Prefrontal korteksdagi norepinefrin amfetamin bilan bog'liq bo'lgan mukofot va mesoakkumzlar uchun dopaminning ajralishi uchun juda muhimdir. (2003)

Sharhlar: Norepinefrin (Noradrenaline), zararli Internet-porno sahnalari kabi hodisalarni keltirib chiqaradigan yoki tashvishlanadigan narsalar paytida chiqariladi. Foydalanuvchilar, mukofot tizimini yanada kuchli tarzda rag'batlantirishi uchun ko'proq zararli yoki bezovta qiluvchi narsalarga jalb qilishlari mumkin.

To'liq o'rganish - PDF

J Neurosci. 2003 Mar 1;23(5):1879-85.

Ventura R1, Cabib S, Alcaro A., Orsini C, Pugli-Allegra S.

mavhum

Dalillarni ko'paytirish, kortikal maydonlarni qo'shadi mexanizmlarda katta ishtirok etishiga ishora qiladi. Medial prefrontal korteksdagi (mpFC) Noradrenergik transplantatsiya bu psixostimulyatorning samarador ta'siriga aloqadorligi haqida hech qanday dalil bo'lmasa ham, amfetaminning ta'sirini ta'sir qiladi.

Ushbu tajribalar prefrontal kortikal norepinefrinning (NE) selektratsiyasini amfetaminning samaradorligini kuchaytiruvchi ta'sirida tekshirishga qaratilgan. Buning uchun psixostimulyatorning foydali ta'siriga juda moyil bo'lgan molekulyar yondashuvlarda keng tarqalgan bo'lib foydalaniladigan C57BL / 6J inbred suvi sichqonchasida mpFC NE selektiv yo'qotilishi ta'sirini baholaymiz. Dastlabki eksperimentlar to'plamida prefrontal NIMni yo'qotish bilan bog'liq bo'lgan sichqonlarda amfetamin bilan indikatsiyalangan konditsioner joy afzalligini ko'rsatdik. Ikkinchidan, tajribalarning bir nechta qismida, xuddi shu lezyon intraterrabral mikrodializ bilan o'lchanadigan amfetamin bilan indikatsiyalangan mezoakkumzlar dopamin salohiyatini sezilarli darajada kamaytirganligini ko'rsatdik.

Ushbu natijalar noradrenergik prefrontal uzatish, amfetamin bilan hosil qilingan yadroviy akumbenslarda dopaminning oshib ketishiga imkon berish orqali bu dori-darmonlarni samaradorligini kuchaytirish uchun muhim omil hisoblanadi.

Kirish

Turli xil sinflarga mansub giyohvandlik moddalari, turli xil asosiy molekulyar maqsadlarga ega bo'lishiga qaramasdan, yadro gilamlarda (NAc) dopamin (DA)Di Xiara va Imperato, 1988; Hikmatli va Rompre, 1989; Weiss va boshq., 1992; Pontieri va boshq., 1995; Koob va uning hamkorlari, 1998; Robbins va Everitt, 1999). Bundan tashqari, giyohvandlik vositalarining samaradorligini oshiruvchi va kuchaytiruvchi ta'sirlari NAc ichida rivojlangan DA seriyasiga bog'liq deb hisoblanadiHikmatli va Rompre, 1989; Di Xiara, 1995; Koob va uning hamkorlari, 1998).

Boshqa tomondan, miya norepinefrin (ND) ning giyohvandlikning giyohvand moddalarining xatti-harakatlari va markaziy ta'siri bilan bog'liq muhim dalillari bor. Shunday qilib, norepinefrin taşıyıcı bo'lmagan sichqonchani psikostimülanlara nisbatan sezgir darajada yuqori sezgir ekanligini ko'rsatdi (Xu va boshqalar, 2000). Aksincha, a1b-adrenerjik retseptorlari mavjud bo'lmagan sichqonlar psixostimulyator va opioidlarning xulq-atvor ta'siriga nisbatan hiposensivdir (Drouin va boshq., 2002b) va amfetamin (amf) ning akmpenslarda dopamin salınmasına ta'siriAuclair va boshq., 2002). Bundan tashqari, sistemik yoki mahalliy tarzda prefrontal korteksga A1-adrenerjik antagonist prazosin, d-amfetamin (Snoddy va Tessel, 1985; Dickinson va boshq., 1988; Blanc va boshq., 1994; Darracq va uning hamkorlari, 1998). Nihoyat, mustaqil tadqiqotlar amfetamin bilan indikatsiyalangan mezoaktsugenslar DA ning relevida (xamda A1-adrenoreseptorlar uchun rolni qo'llab-quvvatlaydi)Pan va boshq., 1996; Darracq va uning hamkorlari, 1998; Shi va boshq., 2000).

Kortikal SH bu ta'sirlarda muhim rolga ega bo'lishi mumkin. Haqiqatan ham, noradrenergik proektsiyalar miya korteksi orqali tarqaladi va SH kontsentratsiyasi medial prefrontal korteksdagi (mpFC) DAdan ham oshadi. Bundan tashqari, katta miqdordagi dalillar, mpFC ning giyohvand moddalarda giyohvandlik dori-darmonlarining samaradorligi va vosita-ogohlantiruvchi ta'siri vositasidaCarter va Pycock, 1980 ; Bubser va Shmidt, 1990; Tzschentke va Shmidt, 1998a,b). Nihoyat, giyohvandlik mexanizmlarida kortikal maydonlarni keng jalb qilish borasidagi dalillar ortib bormoqda. Haqiqatan ham, odamlardagi ko'rish ishlari, prefrontal korteksning ma'lum bir sohasi orbitofrontal korteksning takomillashtirilgan xatti-harakatlari, shartli javoblari va majburiy dori sotib olish naqshlariningVolkow va Fowler, 2000).

Amfetamin yuqori darajadagi o'ziga xoslikdagi psixostimulyator bo'lib, u lokomotor samaradorlikni kuchli rag'batlantiradigan va konditsioner joy afzalligi (CPP) bilan o'lchangan kuchli quvvat beruvchi kuchga ega ta'sirga ega (Vezina, 1993; Cabib va ​​uning hamkorlari, 2000; Robinzon va Berrij, 2001). Psikostimulant NIMA DAdan ko'ra kuchliroqKuczenski va Segal, 1997; Rothman va boshq., 2001). Biroq, yaqinda chiqarilgan bir nechta ma'ruza mpFS NKning Amf bilan indikatorli hiperrolokompozitsiya va DA kosmik bosimini (Blanc va boshq., 1994;Darracq va uning hamkorlari, 1998), ushbu psixostimulyatorning foydali ta'sirida mpFC NE ning roli haqida hech qanday ma'lumot yo'q.

Biz mpFS selektiv ND ekspiratsiyasining C57BL / 6J inbred suvi sichqonlarida CPP tomonidan o'lchangan amfetaminning samaradorligini kuchaytiruvchi ta'sirlariga ta'sirini o'rganganmiz, bu molekulyar yondashuvlarda keng tarqalgan bo'lib foydalaniladigan, stimulyatsiya qiluvchi va mukofotga juda moyil bo'lgan fon Amfetaminning ta'siri (Pugli-Allegra va Cabib, 1997; Cabib va ​​uning hamkorlari, 2000). Bundan tashqari, biz prefrontal ND ekspirasyonining Amf bilan bog'liq bo'lgan mesoakmumbens ULARNING salbiy ta'siriga baho berdik. Haqiqatan ham, amfetamin bilan indikator bo'lgan CPPdagi DA ning relefi mezoakmumbenlarning asosiy rolini ishonchli dalillar mavjud (Carr va White, 1986;Olmstead va Franklin, 1996; Schildein va boshq., 1998).

Materiallar va usullari

Hayvonlar

Eksperiment vaqtida 57-6 haftasi bo'lgan ingichka C57BL / 8JIco (C9) suvi (Charlz daryosi, Calco, Italiya) ning erkak sichqonlari ilgari ta'riflanganidek, joylashtirildi (Ventura va boshqalar, 2001). Har bir eksperimental guruh 5-12 hayvonlardan iborat edi. Barcha eksperimentlar hayvonlarni tadqiq qilish uchun Italiya qonuniga (DLM. 116 / 92) muvofiq o'tkazildi.

Preparatlar

D-Amfetamin sulfat, xloral gidrat, 6-gidroksidopamin (6-OHDA) va GBR 12909 (GBR) Sigma (Milan, Italiya) dan xarid qilindi. Amf (2.5 mg / kg), xloral hidrat (450 mg / kg) va GBR (15 mg / kg) sho'r suvda (0.9% NaCl) eritildi va intraperitonal ravishda 10 ml / kg hajmida AOK qilindi. 6-OHDA Na-metabisulfit (0.1m) o'z ichiga olgan sho'rlangan eritilgan.

Konditsioner joy tanlovi

Xulq-atvor tajribalari CPP apparati (Cabib va ​​uning hamkorlari, 1996, 2000). Qurilma ikkita kulrang Plexiglas xonasini (15 × 15 × 20 sm) va markaziy alleyni (15 × 5 × 20 sm) tashkil etdi. Ichki eshikni ikki xonaga (4 × 4 sm) ulashgan. Har bir xonada qora Plexiglasdan ishlab chiqarilgan va har xil naqshlarda (har doim ham kameraning bir xil sirtini qoplagan) ikkita uchburchakli parallelepipedlar (5 × 5 × 20 sm) shartli ogohlantiruvchi sifatida ishlatilgan. Konditsionerlarni joylashtirish bo'yicha o'quv mashg'uloti ilgari tasvirlangan Cabib va ​​boshq. (1996, 2000). 0 (pretest) kunida qisqacha sichqonchani 15 daqiqa davomida butun qurilmani o'rganish bepul edi. Quyidagi 9 d (shamollatish fazasi) davomida sichqonchani 40 min uchun har kuni ikkita kameradan birida taqsimlangan. Har bir hayvon uchun, shamollatish davrida, namunalaridan biri sho'r suv bilan, ikkinchisi sho'r yoki Amf (2.5 mg / kg) bilan bog'langan. Juftliklar muvozanatli bo'lishdi, shuning uchun har bir eksperimental guruhning yarmi uchun Amf naqshlarning biri bilan, ikkinchisining yarmi bilan bog'langan. Test 10 kunida pretest protsedurasi uchun o'tkazildi.

Behayo ma'lumotlar «EthoVision» («EthoVision») tomonidan to'plandi va tahlil qilindiNoldus axborot texnologiyalari, Wageningen, Niderlandiya), to'liq avtomatlashtirilgan video kuzatuv tizimi (Spink va boshq., 2001). Qisqacha aytganda, CCD kamerasi eksperimental tizimni qayd qiladi. Signal, keyinchalik raqamlashtiriladi (kvadratchani qamrab oluvchi apparat qurilmasi) va kompyuterning xotirasiga uzatiladi. Keyinchalik, raqamli ma'lumotlar EtoVision dasturiy vositasi yordamida, masofadan o'lchash uchun o'lchov sifatida ishlatiladigan "masofani o'zgart-sh" (millimetr bilan) va "sarf qilingan vaqt" (soniyada), imtiyozli ballar uchun xom ma'lumotlar sifatida ishlatiladigan har bir mavzu bo'yicha qurilma sektori.

Mikrodializ

Hayvonlar sichqonchani adapter bilan jihozlangan stereotaksik ramka (Devid Kopf Instruments, Tujunga, KA) o'rnatilgan va bir tomonlama ravishda hidoyat kanülle (zanglamas po'latdan yasalgan milya tashqi diametri, 0.38 mm; Metalant, Stokgolm, Shvetsiya) o'rnatilgan xloral hidrat bilan behushlik qilindi , mpFC yoki NAc da. Qo'llanma kanülünün uzunligi mpFC uchun 1 mm va NAn uchun 4.5 mm edi. Kontaktli kanola epoksi yopishtiruvchi bilan o'rnatildi va qo'shimcha stabilizatsiya qilish uchun tish sementi qo'shildi. Bregma koordinatalari [ Franklin va Paxinos (1998)] quyidagicha edi (mm): + 2.52 oldingi va mpFC uchun 0.6 lateral; va 1.60 anteroposterior va 0.6 lateral uchun NAc uchun [asosan qobiq bo'linmasini (shu jumladan,Franklin va Paxinos, 1998)]. Prob (diyaliz membranasining uzunligi, np uchun 2 mm va NAn uchun 1 mm, 0.24 mm tashqi diametri, MAB 4 kuprophan mikrodializ probi, Metallant) hidoyat kanülün implantatsiyadan so'ng 24 soat kiritildi. Hayvonlarga mikroelektroz probining hidoyat kanülüne qo'l qo'yilishini engillashtirish uchun engil behushlik qilingan. Membranlar sinovdan o'tkazildi in vitro tiklanishni tasdiqlash uchun kundan-kunga DA va NE ni tiklash.

Mikrodializ probi polietilen-100 trubkasi orqali va CMA / 20 pompasiga (Carnegie Medicine, Stokgolm, Shvetsiya) ulanib, ultra past torkli er-xotin kanalli suyuqlik burishli (Model 375 / D / 22QM; Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA) erkin harakatlanish imkonini beradi. Sun'iy bo'shliq (mm: 147 NaCl, 2.2 CaCl2, va 4 KCl) (Pontieri va boshq., 1995), 2 / ml'lik doimiy oqim tezligi bilan diyaliz prob orqali pompalanmıştır. Problarni joylashtirilgandan so'ng eksperimentlar 22-24 soat davom etdi. Har bir hayvon mikrodializ uskunasi (Instech Laboratories) bilan jihozlangan dumaloq kafesga va erga to'shak to'shaklari bilan joylashtirilgan. Keyinroq diametr perfuziyasi 1 soat keyin boshlandi. Diyaliz perfuziyasini boshlashdan so'ng, sichqonchani taglik namunalarini to'plashdan oldin ~ 2 soat bosimsiz qoldi. Har bir 20 daqiqada 180 daqiqa davomida Dialysate to'plandi. Preparatni qo'llashdan oldin uchta asosiy namunalar to'plangan. Faqat to'g'ri joylashtirilgan kanüllü sichqonchalardan olingan ma'lumotlar bildirildi. Plitalar metilen qizil bo'yoq bilan baholandi. Shakl 1 mpFC va NAc-da mikrodializ probalarining joylashishini ifodalaydi. Dializat namunalarining yigirma mikrolitri HPLC tomonidan tahlil qilindi. Qolgan 20 mkl keyingi tahlil qilish uchun saqlandi. Konsentratsiyalar (pg / 20 mkl) zondni tiklash uchun tuzatilmagan. Davolashdan oldin darhol yig'ilgan uchta namunaning o'rtacha konsentratsiyasi (<10% o'zgarishi) bazal konsentratsiya sifatida qabul qilindi.

Shakl 1. 

Medial prefrontal korteks va mikroorganizmlarning mikroorganizmlarning joylashishi. Sichqoncha izlari siluetlari sichqonchaning miya qismining vakillik qismlariga va implantatsiya maydonchalari oralig'iga chiqarildi. Davralar to'qimalarni tahlil qilish uchun zarb qilingan joylarni ifodalaydi. Tafsilotlar uchun Materiallar va uslublar bo'limiga qarang. The raqamlari burgaga ko'ra rostralning millimetrlarini ko'rsatib bering Franklin va Paxinos (1998).

HPLC tizimi Alliance (Waters Corporation, Milford, MA) tizimidan va koulometrik detektordan (model 5200A Coulochem II, ESA, Chelmsford, Ma), shartli hujayra (M5021) va analitik hujayra (M5011) bilan ta'minlangan. Kondenser xujayrasi 400 mV, 1 mV elektrod 200 va -2 mV da 250 elektrodida o'rnatildi. 18 ° C darajasida saqlanadigan Nova-Pack C3.9 ustuni (150 × 33 mm; Waters korporatsiyasi) ishlatilgan. Oqim tezligi 1.1 ml / min edi. Mobil bosqich ilgari tasvirlangan (Westerink va boshq., 1998). Tekshirishni aniqlash chegarasi 0.1 pg edi.

MpFCda NDning kamayishi

Behushlik va jarrohlik vositasi oldingi paragrafda tasvirlangan. Hayvonlarga GBN (15 mg / kg) bilan 30 min. ANRNOX-OHDA mikroinjeksiyonundan oldin dopaminerjik neyronlarni himoya qilish uchun AOK qilindi. 6-OHDA (har bir tomon uchun 6 μg / 1.5 max / 0.1 min) ning ikki tomonlama in'ektsiyasi mpFCga o'tkazildi [koordinatalar: + 2 oldingi orqa, ± 2.52 lateral; Bregma bilan bog'liq bo'lgan 0.6 ventral (Franklin va Paxinos, 1998), polietilen trubaning 0.15 mL ukiga ulangan va CMA / 1 pompasi yordamida boshqariladigan zanglamas po'latdan yasalgan kanül (100 mm tashqi diametri, UIMED, Lozan, Shveytsariya) orqali. Kanül infuziya tugagandan so'ng qo'shimcha 2 min uchun joyida qoldirildi. Sham hayvonlari (Sham) xuddi shunday davolanishga duchor bo'lgan, ammo intraserebral transport vositasini olgan. Hayvonlar jarrohlikdan so'ng mikrodializ yoki 7 d xulq-atvori tajribalari uchun ishlatilgan.

MpFC da va NAc da NE va DA to'qimalar darajalari ilgari ta'riflanganidek, baholandi (Ventura va boshqalar, 2001) miqdorini va sarflanish darajasini baholash uchun. Miyani muzlatuvchi mikrotomaning muzlatgich plitasida vertikal ravishda o'rnatildi. Ikkala yarim sharning punktlari 300 ìmdan ham qalin bo'lmagan miya bo'laklaridan (koronal kesimlardan) olingan. 0.8 (NAc) yoki 2.3 mm (mpFC) ichki diametrining zanglamaydigan po'lat quvurlari ishlatilgan. Koordinatalar atlasga ko'ra o'lchandi Franklin va Paxinos (1998) Quyidagi tarzda (bregma dan mm sifatida koronali bo'laklar): mpFC, 2.96dan 2.34gacha bo'lgan ikkita dilim; NAc, 1.70 dan 0.98 gacha bo'lgan uch bo'lak. Shakl 1 lokalizatsiyalash jarayonini ifodalaydi. Jihozlar tahlil kunigacha suyuq azotda saqlangan.

DA va NE bir vaqtda Coulochem elektrokimyoviy tekshiruvi bilan birlashtirilgan teskari fazli HPLC usuli yordamida aniqlandi. Tahlil qilingan kun davomida muzlatilgan namunalar tortilgan va 0.1N HClOda homogenlashtirilgan4 6 mmNa-metabisulfit va 1 mm EDTA o'z ichiga olgan. Homojenatlar 10,000 × da santrifüj qilingan g 20 ° S da 4 daqiqa. Süpernatantning alikotlari HPLC tizimiga o'tkazildi.

HPLC tizimi oldingi paragrafda tasvirlangan, potensial analitik va shartli kameralarda + 450 va + 100 mV darajalarida o'rnatiladi. Ustun, Wats Corporation korporatsiyasidan Nova-Pack fenil ustuni (3.9 × 150 mm) va Sentry Guard Nova-Pack precolumn (3.9 × 20 mm) xarid qilindi. Oqim tezligi 1 ml / min edi. Mobil faz 3 mNa-fosfat tamponida, pH 0.1, 3 mm Na0.1 EDTA va 2 mm 0.5-oktan sulfonik kislota Na tuzi (Aldrich, Milwaukee, Wi) tarkibida 1% metanoldan iborat edi.

statistika

NIMni yo'qotish. Prefrontal ND ekspiratsiyasining mpFS va NAcdagi to'qima darajalariga ta'siri ikki tomonlama ANOVA tomonidan tahlil qilingan, bu esa quyidagi omillar bilan ifodalanadi: (ikkita darajadagi: Sham va NIM ekspluatatsiyasi); va tajriba (uchta daraja: xatti-harakatlar tajribasi, NAcdagi mikrodializ va mpFCdagi mikrodializ) (n = 85). Guruhlararo taqqoslashlar, agar kerak bo'lsa, guruh tomonidan amalga oshirildi post hoc test (Dankanning ko'p sonli sinovi).

Konditsioner joy tanlovi. CPP eksperimentlari uchun imtiyozli ballar bo'yicha statistik tahlillar o'tkazildi, bu sinov vaqtida Amph (Paired) va sho'rlangan juftlikda (Unpaired) bo'linmalarda o'tkaziladigan vaqtni hisoblash yo'li bilan baholandi, shuning uchun pretest sessiyasida o'sha xonalarda o'tkaziladigan vaqt. Ikkala bo'linma bilan sho'rlangan juftligini oluvchi hayvonlarga nisbatan, qo'shilgan xonalar birinchi bo'lib ular paydo bo'lgan. CPP eksperimentlaridan olingan ma'lumotlar (n = 23) ikkitomonlama va Amf bilan davolash qilingan sichqonlarga faktor (zararlanish, ikkita daraja: Sham va NIM ekspluatatsiya qilingan) va bir omil (juftlik, ikki bosqich: juftlashgan va unpaired) o'rtasidagi takroriy choralar bilan ANOVA yordamida tahlil qilindi. Lokomotor faoliyat uch yo'nalishli ANOVA tomonidan tahlil qilindi (ikki darajali: sho'r va amf), lezyon (ikki darajali: Sham va NIM yo'qligi) va kun [ikki daraja: birinchi kun (birinchi juftlash) va oxirgi kun (Oxirgi juftlik)]. Oddiy ta'sirlar bir tomonlama ANOVA tomonidan baholandi.

Mikrodializ. Statistik tahlillar xom ma'lumotlar bo'yicha (konsentrasiyalar, pg / 20 ul) amalga oshirildi. Amfning mpFSdagi hujayradan tashqari SH darajalariga ta'siri faktordagi (davolash, ikki daraja: sho'r va amf) va faktor ichida (daqiqalar, etti darajali: 0, 20, 40, 60, 80, 100 va 120) (n = 18). Hayvonlarning NAc-da prefrontal ND ekspiratsiyasining ULARNING salbiy ta'siriga ta'siri (n = 47) Amph bilan shikoyat qilingan takroriy me'yorlar bilan ANOVA tahlil qilindi, ikkita omil (davolash, ikkita daraja: sho'r va amf va lezyon, ikkita sath: Sham va NIM ekspluatatsiya qilingan) va faktor ichida (daqiqa, etti daraja: 0 , 20, 40, 60, 80, 100 va 120). Prefrontal ND ekspiratsiyasining SH va SHning relefiga ta'siri.n (15, 40, 20, 0, 20, 40, 60, 80, 100 va boshqalar). , 120, XNUMX, XNUMX va XNUMX). Oddiy effektlar har bir vaqt uchun bir tomonlama ANOVA tomonidan baholandi. Guruhlararo taqqoslashlar, agar kerak bo'lsa, guruh tomonidan amalga oshirildi post hoc test (Dankanning ko'p sonli sinovi).

natijalar

NIMni yo'qotish

Prefrontal Nd ekspiratsiya ta'sirining mpFSdagi DA va NE to'qimalariga ta'sirini statistik tahlil qilish sezilarli eksperiment effekti va muhim lezyon ta'siri (F (2,79) = 7.08; p <0.0005) faqat SH qiymatlari uchun, dopamin darajasi esa sezilarli darajada farq qilmadi. NAc da NE yoki DA uchun sezilarli tajriba yoki lezyon ta'siri aniq emas edi (Jadval1).

Ushbu jadvalni ko'ring: 

Jadval 1. 

MpFc va SHM va NE-tükenmiş sichqonchalar NAc va NE to'qimalarining sathi (ng / gm yosh og'irligi)

Konditsioner joy tanlovi

Amfga bog'liq bo'lgan joyni aniqlashda medial prefrontal korteksdagi ND ekspiratsiyasining ta'siri2. Natijalar lezyon holatidan qat'i nazar (Sham yoki ND yo'qligi) mustaqil ravishda ikkala bo'linma bilan sho'rlangan juftlashishni boshdan kechirgan hayvonlarning ikkala qismi uchun ham afzal ko'rilmagan (Fig. 2 A). Amf bilan muomala qilingan guruhlardan olingan hayvonlarga kelsak, ANOVA muhim juftlashtiruvchi x ziyon ta'sirini (F (1,11) = 6.3;p <0.05). Sham guruhi hayvonlari Amf-juftlashgan bo'linma uchun katta afzalliklarni ko'rsatdilar (F (1,12) = 7.6; p <0.05), ammo Amf NE guruhidan tozalangan guruhdagi dori-darmonli bo'linma uchun afzalliklarni keltirib chiqara olmadi (XNUMX-rasm). 2 B).

Shakl 2. 

Prefrontal kortikal norepinefrinning yo'qolishining imtiyozli natijalarga ta'siri (batafsil ma'lumot uchun, qarang. Materiallar va usullar)A) va amfetamin (B) - shartli joyni tanlash imtihonida ishlov berilgan guruhlar. Barcha ma'lumotlar o'rtacha ± SE sifatida ifodalanadi. *p Juftlashtirilmagan bo'linma bilan solishtirganda <0.05.

Amfga bog'liq bo'lgan lokomotor ta'sirning ta'siri Shaklda ko'rsatilgan3. ANOVA muhim lezyonlar (F (1,38) = 8.58; p <0.01) va davolashning asosiy ta'siri (F (1,38) = 122.2; p <0.0005) va muhim davolash × kunlik o'zaro ta'sir (F (1,38) = 17.7; p <0.0005). Oddiy ta'sir tahlillari faqatgina Amf bilan davolash qilingan guruhlarda lezyon va kunning sezilarli ta'sirini aniqladi. Ikkala Sham va NE guruhlari yo'q bo'lgan amf bilan davolash qilingan hayvonlar oxirgi kunida birinchi dori-darmonlarni juftlashtirishda namoyish etilganlarga nisbatan sezilarli darajada harakatchan faollikni ko'rsatdi. Bundan tashqari, guruhlar o'rtasidagi taqqoslash shuni ko'rsatdiki, NE-ni yo'qotgan sichqonlarda Amf tomonidan qo'zg'atilgan harakatlantiruvchi faollik oxirgi kuni Sham sichqonlariga nisbatan ancha yuqori edi (XNUMX-rasm). 3 B).

Shakl 3. 

Prefrontal kortikal norepinefrinning yo'qolishi sho'rlangan eritma harakatiga ta'siri (A) va amfetamin (B) birinchi kunida (birinchi juftlashtirish) yoki juftlashtirish bo'limining oxirgi kuni (so'nggi juftligi). Barcha ma'lumotlar o'rtacha ± SE sifatida ifodalanadi. *p 0.05-kunga nisbatan <1. #p Shom guruhiga nisbatan <0.05.

Mikrodializ

Amf ning mpFSdagi relefga ta'siri Shakli shaklida ko'rsatiladi4. Statistik tahlillar bo'yicha muolajalar x daq.F (1,96) = 9.52; p <0.0005). Oddiy effektli tahlillar daqiqalarning faqat Amf uchun sezilarli ta'sirini va barcha vaqt nuqtalarida sho'r suv va Amf o'rtasidagi farqni aniqladi. Amf NE dan keyin 120 minut postinjektsiya davri davomida fiziologik eritma bilan solishtirganda aniq o'sish hosil qildi va in'ektsiya qilinganidan keyin 400 daqiqada maksimal -40% gacha ko'tarildi. Sho'r suv bilan yuborilgan sichqonlarda sezilarli ta'sir ko'rsatilmadi.

Shakl 4. 

Sho'rsinadigan hayvonlarning medial prefrontal korteksidagi hujayra tashqari norepinefrinSal) yoki amfetamin (2.5 mg / kg, ip) (amph). Natijalar bazal qadriyatlar (1.16 ± 0.12 pg / 20 mk) dan foiz o'zgarishlari (ya'ni ± SE) sifatida ifodalanadi. Xom ma'lumotlar bo'yicha statistik tahlillar o'tkazildi. *pSho'r suv bilan solishtirganda <0.01.

NAcdagi tizimli Amf bilan indikatorlangan prefrontal ND ekspiratsiyasining ULARNING salbiy ta'siriga ta'siri5. Statistik tahlillar mazmunli davolash x zonasida × daqiqali ta'sir o'tkazishF (1,258) = 5.63; p <0.0005). Oddiy effektlarni tahlil qilish daqiqalarning faqat Amf uchun sezilarli ta'sirini va fiziologik eritma bilan Amf o'rtasidagi farqni aniqladi. Amf, 100 minut postinjeksiyon davrida fiziologik eritma bilan taqqoslaganda, NAc Sham sichqonlarida DA chiqarilishida sezilarli darajada o'sishni keltirib chiqardi va in'ektsiya qilinganidan keyin 350 daqiqada eng yuqori ko'rsatkichga (bazal qiymatlarning 40%) erishdi. Bundan tashqari, Amf prefrontal NE-yo'q qilingan sichqonlarning NAc-da DA ning ko'payishini keltirib chiqarmadi. Bazal DA chiqishi guruhlar o'rtasida sezilarli darajada farq qilmadi.

Shakl 5. 

Prefrontal kortikal norepinefrinning yo'qolishi ekstrasellular dopaminga salin qabul qiluvchi hayvonlarning yadroidagi akumbenslardagi ta'siri (Sal) yoki amfetamin (2.5 mg / kg, ip) (amph). Natijalar bazal qadriyatlar (1.30 ± 0.16 pg / 20 mk) dan foiz o'zgarishlari (ya'ni ± SE) sifatida ifodalanadi. Xom ma'lumotlar bo'yicha statistik tahlillar o'tkazildi. *p Sho'r suv bilan solishtirganda <0.01.

MpFC ta'sirida hujayradan tashqaridagi ND va OA ta'sirida selektiv ND eksikligining baholash uchun Amfning prefrontal kortikal omin chiqishi ta'sirini o'lchagan edik. Prefrontal ND eksikligining mpFSdagi tizimli Amf bilan indikatorlangan NE va DA relevatlariga ta'siri6. Statistik tahlillarda sezilarli lezyon x daqiqali ta'sirF (1,104) = 33.72; p<0.0005) faqat SH uchun. Oddiy effektli tahlillar sham guruhi uchun daqiqalarning sezilarli ta'sirini va Amf in'ektsiyasidan so'ng barcha vaqtlarda Sham va SH bilan ishsizlangan guruhlar o'rtasidagi farqni aniqladi. Shom va SHdan charchagan hayvonlar o'rtasida bazal hujayradan tashqari SHda sezilarli farqlar sezilmadi. Shu bilan birga, Amfga qarshi kurashdan keyin SHning kamaygan korteksida sezilarli o'zgarishlar ro'y bermadi. Bazal va Amf tomonidan qo'zg'atilgan hujayra tashqarisidagi DAda Sham va NE yo'q qilingan hayvonlar o'rtasida sezilarli farqlar aniqlanmadi.

Shakl 6. 

Amfetaminni qabul qilgan hayvonlarning medial prefrontal korteksida (2.5 mg / kg, ip) hujayra ichidagi norepinefrin va dopaminga prefrontal kortikal nouteferrin tushishini ta'siri. *p Shom guruhiga nisbatan <0.01.

muhokama

Ushbu tadqiqotning birinchi asosiy maqsadi, prefrontal ND eksplatsiyasi tizimli Amf tomonidan indüklenen CPP'yi blokirovka qilishidir. Aslida, Sham sichqonlari Amf-paired compartment uchun muhim imtiyozlarni namoyish etgan bo'lsa-da, SHni yo'qotgan guruhda hech qanday imtiyoz yo'q edi. Agar biror narsa bo'lsa, ikkinchi guruh sho'rlangan juftlik bo'linmasi uchun noaniq holatni ko'rsatdi. Amph bilan bog'lanmagan xonani tanlash imtihon kuni ushbu xonada o'tkaziladigan vaqtning ortishi bilan bog'liq. NIMA yo'qolgan hayvonlarda, bu, ehtimol, giyohvand bilan bog'langan bo'linmaga biroz jirkanch reaktsiyani ko'rsatadi (Cabib va ​​uning hamkorlari, 1996, 2000). Shu bilan bir qatorda, shuningdek, avvalroq avtomobil bilan bog'langan bo'linmada sarflangan vaqtning ortishi, PFC NESning kamayishi bilan qo'llab-quvvatlangan xotira buzilishlaridan (masalan,Kobayashi va boshq., 2000; Gibbs va Summers, 2002.). Amf boshqa miya hududida uning harakati bilan SHni tugatilgan sichqonlardagi dori-darmonli xonani yodlashni osonlashtirgan bo'lishi mumkin (Mattay va boshq., 1996; Hsu va boshq., 2002) yoki boshqa neyrotransmitterga (Castellano va boshq., 1996), taniqli va biroz noxush muhitni qidirishni kamaytirish uchun test kuni boshlangan. Bu ehtimollik kelajakda o'ziga xos eksperimental testlarni talab qiladi, chunki u SHni yo'qotgan guruhdagi Amphning ijobiy mustahkamlovchi ta'sirini qay tarzda kamaytirishni qo'llab-quvvatlaydi. Shu bilan birga, lokomotor faoliyat ma'lumotlari gipotezani bilvosita qo'llab-quvvatlaydi, chunki prefrontal kortikal ND ekspiratsiyasi Amfning ijobiy mustahkamlovchi ta'sirini qay tarzda ta'sir qiladi. Haqiqatan ham SHning yo'qolgan guruhlari juftlashning so'nggi kuni Amfning lokomotivni ogohlantiruvchi ta'siri uchun xulq-atvori sezgirligining aniq dalillarini namoyish qildilar. Shuni ta'kidlash kerakki, C57 sichqonlarining sintezi kontekstga qaram bo'lmagan va sezgirlikni sezgirlash uchun yuqori sezuvchanlikka nisbatan past sezuvchanlik bilan tavsiflanadi (ko'rib chiqish uchun, qarang. Pugli-Allegra va Cabib, 1997kontekstni dori ta'siriga bog'lash qobiliyatiga juda bog'liq bo'lgan fenomen. Shunday qilib, mpFC ND ekspiratsiyasi Amf bilan davolash qilingan hayvonlarga biriktiruvchi jarayonlarga aralashmaydi.

Amfning indikativ CPP (ekspitutsiyadan kelib chiqadigan CPP-ga) eksototoksik pKK lezyonlarining ta'siri yo'qligi to'g'risidagi dastlabki hisobotlarga nisbatan selektiv ND ekspiratsiyasining bu erda qayd etilgan Amphning foydali samaralariga ta'siriTzschentke va Shmidt 1998a). Shunga qaramasdan, psixostimulyatorga nisbatan qiziqish bilan bog'liq bo'lgan javoblarga PFKning turli xil manipulyatsiyasi orqali olingan ziddiyatli natijalarni hisobga olgan holda, bu farqlar ajablanarli emas. Shuning uchun eksototoksik lezyonlar bilan birga PFK ablasyonu ham Amph (Whishaw va boshq., 1992;Dalley va boshq., 1999; Roffman va boshq., 2000), ayrim tadqiqotlarda Amf bilan bog'liq lokomozlarda PFK lezyonlarining ta'siri aniqlanmagan (Burns va boshq., 1993; Tzschentke va Shmidt, 1998a). Bundan tashqari, eksototoksik lezyonlar har doim kortikal aminergik tükenme ta'siriniKollins va boshq., 1998). Biz prefrontal ND ekspiratsiyasining CPP ni to'sib qo'yganini aniqladik, ammo Amph tomonidan uyg'unlashtirilgan vosita-faol ta'sirini kamaytirmadi. Bizning natijalarimiz dori vositalarini ogohlantiruvchi va kuchaytiruvchi-kuchaytiruvchi ta'sirlari o'rtasida faqat zaif yoki noanaviy munosabatlarni ko'rsatadigan bir qator tadqiqotlar bilan kelishilgan (ko'rib chiqish uchun, qarang.Tzschentke, 1998). Biroq, avvalgi tadkikotlar NIMA o'tkazuvchanligini kamaytirish amfni (NAX) in'ektsiyasini keltirib chiqaradigan lokomotor giperaktivlikni oldini olishgaBlanc va boshq., 1994) va tizimli Amfning o'tkir lokomotor ta'sirini kamaytiradi (Drouin va boshqalar, 2002a). Bundan tashqari, a1-subtip adrenerjik retseptorlari mavjud bo'lmagan sichqonlarga yovvoyi turga (nisbatan) nisbatan kamroq Amfga bog'liq lokomotor faoliyat ko'rsatishi ko'rsatilganDrouin va boshq., 2002b).

Ushbu oldingi va hozirgi natijalar o'rtasidagi nomuvofiqliklar sinov holatidagi farqlarga bog'liq bo'lishi mumkin. Shunday qilib, psixostimulyatorlarning lokomotor ta'sirini baholashga qaratilgan eksperimental vositalardan farqli o'laroq,Cabib va ​​uning hamkorlari, 2000; Auclair va boshq., 2002), giyohvand moddalar bilan kurashishdan avval, tajribali hujayralarga uzoq muddatli odatiy usulni qo'llamadik va dori ta'sirlari va ekologik ogohlantirishlar o'rtasidagi aloqani yashirin oldini olish xavfini yo'qotdik. Shunga qaramay, ND ekspluatatsiyasidan foydalanganlik tekshiruvlari Amph (Archer va boshq., 1986; Geyer va boshq., 1986; Mohammed va boshq., 1986). Shu sababli, NIMA o'tkazilishi manipulyatsiyasi kortikal funktsiyalarning o'zgarishi va / yoki selektivligiga bog'liq kompleks ta'sirlarni ilgari surishi mumkin.

Shunisi e'tiborga loyiqki, biz DA, yoki SH to'qimalariga ta'sir qilmasdan, to'qima DA darajasida (-90%) zaif, ahamiyatsiz pasayishni keltirib chiqaradigan massiv, ammo selektiv prefrontal NE susayishini keltirib chiqarish uchun (> 7%) original eksperimental protseduradan foydalandik. NAc darajalari. Bizning ma'lumotimizga ko'ra, bu prefrontal NE ning selektiv neyrotoksik lezyoni ta'sirining birinchi hisoboti. Garchi NE tükenmesi mpFC'daki nörotransmitter to'qima darajasida keskin pasayishiga olib kelgan bo'lsa-da, diyalizatta bazal hujayradan tashqari NE qiymatlari Shom hayvonlaridan farq qilmadi. Ushbu natijalar shuni ko'rsatadiki, zaxira qilingan noradrenergik afferentslar SHning hayvonlarnikiga o'xshash hujayradan tashqari NE chiqishiga olib keladigan kompensator reaktsiyasini rivojlantiradi, bu esa NE ning tanlanmagan tükenmesine asoslangan oldingi tadqiqotlar bilan kelishilgan holda (Abercrombie va Zigmond, 1989; Xyuz va Stanford, 1998). Ushbu kompensatsiyaga qarshi javobning ortishi neyrokotransmitter sinteziga yoki boshqa mexanizmlarga bog'liq bo'ladimi, aniqlanmaydimi? Biroq, NIMni yo'qotish mpFsdagi amfga qarshi noradrenergik javobni bekor qildi, ehtimol kompensatsion javob, Amf muammosidan keyin NIMning qo'shimcha o'sishiga yo'l qo'ymasligini ko'rsatmoqda.

Ushbu tadqiqotning ikkinchi muhim jihati, prefrontal NE-tükenmiş sichqonchalar NAc'sinde amfetamin sababli DA salınmasının dramatik ravishda kamayishi. Shunday qilib, Sham guruhida tizimli Amf NAc (A350% maksimal o'sish) DA ning chiqishi katta va sezilarli darajada oshdi, bu enjeksiyadan keyin 40 minda eng yuqori qiymatga yetdi. Aksincha, NIMA nobud bo'lgan hayvonlarning NAc-da sezilarli o'sish kuzatilmadi, shuning uchun mcfc ichida no-n-neredinerjik uzatishni ko'rsatib, NAc ichida Amf-stimulyatsiya qilingan DA surtish uchun zarur bo'lgan shart. Amf ning a1b-adrenerjik retseptorlari yo'q sichqonlarning NAc-da ekstrasellulleral DA ni oshirib yubormasligini ko'rsatadigan juda yaqin natijaAuclair va boshq., 2002) ushbu fikrni qo'llab-quvvatlaydi.

Bugungi natijalar NAc-da prefrontal kortikal ND ekspiratsiyaidan ta'sirlanmagan DA va NE to'qimalarining darajalariga kamaytirilishi mumkin emas, shuning uchun 6-OHDA ning NAc ga tarqalib ketishiga olib keladi.

Kortikal NR turli xil mexanizmlar orqali NAc doirasida AMFni tarqatilgan DA chop etishda ishtirok etishi mumkin. Birinchidan, ventral tegmental hududga (VTA) eksitatori prefronto-kortikal proektsiyani faollashtirishi mumkin. Haqiqatan ham, yaqinda olingan natijalar Amf bilan ishlov berilgan hayvonlarda VTA DA neuronlariga NE-ga bog'liq bo'lgan (Shi va boshq., 2000), shuning uchun Amf bilan indikatsiyalangan meoakmumbenslar DA ning ishlab chiqarish miqdori impuls oqiga bog'liq ekanligi haqidagi fikrni qo'llab-quvvatlaydi (Darracq va uning hamkorlari, 1998; Shi va boshq., 2000; Paladini va boshq., 2001). Ikkinchidan, u keroskopik-aqlli glutamaterjik proektsiyalarni faollashtirishi mumkin, bu AMPA-kainat NMDA presinaptik retseptorlarini DA sinir terminallarida joylashganDarracq va uning hamkorlari, 2001). Uchinchidan, samaradorlikning inhibitori GABarergik neyronlarning ionotropik retseptorlari vositasida faollashuviga olib kelishi mumkin. Ushbu neyronlar mahalliy GABAerjik neyronlar tomonidan DA hujayralarining faolligini nazorat qilishda ishtirok etgan er-xotin inhibisyon aylanishi ishtirok etadi (Darracq va uning hamkorlari, 2001). Kortikal ND ekspiratsiyasining Amph-induced accumbal ULARNING eksperimentlaridagi ta'siri bizning uchta mexanizmning ishtirok etilishiga ishora qilmoqda. Shunday qilib, VTA DA neuronlariga NE-vositali ogohlantiruvchi vositalarni olib tashlash, NMDA retseptorlari tomonidan ALARM tomonidan chiqarilishi osonlashtirilishi va DA hujayralarining GABAerjik toniklarini inhibe qilishni inhibitoryal nazorat qilish psixostimulyator ta'sirini kuchli kamaytirishga yordam berdi ULARNING HAR QANDAY BOShQARILIShI Shuni ta'kidlash kerakki, ND ekspiratsiyasi Amfga prefrontal kortikal DA reaktsiyasiga ta'sir ko'rsatmadi, bu esa D ni aktivlashtirishi orqali accumbal ALAR erkin qoldirilishiga olib kelishi mumkin.1 kortikal glutamaterjik efferentlar ustida joylashgan retseptorlari (Tassin, 1998). D rolida4 ULARNING ta'sirida DA retseptorlari ushbu retseptorlari subtibi uchun SHning yaqinligi va ularning Amf ta'siriga ta'sirini hisobga olishda hisobga olinishi kerakNewman-Tancredi va boshq., 1997;Feldpausch va boshq., 1998).

Birgalikda, bu turli mexanizmlarning mpFC ND ekspiratsiyasi natijasida buzilishi DA neyronlarning faoliyatini inhibe qilish uchun birlashishi mumkin. DA neyronlarning blokadasi membranani DAT transporterining Amfga bog'liq reversalini kamaytirishi mumkin (Darracq va uning hamkorlari, 2001), prefrontal kortikal NE-tükenmiş hayvonlarda amf bilan indüklenen mesoaccumbens DA salınmasının virtual yo'qligini tushuntirib berish. Va nihoyat, Amf bilan bog'liq bo'lgan meoakmumbenslarning SHni kamaytiradigan sichqonlardagi DA ning salbiy ta'sirini kamaytirish xatti-harakat ma'lumotlarini kuchaytiradi, bu esa psixostimulyatorning kuchaytiruvchi ta'sirining blokadasini bildiradi. Haqiqatan ham, amfetamin bilan indikator (CPP) da VM ning releasing mesoaccumbensning asosiy rolini qo'llab-quvvatlash uchun ishonchli dalillar mavjud (Carr va White, 1986; Olmstead va Franklin, 1996;Schildein va boshq., 1998).

Natijada, bizning natijalarimiz birinchi marta prefrontal NIMA o'tkazuvchanligini amfetaminning NAc-da DA ning ajratilishini modulyatsiya qilish orqali kuchaytiruvchi ta'sirini kuchaytirish vositasida muhim rolni namoyish etadi.

Izohlar

  • Avgust 2, 2002.
  • Tahrir dekabr 2, 2002 bo'ldi.
  • Dekabr qabul qilingan 9, 2002.

  • Bu ishni Ministero della Ricerca Scientifica e Tecnologica (COFIN 2000-2001) va Ateneo 60% (1999-2000) qo'llab-quvvatladi.

  • Xat yozishni Stefano Pugli-Allegra, Dipartimento di Psychologia, Università "La Sapienza" ga dei Marsi 78, 00185 Rome, Italiyaga yuborish kerak. E-mail:[elektron pochta bilan himoyalangan].

Manbalar

  1. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Zigmond MJ

    (1989) Markaziy noreadrenerjik neyronlarga qisman jarohati: to'qimalarning norepinefrin tarkibini kamaytirish mikrodializ bilan o'lchanadigan hujayra tashqari norepinefrinning kamayishidan kattaroqdir. J Neurosci 9: 4062-4067.

  2. ↵
    1. Archer T,
    2. Fredriksson A,
    3. Jonsson G,
    4. Lewander T,
    5. Muhammad Ak,
    6. Ross SB,
    7. Soderberg U

    (1986) Markaziy nordadrenalin nobud bo'lishi sichqonda d-amfetamin tomonidan hiperaktivlikning aspektlarini antagonize qiladi. Psixofarmakologiya 88: 141-146.

  3. ↵
    1. Auclair A,
    2. Cotecchia S,
    3. Glowinski J,
    4. Tassin JP

    (2002) d-Amfetamin aminokislotalar aminokislotalar ishlab chiqaradigan funktsional va funktsional bo'lmagan dopamin salohiyati bilan bog'liq bo'lgan aloqalarni yo'qotadi. J Neurosci 22: 9150-9154.

  4. ↵
    1. Blanc G,
    2. Trovero F,
    3. Vezina D,
    4. Hervè AM,
    5. Glowinski J,
    6. Tassin JP

    (1994) Prefronto-kortikal a-1-adrenerjik retseptorlari blokadasi subkortikal D-amfetaminning in'ektsiyasiga olib keladigan lokomotor giperaktivlikni oldini oladi. J Neurosci 6: 293-298.

  5. ↵
    1. Bubser M,
    2. Shmidt WJ

    (1990) Sichqoncha prefrontal korteksining 6-Hydroxydopamine lezyoni lokomotor samaradorlikni oshiradi, kechiktirilgan o'zgaruvchanlik vazifalarini sotib olishni pasaytiradi, ammo radial labirintadagi to'xtab qolmagan vazifalarga ta'sir qilmaydi. Behav Brain Res 37: 157-168.

  6. ↵
    1. Berns LH,
    2. Robbins TW,
    3. Everitt BJ

    (1993) D-amfetaminning ichki a'zolari infuziyalari tomonidan kuchaygan konditsioner mustahkamlash va lokomotor harakatlarga javob berish uchun bazolateral amigdala, ventral subikulum va medial prefrontal korteks eksitotoksik lezyonlarining differensial ta'siri. Behav Brain Res 55: 167-183.

  7. ↵
    1. Cabib S,
    2. Pugli-Allegra S,
    3. Genua C,
    4. Simon H,
    5. Le Moal M,
    6. Piazza PV

    (1996) Yangi shamollatish apparatlari tomonidan aniqlanganidek, amfetaminning doza qaram bo'lgan aversiv va foydali samaralari. Psixofarmakologiya 125: 92-96.

  8. ↵
    1. Cabib S,
    2. Orsini C,
    3. Le Moal M,
    4. Piazza PV

    (2000) Qisqa tajribadan so'ng suiiste'mollarga dori-darmon munosabatidagi zo'riqish xilma-xilligini bekor qilish va bekor qilish. fan 289: 463-465.

  9. ↵
    1. Carr GD,
    2. Oq NM

    (1986) Amfetaminning foydali va aversiv ta'sirining anatomik ajralishi: intrakranial mikroinjeksiyon tadqiqot. Psixofarmakologiya 89: 340-346.

  10. ↵
    1. Carter CJ,
    2. Pycock CJ

    (1980) Sichqonning medial prefrontal korteksida dopamin va noradrenalin nobud bo'lishining qiziqish va biokimyoviy ta'siri. Brain Res 192: 163-176.

  11. ↵
    1. Castellano S,
    2. Cabib S,
    3. Pugli-Allegra S

    (1996) Xotira modullarining psixofarmakologiyasi: neyrotransmitterlar va gormonlar o'rtasida ko'p miqdordagi shovqinlar uchun dalillar. Behav Brain Res 77: 1-21.

  12. ↵
    1. Kollins R,
    2. Roberts AC,
    3. Dias R,
    4. Everitt BJ,
    5. Robbins TW

    (1998) Insonsiz primatlar uchun yangi mekansal o'z-o'zidan buyurtma tartiblash vazifasida barqarorlik va strategiya. Prefrontal korteksning eksototoksik lezyonlari va dopamin tushishlarining ta'siri. J Kognit Neurosci 10: 332-354.

  13. ↵
    1. Dalley JW,
    2. Tomas KL,
    3. Howes SR,
    4. Tsai TH,
    5. Aparicio-Legarza MI,
    6. Reynolds GP,
    7. Everitt BJ,
    8. Robbins TW

    (1999) Sichqoncha prefrontal korteksning eksototoksik lezyonlarini CREB regulyatsiyasi va dopaminning presinaptik markerlari va aminokislotalar yadroidagi accumbenslarda ta'siri. Eur J Neurosci 11: 1265-1274.

  14. ↵
    1. Darracq L,
    2. Blanc G,
    3. Glowinski J,
    4. Tassin JP

    (1998) D-amfetaminning lokomotor faollashtiruvchi ta'sirida noradrenalin-dopaminning ulanishining ahamiyati. J Neurosci 18: 2729-2739.

  15. ↵
    1. Darracq L,
    2. Drouin C,
    3. Blanc G,
    4. Glowinski J,
    5. Tassin JP

    (2001) Funktsional dopaminning d-amfetamin tomonidan chiqarilishi uchun metabotrop, ammo ionotrop bo'lmagan glutamaterjik retseptorlarni yadro akumbensida stimulyatsiya qilish talab qilinadi. Neuroscience 103: 395-403.

  16. ↵
    1. Di Chiara G

    (1995) Dopaminning giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishdagi o'rni uning turtki berishidagi roli nuqtai nazaridan. Giyohvand moddalarga qaramlik 38: 95-137.

  17. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

    (1988) Odamlar tomonidan qo'llaniladigan giyohvand moddalar, erkin harakatlanadigan kalamushlarda mezolimbik tizimida sinaptik dopamin konsentrasiyalarini ko'paytiradi. Proc Natl Acad Sci AQSh 85: 5274-5278.

  18. ↵
    1. Dickinson SL,
    2. Gadie B,
    3. Tulloch if

    (1988) Alpha 1- va alfa 2-adrenoreseptor antagonistlari tomonidan ta'sirlangan lokomotor va stereotiplar d-pishtamin va apomorfinning kalamushlari. Psixofarmakologiya 96: 521-527.

  19. ↵
    1. Drouin C,
    2. Blanc G,
    3. Villègier AS,
    4. Glowinski J,
    5. Tassin JP

    (2002a) d-amfetamin, kokain va GBR 1 ning o'tkir va sezgir lokomotor ta'sirida alfa-12783b-adrenerjik retseptorlarining keskin roli: preklinik nurlanish sharoitlari va farmakologik xususiyatlarining ta'siri. Sinaps 43: 51-61.

  20. ↵
    1. Drouin C,
    2. Darracq L,
    3. Trovero F,
    4. Blanc G,
    5. Glowinski J,
    6. Cotecchia S,
    7. Tassin JP

    (2002b) a-1b-Adrenergik retseptorlari psixostimulyator va opiatlarning lokomotori va samaradorligini nazorat qiladi. J Neurosci 22: 2873-2884.

  21. ↵
    1. Feldpausch Aaysh,
    2. Needham LM,
    3. Tosh MP,
    4. Althaus JS,
    5. Yamamoto BK,
    6. Svensson ka,
    7. Savdo KM

    (1998) Dopamin D4 retseptorlarining amfetaminga va unga bog`liq biokimyoviy va molekulyar moslashuvlarga ta'sirchanligini oshirishdagi roli. J Pharmacol Exp Ther 286: 497-508.

  22. ↵
    1. Franklin KBJ,
    2. Paxinos G

    (1998) Sichqoncha miyasi stereotaxik koordinatalarda. (Akademik, San-Diego).

  23. ↵
    1. Geyer MA,
    2. Masten VL,
    3. Segal DS

    (1986) Xylaminning miyaga bevosita norepinefrinning kamayib ketishining ta'sirchanligi: amfetamin bilan o'zaro ta'sir. Behav Brain Res 21: 55-64.

  24. ↵
    1. Gibbs M,
    2. Summers R

    (2002) Adrenoseptor subtipalarining xotirani birlashtirishda o'rni. Prog Neurobiol 67: 345-391.

  25. ↵
    1. Hsu EH,
    2. Shryoder JP,
    3. Packard MG

    (2002) Amigdala amfetamin shartli joyni tanlash uchun xotira konsolidatsiyasiga vositachilik qiladi. Behav Brain Res 129: 93-100.

  26. ↵
    1. Hughes ZA,
    2. Stenford SC

    (1998) DSP-4 tomonidan individuatsiyalangan qisman noradrenerjik lezyon sichqonchani frontal korteksda ekstrasellularnoradrenalin konsentratsiyasini oshiradi: in vivo mikrodializ. Psixofarmakologiya 36: 299-303.

  27. ↵
    1. Kobayashi K,
    2. Noda Y,
    3. Matsushita N,
    4. Nishii K,
    5. Sawada H,
    6. Nagatsu T,
    7. Nakahara D,
    8. Fukabori R,
    9. Yasoshima Y,
    10. Yamamoto T,
    11. Miura M,
    12. Kano M,
    13. Mamiya T,
    14. Miyamoto Y,
    15. Nabeshima T

    (2000) mutatsiyaga uchragan tirozin gidroksilaz geni uchun heterozigotdagi sichqonlarda noradrenalin metabolizmining kamayishi natijasida kelib chiqadigan oddiy neyropsikologik nuqsonlar. J Neurosci 20: 2418-2426.

  28. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

    (1998) Narkomaniya asabiylashish. Neyron 21: 467-476.

  29. ↵
    1. Kuczenski R,
    2. Segal DS

    (1997) Metilfenidatning hujayra dopamin, serotonin va norepinefringa ta'siri: amfetamin bilan taqqoslash. J Neurochem 68: 2032-2037.

  30. ↵
    1. Mattay VS,
    2. Berman KF,
    3. Ostrem JL,
    4. Esposito G,
    5. Van Horn JD,
    6. Bigelow LB,
    7. Weinberger DR

    (1996) Dekstroamhetamin "neyron tarmoqqa xos" fiziologik signallarni kuchaytiradi: pCVF pozitron emissiya tomografiyasi. J Neurosci 16: 4816-4822.

  31. ↵
    1. Muhammad Ak,
    2. Danysz V,
    3. Ogren SO,
    4. Archer T

    (1986) Markaziy noradrenalin nobud bo'lishi amfetamin bilan indikator lokomotor harakatlarini yumshatadi. Neurosci Lett 64: 139-144.

  32. ↵
    1. Newman-Tancredi A,
    2. Audinot-Bouchez V,
    3. Gobert A,
    4. Millan MJ

    (1997) Noradrenalin va adrenalin dopamin D4 retseptorlarida yuqori ta'sirchan agonistlardir. Eur J Pharmacol 319: 379-383.

  33. ↵
    1. Olmstead MC,
    2. Franklin KB

    (1996) Ventral striatal lezyonlarning morfin va amfetamin bilan indikatorlangan holatiga qarab differensial ta'siri. Neuroscience 71: 701-708.

  34. ↵
    1. Paladini CA,
    2. Fiorillo CD-
    3. Morikawa H,
    4. Uilyams JT

    (2001) Amfetamin dopamin neyronlarida inhibitiv glutamat uzatilishini tanlaydi. Nat Neurosci 4: 275-280.

  35. ↵
    1. PAN,
    2. Sung JC,
    3. Fuh SM

    (1996) Ventral tegmental hududga amfetaminni lokal ravishda qo'llash nukleus akumbens va noradrenergik nörotransmission orqali medial prefrontal korteksdagi dopamin salınmasını kuchaytiradi. J Pharmacol Exp Ther 278: 725-731.

  36. ↵
    1. Pontieri FE,
    2. Tanda G,
    3. Di Chiara G

    (1995) Intravenöz kokain, morfin va amfetamin, yadrosi akumbenslarning "yadrosi" bilan solishtirganda, "qobiq" da hujayra dopaminini afzal ko'radi. Proc Natl Acad Sci AQSh 92: 12304-12308.

  37. ↵
    1. Pugli-Allegra S,
    2. Cabib S

    (1997) Dopaminning psixofarmakologiyasi: Sichqonlarning inbred shtammida qiyosiy tadqiqotlar hissi. Prog Neurobiol 51: 637-661.

  38. ↵
    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (1999) Giyohvandlik: dab odatlarining ortishi. tabiat 398: 567-570.

  39. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2001) Incentive-sensitization and dependency. berilganlik 96: 103-114.

  40. ↵
    1. Roffman JL,
    2. Lipska BK,
    3. Bertolino A,
    4. Van Gelderen R,
    5. Olson AW,
    6. Khaing ZZ,
    7. Weinberger DR

    (2000) Sichqoncha medial prefrontal korteksdagi eksototoksik lezyonlarning in-vivo 1H-MRS signallarining mahalliy va pastki ta'sirlari. Nöropsikofarmakologiya 22: 430-439.

  41. ↵
    1. Rothman RB,
    2. Baumann MH,
    3. Kursch CM,
    4. Romero DV,
    5. Rays KC,
    6. Carroll FI,
    7. Partilla JS

    (2001) Amfetamin tipidagi markaziy asab tizimining stimulyatorlari norepinefrinni dopamin va serotoninni chiqarib yuborishdan ko'ra kuchliroq tarzda chiqaradilar. Sinaps 39: 32-41.

  42. ↵
    1. Schildein S,
    2. Agmo S,
    3. Huston JP,
    4. Shveytsariyadagi RKW

    (1998) R, morfin va amfetamin moddalarining in'ektsiya yo'li bilan yuborilishi: shartli joyga ustunlik va xulq-atvor faolligiga ta'sir. Brain Res 790: 185-194.

  43. ↵
    1. Shi WX,
    2. Pun CL,
    3. Zhang XX,
    4. Jones MD,
    5. Bunney BS

    (2000) D-amfetaminning dopamin va nondopamin retseptorlari vositasida dopamin neyronlari ustidan ikki tomonlama ta'siri. J Neurosci 20: 3504-3511.

  44. ↵
    1. Snoddy AM,
    2. Tessel RE

    (1985) Prazosin: sichqonlarda psixotomulyar stimulyator belgilari va lokomotor ta'sirga ta'siri. Eur J Pharmacol 116: 221-228.

  45. ↵
    1. Spink AJ,
    2. Tegelenbosch RA,
    3. Buma MO,
    4. Noldus LP

    (2001) EthoVision video tomosha qilish tizimi: transgenik sichqonchani qiziqishlariga fenotipi uchun vosita. Physiol Behav 73: 731-744.

  46. ↵
    1. Tassin JP

    (1998) Prefrontal korteks va ventral tegmental sohada Norepinefrin-dopamin shovqinlari: aqliy kasalliklar bilan aloqasi. Adv Pharmacol 42: 712-716.

  47. ↵
    1. Tzschentke TM

    (1998) Konditsioner joy imtiyozlari paradigmiga ko'ra mukofotni o'lchash: dori ta'sirini keng ko'lamda ko'rib chiqish, yaqinda amalga oshirilayotgan taraqqiyot va yangi masalalar. Prog Neurobiol 56: 613-672.

  48. ↵
    1. Tzschentke TM,
    2. Shmidt WJ

    (1998a) Sichqoncha prelimbik medial prefrontal korteksning alohida-alohida kinolinik kislota lezyonlari kokain va MK-801- ni ta'sir qiladi, ammo morfina va amfetaminga bog'liq bo'lmagan mukofot va psixomotor faollashuv joy tanlash parametrlari bilan paradigma bilan o'lchanadi. Behav Brain Res 97: 115-127.

  49. ↵
    1. Tzschentke TM,
    2. Shmidt WJ

    (1998b) Sichqon infralimbik medial prefrontal korteksning alohida-alohida quinolinik kislota lezyonlarining preparatning konditsioner joylashuviga ta'siri. Behav Farmakol 9 [Supple 1] S87.

  50. ↵
    1. Ventura R,
    2. Cabib S,
    3. Pugli-Allegra S

    (2001) Stressning genotipga bog'liq mezokortikolimbik dopaminli ta'siriga qarama-qarshi. Neuroscience 104: 627-631.

  51. ↵
    1. Vezina P.

    (1993) Ventral tegmental hududga kiritilgan amfetamin nervi akumbenslarini tizimli amfetaminga dopaminerjik javobni sezgirlaydi: issiqda in vivo mikrodializ tekshiruvi. Brain Res 605: 332-337.

  52. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS

    (2000) Qo'shish, majburlash va haydash kasalligi: orbitrofrontal korteksning ishtiroki. Sereb Cortex 10: 318-325.

  53. ↵
    1. Vayss F,
    2. Hurd YL,
    3. Ungerstedt U,
    4. Marko A,
    5. Plotskiy PM,
    6. Koob GF

    (1992) Kokain va etanolning o'z-o'zini boshqarishining neyroximyoviy korrelyatlari. Ann NY Acad Sci 654: 220-241.

  54. ↵
    1. Westerink BHC,
    2. Enriko P,
    3. Feimann J,
    4. De Vries JB

    (1998) Mezokortikal dopamin neyronlarining farmakologiyasi. Ventral tegmental sohada va sichqon miyasining prefrontal korteksida er-xotin probali mikrodializ tekshiruvi. J Pharmacol Exp Ther 285: 143-154.

  55. ↵
    1. Whishaw IQ,
    2. Fiorino D,
    3. Mittleman G,
    4. Kastaneda E

    (1992) Muvaffaqiyatli ifoda qilish uchun forevrin tuzilmalari raqobat qiladimi? Medial frontal korteksli shikastlangan kalamushlarda amfetamin bilan bog'liq bo'lgan xulq-atvor, mikrodializ va kaudat-akumbens zarralaridan dalillar. Brain Res 576: 1-11.

  56. ↵
    1. Aqlli RA,
    2. Rompre PP

    (1989) Miya dopamin va mukofot. Annu Rev Psychol 40: 194-225.

  57. ↵
    1. Xu F,
    2. Gainetdinov RR,
    3. Wetsel WC,
    4. Jones SR,
    5. Bohn LM,
    6. Miller GW,
    7. Vang YM,
    8. Caron MG

    (2000) Norepinfrin tashuvchisi yo'q sichqonchani psixostimulyatorlarga nisbatan yuqori. Nat Neurosci 3: 465-471.

Ushbu maqolaga asoslanib maqola

  • Postnatal aversive tajribasi tabiiy boyliklarga nisbatan befarqlikni oshiradi va kattalar hayotida salbiy voqealarga salbiy ta'sir ko'rsatadi Serebral Korteks, 1 iyul 2013, 23 (7): 1606-1617
  • Kokainga bog'langan xotirani olish va qayta tashkil etishning neyrobiologik ayrışması Neuroscience jurnali, 16 Yanvar 2013, 33 (3): 1271-1281
  • Nucleus accumbens dopamine amfetamin bilan indikatsiyaga uchragan ijtimoiy bog'lanishning vositachilik qilgan kemiruvchi turlarida vositachilik qiladi. PNAS, 19 yanvar 2010, 107 (3): 1217-1222
  • Metilfenidatning Knockin sichqonlariga ta'siri. Metilfenidata chidamli dopamin tashuvchilar Farmakologiya va eksperimental terapevtikalar jurnali, 1 Noyabr 2008, 327 (2): 554-560
  • Medial Prefrontal Korteks, Norepinefrin va Dopaminning Qarshi ta'siri orqali Stressga Oksumbens Dopamin Reaktsiyasini aniqlaydi XMNXX 1, 2007 (17): 12-2796
  • Sincaplı maymunlarda giyohvand moddalarni qidirishda giyoh moddalar bilan bog'liq ravishda qayta tiklanadigan Noradrenerjik mexanizmlar Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali, 1 avgust 2007, 322 (2): 894-902
  • Ventral Tegmental hududdagi prefrontal korteks va dopamin neyronlari orasidagi funktsional birikma Neuroscience jurnali, 16 May 2007, 27 (20): 5414-5421
  • Prefrontal / accumbal katekolamin tizimi nafakat, balki nafrat bilan bog'liq bo'lgan ogohlantirgichlarga ham motivatsiyaga bog'liqlikni belgilaydi. PNAS, 20 mart 2007, 104 (12): 5181-5186
  • Amfetaminga nisbatan behushlik sezuvchanligi noradrenergik va serotonerjik neuronlar PNAS, 9 May 2006, 103 (19): 7476-7481
  • Prefrontal kortikal Norepinefrinning chiqarilishi Morfinning sababi, yadrosidagi akumbensda qayta tiklanish va dopaminning tarqalishi uchun muhimdir. XMNXX 1, 2005 (15): 12-1877
  • Predfrontal korteksdagi noradrenalin va dopamin efflukslari keksaygan klassik shamollash bilan bog'liq. Neuroscience jurnali, 10 mart 2004, 24 (10): 2475-2480
  • Nucleus Accumbens Medial Shell va Core o'rtasidagi amfetamin mukofoti va lokomotiv stimullanishini taqsimlash Neuroscience jurnali, 16 iyul 2003, 23 (15): 6295-6303