Amigdala markaziy va bosholateral yadrosidagi CRF-CRF1 retseptorlari tizimi turli xil vositalardan ajratib olinadi (2013)

. 2013 noy; 38 (12): 2456-2466.

2013-iyulda nashr etildi. 10 da tayyorlangan onlayn 2013. doi:  10.1038 / npp.2013.147

PMCID: PMC3799065

mavhum

Juda yoqimli ovqatlar va dietalar obezlik va ovqatlanish kasalliklarida majburiy ovqatlanishning rivojlanishiga katta hissa qo'shadi. Biz ilgari ko'rsatdiki, mazali taomlar uchun intervalgacha kirish kortikotropinni chiqaruvchi omil - 1 (CRF1) retseptorlari antagonist-reversiblli xatti-harakatlar, jumladan, ovqatlanishning haddan tashqari rohatini olish, muntazam chovning gipofagiyasi va xavotirga o'xshash xatti-harakatlar. Biroq, bu ta'sirlarni keltirib chiqaradigan miya joylari hali ham noma'lum. Erkak Wistar kalamushlari haftada 7 kun / haftada doimiyChow / Chow guruh) yoki vaqti-vaqti bilan 5 kun / haftada oziqlantiriladi, undan keyin sukroz, 2 kun / haftada mazali xun (Chow / Palatable guruh). Surunkali dietani almashishdan so'ng, CRFning mikroinfusinasini ta'siri1 Amigdala (CeA) ning markaziy yadrosi, amigdala (BlA) ning bazolateral yadrosida yoki stria terminalining (BNST) yotqizilgan yadrosidagi R121919 (0, 0.5, 1.5 mkg / tomoni) retseptorlari antagonisti haddan tashqari qabul qilingan xushbo'y oziq-ovqat, gipofagiya choyi va xavotirga o'xshash xatti-harakatlar. Bundan tashqari, CRF immunostinatsiyasi diet sikli sichqonlar miyasida baholandi. Intra-CeA R121919 ikkala ortiqcha mazali ovqatni qabul qilishni va tashvishga o'xshash xatti-harakatlarini blokladi Chow / Palatable Cho'chqa gipofagiga ta'sir qilmaydigan kalamushlar. Aksincha, ichki R121919 ichidagi chov gipofagiyasi kamaydi Chow / Palatable noaniq oziq-ovqat mahsulotlarini sotib olish yoki xavotirga o'xshash xatti-harakatlarga ta'sir qilmasdan. Intra-BNST davolash samarasini bermadi. Muolajalar xatti-harakatlarini o'zgartirmadi Chow / Chow kalamushlar. Immunohistokimyada TsA-da ko'p miqdorda CRF-musbat hujayralar paydo bo'ldi, ammo ular BlA yoki BNST-da bo'lmagan Chow / Palatable kalamushlar, nazorat qilish bilan taqqoslaganda, ikkalasini olib tashlash vaqtida va ta'mli dietaga kirishni yangilandi. Ushbu natijalar CRF-CRFning funktsional tekshiruvini ta'minlaydi1 CeA va BlA ning retseptorlari tizimi xushbo'y oziq-ovqat mahsulotlarini velosipedda o'stirishdan kelib chiqadigan maladaptiv xatti-harakatlar vositasida farqlovchi rolga ega.

Kalit so'zlar: kortikotropinni chiqaruvchi omil, BNST, giyohvandlik, anksiyete, gipofagiya, kalamush

Kirish

Juda yoqimli ovqatlar (masalan, shakar va / yoki yog'larga boy ovqatlar) semizlik va ovqatlanishning buzilishlarining muayyan shakllarida majburiy ovqatlanishning asosiy omillaridan biri hisoblanadi (; ). Giyohvandlik va giyohvand moddalardan ortiqcha iste'mol qilish, jumladan giyohvand moddalar va oziq-ovqatlar ustidan nazoratni yo'qotish, giyohvand moddalardan / oziq-ovqatdan qochishga urinish paytida salbiy oqibatlarga, azob-uqubatlarga va dysforiyaga qaramasdan foydalanish /; ). Ushbu umumiy simptomlar narkomaniya va kompulsiv ovqatlanish bilan chambarchas bog'liq bo'lgan miya konnektikulyar disfunktsiyasidan kelib chiqishi taklif etildi.

Kortikotropinni chiqaruvchi omil 1 (CRF1) retseptorlari antagonistlari qo'shilishning buzilishi sababli yangi terapevtik maqsadlar sifatida taklif etilganlar). CRF endokrin, simpatik va stressga nisbatan qiziqishlariga javob beruvchi vositachidir.; ). Hipotalamusning paraventrikulyar yadroidagi CRF hipotalamik-pituiter-adrenal (HPA) ta'siriga ta'sir ko'rsatadi, CRFning xulq-atvor effektlari esa HPA-dan mustaqil bo'lib, extradiportomatik miya mintaqalari (). Ekstrakipotamal CRF-CRF1 retseptorlari tizimi intoksikatsiya / tortishish davrlari orqali barcha suiiste'mol qilingan dori-darmonlarga bog'liq holda ishga olinadi va bu giperaktivatsiya salbiy mustahkamlash mexanizmidan ortiqcha giyohvand moddalarni iste'mol qilishni targ'ib qiluvchi umumiy element hisoblanadi (ya'ni, salbiy hissiy holatni keltirib chiqargan; ; ; ).

Garchi giyohvand moddalar va oziq-ovqat mahsulotlarining o'xshashliklari ularning ijobiy mustahkamlash xususiyatlariga nisbatan keng o'rganilgan bo'lsa-da (ya'ni yoqimli ta'sirni olish orqali ishlab chiqarilgan ortiqcha oziq-ovqat mahsuloti; ; ; ; ; ), haddan tashqari ovqat iste'mol qilish juda mazali ovqatlardan voz kechish bilan bog'liq bo'lgan salbiy hissiy holatni yumshatish uchun "o'z-o'zini davolash" shakliga olib kelishi mumkinligi haqidagi gipoteza (); ; ).

Biz, avvalo, yuqori darajada taomlanadigan ovqatlarga surunkali, intervalgacha kirishdan olingan ekstrakipotalamik CRF tizimini ishga tushirishga olib keladi va CRF1 retseptorlarga qaramli maladaptiv xatti-harakatlar, jumladan, yuqori darajada mazali ovqatlanishni qayta tiklash uchun ruxsat etilgan haddan ziyod oziq-ovqat mahsulotlarini sotib olish, boshqacha qabul qilinadigan chov dietasining gipofagiyasi va behushlik paytida tashvishga o'xshash xatti-harakatlar).

Biroq, CRF uchun qaysi miya maydoni mas'ul bo'lgan to'g'ridan-to'g'ri ishlab dalillar1 xushbo'y oziq-ovqat mahsulotlarini velosipedda o'stirish natijasida paydo bo'lgan retseptorlarga qaramli xulq-atvorli o'zgarishlar yo'q. Shuning uchun ushbu tadqiqot KHXning saytga xos antagonizmini aniqlashga qaratilgan1 Amigdala (CeA) markaziy yadrosi ichida joylashgan amigdalaning bazalateral yadrosi (BlA) yoki stria termisining (BNST) yotoqli yadrosi yuqori darajada mazali ovqatni ortiqcha iste'mol qilishni blokirovka qila oladi, muntazam ravishda chiqarib yuboradigan gipofagiya choy va xavotirga o'xshash xatti-harakatlar. Shu bilan birga, ushbu tadqiqot, immünohistokimyodan foydalanib, nazorati bilan taqqoslaganda, diet cycled ratlarda CeA, BlA va BNST ichidagi CRFning ifodalanganligini aniqlashga mo'ljallangan. Biz bundan oldin taom iste'mol qilinadigan oziq-ovqatlardan chekinish TsAda CRFning oshishi bilan bog'liqligini ko'rsatgan bo'lsak-da, bugungi kunda diet velosipedidan BlA va BNST qanday ta'sir ko'rganligi ma'lum emas.

MATERIALLAR VA USLUBLAR

Mavzular

Erkak Wistar kalamushlari (n140, ulardan XAUMX sichqonlari CeA tajribalari uchun, 33 kalamushlari BlA eksperimentlari, BNST tajribalari uchun 46 kalamushlari va immunohistokimyoviy eksperiment uchun 39 kalamushlari; Qo'shimcha Jadval 1), 180-230 g va 41-47 kunlik chastotada (Charlz River, Wilmington, Ma, AQSH) keltirilgan vazni, 27-h orqa nurida simli, plastik qafaslarda (48 × 20 × 12 sm) (1100 soatda chiroq yonadi), AAALAC tomonidan tasdiqlangan namlik (60%) va harorat nazorati ostida (22 ° C) vivariumda. Ratlar bor edi ad libitum (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012, 65% kcal karbongidrat, 13% yog ', 21% protein, metabolizatsiya mumkin energiya 310 kal / 100 g Harlan, Indianapolis, IN, AQSh) va suv, agar boshqacha ko'rsatilmagan bo'lsa, suv . Ushbu tadqiqotda qo'llanilgan protseduralar laboratoriya hayvonlarini saqlash va ulardan foydalanish bo'yicha Milliy Sog'liqni saqlash qo'llanma (NIH nashr 85-23, revised 1996) va Laboratory Animal Care tamoyillariga amal qilgan va Boston University Medical Campus Institutional Hayvonlarni parvarish qilish va foydalanish bo'yicha qo'mita.

Preparatlar

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N-dipropil-pirazolo [2,3-a] pirimidin-7-amin, NBI 30775) ). R121919 kuchli, peptid bo'lmagan, yuqori afiniteli CRF1 retseptorlari antagonisti (Ki= 2-5 nM), 1000-marta zaifroq ta'sir ko'rsatadi.2 retseptorlari, CRF bilan bog'laydigan oqsillar yoki 70 boshqa retseptorlari turlari (). R121919 bir 18: 1: 1 aralashmasi bilan eriydi: etanol: cremophor.

Qiziqish sinovlari

Oddiy ovqatlanishning o'zgaruvchanligi

Kirish uchun ad libitum xushbo'y parhezlar almashinuvi ilgari tasvirlangan (, , ; ). Qisqacha aytganda, kalamushlardan keyin oziqalar, tana vazni va oldingi 3-4 kunlik ovqatlanish samaradorligi uchun mos keladigan guruhlar ikkiga bo'lingan. Keyinchalik bir guruh bilan ta'minlandi ad libitum 7 kunlik haftada bir chow dietiga (Chow) kirish (Chow / Chow, ushbu tadqiqotning nazorat guruhi) ikkinchi guruhga esa haftasiga 5 kunlik chowga erkin kirish imkoniyati berilgan, undan keyin 2 kun ad libitum juda xushbo'y, shokoladli aromali, yuqori sarkroz dietaga (Palatable; Chow / Palatable guruh). Barcha xulq-atvor testlari kamida 7 hafta davomida parhez tsikli bo'lgan kalamushlarda o'tkazildi. "Chow" dietasi yuqorida tavsiflangan makkajo'xori asosidagi "Harlan" dan olingan cho'v edi, ammo mazali dieta makroelement bilan taqqoslanadigan ozuqaviy jihatdan to'liq, shokoladli, yuqori saxaroza (50% kkal), AIN-76A asosidagi parhez edi. chow dietasiga nisbati va energiya zichligi (shokoladli aromali 5TUL formulasi: 66.7% kkal karbongidrat, 12.7% yog ', 20.6% oqsil, metabolizatsiya qilinadigan energiya 344 kkal / 100 g (Test Diet, Richmond, IN, AQSh) afzalligini oshirish uchun oziq-ovqat pelletlari). Qisqartirish uchun har bir haftaning dastlabki 45 kuni (faqat chow) va oxirgi 5 kun (eksperimental guruhga ko'ra chow yoki mazali) barcha tajribalarda C va P fazalar. GPF20 'J'-oziqlantiruvchilarda (Ancare, Bellmore, NY, AQSh) mazali ovqatlanish ta'minlandi. Bir vaqtning o'zida parhez mavjud emas edi.

Ovqat qabul qilish tajribalari

Sichqoncha qorong'u davr boshlanganda uydagi hujayralarga oldindan taqsimlangan ovqat bilan ta'minlandi. Ovqatlantiruvchi parhezga kirishni yangilashdan keyin kamida 7 hafta davomida parhezga uchragan kalamushlarda davolanganCP bosqich) yoki choy dietasiga (PC o'zgarishlar). R121919 tasodifiy tarkibli lotin kvadrat konstruktsiyalaridan foydalanib, CeA, BlA yoki BNST (0, 0.5 va 1.5 mkg / yon, 0.5 max / yon, 30-min oldingi davolash) davomida ikki tomonlama mikroinfuzildi.

Yengil-qorong'u quti testi

Sichqoncha 10 min uchun ochiq rangli to'rtburchaklar qutidagi (50 × 100 × 35 sm) sinovdan o'tkazildi, unda 50 lyuks nurlari (70 × 35 × 60 sm) yoritilgan. Qorong'u tomoni (50 × 30 × 35 sm) ochiq rangli qopqoq va ~ 0 yorug'lik yorug'iga ega edi. Ikki xonada ochiq eshiklar bilan birlashtirildi, bu esa sub'ektlarning ikkalasi o'rtasida erkin harakatlanishiga imkon berdi. Viktorina kamida 7 haftadan keyin xun almashinuvidan keyin, 5-9-dan so'ng, mazali ovqatdan chow dietiga o'tish (PC bosqich); bu vaqtning o'zida ovqatlanish mazali taomlardan olib tashlanishi oqibatida tashvishga o'xshash xulq-atvor paydo bo'lishini ta'minlaydi Chow / Palatable kalamushlar (, ). Sichqoncha sinovdan oldin kamida 2 soat oldin jim, qorong'i xonada saqlangan. Oq shovqin, odatiy va sinov davomida mavjud edi. Viktorina qilingan kunida kalamushlar ikki tomonlama R121919 bilan CeA, BlA yoki BNST (0, 0.5 va 1.5 mig / tomoni, 0.5 mk / tomon) 30 min oralig'idagi qorong'i xonaga joylashtirishdan oldin mikroinfuzar edi va xulq-atvor keyinroq skor uchun videotasmaga yozildi. Davolash usullari orasidagi loyiha yordamida berilgan. Ochiq xonada o'tkaziladigan vaqt tashvishga o'xshash xatti-harakatlar ko'rsatkichi sifatida baholandi. Qurilma suv bilan tozalandi va har bir mavzudan so'ng quritildi.

İntrakranial jarrohlik, mikroinfuziya protsedurasi va kanül joylashtirish

İntrakranial operatsiyalar

Sichqoncha ilgari ta'rif etilganidek, ikki tomonlama, intrakranial kanüllerle stereotaksik sifatida implantatsiya qilindi (; ; ). Qisqacha aytganda, zanglamaydigan po'lat, hidoyat kanulalari (24 o'lchovli, Plastics One, Roanoke, VA, AQSh) CeA, BlA yoki BNST dan 2.0 mm balandlikda ikki tomonlama tushirildi. Zanglamas po'latdan yasalgan zargarning to'rtta vidasi kanula atrofida kalamushning bosh suyagiga mahkamlandi. Stomatologik tiklovchi plomba qatroni (Genri Sxeyn, Melvill, Nyu-York, AQSh) va akril tsement surtilib, kanulani mahkam bog'lab turgan poydevor hosil bo'ldi. CeA uchun ishlatiladigan bregmadan olingan kanula koordinatalari quyidagicha edi: AP +0.2, ML ± 4.2, DV -7 (bosh suyagidan), kesuvchi chiziq bilan interaural chiziqdan 5.0 mm balandlikda, atlasiga binoan ). BlA uchun ishlatiladigan kanül koordinatalari quyidagilardir: AP-2.64, ML ± 4.8, DU-6.5 (kafatasidan) tekis kafatali, ). BNST uchun ishlatiladigan kanül koordinatalari quyidagilardir: AP-0.6, ML ± 3.5, DU-4.8 (kafatasidan) tekis boshli va 14 ° burilish burchagi. Zanglamas po'latdan yasalgan zargarlik kostyumi (Plastmassa One) kanülün açıklığını himoya qildi. Jarrohlikdan so'ng, kalamushlarga 7 kunlik tiklanish davri berildi, ular davomida ular har kuni ishlov berishdi.

Mikroinfüzyon usuli

Ilgari ilgari aytilganidek, kalamushlar miyasida mikroinfuzar edi.; ). Intrakraniyal mikroinfuziya uchun qo'g'irchoqli tayoq hidoyat kanülünden chiqarildi va 31-gauge zanglamas po'latdan o'tkazadigan instruktor bilan almashtirildi; Enjektor ko'p yadroli mikroinfuziya pompasi (KD Scientific / Biological Instruments, Holliston, MA, AQSH) tomonidan boshqariladigan Hamilton mikrosiringi (Hamilton, Reno, Nevada) ga pe 2 trubkasi orqali ulangan edi. Mikroenfusiyalar 20 min orqali etkazilgan 0.5 mL hajmida amalga oshirildi; orqaga oqimini kamaytirish uchun 2 qo'shimcha daqiqada joylashtirildi.

Kanül joylashtirish

Kanül joylashtirish barcha sinovlar yakunida tekshirildi (qarang Shakl 1). Mavzular behushlikda (izofluran, kislorodda 2-3%) va suvda (pH 4) muzdan sovuq 7.4% paraformaldehid (PFA) bilan transcardial perfüze qilingan va Cresyl violet (0.5 mkm / side) bilan mikroinfus qilindi. Keyin miyalar 4% PFA ichida bir kecha davomida o'rnatildi va PFAda 30% sukrozda muvozanatlashdi. 40 ìm ning koronal bo'laklari kristal yordamida (Thermo Scientific HM-525) to'planib, mikroskop ostida joylashtirildi. Noto'g'ri xamirni joylashtirish tufayli 40 ta sub'ekt (CIA uchun 14, BlA uchun 16 va BNST uchun 10) tahlildan chiqarildi. Noto'g'ri joylashtirishlar haqidagi ma'lumotlar ta'sirlarning saytning o'ziga xosligini sharhlash uchun tahlil qilindi.

Shakl 1 

Koronal kalamushlarning miya tilimlarini chizish. Nuqtalar ma'lumotlar tahliliga kiritilgan amigdala (CeA) (a), amigdala (BlA) (b) ning bazolateral yadrosi va stria terminalis (BNST) (c) ning yadro yadrosidagi in'ektsiya joylarini aks ettiradi. ...

CRF immunohistokimyosi

Xulq-atvori, ichak tutilishi va immunohistokimyo

Sichqoncha (n= 22) 7 xaftasi uchun xun siklida xushbo'ylashtirildi, anesteziyalangan va 2-4-dan parhez keltirib, ta'mli dietadan choy dietasigaPC Cho'chqa dietasidan mazali ovqatlanish uchunCP o'zgarishlar). Keyinchalik sichqonchani behush holatga keltirildi va undan keyin sho'r + 2% (w / v) natriy nitriti (pH = 7.4) va 4% paraformaldehid bilan birga Borax (pH = 9.5) bilan buharlaşarak transkarde sifatida perfüze qilindi. Keyin sichqonchani dekapitatsiya qilindi va miyalar darhol to'planib, xNUMX% XFAXga joylashtirildi va 20% PFA eritmasida xNUMX% sakkarozda xNUMX ° Cda to'yingangacha saqlandi.

CRF-ni vizualizatsiya qilish uchun kriyostat yordamida miyalar 40 mm koronal qismlarga bo'linib, keyinchalik -20 ° C darajasida kriyoprotektorda saqlanadi. Butun CeA, BlA va BNST ning har oltinchi bo'limi (bir-biridan 240 mkm) muntazam tasodifiy tanlangan va immunotsitokimyo uchun qayta ishlangan. Erkin suzuvchi qismlar kaliy fosfat tamponli sho'r suvda (KPBS) yuvilgan. Dastlabki yuvishdan keyin bo'limlar 0.3% vodorod peroksid KPBS eritmasida 30 minut davomida endogen peroksidazalarni blokirovka qilish uchun inkubatsiya oldilar. Keyin bo'limlar yana yuvilib, blokirovka qiluvchi eritmada (3% normal echki zardobida, 0.25% Triton X100 va 0.1% qoramol zardobida albuminida) 2 soat davomida joylashtirildi. Keyin bo'limlar blokirovka qiluvchi eritmada birlamchi antikorga (1: 100 dilüsyon, anti-CRF (sc-10718), Santa Cruz Biotexnologiya) o'tkazildi va 72 soat davomida 4 soat davomida inkübe qilindi. Qo'shimcha yuvishdan so'ng, bo'limlar ikkilamchi antikorga (1: 1000 suyultirish, biotinillangan quyonga qarshi (BA-1000) vektor laboratoriyalari, Burlingam, Kaliforniya) xona haroratida 2 soat davomida blokirovka qiluvchi eritmada inkubatsiya qilindi. Bo'limlar yuvilib, keyin avidin-biotin horseradish peroxidase ABC eritmasida (Vektor Laboratories) blokirovka qilingan eritmada 1 soat davomida inkübe qilindi. Keyin bo'limlar ishlab chiqaruvchining ko'rsatmalariga binoan diaminobenzidin substrat to'plami (Vektor laboratoriyalari) yordamida inkubatsiya qilindi va reaksiya tugagandan so'ng, bo'limlar KPBS da yuvilib, slaydlarga o'rnatildi va bir kechada quritilishi kerak edi. Ertasi kuni slaydlar alkogolli kontsentratsiyasi yordamida suvsizlantirildi va DPX montaj vositasi yordamida qoplandi (Electron Microscopy Sciences, Hatfild, Pensilvaniya, AQSh).

CRF + hujayra jismlarining miqdori

CRF + hujayra jismlarining kantifikatsiyasi xolis stereologiyaga asoslangan holda amalga oshirildi. Har bir binoni partiyasi uchun bo'limlarning ketma-ketligi tahlil qilindi. Bo'limlar Rotinal 51R jonli video kamerasi (QImaging, Surrey, BC, Kanada), uch eksa MAC2000 XYZ motorli stadioni bilan jihozlangan Olympus (Center Valley, Pensilvaniya shtati, AQSH) BX-6000 mikroskopidan foydalanib tahlil qilindi (Ludl Electronics, Hawthorne, NY, AQSh) va shaxsiy kompyuter ish stantsiyasi. Barcha hujayra hisoblagichlari tergovchining davolanish shartlariga ko'r-ko'rona slaydlar ustida olib borilgan. Har bir viloyat, Stereo Investigator dasturining optik fraktsion ishchi modulini (MicroBrightField, Williston, VT, AQSh) ishlatib, tasodifiy tanlab olingan har bir qismning raqamli tasviriga deyarli kiritilgan. Barcha konturlar Olympus PlanApo N 2X maqsadidan foydalanib, 0.08 raqamli diafragma yordamida kichik magnitlangan bo'lib, 40 raqamli diafragma bilan Olympus UPlanFL N 0.75X maqsadidan foydalanilgan. Tarmoqli ramka va hisoblash stantsiyasi 275 × 160 mm ga o'rnatildi. 2 μm himoyalangan zonasi va 20 ìm diski balandligi ishlatilgan. Muzlatilgan qismlar aslida 40 mm nominal qalinligida kesilgan. Immun tizimini o'rnatish va o'rnatish har bir hisoblash maydonchasida o'lchagan qismning qalinligini o'zgartirdi. Dasturiy ta'minot tomonidan o'rtacha qism qalinligi hisoblab chiqilgan va namuna mintaqasining umumiy hajmini va CRF + hujayralarining umumiy sonini taxmin qilish uchun foydalanilgan.

Statistik tahlil

Talaba t- ikki darajadagi omillarni tahlil qilish uchun testlar qo'llanildi. ANOVA ikki darajadan ortiq bo'lgan omillarni tahlil qilish uchun bajarildi. ANOVA'ların muhim omnibus ta'siri (p<0.05), Fisherning LSD post hoc taqqoslash testlaridan foydalanilgan. Dunnett testi R121919 ning normallashtirilgan iste'mol qilinishini aniqlash uchun ishlatilgan Chow / Palatable sichqonchani vosita bilan davolash Chow / Chow- darajalar. Qo'llaniladigan dasturlar / grafik paketlar Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software, Chikago, IL, AQSh), InStat 3.0 (GraphPad, San-Diego, KA, AQSh), Statistikaga 7.0 (Statsoft, Tulsa, OK, AQSh) va PASW 18.0 statistikasi (SPSS, Chicago, IL, AQSH).

Natijalar

R121919 ning mikroinfuzsiyasini CeAga ta'siri

Ovqatlanishning haddan tashqari iste'moli

CRF-ni aniqlash uchun1 CeA ichidagi retseptorlari diet sikli sichqonlarda mazali taomlarni haddan tashqari iste'mol qilishga vositachilik qiladi, biz mikroinfuzar joyni ayniqsa, selektiv CRF1 retseptorlari antagonisti R121919ni bu miya hududiga kiritib, boshida oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni o'lchadi P faza. Ko'rsatilganidek Shakl 2a, vosita bilan davolangan mazali dietani iste'mol qilish Chow / Palatable kalamushlar chow-fed nazoratidan ikki baravar yuqori edi Chow / Chow kalamushlar. CeA CRF ning antagonizmi1 retseptorlari bu juda mazali taomlarni ortiqcha ovqatlanishni to'sib qo'ygan Chow / Palatable kalamushlar, kalamushlarni kaltsiylarda oziq-ovqat iste'mol qilishiga ta'sir qilmasdanChow / Chow, F (2, 20) = 0.72, NS; Chow / Palatable, F (2, 14) = 5.02, p Post hoc taqqoslash natijasida R121919 (1.5 μg / tomoni) ning eng yuqori dozasi iste'mol qilinadigan oziq-ovqat mahsulotlarining Chow / Palatable kalamushlar. Qabul qilish Chow / Palatable 1.5 μg / yon dozasining mikroinfusiyasini ta'qib qilgan kalamushlar vosita bilan davolashda sezilarli darajada farq qilmadi Chow / Chow kalamushlar. CRF uchun ta'sirlarning o'ziga xosligini tasdiqlash1 CeA'daki retseptorlari, noto'g'ri joylashtirilgan kanula ega bo'lgan sub'ektlarning oziq-ovqat iste'molidaChow / Palatable, F (2, 2) = 4.32, NS).

Shakl 2 

Selektiv kortikotropinni chiqaruvchi omil - 1 ning mikroinfuzsiyasi ta'siri (CRF1(RNN), retseptorlari antagonisti R121919 (0, 0.5, 1.5 mkg / tomoni), amigdala (CeA) ning markaziy yadrosi uchun mazali taomlarni ortiqcha eyishni, muntazam gipofagiya ...

Muntazam chow dietining gipofagiyasi

CRF-ni aniqlash uchun1 CeA ichidagi retseptorlari xun dietasida ratsiondagi gipofagiya vositasini vositachiligida vositachilik qiladigan ratlarda biz R121919ni bu miya hududiga mikroinfüze qildik va C faza. Ko'rsatilganidek Shakl 2b, transport vositasini qabul qilish Chow / Palatable sichqonchani transport vositasini qabul qilishdan olingan ~ 1 / 3 edi Chow / Chow kalamushlar (gipofagiya). R121919ni davolash odatdagi chovning gipofagiga ta'sir qilmadi Chow / Palatable kalamushlar (Chow / Palatable, F (2, 12) = 0.14, NS). Olingan natijalarni tasdiqlash P fazada R121919 mikroinfusi CeA ichidagi chov sotib olishga ta'sir qilmadi Chow / Chow kalamushlar (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.01, NS).

O'tkir xoletsistitda tashvishli xulq-atvor

CeA CRF-ni aniqlash uchun1 retseptorlar vositachilik qiladigan kalamushlarda mazali taomlarni chiqarib yuboradigan salbiy hissiy holatga vositachilik qiladi, biz ushbu miya maydoniga maxsus R121919ni mikroinfuzar qilib tashladik va nurli qorong'u qutidagi 5-h C faza. Ko'rsatilganidek Shakl 2c, surunkali, intervalgacha yuqori ratsionli parhezdan olingan hayvonlarning sichqonlari keskin qorong'i qutining yorug'lik xonasida o'tkaziladigan vaqtning sezilarli kamayishiga olib keldi. CeNda 1.5 mkg / R121919 ning mikroinfuzishi, ovqatlanishning mazali taomini haddan ziyod eyishni samarali ravishda kamaytiradigan dozani qutichaning yorug'lik maydonida o'tkaziladigan vaqtni ko'paytirib, tashvishli xatti-harakatlarini to'sib qo'ydi Chow / Palatable ratlarda, xatti-harakatlarga ta'sir qilmasdan Chow / Chow kalamushlar (DOSE: F (1, 24) = 4.40, p<0.05). CRF uchun effektlarning o'ziga xosligini tasdiqlash1 (DOSE: F (2, 2) = 4.32, NS) substansiyalarda oziq-ovqat mahsulotlarini qabul qilishda hech qanday ta'siri kuzatilmadi.

R121919 ning mikroinfuzsiyasini BlAga ta'siri

Ovqatlanishning haddan tashqari iste'moli

BLA CRF-ni aniqlash uchun1 retseptorlari diet sikli sichqonlarda mazali taomlarni haddan ziyod ovqatlanishiga vositachilik qiladi, biz ushbu miya hududiga maxsus R121919ni mikronizatsiyalashgan joyga aylantirdik va oziq-ovqat mahsulotlarini P faza. R1219191 ilovasini CeA ga kiritilganidan farqli o'laroq, ko'rsatilgan Shakl 3a Selektiv CRF ning ikki tomonlama mikroinfuziyasi1 retseptorlari antagonisti BlA ga mazmunli oziq-ovqat mahsulotlariga ta'sir qilmadi Chow / Palatable kalamushlar (Chow / Palatable, F (2, 26) = 1.56, NS). Xuddi shunday, muntazam chow iste'moli Chow / Chow ratlarda R121919 mikroinfuziyasi (Chow / Chow, F (2, 18) = 0.52, NS).

Shakl 3 

Selektiv kortikotropinni chiqaruvchi omil - 1 ning mikroinfuzsiyasi ta'siri (CRF1) Aqigdalning (BlA) bazolateral yadrosida roxatsiz oziq-ovqatni ko'p miqdorda iste'mol qilishda R121919 (0, 0.5, 1.5 ig / yon) retseptorlari antagonisti, muntazam gipofagiya ...

Muntazam chow dietining gipofagiyasi

CRF-ni aniqlash uchun1 RN ning retseptorlari siklli kalamushlarda chovning gipofagiga vositachilik qiladi, biz R121919ni bu miya maydoniga mikroinfuzar qilib tashladik va C faza. Ko'rsatilganidek Shakl 3b, CRF ning mikroinfuzsiyasidan keyin muntazam chov iste'molida sezilarli o'sish kuzatildi1 retseptorlari antagonisti Chow / Palatable kalamushlar (Chow / Palatable, F (2, 26) = 4.46, p<0.05). Darhaqiqat, davomida BlA tarkibiga kiritilgan R1.5 ning eng yuqori dozasi (121919 mkg) C fazada muntazam choy dietasi iste'mol qilinadigan vosita bilan solishtirganda 221.1 ± 33.1 (M ± SEM) foizga sezilarli darajada oshirildi Chow / Chow kalamushlar. R121919 susayib ketdi, lekin butunlay to'sqinlik qilmadi, eng ko'p miqdorda yuborilgan gipofagiya. Olingan ma'lumotlarni tasdiqlash P R121919 mikroinfüzyonu muntazam ravishda chow iste'mol qilishga ta'sir qilmadi Chow / Chow kalamushlar (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.25, NS). CRF uchun ta'sirlarning o'ziga xosligini tasdiqlash1 BlA'daki retseptorlari, noto'g'ri kanüllü sub'ektlar oziq-ovqat qabul qilishdaChow / Palatable, F (2, 8) = 0.50, NS).

O'tkir xoletsistitda tashvishli xulq-atvor

BLA CRF-ni aniqlash uchun1 retseptorlari siklli kalamushlarda mazali taomlarni keskin tarzda olib tashlash orqali yuzaga keladigan salbiy hissiy vaziyatga vositachilik qiladi, biz ushbu miya maydoniga maxsus R121919ni mikroinfuzar qilib tashladik va 5-x C faza. Ko'rsatilganidek Shakl 3c, mazali ovqatlar olib tashlandi Chow / Palatable sichqonlar yorug'lik kamerasida kamroq vaqt sarfladi Chow / Chow kalamush (DIET: F (1, 23) = 84.03, p<0.001). BlA-ga mikroinfuziya qilingan R121919, yorug'lik sohasida o'tkaziladigan vaqtga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi (DOSE: F (1, 39) = 0.01, NS).

R121919 ning mikroinfuzishini BNSTga ta'siri

Ovqatlanishning haddan tashqari iste'moli

BNST CRF-ni aniqlash uchun1 retseptorlari dietli siklli kalamushlarda mazali taomlarni haddan tashqari eyishga vositachilik qilishadi, R121919 bu miya maydoniga maxsus mikronozalangan va oziq-ovqat iste'mol qilish boshida P faza. Ko'rsatilganidek Shakl 4b, selektiv CRF ning ikki tomonlama mikroinfuzsiyasi1 BNSTga retseptorlari antagonisti sezilarli darajada oziq-ovqat mahsulotlarini sotib olishga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi Chow / Palatable kalamushlar (Chow / Palatable, F (2, 18) = 0.33, NS). Xuddi shunday, muntazam chow iste'moli Chow / Chow ratlarda R121919 mikroinfuziyasi (Chow / Chow, F (2, 20) = 1.03, NS).

Shakl 4 

Selektiv kortikotropinni chiqaruvchi omil - 1 ning mikroinfuzsiyasi ta'siri (CRF1) retseptorlari antagonisti R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / tomoni), ovqatlantiruvchi oziq-ovqatni haddan ortiq darajada iste'mol qilishda stria terminalining (BNST) to'shak yadrosida, gipofagiya ...

Muntazam chow dietining gipofagiyasi

BNST CRF-ni aniqlash uchun1 retseptorlari siklli kalamushlarda chow dietining gipofagiyasi vositachiligida vosita bo'lib, biz R121919ni bu miya hududiga mikroinfuzar qilib tashladik va C faza. Ko'rsatilganidek Shakl 4a, R121919 mikroinfüzyonu muntazam ravishda chorvaning qabul qilinishiga ta'sir qilmadi Chow / Chow kalamushlar (Chow / Chow, F (2, 14) = 0.03, NS). Xuddi shunday, R121919 davolash muntazam chow ning gipofagiga ta'sir qilmadi Chow / Palatable kalamushlar (Chow / Palatable, F (2, 20) = 0.27, NS).

O'tkir xoletsistitda tashvishli xulq-atvor

BNST CRF-ni aniqlash uchun1 retseptorlari velosipedli kalamushlarda mazali taomlarni keskin ravishda olib tashlash orqali yuzaga kelgan salbiy hissiy holatga vositachilik qiladi, biz bu miya hududiga maxsus R121919ni mikroinfuzar joyga aylantirdik va anamnezga o'xshash xarakterli 5 x PC faza. Ko'rsatilganidek Shakl 4c, mazali ovqatlar olib tashlandi Chow / Palatable sichqonlar yorug'lik kamerasida nazoratga nisbatan kamroq vaqt sarfladi Chow / Chow kalamush (DIET: F (1, 17) = 17.11, p<0.01). BNSTga 121919 mkg / yon dozada ikki tomonlama mikroinfinfuziya qilingan R1.5 yorug'lik hududida o'tkaziladigan vaqtga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi (DOSE: F (1, 33) = 0.47, NS).

CRF immunohistokimyosi

Shakl 5 CeA, BlA va BNST ning CRF + hujayralarining vakillik mikrograflarini ko'rsatadi Chow / Chow va Chow / Palatable kalamushlardan keyin ad libitum mazali ovqatni almashtirish tartibi. CF ning immunoreaktivligining tekshiruvini tahlil qilish shuni aniqladi: Chow / Palatable va Chow / Chow Har ikkala vaqtda ham sichqonlar C va P faza (F (2, 19) = 4.19, p<0.05). BlA (F (2, 17) = 1.13, NS) yoki BNST (F (2, 19) = 1.16, NS) da guruhlar o'rtasida statistik jihatdan ahamiyatli farqlar kuzatilmadi.

Shakl 5 

Amigdalaning (CeA) (a-d) markaziy yadrosida amigdala (A-d), amigdala (BlA) (bazalateral) yadrosida kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) immunoreaktivligining vakillik mikrograflari va stria terminalisidagi yotoq nukleusi (BNST ) (i-1) ...

Munozara

Ushbu tadqiqot funktsional ravishda ratsionda dietal almashinuv rejimi ostida kalamushlarda yuqori darajada mazali taomlarni iste'mol qilishni talab qiluvchi miya joyini aniqlash uchun mo'ljallangan. Bizning topilmalarimiz yuqori darajadagi ovqatlanishni ortiqcha ovqatlanish vositasida CeA uchun muhim rol o'ynaydi. Bunga qo'shimcha ravishda, BlA-dagi CRF tizimi, CeA'dan farqli ravishda, oziq-ovqat mukofotini tushirishda pastga tushganda yuz beradigan devalvatsiya jarayonida ahamiyatga ega.

Yuqorida aytib o'tganimizdek, shirin, juda yoqimli dietadan takrorlanish va takrorlanishning takrorlanish davriyligi rohatlanadigan taomlarni ortiqcha iste'mol qilishga olib keladi, shuningdek, odatdagi choy dietasi va xavotirga o'xshash xatti-harakatlarning keskin ravishda olib tashlanishiga bog'liq (hipofagiya); , ). Bu erda kuzatilgan ortiqcha ovqatlanish, ekstradigrafotamal CRF-CRF orqali juda yoqimli ovqatlardan takroran o'tkir epizod epizodlari oqibatida salbiy hissiy holatga olib kelishi taxmin qilinadi1 o'ziga qaramlik buzilishlari ostida bo'lgan "alangalanish" jarayoniga o'xshash retseptorlari tizimi vositachiligi mexanizmi (; ; ; ).

Ushbu tadqiqot natijalari CRF ni ko'rsatdi1 CeA va BlA ning retseptorlari xronik diet sikli sichqonlarning ovqatlanish moslashuvchanligi va xavotirga o'xshash harakatlariga bog'liq. Selektiv CRFni boshqarish1 CeA ichidagi retseptorlari antagonisti ortiqcha ovqatlanish va xavotirga o'xshash xatti-harakatlarning oldini oldi Chow / Palatable kalamushlar, qabul qilinmagan, muntazam parhez gipofagiya ta'sir qilmasdan. Qizig'i shundaki, R121919 ning BlAga kiritilishi, kamroq appetit chow dietining gipofagiyasini (ya'ni, odatiy chov iste'molini Chow / Palatable ortiqcha ovqatlanish yoki xavotirga o'xshash xatti-harakatlarga ta'sir qilmaydigan kalamushlar. BNSTda mikroinfusirovka qilinganida, R121919 o'lchagan parametrlarga hech qanday ta'sir ko'rsatmadi Chow / Palatable kalamushlar (juda xushbo'y ovqatlardan ortiqcha ovqatlanish, odatdagidan choy dietasini iste'mol qilish va qattiq tashvish keltirib chiqaradigan xavotirga o'xshash xatti-harakatlar). Kuzatilgan farmakologik ta'sirlar tanlab olingan Chow / Palatable chunki R121919, CeA, BlA yoki BNST ichida mikroinfuzar edi Chow / Chow Sichqoncha nazoratida hech qanday ta'sir ko'rsatmadi. Shuning uchun, CRF-CRF1 CeA va BlA ning retseptorlari tizimi surunkali rohat diet velosipedidan kelib chiqqan xulq-atvor natijalariga nisbatan vositachilik qiladi. Boshqa tomondan, CRF-CRF1 BNST ning retseptorlari tizimi xushbo'y ovqatlanishning o'zgarishi natijasida paydo bo'lgan xatti-harakatlarda ishtirok etmaydi.

Bizning xatti-harakatlarimiz va dori-darmon topilmalarimiz CRF ning immunoreaktivligi Chow / Palatable kalamushlarni sezilarli darajada oshirgan Chow / Chow nazorat sichqonlari, yuqori darajada mazali ovqatlanishni qayta tiklash va undan foydalanish vaqtida). Qizig'i shundaki, BlA yoki BNST ichida guruhlar o'rtasida CRF immunoreaktivitesi o'rtasida sezilarli farq yo'q edi. CRF ning immunoreaktivitesining oshishi, Chow / Palatable sichqonchani bizning oldingi topilma bilan solishtiradigan bo'lsak, ta'mi mazali ovqatdan chuqur ajralib chiqish CeA (CRA)). Shu bilan birga, avvalgi ko'rsatilgandan farqli ravishda, mazali ovqatlanishni qayta tiklash CeAda CRF ifodalarini darajalarni nazorat qilish uchun qaytarilmasligiga olib kelmadi. Bu erda olingan natijalar va avvalgi kuzatuvlar orasidagi farq, miya to'plamining turli vaqt nuqtalari va CRF ifodasini o'lchash uchun qabul qilingan metodlarning turli anatomik echimlari bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Shunga qaramasdan, sog'ayib ketish davrida CFHda qorin bo'shlig'idagi CRF ekspressionining oshishi va ta'mli dietaga qayta kirishni ta'qib qilish keyingi davrda tashvishga o'xshash xatti-harakatlarning blokadasi va ortiqcha ovqatlanish (yangilangan kirish) ning selektiv ta'siriga mos keladi. Chow / Palatable kalamushlar. Shunday qilib, ikkita ish o'rtasidagi ziddiyatning aniqligi quyidagicha taqsimlanadi: o'tkir mazali oziq-ovqat mahsulotlarini tortib olish paytida, CRF ekspresyoni diet sikli sichqonlarning SABda nazorat bilan solishtirganda kuchayadi va bu salbiy ta'sirning paydo bo'lishidan mas'uldir. CeA CRF ifodasi, juda ko'p iste'mol qilishning dastlabki soatlariga qadar o'zgarib turadi. Shu bilan birga, oziq-ovqat mahsulotlarining haddan ziyod iste'mol qilinishidan so'ng, CRF nazorat darajalariga qaytadi ().

Xulq-atvor, farmakologik va molekulyar natijalar CRF-CRF farazini qo'llab-quvvatladi1 retseptorlari tizimida salbiy affektivlik holatini va diet siklli kalamushlarda ovqatlanadigan ovqatlarning haddan tashqari iste'mol qilinishiga, shuningdek, spirtli ichimlik va giyohvandlikka bog'liq bo'lgan (masalan,). Darhaqiqat, etanolga bog'liq bo'lgan kalamushlar CFAda CFHda hujayradan hujayradan chiqarib yuborilganligi va CRF retseptorlari antagonistini CeAga kiritilishi o'z vaqtida olib tashlanganida etanolning o'z-o'zini boshqarishiga to'sqinlik qila oladi; ). Shunga o'xshab, opiatga qaram bo'lgan hayvonlarning jinsiy belgilarini chiqarishda (masalan,) va CeBdagi CRF retseptorlari blokadasi, ammo BNST emas, balki ularning harakatlanish belgilarini kamaytiradi (; ). CRF-CRF uchun muhim rol1 CeA tizimida nikotinga bog`liqlikda ham ko`rsatilgan. Aslida, mecamylamine-precipitated nikotinning chiqarilishi CRF-CRF ning giperaktivatsiyasi bilan bog'liq1 CeA ning retseptorlari tizimi () va intra-CeA, lekin ichki a'zolar emas, balki CRF mikroinfuziyasi1 retseptorlari antagonisti miya sharafiga bag'ishlangan nikotin miqdorini kamaytiradi). Kanabinoidlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda cho'kindilarning chiqishi CeA da hujayra ichidagi CRF konsentratsiyasida sezilarli ko'tarilish bilan bog'liq (). Umuman olganda, ushbu dalillar CRF-CRFning farazini qo'llab-quvvatlaydi1 CeA ichidagi retseptorlari tizimida keskin noqulaylik tug'diradigan salbiy ta'sirning muhim vositachisi, shuningdek, giyohvandlik va spirtli ichimliklarni iste'mol qilish vaqtida ortiqcha iste'mol qilish bilan bog'liq. Bizning natijalarimiz ushbu ma'lumotni juda yoqimli ovqatlardan ortiqcha iste'mol qilishda kengaytirmoqda va shunga o'xshash o'xshash neyroxodispatiyalar yuzaga keladi.

Tadqiqot natijalari shuni ko'rsatadiki, oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishning kam ovqatlanishiga bog'liq bo'lgan hipofagiya tanlovli CRF ning BlA ichidagi mikroinfuziya bilan kamayadi1 retseptorlari antagonisti, shuning uchun haddan tashqari ovqatlanish va xavotirga o'xshash xatti-harakatlar ich-ich ichidagi giyohvand moddalarni davolashda ta'sir qilmadi. BlA CRF-CRF ning differentsial ishtiroki1 retseptorlari tizimi xun-velosipedning natijalariga ko'ra, chovning gipofagiyasi xavotirga o'xshash xatti-harakatlardan qat'iy nazar xatti-harakatlar jarayonini aks ettirishi mumkinligini ko'rsatadi. Aksincha, bu topilmalar, BlA'nin motivasyonel voqealar hissiy va rag'batlantiruvchi tomonlarini vositachilik qilgan varsayımı bilan mos keladi. Haqiqatan ham, BlA, devalvatsiya jarayonlari vositasida va mukofotni kamaytirishga qarshi bo'lgan javoblar (masalan, Crespi ta'siri, ketma-ket salbiy kontrast, mukofot devalvatsiyasi va boshqalar) uchun juda muhimdir; ; ; ), shuning uchun juda xushbo'y dietadan pastroq tuyadi choy dietigacha bo'lgan o'tish natijasida kelib chiqqan gipofagiya energetika homeostaziga qaram mexanizmdan ko'ra, gadonik devalvatsiya jarayonini aks ettirishi mumkin (ya'ni, avvalgi energiya iste'mol qilishdan yoki tana vaznining o'sishidan mustaqil ravishda ; , ). CRF blokadasi1 Shunday qilib, BlA ichidagi retseptorlari choy gipofagisini (ya'ni, chov iste'molini ko'paytirish) kamaytirish uchun juda mazali taomlardan kamroq appetit choviga o'tishda yuz beradigan devalvatsiya jarayonini susaytirishi uchun faraz qilinadi. Ushbu kontekst bo'yicha ham, BlA'da olingan molekulyar va qiziqishlariga / farmakologik natijalar o'rtasida aniq ziddiyatlar mavjud. Garchi CRF1 retseptorlari antagonisti BlA ichida kiritilganda chov gipofagiyasi kattaligini kamaytirishga muvaffaq bo'ldi, bu erda tekshirish va dietali sichqonlarni solishtirishda CRF immunoreaktivligida sezilarli farqlar kuzatilmadi. Bu aniq farqlar, muqobil mukofotlar bo'yicha BlA-ga bog'liq devalvatsiya jarayonlari fiziologik jihatdan yuzaga kelishi va eng yuqori mukofot / energiya qiymatini beruvchi oziq-ovqat mahsulotlarini tanlashda muhim evolyutsion ahamiyatga ega ekanligi bilan izohlanadi.). Shu sababli, bu jarayonlarning BlA vositachiligida CRF tizimida (CeA-da kuzatilganlarga o'xshash) neyrokontaktalarni talab qilmasligi mumkin. Ushbu gipotezani qo'llab-quvvatlash uchun ortiqcha ovqatlanish surunkali dietani o'stirishni talab qilganda, kamroq afzal qilingan muqobil chovning gipofagiyasi yuqori darajada mazali dietadan oddiy choyga (). Bunga qo'shimcha ravishda, CRF1 retseptorlari antagonistini BlA va CeAga in'ektsiya qilish natijasida olingan natijalarga asoslanib, CRF1 bu erda kuzatilgan retseptorlarga qaram hipofagiya, giyohvand moddalarni olib tashlashda ko'rilgan anedoniakdan farqli o'laroq, odatiy jarayondir. Shunga qaramasdan, mazali taomlardan intervalgacha kirishdan o'tkir chikish, majburiy suzishni testda harakatchanlikni oshirish kabi boshqa hipoidonik reaktsiyalarni keltirib chiqaradi va mustahkamlash jadvali jadal sur'atlarda (; ).

Shuni ta'kidlash kerakki, garchi Chow / Palatable kalamushlar surunkali dietani aylantirdilar, bu erda ko'rsatilayotgan qiziqish va neyrokimyoviy o'zgarishlar surunkali, xushbo'y ovqatdan olib tashlash o'rniga o'tkir davrda yuzaga keladi. Ushbu aspektni ta'kidlash ayniqsa, giyohvand moddalarni o'rganish kabi o'tkir xulq-atvorli, farmakologik va neyrokimyoviy oqibatlarga chuqur farq qiladi. vs uzoq davom etadigan qat'iylik kuzatildi (; ). Kelajakda olib boriladigan tadqiqotlar uzoq davom etadigan parhezning dietani velosipedda o'stirishga qanday ta'sir qilishi mumkinligini aniqlash uchun qimmatlidir.

Ushbu hayvon modeli doirasida biz kuzatadigan ortiqcha mazali ovqat iste'mol qilish xatti-harakatlari "majburiy" deb hisoblanishi mumkinmi, bu muhim munozarali nuqta. Klinikagacha bo'lgan giyohvandlik tadqiqotida "majburiy" atamasi salbiy ta'sir ko'rsatadigan va dori-darmonga kirish huquqini qayta tiklagandan so'ng olib tashlanadigan haddan tashqari giyohvand moddalarni iste'mol qilishni ta'riflash uchun keng qo'llanilgan (; ). "Majburiy" atamasini ushbu qabul qilish kontseptual asoslarga asoslangan bo'lib, kompulsiv buzilishlar kompulsiv xatti-harakatlar qilishdan oldin tashvish va stress bilan tavsiflanadi va majburiy xatti-harakatlarni amalga oshirish orqali stressdan xalos bo'ladi (; ). Bu erda ishlatiladigan hayvonlar modeli nuqtai nazaridan, haddan tashqari ovqatlanish xatti-harakatlari "mazali ovqatga vaqti-vaqti bilan kirish imkoniga ega bo'lgan kalamushlar mazali ovqatdan voz kechish paytida salbiy hissiy holatni ko'rsatishi haqida ilgari e'lon qilingan dalillarni hisobga olgan holda" majburiy "xatti-harakatlarning bir shakli sifatida talqin qilinishi mumkin. kirish huquqini yangilash bilan xalos bo'lgan xavotirga o'xshash va depressiv xatti-harakatlar bilan (, ; ).

Xulosa qilib aytganda, ushbu tadqiqot natijalari CRF-CRF ning muhim funktsional dalillarini beradi1 CeA va BlA ning retseptorlari tizimida ovqatlanishga yaroqli oziq-ovqat mahsulotlarining intervalgacha kirishidan kelib chiqadigan maladaptiv xatti-harakatlar vositasida farqlovchi rol mavjud. TsAda CRF-CRF1 retseptorlari tizimi mazali ovqatni haddan tashqari iste'mol qilishning asosiy vositachisi va olib tashlanishiga bog'liq bo'lgan salbiy ta'sirga ega, aksincha, BlA-da sub'ektlarning mukofotni kamaytirish bilan bog'liq bo'lgan javoblariga vositachilik qiladi.

MOLIYaLASh VA MUAMMOLAR

Mualliflar hech qanday manfaatlar to'qnashuvini e'lon qilmaydi.

rahmat

Dunkan Momaney, Aditi R Narayan, Jina Kvakga texnik yordam uchun va Tamara Zericga texnik va muharrirlik yordami uchun minnatdorchilik bildiramiz. Shuningdek, Elena F Kroufordga CRF immunohistokimyosi bilan bog'liq foydali takliflari uchun tashakkur bildiramiz. Ushbu nashr Milliy Giyohvandlik Instituti (NIDA), Milliy Ruhiy Sog'liqni saqlash Instituti (NIMH) va Spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish va alkogolizm bo'yicha milliy institut (DA023680, DA030425, MH091945, MH093650 va AA016731 ​​grant raqamlari orqali amalga oshirildi. NIAAA), Peter Paul Career Development Professorship (PC) va Boston University ning Bakalavriat tadqiqot imkoniyatlari dasturi (UROP) tomonidan. Ushbu tadqiqot, shuningdek, Narkomaniya bo'yicha Milliy Institutning NIH Maktab ichidagi tadqiqot dasturlari va Milliy alkogolli ichimliklar va alkogolizm instituti, NIH, DHHS tomonidan qo'llab-quvvatlandi. Uning mazmuni faqat mualliflarning zimmasida va Milliy Sog'liqni Saqlash Institutlarining rasmiy qarashlarini anglatmaydi.

Izohlar

 

Qo'shimcha ma'lumotlar Neuropsychopharmacology veb-saytidagi qog'ozga (http://www.nature.com/npp)

 

 

Qo'shimcha materiallar

Qo'shimcha ma'lumotlar

Manbalar

  • Ahmad SH, Koob GF. Narkomaniyaga o'tish: mukofot vazifasini allostatik kamaytirishga asoslangan salbiy mustahkamlovchi model. Psixofarmakologiya (Berl) 2005; 180: 473-490. [PubMed]
  • Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG. Hayvonlarning shakar va yog 'taqiqlash modellari: oziq-ovqatga bog'liqlik va tana vaznining oshishi. Mol Biol. 2012; 829: 351-365. [PubMed]
  • Bakshi VP, Kalin NH. Kortikotropini chiqaradigan gormon va hayvonlarning xavotirlik modellari: gen-muhitning o'zaro ta'siri. Biol psixiatriyasi. 2000; 48: 1175-1198. [PubMed]
  • Balet sh.b.. Stresga sezuvchanlik: KTY yo'llarini diskregulatsiyasi va kasallik rivojlanishi. Horm Behav. 2005; 48: 1-10. [PubMed]
  • Blasio A, Iemolo A, Sabino V, Petrosino S, Steardo L, Rays K. 2013aRimonabant, mazali ovqatdan olingan kalamushlarda tashvishlanishni keltirib chiqarmoqda: markaziy amigdala Neuropsychopharmacologydui ning roli: 10.1038 / npp.2013.153 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  • Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P. 2013bOpioid tizimi medial prefrontal korteksdagi binge-ovqat kabi oziq-ovqat bilan ta'minlaydi. Addict Bioldoi: 10.1111 / adb.12033 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  • Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ. Alkogolizm etiologiyasining kontseptual asoslari: "yonish" / stress gipotezasi. Psixofarmakologiya (Berl) 2005; 178: 367-380. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Bruijnzeel AW, Ford J, Rogers JA, Scheick S, Ji Y, Bishnoi M va boshq. Amigdala markaziy yadroidagi CRF1 retseptorlari blokadasi kalamushlarda nikotinning chiqishi bilan bog'liq disfori miqdorini oshiradi. Farmakol Biochem Behav. 2012; 101: 62-68. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Chen S, Wilcoxen KM, Huang CQ, Xie YF, McCarthy JR, Webb UZ, va boshq. 2,5-dimetil-3- (6-dimetil-4-metilpiridin-3-yl) -7-dipropilaminopirazolo [1,5-a] py rimidin (NBI 30775 / R121919) va kuchli va og'zaki faol kortikotropinni chiqaruvchi omil retseptorlari antagonistlari. J Med Chem. 2004; 47: 4787-4798. [PubMed]
  • Corwin RL. Bingeing sichqonlari: intervalgacha ortiqcha harakatlar modeli. Tuyadi. 2006; 46: 11-15. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Sempoziumga umumiy nuqtai - oziq-ovqat bilan bog'liq giyohvandlik: haqiqat yoki badiiylik. J. Nutr. 2009; 139: 617-619. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla E.P. Ratsionga ta'sir qiladigan obezlikka sezgir va qarshilikka chidamli kalamushlarda mikroorganizmni oziqlantirish: urokortin 2 ning markaziy ta'siri. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2: 487-504. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB va boshq. CRF tizimini ishga olish kompulsiv ovqatlanishning qorong'u tomoniga yordam beradi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2009a; 106: 20016-20020. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla E.P. Qabul qilingan oziq-ovqat mahsulotlariga intervalgacha kirish sichqonlarda chovning mustahkamlash samaradorligini pasaytiradi. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 295: R1066-R1076. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla E.P. Ovqatlantiruvchi, tashvishli va metabolik uyg'unlashuvlar, ayolning kalamushlarida afzal oziq-ovqatga muqobil yo'l bilan o'tish. Psikoneuroendokrinologiya. 2009b; 34: 38-49. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Cottone P, Vang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J va boshq. Sigma-1 retseptorlarining antagonizmi kompulsiv ovqatlanishni bloklaydi. Neyropopsikofarmakologiya. 2012; 37: 2593-2604. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Xomasimon anemogen va antiseptik vosita bo'lib, PACAP Neuropsychopharmacologydoi ning anorektik ta'siri emas: 2013 / npp.10.1038 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  • Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Amigdala markaziy yadrosi ichida kortikotropinni chiqaruvchi omil orqaga tortilgan, o'rganishlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda o'z-o'zini boshqarishni kuchaytiradi. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
  • Jorj O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla E.P., Parsons LH va boshq. CRF-CRF1 tizimining faollashuvi nikotinlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda nikotinning o'z-o'zini boshqarishini kamaytirishga olib keladi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2007; 104: 17198-17203. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Grigoriadis DE, Chen S, Wilcoxen K, Chen T, Lorang MT, Bozigion H, va boshq. In vitro R121919: ruhiy tushkunlik va anksiyete bilan bog'liq buzilishlarni potentsial davolash uchun yangi non-peptidli kortikotropinni chiqaruvchi omil1 (CRF1) retseptorlari antagonisti. Neuroscience Jamiyati. 2000; Xulosa 807: 4-9.
  • Xagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald K.D. Stressda hayvon modelida tetiklantiruvchi omillar sifatida mazali taomlar va ochlikning roli shular bilan bog'liq. Int J Eat Disord. 2003; 34: 183-197. [PubMed]
  • Hatfield T, Xan JS, Conley M, Gallagher M, Gollandiya P. Bazolyar, ammo markaziy bo'lmagan amygdala emas, balki nevrolozlar Pavlovyaning ikkinchi darajali shamollashiga ta'sir qiladi va devalvatsiyani kuchaytiradi. J Neurosci. 1996; 16: 5256-5265. [PubMed]
  • Heilig M, Egli M, Crabbe JK, Becker HC. O'tkir suyuqlik, uzoq davom etmaslik va alkogolizmga salbiy ta'sir. Addict Biol. 2010; 15: 169-184. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Heilig M, Koob GF. Spirtli ichimliklarga qaramlikda kortikotropini chiqaradigan omil uchun muhim rol. Trends Neurosci. 2007; 30: 399-406. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Amigdaladagi kortikotropinni chiqaruvchi omillarni bostirish morfinning yo'q bo'lishining salbiy oqibatlarini yumshatadi. Behav Farmakol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
  • Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp sm, Kornetskiy C, Steardo L va boshq. Surunkali, tez-tez uchib ketadigan oziq-ovqat mahsulotlariga ega bo'lish, majburiy ovqat kalamushlarida depressiv-xarakterli xatti-harakatlarni keltirib chiqaradi. Behav Farmakol. 2012; 23: 593-602. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Koob GF. Narkomaniyadagi miya shikastlanishi tizimining ahamiyati. Neyron. 2008; 59: 11-34. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Koob GF. Narkomaniyaning substratlari qorong'ilik tomonga bog'liq. Neyrofarmakologiya. 2009; 56 (Suppl 1: 18-31. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Koob GF. CRF va CRF bilan bog'liq peptidlar giyohvandlikning qorong'u tomonida. Brain Res. 2010; 1314: 3-14. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Koob GF, Heinrichs SC. Stressorlarga nisbatan xulqli javoblarda kortikotropinni chiqaruvchi omil va urokortinning ahamiyati. Brain Res. 1999; 848: 141-152. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Mukofotni neyroxirurgiya va narkomaniyaning "qorong'i tomoni". Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Tadqiq. Narkomaniyadagi qarama-qarshi motivatsion jarayonlar uchun neyrobiologik mexanizmlar. Filos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3113-3123. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Narkomaniyani asabiylashish. Neyropopsikofarmakologiya. 2010; 35: 217-238. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Logrip ml, Koob GF, Zorrilla E.P. Giyohvandlikda kortikotropinni chiqaruvchi omilning ahamiyati: farmakologik aralashuv salohiyati. CNS preparatlari. 2011; 25: 271-287. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Maj M, Turchan J, Smialowska M, Przewloka B. Morigin va amigdalaning markaziy yadroidagi CRF biosinteziga kokain ta'siri. Neyropeptidlar. 2003; 37: 105-110. [PubMed]
  • McNally GP, Akil H. Amigdaladagi kortikotropinni chiqaradigan gormonning roli va stri terminalisidagi yotoq yadrosi, opiatning yo'qolishining xatti-harakatlari, og'riqni modulyatsiyasi va endokrin oqibatlarida. Neuroscience. 2002; 112: 605-617. [PubMed]
  • Merlo Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF va boshq. Chidamlilik stressida va mikrodializ bilan o'lchanadigan etanolni chiqarib tashlash vaqtida uyqusiz kalamushlarning amigdalida hujayra tashqari kortikotropinni chiqaruvchi omillarga o'xshash immunoreaktivlik darajasining oshishi. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  • Murray E, Wise S, Rodos S. 2011. Turli xil miyalar mukofotlari bilan nima qilishi mumkin In Gottfried JA (adabiyotlar) .Nissimetriya va mukofotning barkamolligi, Chapter 4 CRC Press: Boka Raton, FL, AQSh [PubMed]
  • Parylak SL, Koob GF, Zorrilla E.P. Oziq-ovqat giyohvandligining qorong'u tomoni. Fiziol Behav. 2011; 104: 149-156. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson S 2007 Stereotaksik koordinatalarda Rat Brain 6th edn.Academic Press
  • Pellegrino A. Sichqoncha miyasining stereotaksik atlası. Plenum: Nyu-York; 1979.
  • Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Vayss F. Kannabinoidlarni olib tashlash paytida limbik tizimda kortikotropinni chiqaruvchi omilni faollashtirishi. Ilmiy. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla E.P. 14-metoksimetopon, kuchli potentsial opioid agonist, sardunyadagi spirtli ichimliklarni afzal ko'rgan sichqonlarda o'rganish orqali qabul qilishni ikki tomonlama ta'sir qiladi. Psixofarmakologiya (Berl) 2007; 192: 537-546. [PubMed]
  • Salinas JA, Ota-onalar MB, McGaugh JL. Amigdala bazolateral majmuasi yoki markaziy yadroidagi iboten kislotasi zararlanishi mukofotning kamaytirilishiga ta'sir ko'rsatadi. Brain Res. 1996; 742: 283-293. [PubMed]
  • Shalev U, Erb S, Shoham Y. Dori vositasini stressni keltirib chiqarishda tiklashda CRF va boshqa neyropeptidlarning roli. Brain Res. 2010; 1314: 15-28. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Vale V, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Kortikotropin va beta-endorfin sekretsiyasini rag'batlantiruvchi 41-qoldiq ovin hipotalamus peptidining xarakteristikasi. Ilmiy. 1981; 213: 1394-1397. [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP. DSM-V uchun muammolar: semizlikni miya kasalliklari qatoriga kiritish kerak. Psixiatriya. 2007; 164: 708-710. [PubMed]
  • Wellman LL, Gale K, Malkova L. GABAA-ning bazolateral amigdala bloklari tomonidan vositachilik qilish vositalarini makiuesda devalvatsiyalashni kamaytirish. J Neurosci. 2005; 25: 4577-4586. [PubMed]
  • Yach D, Stuckler D, Brownell K.D. Obezlik va diabetning global epidemiyalarining epidemiologik va iqtisodiy oqibatlari. Nat Med. 2006; 12: 62-66. [PubMed]