subtermal selektiv modulatsiyasi sulfatlashgan steroidlar orqali aniqlanadi. Br J Pharmacol. 2002;135: 901-909. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Masonis AE, McCarthy MP. Anabolik / androgenik steroidlarning, stanozolol va 17 alfa-metiltestosteronning to'g'ridan-to'g'ri ta'sirlari, benzodiazepinga. gamma-aminobutirik kislota (a) retseptorlari. Neurosci Lett. 1995;189: 35-38. [PubMed]
Masonis AE, McCarthy MP. Androgenik / anabolik steroid stanozololning GABAA retseptorlari funksiyasiga ta'siri: GABA-stimulyatsiya qilingan 36Cl-oqimi va [35S] TBPS ulanishi. J Pharmacol Exp Ther. 1996;279: 186-193. [PubMed]
Mermelstein PG, Becker JB, Surmeier DJ. Estradiol membranani retseptorlari orqali kaltsiy oqimlarini kalamush neostriatal neyronlarda pasaytiradi. J Neurosci. 1996;16: 595-604. [PubMed]
Morin LP, Wood RI. Oltin Hamster Brainining Stereotaksik Atlası. Academic Press; San-Diego: 2001.
Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shoh RY, Hull EM. Erkaklar jinsiy xulq-atvorda gipokretin (oreksin) uchun rol. J Neurosci. 2007;27: 2837-2845. [PubMed]
Kengash NR, muharriri. NationalResearchCouncil. Laboratoriya hayvonlarini parvarish qilish va ulardan foydalanish bo'yicha qo'llanma. Milliy tadqiqot kengashi; Vashington, DC: 1996.
Nguyen TV, Yao M, Pike CJ. Flutamid va siproteron asetat agonist ta'sir ko'rsatadi: androgen retseptorlari-ga bog'liq neyro-himoyani induktsiya qilish. Endokrinologiya. 2007;148: 2936-2943. [PubMed]
NIH. Hayvonlarni parvarish qilish laboratoriyasi printsipi. Milliy Sog'liqni saqlash instituti; Bethesda, Maryland: 1985.
Olds J, Milner. Seztal va boshqa miya suvi mintaqalarining elektr stimulyatsiyasi orqali ishlab chiqariladigan ijobiy birikma. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
Orsini QK. Er ratidagi lateral hipotalamusli neyronal faoliyat bo'yicha androgenlarning bevosita ta'siri: II. Bosim chiqarish ishi. Brain Res Bull. 1985;15: 547-552. [PubMed]
Orsini JC, Barone FC, Armstrong DL, Wayner MJ. Erkak ratidagi lateral hipotalamusli neyronal faollikda androgenlarning bevosita ta'siri: I. Mikroorganizmlar tekshiruvi. Brain Res Bull. 1985;15: 293-297. [PubMed]
Packard MG, Kornell AH, Aleksandr GM. Intra-nukleus akumbensining testosteron in'ektsiyasini ta'sirini baholash. Behav Neurosci. 1997;111: 219-224. [PubMed]
Packard MG, Shryoder JP, Aleksandr GM. Testosteronning shartli joylashtiriladigan joyini ifodalash alfa-flupentiksolning periferik yoki intra-akumbenslarni in'ektsiya qilishi bilan bloklanadi. Horm Behav. 1998;34: 39-47. [PubMed]
Papakonstanti EA, Kampa M, Kastanas E, Stournaras S. Tez, nonsenomal, signalizatsiya yo'llari membrana testosteron retseptorlarini aktivlashtiruvchi aktinni qayta tashkillashtirishni tartibga soladi. Mol endokrinol. 2003;17: 870-881. [PubMed]
Paxinos G, Vatson S Rat Brain: sterotaksik koordinatalarda. 4th. Academic Press; Nyu-York: 1998.
Peters KD, Wood RI. Anabolik-androgenik steroid ashyolarga androgen va opioid retseptorlari kiradi. Nevrologiya jamiyati 34TH yillik yig'ilishining materiallari; San-Diego, KA. 2004.
Peters KD, Wood RI. Hamstorlarda androgenga qaramlik: haddan tashqari doz, tolerantlik va potentsial opioidjik mexanizmlar. Neuroscience. 2005;130: 971-981. [PubMed]
Peterziel X, Mink S, Schonert A, Becker M, Klocker H, Cato AC. Prostatadagi saraton hujayralarida androgen retseptorlari tomonidan tezkor signalizatsiya. Onkogene. 1999;18: 6322-6329. [PubMed]
Pfaff DW, Pfaffmann S. Olfaktorlar va erkak ratning bazal old oyoqlariga gormon ta'sir qiladi. Brain Res. 1969;15: 137-156. [PubMed]
Pike CJ. Testosteron madaniyatli hipokampal neyronlarda beta-amiloid toksisligini kuchaytiradi. Miya tadqiqotlari. 2001;919: 160-165. [PubMed]
Papa HG, Jr, Katz DL. Anabolik-androgenik steroid foydalanishning psixiatrik va tibbiy ta'siri. 160 sportchilarining nazorat ostida ishlashi. Arch Gen Psychiatry. 1994;51: 375-382. [PubMed]
Ramirez VD, Zheng J, Siddique KM. Sichqon miyaidagi estrogen, progesteron va testosteron uchun membranal retseptorlari: fantaziya yoki haqiqat. Uyali mol neurobiol. 1996;16: 175-198. [PubMed]
Qisqacha RB, Chang S, Muramatsu M, Swanson LW. Sichqon miyasida androgen va ostrogen mRNA tarkibidagi hujayralarni taqsimlash: In situ hibridizatsiyasini o'rganish. J Comp Neurol. 1990;294: 76-95. [PubMed]
Stevis PE, Deecher DC, Suhadolnik L, Mallis LM, Frail DE. Estradiol va estradiol-BSA konjugatlarining differentsial ta'siri. Endokrinologiya. 1999;140: 5455-5458. [PubMed]
Tomas R, G, Pang Y, Berg X, Tubbs S, Benningxof A, Doughty K. Progestin, estrogen va androgen G-proteinli baliq gonadalarida birlashtirilgan retseptorlari. Steroidlar. 2006;71: 310-316. [PubMed]
Triemstra JL, Sato SM, Wood RI. Suriyalik hamsterda testosteron va nukleus akumbens dopamin. Psikoneuroendokrinologiya. 2008;33: 386-394. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Triemstra JL, Wood RI. Ayollar hamsterlarida testosteronning o'z-o'zini boshqarish. Behav Brain Res. 2004;154: 221-229. [PubMed]
Vasudevan N, Pfaff DW. Neyroendokrinologiyada estrogenlarning membranadan boshlangan harakati: paydo bo'lgan printsiplar. Endocr Rev. 2007;28: 1-19. [PubMed]
Wood RI. Og'zaki testosteronning go'shtli go'shti bo'yicha o'z-o'zini boshqarish: dozaga javob berish, ixtiyoriy mashqlar va individual farqlar. Horm Behav. 2002;41: 247-258. [PubMed]
Wood RI, Jonson LR, Chu L, Shad C, Self DW. Testsosteronni mustahkamlash: erkak va kalamushlarda gipertoniya va intraserebroventrikulyar o'z-o'zini boshqarish. Psixofarmakologiya (Berl) 2004;171: 298-305. [PubMed]
Wood RI, Newman SW. Erkak va urg'ochi Suriya hamstri miyasida Androgen retseptorlari immunoreaktivligi. J Neurobiol. 1999;39: 359-370. [PubMed]
WorldAnti-DopingAgency. Akkreditlangan laboratoriyalar tomonidan salbiy tahlil natijalari. Jahon bo'ylab antidoping agentligi; Monreal, Kanada: 2006.
Yamada Y. Sichqoncha gipotalamus va septumda testosteronning birlik faoliyatiga ta'siri. Brain Res. 1979;172: 165-169. [PubMed]
Yarbrough WG, Quarmby VA, Simental JA, Jozef Doktor, Sar M, Lubahn JB, Olsen KL, frantsuz FS, Wilson EM. Androgen retseptorlari genida yagona tayanch mutatsion sinovikulyar feminezlashgan ratning androgenning befarqligiga sabab bo'ladi. J Biol Chem. 1990;265: 8893-8900. [PubMed]
Yesalis CE, Kennedy NJ, Kopsteyn AN, Bahrke MS. Qo'shma Shtatlarda anabolik-androgenli Ukol foydalanish. JAMA. 1993;270: 1217-1221. [PubMed]
Zhu X, Li H, Liu JP, Funder JW. Androgen insonning ko'krak saratoni hujayralarida mitogen faollashtirilgan oqsil kinazini rag'batlantiradi. Mol hujayra endokrinol. 1999;152: 199-206. [PubMed]
Chju Y, Rays CD, Pang Y, Pace M, Tomas P. Klonlash, membrana progestin retseptorlari ifodasi va xarakteristikasi va u baliq oositlerinin meiotik pishib etishida vositachilardan dalolat beradi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2003;100: 2231-2236. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Zuloaga DG, Morris JA, Jordan CL, Breedlove SM. Moyak feminizatsiya mutatsiyasiga ega sichqonlar anksiyete bilan bog'liq xatti-harakatlarni tartibga solish va hipotalamus-pituiter-adrenal eksa uchun androgen retseptorlari uchun ahamiyatga ega. Horm Behav. 2008a;54: 758-766. [PubMed]
Zuloaga DG, Puts DA, Jordan CL, Breedlove SM. Androgen retseptorlarining miya va xulq-atvorini erkalashida tutgan o'rni: moyak feminizatsiyasining mutatsiyasidan nimani bilib oldik. Horm Behav. 2008b;53: 613-626. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Zuloaga DZ, Jordan CL, Breedlove SM. Testikulyar feminizatsiya mutatsiyasiga ega bo'lgan kalamushlar (TFM) tashvishlarning ko'payib borayotganini ko'rsatadi. Nevrologiya jamiyati 36TH yillik yig'ilishining materiallari; Atlanta, GA. 2006. # 152.118 dastur.