Obezlik va giyohvandlikda umumiy hujayrali va molekulyar mexanizmlar (2011)

Tabiiy fikrlari Neuroscience 12, 638-651 (Noyabr 2011) | ikki: 10.1038 / nrn3105

Pol J. Kenny1  Muallif haqida

Oziq-ovqat mahsulotlarining gifonik xususiyatlari, energiya talablari qondirilgan taqdirda ham, oziqlantirish harakatlarini rag'batlantirishi mumkin, bu esa kilogramm va semirishga yordam beradi. Xuddi shunday, giyohvand moddalarni iste'mol qilishning zararli ta'sirlari ham o'zlarining haddan ziyod iste'mol qilishga undashi mumkin, bu esa giyohvandlikka sabab bo'ladi. Oddiy miya substratlari mazali oziq-ovqat va giyohvandlik vositalarining hedonik xususiyatlarini tartibga soladi va yaqinda e'lon qilingan hisobotlarda oziq-ovqat yoki giyohvand moddalarni ortiqcha iste'mol qilish miya mukofotlari tizimlarida shunga o'xshash neuroadaptive javoblarni keltirib chiqaradi. Bu erda obezlik va giyohvandlikning umumiy molekulyar, hujayra va tizim darajasida mexanizmlarini bo'lishishi mumkinligini ko'rsatadigan dalillarni ko'rib chiqamiz.

Salbiy energiya muvozanati davrida miyaning asosiy funktsiyalaridan biri oziq-ovqat mahsulotlarini xarid qilish va iste'mol qilish uchun xatti-harakatlarning samaradorligini qayta tiklash, shu bilan kaloriya sarf-xarajatlaridan mahrum bo'lgan energiya do'konlarini to'ldirish hisoblanadi. Energiya homeostazasini va ochlik va to'yitishni boshqaradigan gepatamal va hindbren tizimlarini, masalan, leptin, grelin (shuningdek, ishtahani tartibga soluvchi gormon deb ataladi) va insulin kabi ushbu tizimlar ustidanAnjir. 1). Ushbu gomeostatik energetika tizimlaridan tashqari, mukofot tizimlarida ham oziqlantirish xatti-harakatlarini tartibga solishda asosiy rollar mavjud. Xususan, miya mukofot tizimlari oziq-ovqat mahsulotlarining gifonik xususiyatlarini o'rganishni nazorat qiladi, oziq-ovqat mukofotlari olish va oziq-ovqat ta'minoti mavjudligini taxmin qiladigan oziq-ovqat yoki ekologik ogohlantirishlarni rag'batlantiruvchi qiymatini tartibga solish uchun e'tibor va g'ayratlarni o'zgartiradi. Energiya homeostazasining gormonal regulyatorlari, shuningdek, miyani mukofotlash tizimlarida ham, ayniqsa, mesoakkumblar dopamin tizimida1, energiya talablariga qarab oziq-ovqatning rag'batlantiruvchi qiymatini oshirish yoki kamaytirish. Shu bilan birga, oziq-ovqat mukofotini tartibga soluvchi miya joylarini elektr yoki kimyoviy rag'batlantirish homeostatik to'qnashuv signallari mavjud bo'lgan yaqinda oziqlangan hayvonlarda ham xuddi shunga o'xshash overatishni keltirib chiqarishi mumkin2, 3. Bu shuni ko'rsatadiki, oziq-ovqatning yoqimli ta'sirini olish homeostatik to'yish belgilarini bekor qilishi mumkin bo'lgan kuchli harakatlantiruvchi kuchdir va bu bilan muvofiqlashtirilgan taomlardan iborat taomlar odatda ko'proq chastotali va kamroq mazali ovqat4. Kattalashgan qismlardagi bir taom bir necha kun davomida oziq-ovqat mahsulotlarini ko'paytirishni boshlashi mumkin5, bunday geyonik ortiqcha ovqatlar vaznning oshishi va semirishning rivojlanishiga muhim hissa bo'lishi mumkin.

Shakl 1 | Homeostatik oziqlantiruvchi davrlarni ko'rib chiqish.

Shakl 1: Homeostatik oziqlanish davrlarini ko'rib chiqish. Afsuski, biz bunga qulay muqobil matnni taqdim eta olmaymiz. Ushbu rasmga kirish yoki matn tavsifini olish uchun sizga yordam kerak bo'lsa, iltimos, npg@nature.com bilan bog'laninga | Ochlik, to'yintirish va semirishning gormonal regulyatorlari atrofdan chiqarib yuboriladi. Bularga leptin va boshqa adipokinlar, shuningdek, yog 'to'qimalarining yallig'lanish sitokinlari kiradi. İnsülin va pankreatik polipeptid (PP) bezi ostidan chiqariladi. Bundan tashqari, grifin (shuningdek, ishtahani tartibga soluvchi gormon), pankreatik peptid YY3-36 (PYY3-36), glucagon-shunga o'xshash peptid 1 (GLP1, glyukonning ajraladigan mahsuloti) va xoletsistokin (CCK) gastrointestinal tizimdan chiqariladi. Energetika muvozanatining bu gormonal regulyatorlari onalik va hipotalamik miya hududlarida ochlik va to'yka ta'sir qilish uchun harakat qiladi. b | Energetik muvozanatni tartibga soluvchi viskera va go'shtni ovqatdan so'ng oshqozonning shikastlanishiga bog'liq bo'lgan vagal nervi usuli gormonal signallari yadro traktus solitariusida (NTS) neyronal faoliyatni o'zgartiradi. NTS energiya muvozanati bilan bog'liq hipotalamus ichidagi gomeostatik oziqlantiruvchi davrlarni o'z ichiga oladi. c| Mediobasal hipotalamusdagi kavak yadrosi, agouti bilan bog'liq peptid (AgRP) va nevropeptid Y (NPY) o'z ichiga olgan birinchi darajali neyronlar or oksigenik signallar bilan faollashib, melanokortin 4ni ifodalovchi ikkinchi darajali neyronlarni inhibe qiladi retseptorlari (MC4R) va bu tonik ovqatlanish xatti-harakatini inhibe qiladi. Aksincha, anoreksigenik signallar POMC ning parchalanish mahsuloti bo'lgan a-melanosit stimulyatori gormonini (AMSH) chiqarishni rag'batlantiradigan kokain va amfetamin-regulyatsiya transcript (CART) va proopiomelanokortin (POMC) o'z ichiga olgan birinchi darajali neyronlarni faollashtiradi. Bu esa, MC4R nöronların aktivasyonu va oziqlanish xatti-oldini olish bilan sonuçlanmaktadır.


Umumiy miya sxemalari ovqatlantiruvchi oziq-ovqat va giyohvandlikning giyohvandlik xususiyatlarini tartibga soladi va semirib ketish va giyohvandlikda haddan ziyod giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan ajralib turuvchi fenomenologik o'xshashlik mavjudligi sababli, ushbu kasalliklarning odatiy asoslarga ega bo'lishini taklif qilish ajablanarli emas. nevrologik mexanizmlar1. Shunga qaramay, shuni ta'kidlash kerakki, oziq-ovqat suiiste'mol qilish bilan bir xil ma'noda oziq-ovqat mahsuloti "o'ziga qaram" bo'lishi mumkin degan g'oya haqida juda ko'p tortishuvlar mavjud.6, 7. Bu erda biz mazali ovqatning hedonik xususiyatlari va rag'batlantiruvchi qiymati bilan bog'liq bo'lgan ma'lumotlarni qayta ishlaydigan miya tizimlari haqida umumiy ma'lumot beramiz va o'ziga qaram giyohvand moddalar ushbu tizimlarni qanday qilib "o'g'irlashi" mumkinligi haqida suhbatlashamiz. Bundan tashqari, biz ushbu sxemalarda semirish va giyohvandlikka hissa qo'shishi mumkin bo'lgan umumiy uyali va molekulyar mexanizmlarni ta'kidlaymiz.

Oziq-ovqatlarning sifatini kodlovchi miya tizimlari

Genetika omillari semizlikka qarshi zaiflikni tartibga solishda katta rol o'ynaydi va semirish darajasi yuqori irsiy xususiyatga ega (Box 1). Ko'pgina hollarda, tana vaznining ko'pligi bilan bog'liq bo'lgan genlar, mazali taomlarni afzal ko'rish orqali semirishga yordam beradi. Yog 'va tozalangan shakarlarga boy taomlar uchun mazali taomlar paydo bo'lishi yaxshi ma'lum giperfagiya. Urug'lantiriladigan yuqori yog'li oziq-ovqat karbongidratlarda yuqori bo'lgan, ammo yog'da past bo'lgan ovqatdan ko'ra kattaroq ovqat hajmini, keyinchalik pastki to'yintirish va katta kaloriya iste'mol qilishni ta'minlaydi.8. Shu sababli, oziq-ovqatning mazali ekanligi, iste'mol qilinadigan ovqatlanishning ortiqcha iste'mol qilishiga va vaznini oshirishga yordam beradi. Oziq-ovqat mahsulotlarining his-tuyg'ulari, xususan uning ta'mi, hidlari, to'qimalari va tashqi ko'rinishi uning lazzatlanishini aniqlashda asosiy rolga ega. Ovqatlantiruvchi oziq-ovqatlarni iste'mol qilishdan olingan his-tuyg'ularga oid ma'lumotlar birlamchi va ikkilamchi zerikarli kortekslarga (Anjir. 2). Osteoz bo'shlig'idagi chemosensor neyronlar miya chizig'idagi yadro traktus solitariusiga (NTS) doymakni aniqlash loyihasiga jalb qilingan.9. NTS o'z navbatida gustatory talamusga (ventroposteromedial (VPM) talamiy yadro)10, u insula va operculumdagi asosiy teshilish korteksini (PGC) innervatsiya qiladi10. Nomidan kelib chiqqan holda, PGC oziq-ovqat ta'mi bilan bog'liq bo'lgan ma'lumotlarni qayta ishlashga va uning qimmatbaho qiymatini baholashga11. PGC loyihasidan konditsioner orbitofrontal korteks (OFK) hududiga oqibatida sekonder gustatory korteks (SGC) deb ataladi. Lazzatlanishdan tashqari, oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish bilan bog'liq hissiyotning boshqa usullari (masalan, hid, ko'z va to'qimalar) PGC va SGC10. PGC va SGC loyihasi striatumga, xususan, nucleus accumbens (NAc) ga ega bo'lib, u oziqlantiruvchi bilan bog'liq striatohipotalamik va striatopallidal naychalarda neyronal faoliyatni o'zgartiradi.1. Ushbu striatal besleme davrlari, mezolimbik va nigrostriatal dopaminerjik kirish orqali ta'sir1. Striatum ham mazali taomlarni, ham giyohvand moddalarni iste'mol qilishni tartibga soladi1, 12. Quyida batafsil aytib o'tilganidek, so'nggi ma'lumotlarga ko'ra, oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish jarayonida ishtirok etadigan miya tizimlarining boshqa tarkibiy qismlari - ayniqsa, NTS, insula va OFK - qo'shadi dorilar iste'molini tartibga soladi.

Shakl 2 | Oziq-ovqatlar va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni nazorat qiluvchi neyroxirurgiya.

Shakl 2: Neyrokompyuterli oziq-ovqat va giyohvand iste'molini nazorat qiladi. Afsuski, biz bunga qulay muqobil matnni taqdim eta olmaymiz. Ushbu rasmga kirish yoki matn tavsifini olish uchun sizga yordam kerak bo'lsa, iltimos, npg@nature.com bilan bog'laningOziq-ovqatlarning sifati uning teginishi va haroratiga bog'liq bo'lib, asosan og'iz bo'shlig'idagi mexanik retseptorlar tomonidan ishlab chiqariladi, bu esa gustatory talamusga mo'ljallangan. To'qimalarining ham ovqatlanishiga hissa qo'shadi va oziq-ovqat tarkibidagi yog' tarkibini aniqlashda muhim rol o'ynashi mumkin. Lazzatlanish ovqatning mazali bo'lishida muhim rol o'ynaydi, tilda tastanlarni yadro traktus solitariusiga (NTS) aniqlaydigan chemesteptorlar. Oziq-ovqatlarning hidi zaytun lampochkasi (OB) va pyriform korteks orqali qayta ishlanadi. Ovqatlanishning ko'rinishi ingl. Kortekslar (V1, V2 va V4) orqali, so'ngra vaqtinchalik ingl. Korteks (ITVc) orqali ishlanadi. Sensiz kirishning turli xil usullaridan oziq-ovqatning iste'mol qilinishi bilan bog'liq ma'lumotlar amigdala, insulin korteks va orbitofrontal korteksga (OFK) va u erdan striatum va lateral gipotalamus (LH) ichidagi oziqlantirish sxemalariga yaqinlashadi. Favqulodda dori vositalarining hissiy xususiyatlari xushbo'y oziq-ovqat sifatida bir xil miya tizimlarini faollashtirishi mumkin. Bundan tashqari, zo'ravonlik dori vositalari CNSga kirib, bevosita ushbu miya tizimlarida harakat qiladi. Neyrokerakli oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni nazorat qiluvchi giyohvand moddalarning asosiy sinflarining ta'sir doiralari ko'rsatiladi (kesilgan o'qlar bilan ko'rsatilgan). Bundan tashqari, NTS opiat mukofotini va qaramlikni rivojlantirishda muhim rol o'ynaydi.


Oziq-ovqatlar va dori-darmonlardagi nukleus traktus solitariusi

Katekolamin nörotransmitterlarini ishlab chiqaruvchi neyronlar NTS ichida asosiy oziq-ovqat mahsuloti hisoblanadi va u oziqlantirish xatti-harakatlarini tartibga soladiAnjir. 3). NTS og'iz bo'shlig'idagi chemosensor neyronlardan oziq-ovqat ta'mini qayta ishlaydigan ma'lumotni oladi va ortish prognozlari bu ma'lumotni talamik miya joylariga yuboradi. Bundan tashqari, NTS katekolamin neuronlari oshqozon-ichak traktining afferentlari tomonidan ovqatni yutish yoki oshqozon shikastlanishini bildiradi va xoletsistokin (CCK)13. NTS bu visseral ma'lumotni gipotalamusdagi homeostatik oziqlantirish markazlariga o'tkazadi. Qizig'i shundaki, semirish yoki shish paydo bo'lishiga moyil bo'lgan yuqori yog 'dietada yoki sichqonchada saqlanadigan kalamush yoki sichqon NTS katekolamin neyronlarining lipidni iste'mol qilishiga ta'sirini kamaytiradi14, 15. Bu shuni ko'rsatmoqdaki, ovqatlantiruvchi yuqori yog'li oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan hiperfagiya NTSda moslashuvchan javoblar bilan bog'liq bo'lishi mumkin, natijada qon to'kilishini ko'rsatuvchi sigmasimon gormonlar sezuvchanligini kamaytiradi.

Shakl 3 | Oziq-ovqat va giyohvand iste'molida yadro traktus solitariusi.

Shakl 3: Oziq-ovqat va giyohvand iste'molida yadro traktus solitariusi. Afsuski, biz bunga qulay muqobil matnni taqdim eta olmaymiz. Ushbu rasmga kirish yoki matn tavsifini olish uchun sizga yordam kerak bo'lsa, iltimos, npg@nature.com bilan bog'laningNukleus traktus solitarius (NTS) gastrointestinal tizimdan vagal asabdan kirib keladi va o'z navbatida oziq-ovqatning mazasini, oziq-ovqatning zararli tomonlarini va giyohvandlik moddalarini iste'mol qilish bilan shug'ullanadigan midbren, talamik, hipotalamus, limbik va kortikal miya mintaqalariga loyihalarni oladi , stressning oziq-ovqat va giyohvand iste'moliga ta'siri. NTS oziq-ovqat va preparatni iste'mol qilishni tartibga soluvchi turli neyron populyatsiyalarini, jumladan, tirozin gidroksilaz fermentini bildiruvchi katekolaminerjik neuronlarni ifodalaydi (TH+), proopiomelanokortin (POMC) va glucagonga o'xshash peptid 1 (GLP1, glyukonning parchalanadigan hosilasi) ifodalaydiganlarni bildiradi. BNST, stria terminalining yotoqli yadrosi.


Timal va hipotalamik oziqlantirish markazlaridan tashqari, NTS katekolaminerjik nöronlar, xususan, noradrenalin hosil qiluvchi NTS ning A2 hududida stress va mukofotni qayta ishlash bilan shug'ullanuvchi limbik miya hududlariga chambarchas bog'liq bo'lgan loyiha, amigdala (CeA) yadrosi va stria terminalining (BNST) yotqizilgan yadrosi,16 (Anjir. 3). Funktsional, strukturaviy va kimyoviy jihatdan bog'liq bo'lgan miya tuzilmalari kengaytirilgan amigdala deb atalgan katta miqdordagi birlashtirilgan klasterning bir qismi bo'lgan ushbu miya hududlari surunkali dori ta'sirida giyohvandlikning o'tkir mustahkamlovchi xususiyatlarini va giyohvandlikka chidamliligini tartibga solishda asosiy rol o'ynaydi17 (qarang: Box 2 semirish va giyohvandlikda stressning rolini muhokama qilish uchun). Qizig'i shundaki, sichqonchani tiliga tatbiq etilgan nikotin NTSda go'shtli neyronlarni qo'zg'atadi va bir vaqtning o'zida turli xil ta'mlarga qarshi ta'sirini kamaytiradi18. Bu shuni ko'rsatmoqdaki, nikotin va periferik sensor tizimlarida boshqa dori-darmonlarni ishlatish NTS neyronlari bilan birlashadi19, 20, yoki NTS ichida ushbu dorilarning bevosita harakati, ularning suiiste'mol qilish potentsialiga yordam berishi mumkin. Ushbu imkoniyatga muvofiq, morfinning foydali xususiyatlari dopaminda b-gidroksilaza (DBH) nekroz sichqonlarida to'liq tugatilib, noradrenalin sintez qila olmaydi21. Biroq, noutbuk sichqonlaridagi NTSda DBH-ning virusli vositachilik bilan qayta ifodalanishi morfin mukofotiga nisbatan sezuvchanligini oshirdi21. Preparatni mukofotlashdan tashqari, NTS giyohvandlikning rivojlanishida va giyohvand moddalarni olib tashlashning salbiy oqibatlarida muhim rol o'ynaydi. Oshqozondan chiqarib yuborilgan kalamushlarda NTSning faolligi oshib, kengaytirilgan amigdalada noradrenalinning yuqori darajasiga olib keladi22, bu esa o'z navbatida pulni tortib olishning eng yomon tomonlarini ifodalashga yordam beradi22. Vaqt davomida NTSning doimiy faollashuvi uzoq muddatli giyohvandlikka qarshi kurashish qaramlikdagi kalamushlarda qo'shadi dorilarning motivatsion xususiyatlariga sezuvchanligini kuchaytiradi va stressni keltirib chiqaradigan giyohvandlikka qarshi harakatlarga (ya'ni relaps) zaiflikni kuchaytiradi.16. Uzoq muddat davom etadigan saratonni boshdan kechirayotgan sichqonlarda preparatni mukofotlash darajasiga yuqori sezuvchanlik oziq-ovqat mukofotiga nisbatan sezgirlikning pastligi bilan bog'liq.23. Shu bois, NTS funktsiyasida uzoq muddatli o'zgarishlar qo'shadi dorilarning motivatsion xususiyatlarini oshirishga va oziq-ovqat va boshqa tabiiy nazoratchilar giyohvand moddalarga qaram bo'lgan shaxslarda aniq ko'rinib turadi23.

NTSda semizlik va giyohvandlikka bog'liq bo'lgan molekulyar signalizatsiya voqealariga tafovutlar kelib chiqadi. Misol uchun, vagus nervi oshqozon shikastlanishi bilan bog'liq bo'lgan ma'lumotlarni NTSga o'tkazadi24, Vagal asab faollashuvi esa kalamushlarda ovqatni iste'mol qilishni bostiradi25 va odamlar26. Inson miya ko'rish ishlari, vagal nerv stimulasyonuna javob sifatida oshqozon kengayishini tetikleyen implantatsiyadan qurilma, miya hududida, OFC, striatum va hippocampus, shu jumladan, oziq-ovqat mukofot va mazasi bilan bog'liq joylarda metabolizmani ziyoda ekanligini ko'rsatdi27. Qizig'i shundaki, kilolu odamlarda bariatrik jarrohlik spirtli ichimliklarni iste'mol qilish darajasini oshirishi mumkin28. Ushbu topilmalar NTS ning miya mukofotlari davridagi faoliyatiga ta'sir ko'rsatishi va shu bilan oziq-ovqat va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni tartibga soluvchi g'oyasini qo'llab-quvvatlaydi. Sichqonlardagi takroriy vagal nerv stimulyatsiyasi NTSda DFOSB transkriptsion faktori ifodasini oshiradi29. Xuddi shunday, kalamushlarda opiat qo'shilishning rivojlanishi, shuningdek, DOSB ning NTSning oshishi bilan bog'liq30. DOSB to'liq uzunlikdagi FOSB gen mahsulotining birlashtiruvchi variantidir31 va turli darajadagi qo'shadi dorilarga surunkali ta'sir qilish vaqtida kalamushlar va sichqonlarda striatum va mukofot bilan bog'liq boshqa miya joylarida to'plangani ma'lum bo'lib, dori ta'siridan so'ng uzoq davom etaveradi. Bundan tashqari, DFOSB giyohvand moddalar va dori-darmon bilan bog'liq ogohlantiruvchilarga ta'sirini kuchaytiradigan mukofot tizimlarida tizimli va funktsional o'zgarishlarni keltirib chiqaradigan qo'shadi dorilarning motivatsion xususiyatlarini oshiradi32. Shunday qilib, NTSda DFOSB signalizatsiyasi semirishning rivojlanishiga yordam berishi mumkin. Bundan tashqari, NTSda DFSB to'planishi, preparatni surunkali dori ta'siridan uzoq davom etadigan kasalliklarga duchor bo'lgan hayvonlarda, yuqorida tavsiflangan oziq-ovqat mukofotiga nisbatan sezuvchanligini kamaytirishga olib keladi.

Dori-darmonlardagi nukleus traktus solitarius nevropeptidlari. NTSdagi katekolaminerjik neyronlarga qo'shimcha ravishda, alohida neyronal populyatsiyalar proopiomelanokortin (POMC) yoki glucagon shunga o'xshash peptid 1 (glukagonning parchalanadigan hosilasi) kabi nöropeptidlarni ishlab chiqaradi. Noradrenalin o'z ichiga olgan neyronlarga o'xshash tarzda, NTS POMC neuronlari oshqozon-ichak traktining vagal eferentsiyalari va tarqalgan to'yintirish signallari tomonidan faollashadi va ular oziq-ovqat iste'molini cheklashga hissa qo'shadilar33. NTSga POMCning uzatilishini kuchaytirish kilogramm halokatini keltirib chiqarishi va dietaga bog'liq semirib ketishdan himoya qilishi mumkin34. Qizig'i shundaki, oziq-ovqat iste'mol qilish hajmini oshirish uchun ma'lum bo'lgan NTS infektsiyasini POMC neurons33, bu hujayralar opiyantik mukofot va qaramlikda rol o'ynashi mumkinligini nazarda tutadi. GLP1 asosan ichak L xujayralari tomonidan sintez qilinadi va u qon glyukoza darajasini pasaytiradi va insulin sekretsiyasini35. GLP1, NTS da oz miqdorda neyronlar tomonidan ishlab chiqariladi, bu esa oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni inhibe qiladi36, ayniqsa oshqozon shikastlanishiga javoban37, stress va kasallik38. NTS yoki GLP1 retseptorlari signallarida GLP1 ishlab chiqarishining uzilishi, kalamushlarda giperfaologik natijalarga olib keladi38, oshqozon orqali semirib ketishga yordam beruvchi markaziy GLP1 retseptorlari signalizatsiya tizimida defitsitlarni keltirib chiqarishi mumkinligini ko'rsatmoqda. NTSdagi GLP1 retseptorlarining faollashuvi, ehtimol, AMP bilan faollashtirilgan protein kinazining (AMPK) protein kinaz C (PKC) bilan bir vaqtda parchalanib ketishini oldini olish va mitogen faollashtirilgan protein kinaz (MAPK) kaskaglarini rag'batlantirish mexanizmidan oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi39. Hozirgacha miyada bo'lgan GLP1 retseptorlari va NTSda AMPK va MAPKning dori-darmonlar va qaramliklarni tartibga solishdagi o'rni o'rganilmagan.

Semizlik va giyohvandlikda insular korteks

Insula va operculum birinchi navbatda valent (tuyadi yoki zararli) bilan bog'liq ma'lumotlarni kodlash va saqlash va mazali taomlar1, 10 (Anjir. 2). O'zining ta'mli xotirasidagi roli bilan bir qatorda, insula ham ongli urinishlar va intizorlik tajribasini tartibga solishi mumkin40. Xushbo'y oziq-ovqat mahsulotlari bilan ta'minlangan odamlar yoki kemiruvchilar, kutilganidan ko'ra kamroq mazali taom tayyorlanganda iste'molda sezilarli pasayishni namoyon etishmoqda, bu salbiy kontrasti41, 42. Mavjud bo'lgan eng hedonik oziq-ovqatga nisbatan afzallik va kamroq yoqimli variantlardan voz kechish, semirib ketadigan energiya bilan oziqlangan oziq-ovqat mahsulotlarini doimiy ravishda ortiqcha iste'mol qilishga hissa qo'shish orqali semirishni rivojlantirishda muhim rol o'ynashi mumkin41, 42. Eng muhimi, insula zararlanishi dietaga bog'liq salbiy kontrastli ta'sirlarni bartaraf qiladi43. Xuddi shunday, NTS tomonidan innervatsiya qilingan va o'z navbatida insula uchun loyihalarni bajaradigan gustatory talamusga zarar etkazish ham diet bilan bog'liq salbiy kontrastni yo'q qiladi44. Obez inson subyektlari dam olish sharoitida insulin korteksida funktsional ulanish kuchining kamayib borayotganligini ko'rsatadi45, ehtimol insular aktivizatsiya ustidan nazoratni kamaytirishni aks ettirishi mumkin. Ushbu ta'rifga muvofiq, obez kishilar mazali taomlarga javoban rivojlangan insularning faolligini ko'rsatmoqdalar46. Bundan tashqari, semirib ketish xavfi bo'lgan yosh kattalar (har ikkala ota-onada tana massasi indeksi (BMI) -27), rivojlanish xavfi past bo'lgan o'spirinlar bilan taqqoslaganda pul yoki oziq-ovqat mukofotlariga javoban rivojlangan insula va operkulum faolligini ko'rsatdi. semirish (ikkala ota-ona tana massasi indeksi <25 ga teng)47. Bu shuni anglatadiki, insulinning ta'sirchanligi oshishi, uning mazali taomlarga nisbatan sezuvchanligini oshirishi va bunday oziq-ovqatga nisbatan xun tanloviga o'tishga olib kelishi mumkin, semizlikka qarshi zaiflikni oshiradi1.

O'zining ta'mi xotirasida va oziq-ovqat afzalroqligidagi roli bilan bir qatorda, insula giyohvandlikda ham muhim rol o'ynaydi. Sigaret chekadiganlarda chekishdan kelib chiqadigan sigaretning chanqoqligi insular korteksning faollashuvi bilan juda bog'liq.48. Ayniqsa, insondagi sigareta ichidagi insultga shikast etkazish, tamaki chekish odatlarining o'z-o'zidan to'xtashi va bundan keyin chekish istagi kamligi bilan tavsiflanadi,49. Kalamushlarda, insulani kimyoviy inaktivatsiya qilish yoki 1ning (shu bilan birga orexin retseptorlari turi 1 deb nomlanuvchi) buzilishdagi buzilishi bu strukturaga signalizatsiya qilish, tomir ichidagi nikotinni o'z-o'zini boshqarish xatti-harakatlarini kamaytiradi50 va amfetaminni izlash harakati51. Insular neyronlar ichida, kokainni davolash52 yoki mazali taomlar mavjudligini taxmin qiladigan ekologik talablarga ta'sir qilish53 tezkor erta gen va transkripriyaal regulyatorning erta o'sishi bilan bog'liq javob protezi 1 (transkriptsion faktorlar sifatida ham tanilgan ZIF268 deb ataladi) ning ifodasini oshiradi va bu neyronal plastika va uzoq muddatli xotira shakllanishida muhim rol o'ynaydi. Bu, mazali ovqat va giyohvandlik moddalarining iste'moli insulin korteksida o'xshash adaptiv javoblarni keltirib chiqarishi mumkinligini ko'rsatadi. Yuqori darajada mazali taomlarni iste'mol qilish uchun ruxsat berilgan sichqon insidensial korteksdagi MAPK signalizatsiyasini sezilarli darajada oshirdi54. Bundan tashqari, NMDA va metabotropik glutamat 5 retseptorlari faollashuvining natijasi sifatida insondagi MAPK signalizatsiyasining bu oshishi55, uzoq muddatli lazzatlanishning indikatsiyasini nazorat qiladi56. Insula ichidagi MAPK signalizatsiyasi va giyohvand moddalar bilan kurashishdagi xatti-harakatlarga aloqasi bo'lgan giyohvand moddalarning noqonuniy ta'sirlari haqida juda kam narsa ma'lum.

Semirib ketish va giyohvandlikda orbitofrontal korteks

Oziq-ovqat mahsulotlarining valentlik xususiyatlari va kattaligi bilan bog'liq ma'lumotlarni kodlayan insuldan farqli o'laroq OFC miyada metabolik yoki hedonik devorlar haqidagi ma'lumotlarga asoslanib, mazali taomlarning nisbatan motivatsion qiymati bilan bog'liq ma'lumotlarni muntazam yangilab turadi57. Shunday qilib, OFC, ovqatlanish vaqtida ovqatlanish vaqtida ovqatlanish paytida sezgir o'ziga xos to'yinganlikning rivojlanishida muhim rol o'ynaydi, chunki uning iste'mol qilish hissi o'zgarishidan qat'iy nazar57. Yaqinda olib borilgan bir tadqiqotda, iste'molchiga ma'lum miqdorda kerakli oziq-ovqatni (shokolad yoki pishloq) ovqatlanishni takrorlashni so'ragan ko'ngillilar keyinchalik oziq-ovqatdan kam ovqat iste'mol qiladigan odamlarning eb-ichganlari , ovqatlanishning boshqa turlarini iste'mol qilishni yoki umuman oziq-ovqat mahsulotlarini hisobga olmaganlarni nazarda tutgan58. Oziq-ovqat iste'molini kamaytirish sub'ektiv hedonik qiymatdagi o'zgarishlarga bog'liq emas edi, ishtirokchilar oddiygina istagan narsani talab qildilar (ya'ni iste'mol iste'molidan so'ng sezgir o'ziga xos to'yinganlik his etishdi)58. Ushbu topilmalar oziq-ovqatning rag'batlantiruvchi qiymatining mutlaq geytonik xususiyatlaridan qanday ajralishi mumkinligini ko'rsatadi58har qanday oziq-ovqat mahsulotining nisbatan motivatsion qiymatini belgilashda ruhiy tavsiflar bilan shug'ullanadigan yuqori darajadagi kortikal miya markazlarining ahamiyatini ko'rsatadi. Oziq-ovqat mahsulotlariga qiymat berishda OFC ning asosiy rolini hisobga olgan holda59ushbu va shunga o'xshash topilmalar OFK funktsiyasi buzilganligi rag'batlantiruvchi qiymatning oziq-ovqatga mos kelmasligi bilan bog'liq bo'lib, natijada kilogrammni60. Ushbu imkoniyatga muvofiq, odamlarda semizlik O'O metabolizmidagi aniq kamchiliklar bilan bog'liq60. Bundan tashqari, OFK va insula atrofiyasiga olib keladigan frontotemporal demans, odamlarda xushbo'y oziq-ovqatlardan ortiqcha ovqatlarning paydo bo'lishini keltirib chiqaradi61. Yaqinda OFKdagi muopioid retseptorlarining faollashuvi kalamushlarda giperfaogiyani keltirib chiqardi62. Bu, OFKda mahalliy opioid retseptorlari yuborilishini ko'rsatadi62, pastki oqimlarni oziqlantirish davrlarini striatum (pastga qarang) ta'siriga olib kelishi mumkin, oziqlantirish xatti-nazorat qiladi.

OFC, shuningdek, motivatsiya qiymatini giyoh va boshqa giyohvand moddalarni iste'mol qilishda muhim rol o'ynashi mumkin. OFK ning kimyoviy inaktivatsiyasi intravenöz o'z-o'zini boshqarish uchun mavjud bo'lgan turli xil dozadagi kokain dozalarining nisbiy mustahkamlash qiymatidagi o'zgarishlarga nisbatan sezgirlikni ko'rsatmadi63. OFK lezyonlari shuningdek, davolovchi oziq-ovqat yoki dori-darmonlar mavjudligini kuzatib borish maqsadida, giyohvand moddalarni iste'mol qiladigan ekologik tovarlarni belgilash qobiliyatini bloklaydi.64, 65, ehtimol oziq-ovqat yoki giyohvand moddalarni sotish bilan bog'liq narsalarga e'tiborni taqsimlash orqali66. Sichqoncha ichidagi tomir ichidan o'z-o'zini boshqarish xatti-harakati yoki amfetaminga qayta-qayta ta'sir o'tkazish tarixi, OFKga bog'liq kognitiv ko'rsatkichlardagi kamchiliklar bilan bog'liq bo'lgan kalamushlarning OFK tarkibiy va funktsional o'zgarishlarini keltirib chiqaradi67, 68. Ushbu va shunga o'xshash topilmalar asosida, OFC ning dori-darmonlar bilan qayta jihozlanganligi, nazorat ostida giyohvand moddalarga qaramlikdan foydalanishga o'tishga yordam berishi mumkin67, 69. OFK disfunktsiyasiga hissa qo'shadigan asosiy molekulyar mexanizmlar paydo bo'lishi bilan boshlanadi. Sichqonchalarda iste'mol qilinadigan giyoh yoki alkogol iste'moli OFKdagi transkriptsion faktordan DFSBning ifodasini oshiradi70. OFFdagi DOSB ekspresyonidagi bu o'sish surunkali giyohni o'z-o'zini boshqarish vositasida olib tashlanganda kuzatiladigan dürtüsel-xulq-atvor o'sishini yanada kuchaytiradi71. Dürtüsel tanlashda ortish, giyohvandlik zaafiyetini kuchaytiradi, chunki OFK'daki DOSB'ta dori-dori artışları, giyohvandlik rivojlanishiga ta'sir qilishi mumkin. Shu sababli, mazali oziq-ovqat mahsulotlarini haddan tashqari iste'mol qilish, OFC'de DFOSB ekspresyonunun o'xshash tarzda ortishi yoki yo'qligini aniqlash va bu semirib ketishning zaafiyetine ta'sir qiladi yoki yo'qligini aniqlash muhim ahamiyatga ega.

Semizlik va giyohvandlikda Mesostriatal tizimi

OFK va boshqa kortikal tuzilmalarda qayta ishlanadigan mazali ovqatning sezgir xususiyatlariga oid ma'lumotlar striatumdagi ovqatlanish bilan bog'liq bo'lgan davrlarga, xususan, NAc ning qobiq mintaqasidagi "hedonik issiq joylar" ga uzatiladi. Akumbenslarda gidonik issiq joylar lateral gipotalamus va pallidal miya joylarini loyihalashtiradi va ularning faoliyatini nazorat qiladi. Mahalliy ravishda opioid va endokannabinoid signalizatsiyasi, shuningdek mezoakkumbens va nigrostriatal kirishdan kelib chiqadigan dopamin uzatilishi bilan tartibga solinadigan ushbu striatohipotalamus va striatopalidal tizimlar, oziq-ovqatning mavjudligini va mazasini, yondashuv xatti-harakatlarini va mazali ovqatga rag'batlantiruvchi qiymatni belgilaydigan atrof-muhit stimulyatorlariga ta'sirchanligini nazorat qiladi.1.

Oziq-ovqatlarning hissiy xususiyatlariga qo'shimcha ravishda striatum oziq-ovqat metabolizmidan keyingi ovqatlanish ta'siriga javob berishda ham muhim rol o'ynaydi.72. Ayniqsa, energetik oziq-ovqat mahsulotlaridan olingan makrolantiruvchi moddalarning chiqishi viskera ichidagi metabolik signalizatsiya yo'llarini faollashtirishi va shu bilan birga statsionarda oziq-ovqat mahsulotlarining sensorial xususiyatlaridan qat'iy nazar, striatumda dopamin kirishlarini rag'batlantirishi mumkin.73, 74. Shirin, achitqi va amino kislotalar (umami) ta'blarini aniqlash uchun funktsional o'tuvchi retseptorlari potentsial kanali subfamil M-element 5 (TRPM5)75. Taste-blind Trpm5 knockout sichqonlari ikkala echim o'rtasida tanlov bilan qisqacha taqdim etilganida sukroz uchun suvni afzal ko'rishni ko'rsatmaydi73, 74, shirin ta'mli echimlarni topishga qodir emasligini tasdiqlaydi. Ammo, qachon Trpm5 nekroz sichqonlari sinov muhitida alohida joylarda suv yoki sukroz sulolalariga qayta kirishga bir necha marta ruxsat berildi va shuning uchun suv yoki sukrozning iste'mol qilish xatti-harakati bilan sog'ayishdan keyingi ta'sirini birlashtira oldi, ular sukroz eritmalari uchun aniq tanlovni ko'rsatdilar. Eng muhimi, Trpm5 taqqoslash sichqonlari bir xil test sharoitida kaloritsiz bo'lmagan tatlandırıcı sükralozu uchun afzalliklarni ishlab chiqarmadi, natijada sukrozning sutkalik kaloriya ta'siri knockout sichqonlarida sukroz uchun ortib borayotgan afzallik uchun javobgar ekanligini ko'rsatdi73, 74. Sucrose NAc va dorsal striatumda dopamin darajasini oshirdi Trpm5 Sichqonlar73, 74, noqulay sichqonlardagi zerikarli bo'lmagan metabolik signallarning kaloriya jihatidan zich echimlarni boshqaradigan o'rta miya dopamin neyronlarini rag'batlantirish uchun etarli ekanligini ko'rsatdi. Qizig'i shundaki, Trpm5 tilda ko'rsatiladigan kanallar nikotin va spirtga ta'mga bo'lgan javoblarni tartibga solib, ularning iste'mol qilishiga yordam beradi76, 77. Bu shuni ko'rsatadiki, miyadagi to'g'ridan-to'g'ri harakatlaridan tashqari, nafas olish yoki og'zaki iste'mol qilingan giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan sensorli ma'lumotlar ham ularning qabul qilinishiga yordam beradi.

Dopamin retseptorlari ostidagi signalizatsiya voqealari. Ovqatlanadigan oziq-ovqat yoki giyohvandlik vositalari va ularni etkazib berishni taxmin qiladigan ekologik izlar, striatumda dopaminning uzatilishini oshiradi, shu bilan oziq-ovqat va zararli preparatlarning gijionik va rag'batlantiruvchi xususiyatlarini nazorat qiluvchi striatohipotalamik va striatopallidal devorlarni ta'sir qiladi1. Dopamin retseptorlari funktsiyasida asosiy va dietani keltirib chiqaradigan o'zgarishlarning hissasini qo'shgan holda, semirishda striatal dopaminning uzatilishi rollari batafsil ko'rib chiqildi1, 12, 78. Bu erda zo'ravonlik va xushbo'y oziq-ovqat mahsulotlari giyohvandlik va semirib ketishga olib keladigan striatumga tegishli bo'lgan o'rta qavatli dopamin neyronlarida umumiy hujayra ichidagi signalizatsiya kaskadi bilan yaqinlashib kelayotganini ko'rsatuvchi yangi dalillar paydo bo'ladi.Anjir. 4). Kokain va boshqa suiiste'mol dori-darmonlari, ayniqsa, D1 dopamin retseptorlari va dynorphin-expressing medium spiny neurons to'g'ridan-to'g'ri yo'l79. Bundan tashqari, giyohvand moddalarni iste'mol qilishga javob beradigan steratumda DOSB ning asta-sekin to'planishi, ularning giyohvandlik xususiyatlarini oshiradi, bu esa giyohvandlikning rivojlanishiga hissa qo'shadi80. Qizig'i shundaki, 21 haftasida tug'ruqdan keyingi erta rivojlanish davrida (postnatal kunlar 28-1) yuqori yog'li ovqatlanish ta'siriga uchragan sichqon kattalardagi dietali yog' iste'moli afzalligini oshirdi81, kaloriya jihatidan zich oziq-ovqat mahsulotlarini ishlab chiqarishdagi bu imtiyoz esa dopamin retseptorlari signalizatsiya hujayralarining molekulyar transduserlarida o'zgarishlarga olib keldi81. Ayniqsa, bu sichqonlarning NAc'sinde DOSB darajalariga ko'tarildi81. Xuddi shu tarzda kattalar sichqonlarida striatumdagi DFOSBning oshishi oshdi, ular mazali yog 'yoki sukroza dietani iste'mol qilishga ruxsat berilgan82, 83, 84, va bu ta'sirli taomlar uchun mazali dietani iste'mol qilishni yaxshilash bilan bog'liq edi. Bundan tashqari, oziq-ovqat mahsulotlariga cheklangan kirish imkoniyati bo'lgan sichqon va shuning uchun och va oziq-ovqat iste'mol qilish uchun yuqori motivatsiya bo'lgan, shuningdek, striatal DFOSB ifoda85.

Shakl 4 | Ichki hujayrali signalizatsiya striatumda va mezoakkumbalarda dopamin yo'lini oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni tartibga soladi.

Shakl 4: Striatum va mezoaktsombens dopamin yo'lidan oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni tartibga soluvchi hujayra ichidagi signalizatsiya kaskadi. Afsuski, biz bunga qulay muqobil matnni taqdim eta olmaymiz. Ushbu rasmga kirish yoki matn tavsifini olish uchun sizga yordam kerak bo'lsa, iltimos, npg@nature.com bilan bog'laningLeptin, insulin va miya manbalaridan olingan neyrotrofik omil (TRKB) uchun retseptorlari ventral tegmental hududida (VTA) dopamin neyronlarida ifodalanadi, ular fosfinotsitid 3-kinaz (PI3K) -serin / treonin kinaz AKT-sutemizuvchilar rapamisin mTOR) signalizatsiya kaskadi. Leptin shuningdek, JAK-STAT (Janus kinaz-signal transduser va transkriptsiyaning faollashtiruvchisi) signalizatsiya yo'lini ham tartibga keltirishi mumkin. Leptin, insulin va BDNF signalizatsiyasi, ehtimol PI3K signalizatsiya kaskadini o'z ichiga olgan harakatlar orqali, dopamin homeostazasini saqlab qolish uchun kerak. Kokainga o'xshash giyohvandlik vositalari ham midbrain dopamin neyronlarida PI3K-AKT-mTOR signalizatsiyasini kuchaytirishi mumkin. Insulin retseptorlari, ehtimol, yadro gabaritlarida dopamin terminallarida presinaptik usulda ifodalanadi va postsinaptik usulda o'rta dag'al neyronlarda yoki dopamin D1 yoki D2 retseptorlari, ya'ni to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita yo'l-yo'l neyronlarini bildiradi. Accumbensdagi insulin retseptorlari dopaminning tarqalishini oshiradi va dopamin tashuvchilarning (DAT) faolligini kuchaytiradi va shuning uchun akumbal dopamin homeostazida muhim rol o'ynaydi. Bu operatsiya, ehtimol, insulinning to'yga bog'liq harakatlariga va uning iste'mol qilinadigan oziq-ovqat mahsulotini kamaytirish qobiliyatiga hissa qo'shishi mumkin. Aksincha, barcha asosiy dorilar giyohvand moddalarga dopaminning tarqalishini rag'batlantiradi, bu ularning motivatsion xususiyatlariga nisbatan muhim hisoblanadi. Akumbensdagi dopamin signalizatsiyasi o'rta tirgakdagi neyronlarda DFOSB, tsikli AMP-javob beruvchi elementni bog'lash proteini (CREB), protein fosfataz 1 tartibga soluvchi subnitri 1B (DARPP32) va siklinga qaram kinaz 5 (CDK5) signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi va shu bilan ta'sir qiladi oziq-ovqat va giyohvandlik vositalarining motivatsion xususiyatlari. Keyinchalik lateral gipotalamus (LH) da ishlab chiqariladigan neyropeptidlar VTA dopamin va striatal neyronlarning faolligini modulyatsiya qilishlari mumkin. Hipokretin ishlab chiqaruvchi LH neyronlari (shuningdek, oreksin deb ham ataladi), VTA ni loyihalashtiradi va VTA dopamin neyronlarini tartibga soladi va mazali oziq-ovqat va qo'shadi dori-darmonlarga javob beradi. Melanin-konsentratsiyalashgan gormon (MCH) loyihasini ishlab chiqaruvchi LH neyronlari va ushbu sohada ifodalangan MCH retseptorlari orqali oziq-ovqat va qo'shadi dorilarning motivatsion xususiyatlarini nazorat qilish, shuningdek o'rta tuproqli neyronlarning ta'sirchanligini nazorat qilish. Odatdagidek giyohvand moddalarning asosiy sinflarining aks ettiruvchi asosiy joylari ko'rsatilgan (qizil qutilar bilan ko'rsatilgan). IRS, insulin retseptorlari substrati; HCRTR1, hipokretin retseptorlari turi 1; S6K, ribosomal protein S6 kinaz b1.


DFOSB ning striatumda, ayniqsa, bevosita yo'llarning neyronlarida transgenli haddan tashqari ekspressioni, oziq-ovqat mahsulotlariga sobit va progressiv nisbat jadvali FOSB oziq-ovqatning motivatsion xususiyatlarini oshiradi, deb ta'kidlaydi86. Ushbu topilmalar, DFOSB'nin striatal aşırı ekspresyonu natijasida paydo bo'lgan sobit va progressiv nisbati qo'llab-quvvatlovchi dasturlari ostida giyoh uchun kuchli javoblarga o'xshaydi.87. Yuqori yog'li oziq-ovqat iste'molining iste'moli DOSB-over-pressing sichqonlar striatumidagi dopamin retseptorlari bilan bog'liq signalizatsiya kaskadlaridagi ko'pchilik kamchiliklarni normallashtiradi.88. Ushbu kamchiliklar transkriptsiya faktorining siklik AMP-javob beruvchi elementni bog'lash proteini (CREB), protein fosfataz 1 tartibga soluvchi subnitri 1B (DARPP32) va miya manbalaridan neyrotrofik omil (BDNF)88. Bundan tashqari, dopamin ishlab chiqarish va chiqarilishi, ayniqsa tirozin gidroksilaz, dopamin ishlab chiqarishda stavka cheklovchi enzim va dopamin transporter oqimi (DAT) markerlari DFOSB-ning vertikal tegmental hududida (VTA) sichqonchani haddan tashqari ekspluatatsiya qilish88, DOSF-ovratsiz sichqonlarning midbrain tizimlarida dopamin ishlab chiqarishni kamaytirganini va striatumga dopaminning kamaytirilishini ko'rsatdi. DOSO-ovsiz sintez qiluvchi sichqonlarda shikastlangan striatal dopamin transmissiyasining dalillari 6 hafta uchun yuqori yog'li xunga erishish yo'li bilan yaxshilandi.88. Bu shuni anglatadiki, mazali taomlar bu sichqonlarda motivatsion ahamiyatga ega bo'lishi mumkin, chunki u dopamin signalizatsiyasi defitsitlarini normallashtiradi. Birgalikda olib borilgan bu ma'lumotlar, striatal DFSB signalizatsiyasi oziq-ovqat va giyohvandlik vositalarining motivatsion xususiyatlarini nazorat qilishini qat'iyan ta'kidlaydi. Shunga qaramasdan, yovvoyi turdagi vaznning o'xshashligi va standart fasept yoki yuqori yog'li dietaga ega bo'lgan FOSB-ovsiz simvolli sichqonchalarda o'xshashligini ta'kidlash muhimdir88. Shu sababli, DOSF-ovqatsiz sichqonlarda kaloriyalarni iste'mol qilish yoki boshqa metabolizmni kuchaytirishi ehtimoli shu bilan birga, ularning oziq-ovqat mahsulotlarini izlashga bo'lgan rag'batlari ortib borayotganligi sababli, ular hali sinovdan o'tmagan bo'lishi mumkin.

Striatumda dopamin retseptorlari signalizatsiya qilishning boshqa komponentlari ham giyohvand moddalar va oziq-ovqat dorilarining motivatsion xususiyatlarini tartibga soladi. Masalan, striatumda siklinga qaram kinaza 5 (CDK5) ning ifodasi DOSB va kokain89, 90. Striatumdagi CDK5 signallarining farmakologik yoki genetik buzilishi sichqonlarda kokain mukofotini oshiradi91, 92. Bu esa, striatumdagi CDK5 ekspresyonidagi giyohvand moddalar bilan bog'liq o'sishning kokain ta'siriga qarshi kurashish va shu bilan birga giyohvandlikdan himoya qilish uchun miya mukofotlari davriyligiga moslashuvchan bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi93. Miya ichidagi CDK5 signalizatsiyasining uzilishi oziq-ovqatning rag'batlantiruvchi motivlarini oshiradi92, striatumdagi umumiy biokimyoviy mexanizmlar, giyohvand moddalar va oziq-ovqatning motivatsion xususiyatlarini tartibga solib turishini yana bir bor tasdiqlaydi. Nihoyat, striatumda D1 dopamin retseptorlari signalizatsiyasining faollashuvi DNP32 ning sovuq qoldig'i 97da deposforillanishiga olib keladi. Serin 97 ning alanin bilan almashinishi, shu bilan DARPP32ning ushbu sayt orqali fosforilatsiyani boshqarishni oldini oladi, kokainning motivatsion xususiyatlariga va oziq-ovqat mukofotlariga nisbatan sezgirlik darajasini pasaytiradi.94. Birgalikda olib borilgan ushbu kuzatishlar, xuddi shunday dopamin faollashtirilgan signalizatsiya kaskadlari striatumda giyohvandlik va oziq-ovqat mahsulotlarining motivatsiya xususiyatlarini nazorat qilishini va bu kaskadlarning buzilishi semizlikning yoki giyohvandlikning rivojlanishiga yordam berishi mumkinligiga ishonchli dalillar keltirib chiqaradi.

Neyropeptid va gormonal signalizatsiya

Dopamin retseptorlari faollashuvi bilan bog'liq pastga yo'naltirilgan signalizatsiya voqealaridan tashqari, mazali ovqat va dori-darmonlarni qo'llash energetik muvozanatning hormonal va neyropeptidli regulyatorlari orqali striatal oziqlantirish davrlarida nevroplastikani tetiklashi mumkin. Keyinchalik lateral gipotalamusda ishlab chiqariladigan va striatal oziqlantirish davrlarini va dopaminni ushbu yo'llarga kiritish uchun ma'lum bo'lgan ikkita yirik nöropeptid melanin-konsentratsiyali gormon (MCH) va hipokretin (shuningdek, orexin sifatida ham tanilgan). MCH va hipokretin lateral gipotalamusda ishlab chiqariladi95 - oziqlantirish xatti-harakatlarini va mukofotni qayta ishlashni tartibga soluvchi miya mintaqasi - va MCH yoki gipokretinning signalizatsiyasi ortishi ovqatlanish xatti-harakatini rag'batlantiradi96, 97. Qizig'i shundaki, lateral gipotalamusdagi gipokretinli neyronlarning genetik ablasyonu sichqonlarda ovqating, vazn va semirishga olib keladi98, gipokretinning uzatilishi oziq-ovqat mahsulotlarini qabul qilishni va kilogrammni oshirishni murakkablashtiradi. MCH retseptorlari NAc ichida ifodalanadi, bu retseptorlarning faollashishi bilan oziqlantirish xatti-harakatini rag'batlantiradi99 va NAc neyronlarning otishni inhibe qilish100. Ushbu ta'sirlar adenilil siklaza faolligining pasayishi va CREB faolligining kamayishiga olib keladi va AMPA glutamat retseptorlari 1 (GluR1)100. NAcdagi MCH retseptorlari signalizatsiyasi buzilmasligi sichqonlarda kokainning ogohlantiruvchi va shartli mukofotlash ta'sirini bloklaydi101. Bundan tashqari, NAc ichidagi MCH retseptorlari signalizatsiyasi ablasyoni ham tomir ichi kokainning o'z-o'zini boshqarishini qisqartiradi va relapse-kabi xatti-harakatlarni bloklaydi101. Gipokretin tarkibida bo'lgan neyronlarning loyihasi, lateral gipotalamusdan VTAgacha bo'lgan, bu erda megalimbik dopaminning uzatilishini tartibga solish va turli giyohvandlik va oziq-ovqat mahsulotlarining foydali xususiyatlarini tartibga solishda muhim rol o'ynagan gipokretin retseptorlari turi 1 (HCRTR1, orexin retseptorlari turi 1) ehtimol PKCga bog'liq signalizatsiya kaskadlarini tartibga solish orqali amalga oshiriladi102, 103, 104. Xulosa sifatida, oziq-ovqat bilan bog'liq nervopeptidlar, masalan, MCH va hipokretin, mukofot tizimi faoliyatining modifikatsiyasi orqali oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni nazorat qilishda muhim rol o'ynaydi va ehtimol semizlik va giyohvandlikning rivojlanishiga hissa qo'shadi.

Ventral tegmental sohada leptin signalizatsiyasi. Hipotalamik neuropeptidlardan tashqari, viskera hosil bo'ladigan ishtahani regulyatorlari ham miya mukofotini funktsiyasini o'zgartirishi mumkin. Misol uchun, oshqozon va oshqozon osti bezi hosil bo'lgan glyutin tuyadi va oziq-ovqat iste'molini oshirishi mumkin. Grelin qisman midbrain dopaminning tarqalishini rag'batlantirish va shu bilan oziq-ovqat yoki giyohvandlik vositalarini rag'batlantirishni oshiradi105. Miya vazifasini modulyatsiya qiluvchi energiya balansining yana bir muhim gormonal regulyatori leptin. Konjenital leptin etishmovchiligi oziq-ovqat tasvirlariga javoban striatal faollashuvga olib keladi106, leptinni almashtirish davolati ushbu shaxslarda oziq-ovqat mahsulotlarining o'ziga xoslik darajasini oshirishni striatal faollashtiradi106. Leptin meolimbik dopamin yo'llarini nazorat qilish orqali oziq-ovqat mahsulotlariga nisbatan striatal javoblarni o'zgartirishi mumkin. Leptin retseptorlari midbrain dopamin neuronlari bilan ifodalanadi107, 108, 109, VTEga leptin infuzioni esa dopamin neyronlarning faoliyatiga to'sqinlik qiladi109, ovqat iste'molini kamaytiradi109, 110, 111 va kalamushlarda mukofotga sezgirlikda umumiy pasayishni keltirib chiqaradi111. Aksincha, kalamushlarda VTA ichidagi leptin retseptorlarini noktalashtirish ovqatlantiruvchi oziq-ovqat uchun imtiyozni oshiradi109 va oziq-ovqatning motivatsion xususiyatlarini oshiradi112. Gipotalamaviy tizimlarda JAK-STAT (Janus kinoaz-signal transduser va transkriptsiyaning faollashtiruvchisi) kaskadi - bu leptin signallari anoreksigenik ta'siri113. Laktinani VTA ga kiritish, oziqlantirishni kamaytiradigan dozalarda, JAK-STAT kaskadini faollashtiradi.109, 110va VAKdagi JAK-STAT signalizatsiyasi inhibisyoni leptinning anoreksiyogen ta'sirini kamaytiradi110. Surunkali giyohda davolash VTA-da JAK-STAT signalizatsiyasini kuchaytirdi114. Shu sababli, VKA ichidagi JAK-STAT signalizatsiyasining kokain bilan indikatsiyalangan amplifikatsiyasi kokain giyohvandligiga asoslangan miya mukofotlari tizimlarida uzoq muddatli moslashishga yordam berishi mumkin. Bundan tashqari, leptin shunga o'xshash usulda harakat qilish orqali, VKA ichidagi JAK-STAT signalizatsiyasidagi kokainning sababli oshirilishi, preparatning anoreksiyenik xususiyatlariga yordam berishi mumkin.

Ventral tegmental sohada insulin signalizatsiyasi. Insulin - bu energiyali muvozanatning yana bir gormonal regulatoridir, bu striatal oziqlanish davrlarini va midbrain dopaminni modulyatsiya qilish orqali ushbu oziq-ovqat mahsulotlariga oziq-ovqat mahsulotlariga ta'sir ko'rsatishi mumkin. Insulin insulin retseptorini va insulin retseptorlari substratini (IRS) fosforinozidning 3-kinaz (PI3K) ni faollashtiradigan signalizatsiya kaskadini faollashtiradi. Keyinchalik PI3K tirozin-protein kinaz BTK (ATK deb ham nomlanadi) faollashtiradi, keyinchalik rapamisin (mTOR) va uning quyi oqim efektör ribosomal oqimi S6 kinaz b1 (S6X1) darrandalar maqsadini faollashtiradi. Insulin retseptorlari striatumda ifodalanadi115 va midbrain dopamin neyronlari haqida107. VTAga insulin inflyatsiyasi kalamushlarda ovqat iste'molini kamaytiradi111, 116, aksincha, sichqonlarda midbrain dopamin neyronlaridagi insulin retseptorlarini selektiv o'chirish gipofagiya va nazorat sichqonchalari bilan taqqoslaganda kilogramm o'sishining oshishiga olib keladi117. Ushbu ta'sirlar dopamin neuronlaridagi insulin bilan ogohlantiruvchi PI3K signalizatsiyasi yo'qotish bilan bog'liq.117. Diyabetik faralar midbrain va striatal miya joylarida dopamin darajasini sezilarli darajada kamaytiradi va metamfetaminning foydali xususiyatlariga nisbatan nazorat sezilarli insulinning fiziologik darajalariga nisbatan kam sezgir.118, 119, dopaminning uzatilishini ta'minlash uchun insulin signalizatsiyasi zarurligini ko'rsatib beradi. Ushbu ma'lumotlar VTAdagi insulin retseptorlarining aktiv faollashuvi ushbu miya hududida dopamin o'z ichiga olgan neyronlarning faoliyatini kamaytirishi mumkinligini ko'rsatadi. Ammo insulin VTUda neyrotrofik usulda ishlaydi, chunki insulin signalizatsiyasi buzilishi dopaminning uzatilishidagi kamchiliklarga olib keladi.

BDNFning barcha oldinga yoki umuman VTA-da ifodalanganligi, sichqonlarda giperfaiya va og'irlikning oshishiga olib keladi, ayniqsa, mazali yog '120, VTA ichidagi insulin retseptorlarini tashlash oqibatlariga o'xshash. Bundan tashqari, BDNFning markaziy buzilishi NAc'dagi dopamin signalizatsiyasi bilan bog'liq chuqur kamchilikka bog'liq bo'lib, bunda insulin kabi BDNF meolimbik dopamin signallarining muvofiq darajalarini120. Qizig'i shundaki, leptinning VTA dopamin o'z ichiga olgan neyronlarga nisbatan kuchli inhibitoryal ta'siri va yuqorida ta'riflangan oziqlantirish xatti-harakatlariga qo'shimcha ravishda,109, 121, hiperfagik Ob / ob leptin signalizatsiyasi buzilgan sichqonlarda midbrain dopamin neuronlaridagi tirozin gidroksilazning past darajasiga ega, dopaminning biosintezidagi asosiy ferment108. Ob / ob sichqon ham NAc ichiga uyg'otadigan dopamin salınımını azaltmıştır108 VTA tarkibida domatik va somatodritik vesikulyar dopamin do'konlari kamaydi122. Dopamin signalizatsiyasi bu nuqsonlar ekzogen leptin bilan davolash orqali normallashtiriladi108. Ushbu topilmalar birgalikda PI3K-serin / treonin kinaz AKT-mTOR kaskadi orqali signal bera oladigan insulin, BDNF va leptin dopamin ishlab chiqarish va signalni uzatish uchun zarurligini ko'rsatmoqda. Ularning harakatlaridagi nuqsonlar mezoakumbens dopamin tizimini buzadi va hayvonning mazali yog'li ovqatni ortiqcha iste'mol qilishga moyilligini oshiradi va semirishni rivojlantiradi. VTA da buzilgan insulin, BDNF yoki leptin signalizatsiyasi bo'lgan sichqonlarda mazali ovqat va vazn ortishining motivatsion xususiyatlaridan farqli o'laroq, bu sichqonlar kokain va amfetaminning motivatsion va psixomotor stimulyator ta'siriga nisbatan sezgirligini pasaytiradi.108, 117. Bundan tashqari, VTA'dagi PI3K-AKT-mTOR signalizatsiya kaskadining buzilganligi, hukmronlik qilingan salbiy insulin retseptorlari substratining 2 (IRS2) oqsilining virusli vositachilik ekspressioni orqali erishilgan sichqonlarda kokain va morfinning foydali xususiyatlarini susaytiradi123, 124. Shunday qilib, VTA ichidagi insulin, BDNF va leptin signalizatsiyasi buzilmasligi nafaqat obez bo'lish tendentsiyasini oshiribgina qolmay, balki midbrain dopamin signalizatsiyasi bilan bog'liq salbiy ta'sir holatini bartaraf etish uchun hedonik overeatlashni aks ettirishi mumkin1, Shuningdek, giyoh yoki morfin kabi giyohvandlik moddalarining foydali xususiyatlariga sezuvchanligini kamaytiradi.

Striatumdagi insulin signalizatsiyasi. Insulin striatumda DAT ifodasini va funktsiyasini kanonik IRS-PI3K yo'lidan oshiradi.125. Bundan tashqari, insulin kokainning striatal bo'laklardan dopamin salgılanmasında inhibitör ta'sirini kuchaytiradi, bu esa PI3K ning inhibisyonu tomonidan to'sqinlik ta'sir qiladi125. Qizig'i shundaki, NAcga insulinni bevosita infuziya qilish kokain bilan davolash qilingan kalamushlarda dürtüsel-o'xshash harakatlarning paydo bo'lishini kuchaytiradi125, beshta variantni ketma-ket reaksiya vaqtidagi vazifada o'lchangan. Ushbu vazifada yuqori darajadagi dürtüsellik darajasi, sıçanlarda kompulsif-o'xshash kokainin izlanishlarini rivojlantirish uchun zaiflikni taxmin qilish uchun ma'lum126, Va, asosan, yuqori dürtüsellik darajasiga ega bo'lgan odamlar giyohvandlik yoki semirib ketishni rivojlantirish xavfi ortadi127. Shunday qilib, striatumda mahalliy darajada insulin signalizatsiyasi IRS-PI3K-AKT-mTOR kaskadida giyohvandlikka qarshi zaiflikni ta'sir qilishi mumkin. PI3K-AKT-mTOR kaskadining giyohvandlikda rol o'ynash fikri ham rapamitsin yordamida mTORning signalizatsiya qilishning farmakologik inhibatsiyasi, ayniqsa NAc, kalamushlarda va sichqonlarda kokainning motivatsion xususiyatlarini pasaytiradi128. Nihoyat, PI3K-AKT-mTOR yo'llari uzoq muddatli depressiyani (LD)129, Neyronlar orasidagi sinaptik kuchlanish doimiy ravishda kamayib boruvchi jarayon. Striatal Ltd shuningdek, endokannabinoid va metabotropik glutamat retseptorlari signalizatsiyasi va vaqtinchalik retseptor potentsial katyan kanali subfamil V a'zosi 1 (TRPV1) kanaliga bog'liq bo'lib, ularning barchasi giyohvand moddalarni iste'mol qilishning motivatsion xususiyatlarini tartibga soluvchi xususiyatlarini tartibga soluvchi ma'lum. Qizig'i shundaki, giyohlarning o'z-o'zini boshqarishidan chekinishi, STI ning striatumda indüksiyonunda kamchiliklarni keltirib chiqarishi mumkin.130 PI3K-AKT-mTOR signalizatsiya kaskadining yadro komponentlarini striatal ekspiratsiyasida birgalikda pasayish131. MChJdagi bu kamchilik tobora sichqonlarda kokainning o'z-o'zini boshqarish xatti-harakatlaridan uzoq vaqt davomida saqlanib turadi130. Biroq, striatal SKni kokainga keng foydalanish muddatidan keyin tiklash muvaffaqiyatsizligi giyohvandlikka o'xshash xatti-harakatlarning paydo bo'lishi bilan bog'liq.130. Nihoyat, Qayta shakar va yog'larga boy bo'lgan g'arbiy dietalar Omega 3 yog 'kislotalarida etishmasligi va natijada semiz kishilar bu muhim oziqalarda juda kam132. Sichqonlarning Omega 3 etishmovchiligi LTDda stritada yorqin kamomadni keltirib chiqaradi132, Striatal MChJning parhez tanqisligidan kelib chiqqan buzilishlar giyohvandlik va semirib ketishni rivojlantirishga yordam berishi mumkinligini ko'rsatmoqda.

Semizlik va giyohvandlikda yallig'lanish

Yangi paydo bo'lgan dalillarga ko'ra, PI3K-AKT-mTORga qaram bo'lgan MMning miyada boshlanishi, yallig'lanish va apoptozga aloqador signalizatsiya molekulasi bo'lgan kaspaz 3 ga juda bog'liqdir. Ayniqsa, NMDA retseptorlarining sinaptik faollik bilan faollashishi hujayra ichidagi kaltsiy darajasini oshiradi, bu kaltsiyga bog'liq fosfataza kalsinurinni faollashtiradi133. Bu esa, o'z navbatida, sitokromning tarqalishini oshiradi c mitoxondriyalardan BCL-XL (hujayra o'limining BCL2 antagonisti), XIAP (bakuloviral IAP takrorlovchi tarkibli protein 4) va apoptoz tartibga soluvchi BAX133, 134. Sitokrom c o'z navbatida kaspaz 3 ni faollashtiradi, keyin AMPA retseptorlari bo'linmalarining sirtini ifodalaydi va AKT yo'lidan133, 134. Eng muhimi, kaspaz 3 miya ichidagi yallig'lanish signalizatsiyasi uchun muhim rol o'ynaydi, shu jumladan striatal va midbrain dopaminli saytlar135, 136miya ichidagi yallig'lanish yo'llari giyohvandlik va semirib ketishga hissa qo'shishi mumkinligini ko'rsatmoqda.

Yadro omillari-kB signallari va semizlikda. Yallig'lanish signalizatsiyasi kaskadlarining ishga tushirilishi yadroviy omil-kB (NF-kB) ning faollashuvini keltirib chiqaradi, bu esa proinflamatuar sitokinlar va boshqa genlarni transkripsiyasini oshiradi, bu zarar, infektsiya va stressga hujayra ta'siridaAnjir. 5). Adipotsitlar ko'plab yallig'lanishli sitokinlar ishlab chiqaradi va semirib ketishi odatda periferik to'qimalarda surunkali yallig'lanish holatiga bog'liq137. Oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni tartibga soluvchi miya joylarida yallig'lanish semirishni rivojlantirishda muhim rol o'ynashi mumkin. Yuqori yog'li dietani va kilogrammni iste'mol qilishga ruxsat berilgan sichqonlarda Ob / ob Sichqoncha, mediobazal gipotalamusning (MBH) neyronlarida NF-kB kinazli subbunit-b (IKKB) -NF-kB signalizatsiyasi inhibitori g'ayritabiiy tarzda yuqori bo'lib,138. Bundan tashqari, MBHda IKKB-NF-kB signalizatsiyasi genetikasi va ushbu hududdagi agouti bilan bog'liq peptid (AgRP) neyronlariAnjir. 1), yuqori yog'li parhezni iste'mol qilish uchun sichqonchani semirishdan himoya qiladi138MBH ichidagi IKKB-NF-kB signallarining ektopik faollashuvi markaziy insulin va leptin qarshiligini (semizlikning asosiy fiziologik xususiyatlari)138. NF-kB signalizatsiyasini faollashuvchi, toksik-retseptorlari (tug'ma immunitet tizimining asosiy tarkibiy qismlari) NF-kB signalizatsiyasini faollashtiradigan muhim adapter oqsilli MYD88 ning miyaning o'ziga xos o'chirilishi, sichqonlarni kilogrammdan himoya qiladi va yuqori yog'li dietani iste'mol qilishda leptin qarshiligini rivojlantiradi139Shuningdek, semizlikda miyada yallig'lanish signalizatsiyasi uchun rolni qo'llab-quvvatlaydi. Ovqatlanishdan tashqari, hipotalamusda, ayniqsa, MBHdagi POMC neyronlari ichidagi NF-kb signalini kuchaytirgandan tashqari, gipertoniya kabi boshqa semizlik bilan bog'liq kasalliklarni keltirib chiqarishi mumkin140. Semirib ketish shuningdek, ekstragriqotomal miya joylarida yallig'lanish bilan bog'liq bo'lib, u oziqlanish xatti-harakatining geytonik jihatlariga jalb qilingan. MRni qo'llash orqali obez inson subyektlariga rag'batlantiruvchi qiymatni mazali taomlarga havola etishda ishtirok etgan muhim miya joylari OFK ning surunkali yallig'lanishi (yuqorida qarang)141. Ushbu topilmaga asoslangan holda kortikal miya hududlarida yallig'lanish, shuningdek, mazali, striatal va midbren hududlarida yengil oziq-ovqat iste'molini tartibga soladigan joylarda semirishning rivojlanishiga yordam berishi mumkinligi taxmin qilinmoqda.

Shakl 5 | Yadro faktor-kB signalizatsiyasi va uning SIRT1 tomonidan boshqarilishi.

Shakl 5: Yadro faktor-kB signalizatsiyasi va SIRT1 tomonidan regulyatsiyasi. Afsuski, biz bunga qulay muqobil matnni taqdim eta olmaymiz. Ushbu rasmga kirish yoki matn tavsifini olish uchun sizga yordam kerak bo'lsa, iltimos, npg@nature.com bilan bog'laningStriatumdagi immun, yallig'lanish va stress signallari Yadro omil-kB (NF-kB) kinazli subunit-b (IKKB) inhibitori bilan birlashadi. Kokain, nörotrofin yoki glutamat etkazilishiga javoban boshlangan neyronlarning faoliyati ham IKKB ni faollashtiradi. IKKB keyin IKb fosforlantiradi. IKB sitoplazmada NF-KB (odatda p65 va p50 subunitlarini o'z ichiga olgan dimerik kompleksni) saqlaydigan eng muhim inhibitör omil bo'lib, uning faollashuvi va yadroga translokatsiyasini oldini oladi. IKKB tomonidan IKb ning fosforillanishiga IKb ning kengayishi va proteolizga olib keladi, bu esa NF-kbni yadroga aylantirishi mumkin. IKB, shuningdek, RAF proto-onkogen salqin / treonin protein kinaz (RAF1), protein kinaz A (PKA), kasein kinaz 2 (CK2), oqsil, shu jumladan, sinaptik plastisite, giyohvandlik va oziqlantirish xatti-ta'sir ko'rsatadigan boshqa kinazlarla fosforlanabilir kinaz C (PKC) va kaltsiy / kalmodulinga bog'liq protein kinaz turi II (CaMKII). Yadroda faollashtirilgan NF-kB histon deasetilazlari (HDAC), CREB-binding protein (CBP) va p300 kabi NF-kB-sezgir genlarni targ'ibotchilarida javob elementlariga bog'laydi. Peroxisome proliferator-faollashtirilgan retseptor-g (PPARy) NF-KB faoliyatida inhibitiv ta'sir orqali yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega, ehtimol p300 va CBP kabi kalit transkripsiya ko-faollashtiruvchi vositalarni ajratish orqali. Xuddi shunday NADga qaram deasetilaz sirtuin 1 (SIRT1) NF-kb ning p65 alt birimini deasetilat qilish va uning faoliyatini inhibe qilish qobiliyati orqali yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega. Ac, asetil; NEMO, NF-kB asosiy modulyator; Ub, ubiquitin.


Kokain va boshqa giyohvand moddalarni iste'mol qilish ham miyaning inflamatuar ta'siriga sabab bo'lishi mumkin. Sichqonlarda kokain NAc-da NF-kB signalizatsiyasini faollashtiradi142, 143, BDNF darajasining ortishiga va kokain mukofotiga sezuvchanlikka olib keladi142. Kokainga asoslangan NF-kb signalizatsiyasi NAc tizimidagi tarkibiy qayta qurishga ham sabab bo'ldi, natijada NAc neuronlarda dendritik uzaytirildi142, giyohvandlikka qarshi zaiflikni oshiradigan adaptiv javob bo'lishi mumkin142. Kokainga qo'shimcha ravishda spirtli ichimliklarni iste'mol qilish ham miya ichidagi NF-kB signalizatsiyasini faollashtiradi va bu alkogolning rivojlanishiga yordam beradi144.

SIRT1 - semizlik va giyohvandlikda. NF-kB signalini kilish va preparatni mukofotlashda muhimligini hisobga olsak, NF-kB signalingni boshqaruvchi oqsillarni - masalan, NADga qaram deasetilaz sirtuin 1 (SIRT1) kabi - ajablantirmaslik, shuningdek semirib ketish va giyohvandlikda ham taassurot qoldiradi . SIRT1 yallig'lanishga qarshi harakatlarga ega, asosan, p65 NF-KB subunitini dekasetilatsiyalash va inhibe qilish yo'li bilan145. Genetika o'zgarishi SIRT1 gen, odamlarda kam BMI skorları bilan bog'liq145, va SIRT1 ning gipotalamik POMC neyronlaridagi genetik ablasyonu, sichqonni dietaga bog'liq semirib ketishga nisbatan kuchsizligini kuchaytiradi va energiya sarfi146. Kokain striatumda SIRT1 ifodasini oshiradi147 va SIRT1ning resveratrol bilan indikatsiyalangan faollashuvi kokainning motivatsion xususiyatlarini oshiradi147. Bu topilmalar SIRT1 ning gipotalamus va striatumda navbati bilan oziq-ovqat va dori vositasini tartibga solib turishini ko'rsatadi. Ushbu harakatlar UF-kB signalizatsiyasi bilan bog'liqligini aniqlash va qiziqarli bo'ladimi, bu SIRT1 ning striatumdagi faoliyati ham mazali taomlarning gifonik xususiyatlarini tartibga soladimi?

Obezlik va giyohvandlik tadqiqotlarida yangi imkoniyatlar

Yangi kuzatuvlarni tanqid qilish yangi tizimlar va semirish va giyohvandlikka ham aloqador bo'lishi mumkin bo'lgan biologik jarayonlarni ko'rib chiqadi. Masalan, sirkadiyalik ritmlar miya mukofot tizimlarining sezuvchanligiga ta'sir qilishi va shu bilan oziqlanish xatti-harakatlari va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni tartibga solishi mumkin. CLOCK va BMAL1 transkripsiyasi omillari hipotalamusning suprachiazmatik yadrosida (SCN) joylashgan sirkadiyalik master soati asosiy komponentlari. CLANT mutant sichqonlari obezdir148, yovvoyi turdagi sichqonlarga qaraganda kokain mukofotiga nisbatan sezgirroqdir va midbrain dopamin neuronlarining qo'zg'aluvchanligini ko'rsatmoqda149. Shu sababli, CLOCK-BMAL-regulyatsiya qilingan genlar oziq-ovqat va preparatni qabul qilishga qanday ta'sir qilishini aniqlash qiziq.

RNKni tahrirlash adenozin qoldiqlari etuk mRNA transkriptlari ketma-ketligida inozinaga ajratilgan transkripsiyadan keyingi jarayon bo'lib, bu tarjima qilingan oqsilning aminokislotali kodida o'zgarishlar bo'lishiga olib kelishi mumkin150. RNKni tartibga solish ikki qatlamli RNKga xos adenosin deaminazlar (ADARs) bilan katalizlanadi va ehtimol, miyada RNKni tartibga soluvchi eng mashhur mRNA transkripti serotonin 2C (5-HT2C) retseptorlari151. Sichqonlarda ADAR2 samaradorligini buzish (ADAR2 AMPA va glutamat retseptorlari bo'linmasini tahrirlash), sichqonlarda giperfaiya va obeitsiyaga olib keladi. Bundan tashqari, kichik nukleer RNK HBII 52 5HT-ni tahrirlashni nazorat qiladi2C Retseptorlari152, HBII 85 ning xromosomali mikrodeletionlari Prader-Willi sindromi rivojlanishining neyrovodenstial kasalliklariga yordam beradi153, ularning asosiy belgisi semizlikdir. MicroRNA'lar shuningdek genin ifodasini transkriptsional tartibga solishda ishtirok etadi va kalamushlarda va sichqonlarda kokainning motivatsion xususiyatlarini tartibga solishda mikroorganizmlarga muhim rol o'ynaydi.154. Ular shuningdek adipogenez, glyukoza metabolizmi va insulin signalizatsiyasi bilan bog'liq. Biroq, oziqlanish xatti-harakatlaridagi o'rni juda kam.

Roksiglitazon (Avandia; GlaxoSmithKline plc) kabi peroxisome proliferator-faollashtirilgan retseptor-g (PPARy) agonistlari 2 tipidagi diabet kasalligini davolash uchun insulinni sezgirlash vositasi sifatida ishlatiladi. PPARy shuningdek, adipogenezni tartibga soladi va PPAR agonistlarining asosiy yon ta'siridan biri, ayniqsa, miyada ifodalanadigan PPARy ni maqsadli kilishdan iborat bo'ladi155, 156. PPARy dori vositasi ma'lum bo'lgan regulyatorlar bilan o'zaro ta'sir qiladi, shu jumladan NF-kB (Anjir. 5), SIRT1 va CDK5 va PPARγ agonistlari spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni kamaytiradi va relapse-xulq-atvorini kamaytiradi157. Shunday qilib, PPARy va boshqa yadroviy gormon retseptorlari oziq-ovqat va giyohvand iste'moli tartibga soladigan aniq mexanizmlarni tushunish va ularning bir xil signal yo'llarida harakat qilishlarini aniqlash uchun muhimdir.

Nihoyat, suiiste'mol dori-darmonlari neyrogenezni pasaytiradi, yangi neyronlarning tug'ilishi va etuklashishi, katta yoshli kemiruvchilarning miyalarida158. Xuddi shunday, yangi tug'ilgan neuronlarning apoptozi ham hidli lampochkada, hid bilan bog'liq xotirani tartibga keltiradigan jarayon, sichqondan so'ng pandidan keyin159. Bu shuni anglatadiki, xushbo'y lampochkada va, ehtimol, miyaning boshqa mintaqalarida neyrogeneziya ovqatlanish xatti-harakatlari va giyohvand moddalarni iste'mol qilish jihatlariga ta'sir qilishi mumkin. Shunday qilib, miyadagi neyroplastiklik va genlarni tartibga solish mexanizmlarining rivojlanish mexanizmlarining oziqlantirish xatti-harakatlari va qo'shadi dorilarning foydali xususiyatlarini hedonik jihatlariga tekshirish muhimdir.

xulosa

Ushbu Tadqiqotda muhokama qilinganidek, bir xil miyani tizimlarning ko'pchiligi oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni tartibga soladi va shunga o'xshash adaptiv javoblar miya mukofot tizimlarida zo'ravonlik va mazali taomlar bilan giyohvand moddalar orqali olib kelishi mumkin. Natijada, obezlik ko'pincha giyohvandlik kabi ko'plab iste'mol xulq-atvorining shaklidir. Shunday qilib, giyohvandlikning neyrobiologik mexanizmlari haqidagi tushunchamiz semirishda motivatsion haydovchilarni parchalash uchun sezgir asos yaratishi mumkin. Va nihoyat, giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan bevosita oziq-ovqat mahsulotlarining ta'sirini aniqlashga katta e'tibor qaratilmoqda. Shu bilan birga, gipotalamus ichidagi gomeostatik besleme davrlari va miya tuzilishi o'rtasidagi qarama-qarshilikni e'tiborga olish kerak. Nikotin va boshqa suiiste'mol dori-darmonlari hipotalamik oziqlanish davrlarini rag'batlantirishi va shu bilan birga kilogramm o'sishiga ta'sir qilishi mumkin160. Bu hipotalamal oziqlantirish davrlarini giyohvand mukofotini tartibga solishi va giyohvandlikka duchor bo'lgan giyohvand moddalarni iste'mol qilish ustidan nazoratni yo'qotishiga hissa qo'shishi ehtimoldan yiroq.

Top

Rahmatlar

Muallif AQSh Milliy giyohvandlik milliy institutining (NIDA) grantlari bilan qo'llab-quvvatlanadi. Bu Scripps Tadqiqot Institutidagi 21309 qo'lyozma raqami.

Raqobat qiluvchi manfaatlar bayonoti

Muallif, raqobatbardosh bo'lmagan moliyaviy manfaatlarni bayon qilmaydi.

Top

Manbalar

  1. Kenny, PJ Obezlikda mukofot mexanizmlari: yangi tushunchalar va kelajakdagi yo'nalish. Neyron 69, 664-679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. Instrumental shartli reaktsiyada gipotalamusning elektr stimulyatsiyasi bilan uyg'unlashdi. fan 130, 336-337 (1959).

  3. Will, MJ, Pratt, WE & Kelley, AE Ventral striatumning opiyoid stimulyatsiyasi tufayli yuqori yog'li oziqlantirishning farmakologik xarakteristikasi. Physiol. Behav. 89, 226-234 (2006).

  4. Makkori, MA, Suen, VM va Roberts, SB Energiya iste'moli va kattalar vaznini oshirish uchun biobaxavfiq ta'sir qiladi. J. Nutr. 132, 3830S-3834S (2002).

  5. Kelly, MT va boshq. Kattalashgan qismning hajmi odatdagi vazndagi va og'ir vazndagi erkaklar va ayollar uchun 4 d dan energiya iste'molining barqaror o'sishiga olib keladi. Br. J. Nutr. 102, 470-477 (2009).

  6. Benton, D. Shakar giyohvandligi va uning semirib ketishi va ovqatlanishdagi buzilishidagi roli. Klinik. Nutr. 29, 288-303 (2010).

  7. Korsika, JA va Pelchat, ML Oziq-ovqat giyohvandlik: haqiqiy yoki noto'g'ri? Curr. Opin. Gastroenterol. 26, 165-169 (2010).

  8. Warwick, ZS Yuqori yog'li giperfajiya sabablarini aniqlash: mexanik va harakatchan disektsiya. Neurosci. Biobehav. Rev. 20, 155-161 (1996).

  9. Schwartz, GJ Gastrointestinal vagal afferentslarning oziq-ovqat iste'molini nazorat qilishdagi roli: hozirgi istiqbollari. Nutrition 16, 866-873 (2000).

  10. Rolls, ET Lazzatlanish va ishtaha ostida bo'lgan miya mexanizmlari. Fil. Trans. R Soc. Lond. Series B 361, 1123-1136 (2006).
    Oziq-ovqatsizlikni his qilishni tartibga soluvchi neyrokompyuterlarning mukammal ko'rinishi.

  11. Kichik, DM, Zatorre, RJ, Dager, A., Evans, AC va Jons-Gotman, M. Shokoladni iste'mol qilish bilan bog'liq miya faoliyatini o'zgartirish: quvonchdan nafratlanishgacha. miya 124, 1720-1733 (2001).
    To'qimalarning rivojlanishi bilan bog'liq bo'lgan va keyingi iste'molni cheklash uchun jalb qilingan saytlarni miya tizimlarini belgilaydigan muhim bir maqola.

  12. Volkow, ND, Vang, GJ & Baler, RD Mukofot, dopamin va oziq-ovqat iste'molini nazorat qilish: semirib ketish oqibatlari. Trends Cogn. Sci. 15, 37-46 (2011).

  13. Appleyard, SM va boshq. Visseral afferentslar to'g'ridan to'g'ri tektonik naychada katekolamin neyronlarni faollashtiradi. J. Neurosci. 27, 13292-13302 (2007).

  14. Kovasa, M. va Ritter, RC Yuqori yog'li xunlarga moslashgan kalamushlarda ichak oleatining to'yintirish ta'siriga nisbatan sezgirlik. Bilaman. J. Physiol. 277, R279-R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. va Raybould, HE Gastrointestinal lipidga javoban orqa miya neyronlarini faollashtirish dietaga bog'liq semirib ketishga moyil bo'lgan sichqonlarda yuqori yog ', yuqori energiya dietasi bilan zayıflatılır. Brain Res. 1248, 136-140 (2009).

  16. Smit, RJ va Aston-Jons, G. Uzoq muddatli amigdalada Noradrenergik uzatish: uzoq muddatli giyohvand moddalarni iste'mol qilmaslik vaqtida giyohvand moddalarni izlash va nüks etishning ahamiyati. Miya tuzilishi. Funktsiyasi. 213, 43-61 (2008).

  17. Koob, G. va Krik, MJ Stress, dori-darmonlarni takomillashtirish yo'llarini bekor qilish va giyohvandlikka bog'liqlik. Bilaman. J. Psychiatry 164, 1149-1159 (2007).

  18. Simons, KT, Boucher, Y., Carstens, MI & Carstens, E. Tektonik yo'lning yadrosida neyronlarning gustatory reaktsiyalarini nikotinni bostirish. J. Neurophysiol. 96, 1877-1886 (2006).

  19. Hikmatli, RA va Kiyatkin, EA Kokainning tezkor harakatlarini farqlash. Tabiiy nefti Neurosci. 12, 479-484 (2011).

  20. Lenoir, M. va Kiyatkin, EA O'zining markaziy ta'siriga vositachilik qilishda intravenöz nikotinning periferik harakatlarini tanqidiy o'rni. Nöropsikofarmakologiya 36, 2125-2138 (2011).
    Nikotinning miya harakatlari uning mustahkamlovchi xususiyatlariga yordam berishi mumkinligini ko'rsatadigan muhim bir hujjat. Bu, giyohvandlik vositalarining giyohvandlikni tetiklash uchun periferik mexanizmlar orqali ta'sir qilishi mumkinligini ko'rsatadi.

  21. Olson, VG va boshq. Meditsina uchun opiat mukofotida yadroli traktus solitarius tomonidan noradrenergik signalizatsiya qilishning o'rni. fan 311, 1017-1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP & Aston-Jones, G. Ventral forebrin ichidagi Noradrenalin opiatni olib tashlashning sababi shunda. tabiat 403, 430-434 (2000).

  23. Xarris, GK va Aston-Jons, G. Uzoq muddatli amigdala faollashuvi uzoq muddatli morfin chiqarish vaqtida o'zgaruvchan hedonik ishlov berishga mos keladi. Behav. Brain Res. 176, 251-258 (2007).

  24. Garsiya-Diaz, DE, Ximenes-Montufar, LL, Gevara-Agilar, R., Ueyner, MJ va Armstrong, DL Yallig'lanish tuzilishi yadrosiga olfaktiv va viseral proektsiyalar. Physiol. Behav. 44, 619-624 (1988).

  25. Ziomber, A. va boshq. Sichqoncha ichidagi magnitik tarzda vagus nerv stimulatsiyasi va oziqlantirish harakati. J. Physiol. Farmakol. 60, 71-77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. Vagus nerv stimulyatsiyasi bilan bog'liq vazn yo'qotish. nevrologiya 59, 463-464 (2002).

  27. Vang, GJ va boshq. Ob'ektiv ob'yektlarda gastrik stimullash hipokampni va miya mukofot tizimini qamrab oluvchi boshqa hududlarni faollashtiradi. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH 103, 15641-15645 (2006).

  28. Ertelt, TW va boshq. Spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish va bariatrik jarrohlikdan oldin va keyin qaramlik: adabiyotlarni qayta ko'rib chiqish va yangi ma'lumotlar to'plamining hisobotini. Jarrohlik. Obes. Relat. Dis. 4, 647-650 (2008).

  29. Kanningem, JT, Mifflin, SW, Guld, GG va Frazer, A. Vagal nervlarini stimulyatsiya qilish orqali rat miyasida cFos va DFOSB immunoreaktivligini indüksiyalash. Nöropsikofarmakologiya 33, 1884-1895 (2008).

  30. Nunez, S va boshq. Morfinga bog'liqlik va chikib ketish vaqtida miya shikastlanishiga asoslangan tizimlarga FosB / DFB ning indulatsiyasi. J. Neurochem. 114, 475-487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. & Myuller, R. Fosb transkriptlarining muqobil biriktirilishi funktsional antagonistik oqsillarni kodlovchi differentsial tarzda ifodalangan mRNAlarga olib keladi. Genlar Dev. 5, 1212-1223 (1991).

  32. McClung, CA & Nestler, EJ CREB va DFOSB tomonidan gen ekspressioni va kokain mukofotini tartibga solish. Tabiat neyrozlari. 6, 1208-1215 (2003).

  33. Appleyard, SM va boshq. Nukleus traktus solitariusidagi proopiomelanokortinli neyronlar visseral eferentlar bilan faollashadi: xoletsistokin va opioidlar bilan regulyatsiya. J. Neurosci. 25, 3578-3585 (2005).

  34. Zhang, Y. va boshq. Pro-opiomelanokortin genini yagona yolak yadrosiga o'tkazish, ammo kavisli yadro emas, surunkali dietaga bog'liq semizlikni yaxshilaydi.. Neuroscience 169, 1662-1671 (2010).

  35. Holst, JJ Glucagon shunga o'xshash peptid 1 ning fiziologiyasi. Physiol. Rev. 87, 1409-1439 (2007).

  36. Turton, MD va boshq. Oziqlanishni markaziy tartibga solishda glucagon-peptid 1 uchun rol. tabiat 379, 69-72 (1996).
    NTSda ishlab chiqarilayotgan GLP1 mahsuloti oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni nazorat qiladigan muhim bir hujjatdir. GLP1 shuningdek, dori sotib olishni nazorat qiladimi yo'qligini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar zarur bo'ladi.

  37. Xeys, MR, Bredli, L. va Grill, XJ Endogen ashyoning glyukoza shunga o'xshash peptidi 1 retseptorlari faollashuvi oshqozon satyasyon signalizatsiya vositachiligi bilan oziq-ovqat iste'molini nazorat qilishga yordam beradi.. Endokrinologiya 150, 2654-2659 (2009).

  38. Barrera, JG va boshq. Surunkali CNS glukagonga o'xshash peptid 1 ning ikkita modelida giperfagiya va yog 'birikishi funksiyaning yo'qolishi. J. Neurosci. 31, 3904-3913 (2011).

  39. Xeys, MR va boshq. Onkologik glyukon shunga o'xshash peptid 1 retseptorlari faollashuvining oziq-ovqat qabul qilish-bosim ta'siriga vositachilik qiluvchi hujayralararo signallar. Hujayra Metab. 13, 320-330 (2011).

  40. Paulus, deputat Mukofot va nevrologiyaning neyro asoslari - gomeostatik nuqtai nazar. Dialoglar klinikasi. Neurosci. 9, 379-387 (2007).

  41. Jonson, PM va Kenny, PJ Dopamin D2 retseptorlari odat bo'yicha shunga o'xshash mukofot disfunktsiyasida va obez kalamushlarda majburiy ovqatlanishda. Tabiat neyrozlari. 13, 635-641 (2010).
    Ushbu maqola shuni ko'rsatadiki, mazali taomlarni iste'mol qilish, xuddi giyohvand moddalarni iste'mol qilishning majburiy bo'lishi mumkinligi kabi, majburiy holga kelishi mumkin. Obezitonlik va giyohvandlikning umumiy mexanizmlari bilan taqqoslanadigan gipotezasini qo'llab-quvvatlaydi.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, E.P. Opioidlarga qaramli oldindan salbiy kontrast va yuqori darajada iste'mol qilinadigan oziq-ovqat mahsulotlari bilan cheklangan kalamushlarda ovqat eyish kabi. Nöropsikofarmakologiya 33, 524-535 (2008).
    Ushbu maqolada, kalamushlar iste'molchilarning afzalliklarini mavjud bo'lgan eng maqbul mahsulotga aylantirishi va eng mazali mahsulotga ta'sir qilish muddati tugagandan so'ng, ular bundan ilgari iste'mol qilingan kamroq mazali muqobilni rad etishini ko'rsatadi. Mualliflar, bu salbiy kontrast ta'sirining opioid retseptorlari tomonidan boshqarilishini ko'rsatmoqda.

  43. Lin, JY, Roman, C. va Reilly, S. Sichqoncha ichak qafasi va iste'mol qiluvchi ketma-ket salbiy kontrast. Behav. Neurosci. 123, 810-814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. & Trifunovich, R. Gustatory talamusning eksitotoksik lezyonlari bir vaqtning o'zida kontrastli ta'sirlarni keltirib chiqaradi, ammo oldindan sezgir kontrastni yo'qotadi: xotira kamomadiga qarshi dalillar. Behav. Neurosci. 118, 365-376 (2004).

  45. Kullmann, S. va boshq. Obez miya: tana massasi indeksi va insulin sezgirligi bilan dam olish davlat tarmog'ining funktsional ulanishiga bog'lanishi. Hum. Brain Mapp. 21 Apr 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Oziq-ovqat iste'mol qilishdan va kutilayotgan oziq-ovqat mahsulotlarini semirishdan tortib olish munosabati: funktsional magnit-rezonans tomografiya. J. Abnorm. Psychol. 117, 924-935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Semirib ketish xavfi ostidagi yoshlar striatal va somatosensor mintaqalarning oziq-ovqatga ko'proq faollashuvini ko'rsatadi. J. Neurosci. 31, 4360-4366 (2011).
    Miya signalizatsiyasi ichidagi farqlar odamlarni semirib ketishga olib kelishi mumkin bo'lgan asosiy hujjatdir.

  48. Vang, Z. va boshq. Surunkali ichkilikbozlikdagi asabiylikdan kelib chiqqan sigaretning intilishlari. J. Neurosci. 27, 14035-14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. va Bechara, A. Insulaga zarar etkazish sigaret chekishni odat qiladi. fan 315, 531-534 (2007).
    Insulaning giyohvandlik bilan shug'ullanishi mumkinligini ko'rsatadigan muhim maqola.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Kemeron, MD, Kamenecka, TM & Kenny, PJ Insular gipokretin transkripsiyasi nikotin mukofotini tartibga soladi. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH 105, 19480-19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. Interoseptiv insulni inaktivatsiya qilish lityumdan kelib chiqqan giyohvand iste'molini va bezovtalanishini buzadi. fan 318, 655-658 (2007).

  52. Unal, KT, Beverli, JA, Willuhn, I. va Shtayner, H. Katta kalamushlarda takrorlangan kokainni davolashdan so'ng kortikostriatal davrda gen ekspiratsiyasini uzoq muddatli disregulatsiyasi: ZIF 268 va homer 1a ustiga ta'sir.. Yevro. J. Neurosci. 29, 1615-1626 (2009).

  53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF & Kelley, AE Oziq-ovqat mahsulotlari bilan bog'liq bo'lgan narsalar oldindan erta gen bilan proinkepalin ifodasi bilan baholanadigan oldingi funktsional ulanishni o'zgartiradi.. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW & Sweatt, JD Yangi ta'm o'rganish vaqtida insondagi korteksdagi ERK / RSK kaskadining histon asetiltransferaza va lizin asetiltransferaza faolligini va bifazik aktivatsiyasini oshirdi. J. Neurosci. 21, 3383-3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK va Shachtman, TR Konditsioner ta'mga qarshi o'rganishda metabotropik glutamat retseptorlari 5. Neurobiol. O'rganish. Mem. 92, 460-463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rozenblum, K., Seger, R. va Dudai, Y. Mitogen-faollashtirilgan oqsil kinaz kaskadlarining o'ziga xos va differentsial faollashuvi o'z-o'zini tutuvchi sichqonchaning insulin korteksida noma'lum ta'mga ega. J. Neurosci. 18, 10037-10044 (1998).

  57. Rolls, ET Umami ta'mini funktsional neyroimaging: umami yoqimli qiladi nima? Bilaman. J. Klin. Nutr. 90, 804S-813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE & Vosgerau, J. Oziq-ovqat haqida o'ylar: iste'mol iste'mol iste'molning haqiqiy hajmini qisqartiradi. fan 330, 1530-1533 (2010).
    Oziq-ovqat mahsulotini iste'mol qilmasa, ma'lum bir oziq-ovqat mahsulotini iste'mol qilishning ruhiy ifodasi to'yni tetiklash uchun etarli bo'lishi mumkinligini ko'rsatuvchi qiziqarli topilma. Ushbu maqola ma'lum bir oziq-ovqat mahsulotining nisbiy rag'batlantiruvchi qiymatini tartibga solishda yuqori darajadagi kortikal miya joylarining ahamiyatini ta'kidlaydi.

  59. Salzman, CD va Fusi, S. Amigdala va prefrontal korteksdagi hissiyot, idrok va aqliy holatning namoyishi. Annu. Rev. Neurosci. 33, 173-202 (2010).

  60. Volkow, ND va boshq. Past dopamin striatal D2 retseptorlari obez subklinikalarda prefrontal metabolizm bilan bog'liq: mumkin bo'lgan omillar. Neuroimage 42, 1537-1543 (2008).
    Striatumda o'zgartirilgan D2 retseptorlari zichligi obez kishilardagi o'zgaruvchan kortikal faollik bilan bog'liq bo'lgan va oziq-ovqat mahsulotlarini nazorat qilish qobiliyatiga ta'sir ko'rsatadigan muhim bir hujjat.

  61. Woolley, JD va boshq. Bentli ovqatlanish frontotemporal demanslarda o'ng orbitofrontalinsularstriatal atrofiya bilan bog'liq. nevrologiya 69, 1424-1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Frontal korteksdagi cheklangan hududlarda muopioid retseptorlari bilan stimulyatsiya qilish orqali giperfagiya va karbongidratni iste'mol qilishni induktsiya qilish. J. Neurosci. 31, 3249-3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Jeyn, AC va Goodrich, CM Orbitofrontal korteks va dorsal striatumning o'z-o'zini boshqaradigan kokainning dozaga bog'liq ta'sirini tartibga solishdagi roli.. Behav. Brain Res. 201, 128-136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN & Schoenbaum, G. Orbitofrontal korteksning roli va baxtga intilishdagi o'ziga xos jihatlari. tabiat 454, 340-344 (2008).

  65. Armut, A., Parkinson, JA, Xopewell, L., Everitt, BJ va Roberts, AC Orbitofrontal, ammo medial prefrontal korteksning nojo'ya ta'sirlari primatlarda mustahkamlangan. J. Neurosci. 23, 11189-11201 (2003).

  66. Xetcheson, DM va Everitt, BJ Selektiv orbitofrontal korteks lezyonlaridagi kalamushlarni nazorat qilishda kokainga qaratilgan tekshiruv natijalari. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410-411 (2003).

  67. Jorj, O., Mandyam, CD, Vi, S. va Koob, GF Kokainning o'z-o'zini boshqarishiga kengaytirilgan kirish uzoq muddatli prefrontal korteksga bog'liq ish xotira buzilishlarini keltirib chiqaradi. Nöropsikofarmakologiya 33, 2474-2482 (2008).

  68. Homayun, H. va Mogaddam, B. Qayta amfetaminga javoban medial prefrontal va orbitofrontal korteksdagi uyali moslashuvchanlikning rivojlanishi. J. Neurosci. 26, 8025-8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. & Shaham, Y. Giyohvandlikda orbitofrontal korteksning ahamiyati: preklinik tadqiqotlar. Biol. Psixiatriya 63, 256-262 (2008).

  70. Winstanley, CA va boshq. Orbitofrontal korteksda DFOSB induktsiya kokainga sabab bo'lgan kognitif funktsiya buzilishiga bag'rikenglik qiladi. J. Neurosci. 27, 10497-10507 (2007).

  71. Winstanley, CA va boshq. Kokaindan o'z-o'zidan chiqarib olish jarayonida orttirilgan impulsivlik: Orbitofrontal korteksdagi DFB uchun rol. Sereb. Cortex 19, 435-444 (2009).
    OFCda suiiste'mol dori-darmonlarga javoban moslashuvchan javoblar murakkab xulq-atvor holatiga ta'sir qilishi mumkin, bu o'z navbatida kompulsiv dori izlashni rivojlantirish uchun zaiflik ta'sir qilishi mumkin.

  72. Sclafani, A. Yutish xatti-harakatlarini keyinchalik puxta nazorat qilish. Tuyadi 36, 79-83 (2001).

  73. Ren, X. va boshq. Taste retseptorlari signalizatsiyasi yo'qligida oziqlantiruvchi tanlash. J. Neurosci. 30, 8012-8023 (2010).

  74. de Araujo, IE va boshq. Taomni qabul qiluvchi signalizatsiya bo'lmaganda ovqatni mukofotlash. Neyron 57, 930-941 (2008).
    Ovqatlantiruvchi taomlarning o'zlarining lazzatlaridan qat'iy nazar, keyinchalik oziq-ovqat mahsulotlarining oqibatlari, oziq-ovqat mukofotini qo'llab-quvvatlashi va yog'lar va shakar kabi makaronutrientlarda yuqori bo'lgan taomlarni afzal ko'rishini ko'rsatadigan seminal qog'oz.

  75. Perez, KA va boshq. Taste retseptorlari hujayralarida ifodalangan o'tuvchi qabul qiluvchi potensial kanal. Tabiat neyrozlari. 5, 1169-1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ va boshq. Nikotin TRPM5-ga qaramli va mustaqil ta'mli yo'llarni faollashtiradi. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH 106, 1596-1601 (2009).

  77. Blednov, Ya va boshq. Shirin ta'mni his qilish sichqonlarda ixtiyoriy spirtli ichimliklarni iste'mol qilishda muhim ahamiyatga ega. Genlar Brain Behav. 7, 1-13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Oziq-ovqat iste'molini va mukofotini nazorat qiluvchi markaziy dopaminergik devor: semizlikni tartibga solish natijalari. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Midiya. 2, 577-593 (2010).

  79. Myuller, DL va Unterwald, EM D1 dopamin retseptorlari intervalgacha morfin kiritilgach, rat striatumida DFOSB indüksiyasini modulyatsiya qiladi. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148-154 (2005).

  80. Nestler, EJ Ko'rib chiqish. Narkomaniyaning transkripsiya mexanizmlari: DFBning ahamiyati. Fil. Trans. R Soc. Lond. B 363, 3245-3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN & Bale, TL Oziq-ovqat mahsulotlarining yuqori yog'li ovqatlanish ta'siri parhez tanlovlarida uzoq muddatli o'zgarishlarni va markaziy mukofotlash signalizatsiyasini ta'minlaydi. Neuroscience 162, 924-932 (2009).

  82. Christianen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lay, YM va Herman, JP "Snacking" kalamushlarda HPA eksa stressining uzoq muddatli susayishiga va miya FosB / DFosB ifodasini kuchayishiga olib keladi. Physiol. Behav. 103, 111-116 (2011).

  83. Wallace, DL va boshq. DFF ning yadrodagi ta'siri tabiiy mukofot bilan bog'liq xatti-harakatga bog'liq. J. Neurosci. 28, 10272-10277 (2008).
    Ushbu maqolada, giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan transkripsiyadan foydalanish omillari oziq-ovqat kabi tabiiy foyda keltirishi mumkin.

  84. Teegarden, SL & Bale, TL Xun tanlovida pasayish hissiylikning oshishi va xun parchalanishi uchun xavf tug'diradi. Biol. Psixiatriya 61, 1021-1029 (2007).

  85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM va Robertson, XA Oziq-ovqat taqiqlashida pike kortikosteron darajasini, kokainning indikator lokomotor faolligini va ratning yadro gumbazida DFOSB ifodasini oshiradi.. Brain Res. 1204, 94-101 (2008).

  86. Olausson, P. va boshq. Nukleus akumbensidagi FosB oziq-ovqat bilan mustahkamlangan instrumental xulq-atvor va motivatsiyani tartibga soladi. J. Neurosci. 26, 9196-9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW DFOSBning striatal hujayra tipiga xos ekspresyoni kokain uchun rag'batni kuchaytiradi. J. Neurosci. 23, 2488-2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Dopamin signalizatsiya jarayonida Delta FosB orqali vositachilik qilingan o'zgarishlar yuqori mazutli yog '. Biol. Psixiatriya 64, 941-950 (2008).

  89. Bibb, JA va boshq. Kokainga surunkali ta'sir qilish ta'siri nöronal protein Cdk5 tomonidan reglamentlanadi. tabiat 410, 376-380 (2001).

  90. Kumar, A. va boshq. Kromatinni qayta tuzish striatumda kokain bilan indikatsiyalangan plyonkali asosiy mexanizmdir. Neyron 48, 303-314 (2005).

  91. Teylor, JR va boshq. Nukleus akumbensida Cdk5ning inhibatsiyasi kokainning lokomotor faollashtiruvchi va rag'batlantiruvchi-motivatsion ta'sirini kuchaytiradi. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH 104, 4147-4152 (2007).

  92. Benavides, doktor va boshq. Cdk5 kokain mukofotini, turtki va striatal neyronlarning qo'zg'aluvchanligini modul qiladi. J. Neurosci. 27, 12967-12976 (2007).

  93. Gupta, A. va Tsay, LH Neuroscience. Kokain ta'sirini kamaytirish uchun kinaz? fan 292, 236-237 (2001).

  94. Stipanovich, A. va boshq. Nukleosomal javobni stimulyatsiya qiluvchi stimullar nazorat qiluvchi fosfataz kaskad. tabiat 453, 879-884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobovitz, DM va Zamir, N. Sichqon miyasida melanin konsentrlangan gormonga o'xshash peptidning immunohistokimyoviy joylashuvi. Brain Res. Buqa. 15, 635-649 (1985).

  96. de Lecea, L. va boshq. Hipokatalin: hipotalamusga xos peptidlar, neyroexekitoriya faoliyati bilan. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH 95, 322-327 (1998).

  97. Qu, D. va boshq. Oziqlantirish xatti-harakatini markaziy tartibga solishda melanin-konsentratsiyali gormon uchun rol. tabiat 380, 243-247 (1996).

  98. Xara, J. va boshq. Sichqonlardagi orexin neyronlarning genetik ablasyonu narkolepsiya, gipofagiya va semirib ketishga olib keladi. Neyron 30, 345-354 (2001).
    Hipokretinning uzatilishi oziq-ovqat mahsulotlarini nazorat qiladigan muhim hujjatdir.

  99. Georgescu, D. va boshq. Hipotalamik neyropeptid melanin-konsentratsiyalashgan gormon, oziqlantirish xatti-harakatini va majburiy-suzuvchi ish faoliyatini. J. Neurosci. 25, 2933-2940 (2005).

  100. Sears, RM va boshq. Hipotalamik neuropeptid melanin-konsentratsiyali gormon tomonidan yadro akumbenslar faoliyatini tartibga solish. J. Neurosci. 30, 8263-8273 (2010).

  101. Chung, S. va boshq. Melanin konsentratsiyalashgan gormon tizimi kokain mukofotini modul qiladi. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH 106, 6772-6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM va Berthoud, HR Ventral tegmental sohada Orexin signalizatsiyasi yadro gergining mushaklarining oshqozon-ichak tayoqchalari tomonidan oshqozon orqali oshqozon-ichak tayog'i. J. Neurosci. 27, 11075-11082 (2007).

  103. Uramura, K. va boshq. Orexina fosfolipaza S va protein kinazli sintezlangan Ca ni faollashtiradi2+ ventral tegmental hududining dopamin neyronlarida signal berish. Neuroreport 12, 1885-1889 (2001).

  104. Cason, AM va boshq. Mukofotlarni qidirish va narkomaniya uchun orexin / hypocretinning ahamiyati: semirib ketish oqibatlari. Physiol. Behav. 100, 419-428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Xansson, S, Alvarez-Krespo, M., Friberg, Pensilvaniya va Dikson, SL Grelin oziq-ovqatni rag'batlantirish uchun to'g'ridan-to'g'ri ventral tegmental maydonini aniqlaydi. Neuroscience 180, 129-137 (2011).

  106. Farooqi, IS va boshq. Leptin striatal hududlarni va odamlarning ovqatlanishini tartibga soladi. fan 317, 1355 (2007).
    Leptinning miya mukofotlari tizimidagi faoliyatiga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan oqilona namoyish va shu bilan oziq-ovqat iste'mol qilishni nazorat qilishi mumkin.

  107. Figlevich, DP, Evans, SB, Merfi, J., Xen, M. va Baskin, D.G. Sichqonning ventral tegmental sohasidagi / asosli nigra (VTA / SN) ichida insulin va leptin uchun retseptorlari ifodasi.. Brain Res. 964, 107-115 (2003).

  108. Fulton, S. va boshq. Mesoakmumbens dopamin yo'lini leptin bilan tartibga solish. Neyron 51, 811-822 (2006).

  109. Xommel, JD va boshq. O'rta miya dopamin neyronlarida Leptin retseptorlari signalizatsiyasi ovqatni tartibga soladi. Neyron 51, 801-810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. & Figlewicz, DP Oziq-ovqat iste'molini kamaytirish uchun ventral tegmental sohada leptin ta'siri Jak2 signalizatsiyasiga bog'liq.. Bilaman. J. Physiol. Endokrinol. Metab. 297, e202-e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA & Yamada, H. Ventral tegmental sohada insulin va leptin va kavikat hipotalamus yadrosi ayolning kalamushlarida oziq-ovqat sotib olish va miya mukofotlash funktsiyalariga ta'siri.. Behav. Brain Res. 219, 254-264 (2011).

  112. Davis, JF va boshq. Leptin energiya muvozanatini va turli neyron davrlarida harakat orqali turtki beradi. Biol. Psixiatriya 69, 668-674 (2011).

  113. Vaisse, C. va boshq. Wild-tip va ob / ob sichqonlarining gipotalamusida Stat3ning leptin faollashishi, lekin db / db sichqonlari emas. Natur Genet. 14, 95-97 (1996).

  114. Berhow, MT, Xiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE & Nestler, EJ Kokainning mezolimbik dopamin tizimidagi JAK-STAT yo'lidagi ta'siri. J. Neurosci. 16, 8019-8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, qo'shma korxona Sichqoncha miyada insulinli retseptorlarni aniqlash va tartibga solish. J. Neurochem. 42, 1354-1362 (1984).

  116. Figlevich, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Sichqonlarga aktiv sükroz qabul qilishni va sukrozni o'z-o'zini boshqarishini kamaytirish uchun insulin turli xil MSS uchastkalarida harakat qiladi.. Bilaman. J. Physiol. Regul. Integr. Komp. Physiol. 295, R388-R394 (2008).

  117. Konner, AC va boshq. Energetika homeostazasini boshqarishda katekolaminerjik neyronlarda insulin signalizatsiyasi uchun ahamiyati. Hujayra Metab. 13, 720-728 (2011).

  118. Kamei, J. va Ohsava, M. Sichqonlarda metamfetamin bilan indikatsiyalangan joyga diabetning ta'siri. Yevro. J. Pharmacol. 318, 251-256 (1996).

  119. Murzi, E. va boshq. Sichqoncha diabetida limbik hujayra tashqari dopamin kamayadi. Neurosci. Lett. 202, 141-144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Miya orqali olingan nörotrofik omil mesolimbik dopamin tizimida ta'sir o'tkazib, hedonik oziqlantirishni tartibga soladi. J. Neurosci. 30, 2533-2541 (2010).

  121. Krugel, U., Shraf, T., Kittner, H., Kiess, V va Illes, P. Sichqoncha yadrosi akumbensida bazal va ovqatlanish uyg'otadigan dopamin salınması leptin. Yevro. J. Pharmacol. 482, 185-187 (2003).

  122. Roseberry, AG, Painter, T., Mark, GP & Williams, JT Leptin etishmayotgan sichqonlarda vesikulyar somatodendritik dopamin do'konlari kamaydi. J. Neurosci. 27, 7021-7027 (2007).

  123. Iniguez, SD va boshq. Ventral tegmental sohada insulin retseptorlari substrat 2 kokainga nisbatan xatti-harakatlarni tartibga soladi. Behav. Neurosci. 122, 1172-1177 (2008).

  124. Russo, SJ va boshq. O'rta diafam dopamin neyronlari ichidagi IRS2-Akt yo'llari opiatlarning xulq-atvorli va uyali javoblarini tartibga soladi. Tabiat neyrozlari. 10, 93-99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN va boshq. Insulin kokainga sezgir monoamin transporter funktsiyasini va impulsiv xatti-harakatlarni modul qiladi. J. Neurosci. 31, 1284-1291 (2011).

  126. Belin, D., Mar, AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ Yuqori impulsivlik o'tishni majburiy kokainga olib kelishni taxmin qiladi. fan 320, 1352-1355 (2008).

  127. Brewer, JA & Potenza, MN Impuls nazorati bozukluklarının nörobiyolojisi va genetiği: giyohvandlik bilan munosabatlar. Biochem. Farmakol. 75, 63-75 (2008).

  128. Vang, X. va boshq. Rapamitsin signalizatsiya yo'lining yadroli daraxt suti daraxti maqsadi, kaltsiylarda kokain izotopini qayta tiklash uchun muhim ahamiyatga ega.. J. Neurosci. 30, 12632-12641 (2010).

  129. Xou, L. va Klann, E. Rapamitsin signalizatsiyasi yo'lining fosfoinozidning 3kinaseAkt-darrandalar maqsadini faollashtirish metabotropik glutamat retseptorlari bilan bog'liq uzoq muddatli depressiya. J. Neurosci. 24, 6352-6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. va boshq. Narkomaniyaga o'tish sintaptik plastisitada doimiy zaiflik bilan bog'liq. fan 328, 1709-1712 (2010).

  131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Narkomaniya va reabilitatsiya qilinadigan zaif hayvonlardagi sinaptik plastisite bilan bog'liq proteinlar uchun pastki regulyatsiya striatal genin ifodasi.. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099-1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. va boshq. Oziqlantiruvchi omega3 etishmovchiligi endokannabinoid vositachiligidagi neyronal funktsiyalarni bekor qiladi. Tabiat neyrozlari. 14, 345-350 (2011).
    Ushbu maqolada yog'li baliqlarda topilgan yog 'kislotasi miya mukofotlari tizimining muhim tarkibiy qismi bo'lgan endokannabinoid signalizatsiya ta'sirini ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatadi.

  133. Jiao, S. va Li, Z. SAD va BACning nonapoptotik funktsiyasi sintaptik uzilishning uzoq muddatli depressiyasida. Neyron 70, 758-772 (2011).

  134. Li, Z. va boshq. Uzoq muddatli depressiya va AMPA retseptorlarini ichkiizatsiya qilish uchun mitoxondriyalar orqali Caspase3 aktivatsiyasi talab qilinadi.. hujayra 141, 859-871 (2010).

  135. Burguillos, Ma va boshq. Kaspaz signalizatsiyasi mikrogliyalarning faolligini va neytoksisitlikni nazorat qiladi. tabiat 472, 319-324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Striatal yallig'lanish vositachilarini va kaspas 3ni faollashtirish haloperidol bilan bog'liq orofasial diskineziya uchun muhim ahamiyatga ega.. Yevro. J. Pharmacol. 590, 241-245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Yallig'lanish va metabolik kasalliklar. tabiat 444, 860-867 (2006).

  138. Zhang, X. va boshq. Hipotalamik IKKb / NF-kB va ER stresli ulanishlarda ortiqcha ovqatlanish energiya taqchilligi va semirishga. hujayra 135, 61-73 (2008).
    Yuruvchi yallig'lanishli sitokinlarning gipotalamalik funktsiyaga ta'sir qilishi va shu bilan oziq-ovqat mahsulotlariga ta'sir etishi mumkinligini ko'rsatadigan seminal qog'oz.

  139. Kleinridders, A. va boshq. CNSdagi MyD88 signalizatsiyasi yog 'kislotasi bilan bog'liq leptin qarshiligini va dietaga bog'liq semizlikni rivojlantirish uchun talab qilinadi. Hujayra Metab. 10, 249-259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. & Cai, D. Gipotalamik IKK-b va NFKB-ni maqsad qilib, semirish va gipertoniya mexanizmlarini ajratish. Tabiatshunoslik 17, 883-887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Semirib ketgan vosita yallig'lanishi oziq-ovqat mahsulotlarini boshqarishni boshqaradigan miya devoriga zarar etkazishi mumkin. Brain Res. 1373, 101-109 (2011).

  142. Russo, SJ va boshq. Yadro faktorlari k B signalizatsiyasi neyronal morfologiya va kokain mukofotini tartibga soladi. J. Neurosci. 29, 3529-3537 (2009).
    Miya mukofot tizimlarida yallig'lanishning giyohvandlikka olib kelishi mumkinligini ko'rsatadigan muhim hujjat.

  143. Ang, E. va boshq. Surunkali giyoh qo'llanishi bilan yadroli akumbenslarda yadroviy omil - kb ning paydo bo'lishi. J. Neurochem. 79, 221-224 (2001).

  144. Crews, FT, Zou, J. & Qin, L. Miya ichidagi tug'ma immun genlarni indüksiyonu giyohvandlikning nörobiyolojisini yaratadi. Brain Behav. Immun. 25, S4-S12 (2011).

  145. Yeung, F. va boshq. NFKBga bog'liq transkripsiyadan va hujayradan yashovchanlikning SIRT1 deasetilaz tomonidan modulyatsiyalanishi. EMBO J. 23, 2369-2380 (2004).

  146. Ramadori, G. va boshq. POMC nöronlaridagi SIRT1 deasetilaz dietaga bog'liq semirib ketishga qarshi homeostatik himoya qilish uchun talab qilinadi.. Hujayra Metab. 12, 78-87 (2010).

  147. Renthal, Uilyam va boshq. Kokaindan kromatinni boshqarishni genom-keng tahlil qilish sirtuinlar uchun ahamiyatga ega. Neyron 62, 335-348 (2009).

  148. Turek, FW va boshq. Sirkadiyadagi mutatsion sichqonlarda semirish va metabolik sindrom. fan 308, 1043-1045 (2005).

  149. McClung, KA va boshq. Soat geni bo'yicha dopaminerjik uzatish va kokain mukofotini tartibga solish. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH 102, 9377-9381 (2005).

  150. Maas, S. RNKni tartibga solish orqali gen regulyatsiyasi. Discov. Midiya. 10, 379-386 (2010).

  151. Berns, sm va boshq. RNKni tartibga solish orqali serotonin-2C retseptorlari Gprotein birikmasini tartibga solish. tabiat 387, 303-308 (1997).

  152. Kishor, S. va Stamm, S. SnoRNA HBII52, serotonin retseptorlari 2C ning muqobil biriktirilishini tartibga soladi. fan 311, 230-232 (2006).

  153. Sahoo, T. va boshq. HBII85 C / D qutisi kichik nukleerlar RNK klasteri uchun paternal etishmovchiligi sababli Prader-Villi fenotipi. Natur Genet. 40, 719-721 (2008).

  154. Hollander, JA va boshq. Striatal mikroRNA, CREB signalizatsiyasi orqali kokain iste'molini nazorat qiladi. tabiat 466, 197-202 (2010).

  155. Ryan, KK va boshq. Energiya balansini boshqarishda markaziy asab tizimi PPAR-g uchun rol. Tabiiy med. 17, 623-626 (2011).

  156. Lu, M. va boshq. Brain PPAR-γ semirib ketishni rag'batlantiradi va tiazolidinedionlarning insulin sezuvchanlik ta'siri uchun talab qilinadi. Tabiiy med. 17, 618-622 (2011).
    Ushbu maqola va shuningdek 156 reference nushasi, miyaning boshida PPARy ning oziq-ovqat sotib olishini nazorat qilishi mumkinligini ko'rsatmoqda.

  157. Stopponi, S. va boshq. Antidiyabetik agent pioglitazon tomonidan yadroviy PPARy retseptorlarini faollashishi spirtli ichimliklar va spirtli ichimliklarni qidirishga. Biol. Psixiatriya 69, 642-649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC & Eisch, AJ Katta hajmli hipokampal nevrogenezin kamayishi giyoh giyohvandlikning hayvon modelida zaiflikka olib keladi. J. Neurosci. 30, 304-315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. Olfaktor lampochkadagi kattalar tomonidan tug'ilgan neuronlarni bartaraf etish postprandial davrda rivojlanadi. Neyron 71, 883-897 (2011).

  160. Mineur, YS va boshq. Nikotin POMC neyronlarning faollashuvi orqali oziq-ovqat iste'molini pasaytiradi. fan 332, 1330-1332 (2011).

  161. Jamoat, S va boshq. Fto-ning oshqozon namoyishi oziq-ovqat mahsulotlarini ko'paytirishga olib keladi va semirishga olib keladi. Natur Genet. 42, 1086-1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Onaning yuqori yog'li dieti metilatsiyani va dopamin va opioidga bog'liq genlarni gen ekspresifikatsiyasini o'zgartiradi. Endokrinologiya 151, 4756-4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Surunkali yog 'dietasi miyada muopioid retseptorlari postnatal epigenetik tartibga soladi. Nöropsikofarmakologiya 36, 1199-1206 (2011).
    DNK metilatsiyasining o'zgarishi giyohvandlikka qarshi zaiflikni ta'sir qilishi mumkinligini ko'rsatuvchi juda muhim topilma.

  164. Dann, GA va Beyl, TL Ota-ona nasli orqali uchinchi avlod ayol tana vazniga yuqori darajada yog'li parhez ta'siri. Endokrinologiya 152, 2228-2236 (2011).
    Ushbu muhim maqola parhezni parhez tanlanishiga ta'sir etadigan va avlodlar orqali o'tadigan epigenetik o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkinligini ko'rsatadi.

  165. Dallman, MF va boshq. Surunkali stress va semizlik: "rohat-farovonlik" ning yangi ko'rinishi. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH 100, 11696-11701 (2003).

  166. Cottone, P. va boshq. CRF tizimini ishga olish kompulsiv ovqatlanishning qorong'u tomoniga yordam beradi. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH 106, 20016-20020 (2009).

  167. Koob, GF CRF va CRF bilan bog'liq peptidlar giyohvandlikning qorong'u tomonida. Brain Res. 1314, 3-14 (2010).

  168. Macht, M. Yuqori va past energiyali ovqatlarning ochlik, fiziologik jarayonlarga va hissiy stresslarga bo'lgan ta'siriga ta'siri. Tuyadi 26, 71-88 (1996).

  169. Osvald, KD, Murdaugh, DL, King, VL & Boggiano, MM Xushbo'y ovqatlar uchun hayvon modelidagi oqibatlarga qaramay mazali taomlar uchun motivatsiya. Int. J. Echo Disord. 44, 203-211 (2010).

  170. Xagan, MM va boshq. Kichkintoyli ovqatlanishning yangi hayvon modeli: o'tgan kaloriya cheklash va stressning asosiy sinergistik roli. Physiol. Behav. 77, 45-54 (2002).

Top

Mualliflik huquqlari

  1. Davolash va molekulyar nevrologiya laboratoriyasi, Molekulyar terapiya kafedrasi va Neuroscience bo'limi, Scripps tadqiqot instituti Florida, 130 Scripps Way, Yupiter, Florida 33458, AQSh.
    Email: [elektron pochta bilan himoyalangan]

20 oktyabrda 2011-da chop etildi