Sichqoncha parhezli semizlikda meolimbik dopamin nörotransmission etishmovchiligi (2009)

Sharhlar: o'rganish shuni ko'rsatadiki, semirishga "kafeterya ovqatini" ortiqcha iste'mol qilish dopamin darajasining pasayishiga va oddiy kalamushlar choviga dopaminning xiralashgan reaktsiyasiga olib keladi. Biroq, kalamushlar hali ham kafeterya ovqatiga javob berishdi. Giyohvand moddalarga qaram bo'lganlarga o'xshash miya o'zgarishini ko'rsatadigan ko'plab tadqiqotlardan biri. Tabiiy mukofotlarning g'ayritabiiy versiyalarini iste'mol qilish giyohvandlikka olib kelishi mumkin.


Neuroscience. 2009 aprel 10; 159 (4): 1193-9. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.02.007. Epub 2009 fevral 11.

BM Geiger,a M. Haburcak,a NM Avena,b,c MC Moyer,c B.G. Hoebel,c va Pothosa,*

Nashriyotning ushbu maqolaning so'nggi tahrirlangan versiyasi bilan bu erda tanishishingiz mumkin Neuroscience

PMCdagi boshqa maqolalarga qarang keltirilgan nashr qilingan maqola.

O'tish:

mavhum

Rezektsiya semirishda kaloriya iste'molini ko'paytirishni mukofotlash tartibini boshqaradigan markaziy mexanizmlar boshqarishi mumkin. Mezolimbik dopamin tizimi va asosan yadroviy akumbenslar oziq-ovqat va preparatlarning mukofotlanishiga asoslanadi. Biz ratsion parhezlikning ushbu mintaqada dopaminerjik nörotransmisyonda sodir bo'lgan o'zgarishlar bilan bog'liqligini tekshirdik. Sprague-Dawley kalamushlari an'anaviy kilogrammni saqlab qolish uchun semirishni yoki laboratoriya chow dietini keltirib chiqarish uchun kafeterya tarzida ovqatlantirildi. Ekstrasellular dopamin darajalari tomonidan o'lchandi ning Vivo jonli mikrodializ. Elektr bilan uyg'otadigan dopaminning chiqarilishi real vaqtda uglerod tolasi amperometriyasidan foydalangan holda yadro akumbenslari va dorsal striatumning koronal bo'laklarida ex vivo o'lchov bilan o'lchandi. 15 xafta davomida kafeterya bilan oziqlanadigan kalamushlar semirib ketishdi (tana vaznining> 20% ga oshishi) va hujayralardagi akumbenslar dopaminning normal vazniga nisbatan 0.007 ± 0.001 ga nisbatan 0.023 ± 0.002 pmol / namuna; P<0.05). Semirib ketgan kalamushlarning akumbensidagi dopaminning chiqarilishi kafeterya-diet muammosi bilan rag'batlantirildi, ammo laboratoriya chow ovqatiga javob bermay qoldi. Ma'muriyati dpamfetamin (1.5 mg / kg ip) obezli kalamushlarda zaiflangan dopamin ta'sirini ham aniqladi. Yadro akumbens chiziqlarida elektromagnit uyg'unlashgan dopamin signalini ex vivo o'lchagan tajribalar obez hayvonlarda juda zaif reaktsiya ko'rsatdi (12 va boshqalar. 25 × 106 stimulyatsiya bo'yicha dopamin molekulalari, P<0.05). Natijalar mezolimbik dopamin nörotransmisyonidagi nuqsonlarning parhezli semirish bilan bog'liqligini ko'rsatmoqda. Dopaminning tushkunlikka tushishi semirib ketgan hayvonlarni mazali "qulay" ovqatni iste'mol qilish bilan qoplashiga olib kelishi mumkin, bu laboratoriya chov ishdan chiqqanida dopaminni chiqaradigan stimul.

Kalit so'zlar: nukleus akumbenslari, striatum, oziqlantirish, tana og'irligi, amfetamin, giperfagiya

Sanoati rivojlangan jamiyatlarda parhezli semirishning tez o'sishi surunkali musbat energiya iste'mol qilish imkonini beradigan gorostostatik bo'lmagan signalizatsiya yo'llarining mas'uliyatli bo'lishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Laboratoriya hayvonlari va odamlar nima uchun obez bo'lish darajasiga energiya jihatidan boy, mazali taomlarni iste'mol qilishda davom etishlari juda muhim bir savol. Evolyutsion nuqtai nazardan, miya oziq-ovqat kabi tabiiy mukofotlarga javob beradigan tizim ishlab chiqishi kutilmoqda. Ushbu markaziy mexanizmlar turlarning xilma-xilligini ta'minlash uchun saqlanadi (Kelley va Berrij, 2002) va tana vaznini tartibga soluvchi devorlarni ta'sir qilishi yoki modulyatsiya qilishi mumkin. Shu bois, lazzatli ovqatlarni iste'mol qilishning mavjudligi kaloriya miqdorini ko'paytirish va glyukozadan foydalanishning mexanizmlari, asosan, gipotalamustan kelib chiqishi mumkin. Bu ehtimollik hech bo'lmaganda qisman parhezli semirib ketishining epidemik nisbalarini tushuntirishi mumkin.

Neyrokimyoviy tizimlar orasida mashhur dopamin yo'llari, ayniqsa dopaminning ta'sirini, ayniqsa, akumbensning yadrolaridagi terminallerida mustahkamlovchi mexanizmlarga vositachilik qilishlari ma'lum bo'lgan meolimbik dopamin yo'llari hisoblanadi. Ushbu tizimning faollashuvi dopamin darajasini ko'tarish va dopamin aylanishidagi o'zgarishlar tabiiy ovqatlanish (masalan,Hernandez va Hoebel, 1988; Radhakishun va boshq., 1988). Bundan tashqari, yadrodagi akumbensdagi dopamin (va qo'shni dorsal striatum) oziq-ovqat bilan bog'liq bo'lgan stimullarga va oziq-ovqat mahsulotlariga erishishgaMogenson va Wu, 1982; Bradberry va boshq., 1991; Salamone va boshq., 1991). Shu sababli, parhezlikning semirishni me'yorida bo'lgan yuqori energiyali oziq-ovqat mahsulotlarining mesolimbik dopamin-chiqarish qobiliyatiga bog'liq bo'lishi mumkinligini taxmin qilish o'rinlidir.

Biz ushbu tadqiqotda yuqori energiyali, yoqimli kafeterya dietasiga surunkali ta'sir qilish (15 haftasi) yadrosidagi akumbens dopaminda o'zgarishlar bo'lishini tekshirdik. Bu juda yoqimli diet sichqonlarda parhezli semirib ketishida muvaffaqiyat qozondi va inson semirib ketishini rivojlantirish uchun eng mos keladi (Sclafani va Springer, 1976). Bundan tashqari, kafeterya dieti bizga yuqori yog'li va yuqori karbongidrat afzalliklarini ajratishga imkon berdi va bu imtiyozlar mezolimbik dopaminning tarqalishiga ta'sir qiladimi? Sprague-Dawley kalamushlari kunlik kaloriya iste'molining ko'pchilik qismini yuqori karbongidrat manbalaridan olganini va dietaga bog'liq semizlikni (DIO) ishlab chiqdi. Bundan tashqari, ular yadrodagi akumbenslarda depressiv bazal dopamin salınımını va standart chow ovqat yoki tizimli dasturga zayıflatılmış dopamin javob ko'rsatdi d-hambetamin.

Tajriba tartib-qoidalari

Hayvonlar

Ayollar albino Sprague-Dawley sichqonlari (Taconic, Hudson, NY, AQSH) 300 oylik vaznda har bir 3 g vazn uchun mos edi. Ayol hayvonlar tanlandi, chunki erkak ratlardan farqli o'laroq, laboratoriya-chash bilan urg'ochi urg'ochilarning tana og'irligi vaqt o'tishi bilan nisbatan barqaror. 12-h orqa chiroqqa / quyuq aylanishlarda bir xil xonada jonivorlar alohida xonada joylashgan (chiroqlar: 6 pm, chiroqlar: 6 am). Bunday sharoitda estroziy tsikli fazasining mezolimbik dopamin salınmasına ta'siri yo'q edi (Geiger va boshq., 2008). Barcha hayvonlar AQSh Milliy Sog'liqni Saqlash Institutlari (NIH) va Tufts Universitetining Institutiv Hayvonlarni Xizmat va Foydalanish Qo'mitasi (IACUC) va Tufts Tibbiyot Markazi tomonidan chop etilgan qo'llanmalarga muvofiq foydalanilgan. Hayvonlarni ishlatish va azob-uqubatlarni kamaytirish uchun ishlatiladigan hayvonlarning sonini cheklash uchun barcha sa'y-harakatlar amalga oshirildi.

Kafeterya xun tarkibi

Hayvonlar hayvonlarning DIO guruhiga (quyida parhezli obezlar guruhi deb ham ataladi) va laboratoriya chow-fed guruhiga (odatdagi og'irlik guruh) ajratildi. Barcha guruhlar ovqatlandi ad libitum. Kafeterya dietasi Crisco (33% sabzavotlarni qisqartirish, 67% Purina pudrasi), salam, cho'ldagi pishloq va eman yog'i kabi yuqori yog'li tarkibiy qismlardan tashkil topgan; (suvi aralashtirilgan Magnolia brendi, 1: 1), shokoladli chip pishiriqlari, sut shokoladlari, banan, marshmallows va 32% sukroz eritmasi kabi yuqori karbongidrat komponentlari. Bu juda yoqimli dietaning kalamushlarda semirish semirishni kuchaytirishda va inson semirib ketishini rivojlanishigaSclafani va Springer, 1976). Komponentlarning har biri har doim mavjud bo'lgan va haftasiga to'rt marta o'zgartirilgan. Kafeterya DIO guruhi, mazali taomlardan tashqari, berilgan ad libitum Purina laboratoriya chowga kirish. Xun tanlovini aniqlash uchun kafeterya dietasining har bir tarkibiy qismini dietaning o'n birinchi haftasi mobaynida ikkita 48-s davrida o'lchadi. Tana vaznlari haftada bir marta qayd etilgan.

Stereotaksik jarrohlik

Tadqiqotning 7 haftasida stereotaksik jarrohlikn= 24 kafelar DIO kalamushlari, n= 32 laboratoriya chow ratlari). Hayvonlar arnormal orqa miya akumbens qobig'ining mintaqasiga qaratilgan ikki tomonlama 60 mm, 10 o'lchovli zanglamas po'latdan mikrodiializ ko'rsatmalariga implantatsiya qilish uchun ketamin (10 mg / kg ip) va xylazine (21 mg / kg ip) bilan behushlik bilan o'tdi. Stereotaksik koordinatalar interapara nolga oldingi 10 mm, oldingi mitsagittal sinusga 1.2 mm, xNUMX mm ventralni esa bosh suyagi yuzasiga to'g'ri keladi. Prob diyaliz tolasi maqsadli saytga yetib borish uchun yana bir 4 mm ventralni uzaytirdi (Paxinos va Watson, 2007). Operatsiyadan keyin barcha hayvonlarning hujayralariga qaytarib berildi va ularning xun rejasini davom etdi.

Mikroializ va elektrokimyoviy tekshiruv (HPLC-EC) bilan yuqori samarali suyuqlik kromatografiyasi

Mikrodializ 14 haftasi davomida jarrohlik operatsiyasidan etarlicha qutulish uchun ruxsat berilgan edi. Har bir mikrodializ suhbati uchun mikrodializ hujayralarida hayvonlarga alohida joylashtirildi va probalar birinchi namunani to'plashdan oldin 12-15-mikrodializli kanüllarga joylashtirildi. Implantatsiya joyi (o'ngda chap tomonda) muvozanatlashgan. Mikrodializ problari mahalliy miqyosda ishlab chiqarilgan kontsentratsion turdagi va 10% neyrokimyasal moddalarni tiklash in vitro Yuqorida aytib o'tganimizdek,Hernandez va boshq., 1986). Problar Ringer eritmasi bilan perfuz qilinadi (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.0 mM MgCl2, 1.4 mM Na2HPO4, 0.3 mM NaN2PO4) 1 ° ml / min tezligida. Dializat monoaminlarning oksidlanish jarayonini sekinlashtirish uchun 40 mL konservant (5 M HCl va 0.1 ° mM EDTA) o'z ichiga olgan 100 ml viallarda to'plangan. Namunalar to'plami qorong'u aylanish jarayonining o'rtasida boshlangan va barcha hayvonlar uchun barcha namunalar tanlab olinishidan oldin barcha oziq-ovqatlarni olib tashlangan. Namunalar 3-min oralig'ida to'planib, eng kamida 30 soatlik tayanchda, keyin esa d-xemetamin (1.5 mg / kg ip; Sigma, Sent-Luis, MO, AQSh). Har bir namunadan 25 mili dializat 10 sm Rainin ustuniga ega bo'lgan amperometrik Antec HPLC-EC tizimiga (GBC, Inc., Boston, MA, AQSh) va dopaminni ajratib turuvchi va aniqlaydigan fosfatli mobil fazli tamponga AOK qilindi va dopamin metabolitlari dihidroksifenilasetik kislota (DOPAC) va homovanil kislotasi (HVA). Keyin olingan pikler o'lchandi va qayd etildi. Miqdializ probining maqsadli joyga joylashtirilishi tajriba oxirida miya paraformaldehid bilan birikkanidan so'ng proba traktining histologik tekshiruvi bilan tasdiqlangan.

30-min laboratoriya chow yoki kafeterya-diet taomlari bilan ta'minlangan hayvonlar uchun d-phetafamin, barcha guruhlar ovqatlanish uchun etarlicha turtki bo'lishini ta'minlash uchun mikrodializ eksperimentidan oldin 12 soat davomida ovqatdan mahrum bo'lgan.

Eritma elektrofizyologiyasi

Rat beyinlari Leica VT1000S vibratome (Leica Microsystems, Wetzlar, Germaniya) ustida tez sovuqqa kislorodli sun'iy miya omurilik suyuqligiga (aSFS) joylashtirilgan va 300 mm koronal chiziqlari bilan kesilgan. Tishli hammom bir CSF (124 mM NaCl, 2.0 mM KCl, 1.25 mM KH2PO4, 2.0 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3, 1.0 mm CaCl2, 11 mM glyukoza, pH = 7.3). 1dan hCSF chiziqlarida 1 ° Cda 37 ml / min gacha bo'lgan kislorodli aCSF perfuzioni bilan ro'yxatga olish kamerasiga o'tkazildi. Yangi kesilgan yuzaga ega bo'lgan 5 mm diametridagi karbonli elyaf elektrodlari aCSF hammomiga mos yozuvlar elektrodlari (Ag / AgCl simlari) qo'shilgan holda, tilakchadagi akumbens qobig'ida yoki dorsal striatumda ~ 50 mm ga joylashtirildi va kuchlanish + 700 mV (Axopatch 200 B, Axon Instruments Inc., Union Siti, KA, AQSH). 0.005-303 mm uglerodli elyaf elektrodida bipolyarli, burulgan sim, stimulyatsion elektrod (3 tel diametri 100: MS 200 / 2, Plastics One, Inc., Roanok, VA, AQSh) joylashtirildi. 500 mAA da 88 miyasida doimiy monofazik oqim stimulyatsiyasi doimiy o'zgaruvchan stimulyator (Model S300; Grass Technologies, West Warwick, RI, AQSh) tomonidan tetiklenen Isoflex ogohlantiruvchi izolyatori (AMPI, Inc., Quddus, Isroil) . Amperometrik elektrodning (boshlang'ich o'zgarish) ta'siri Superscope dasturiy ta'minotida (GW Instruments, Inc., Somerville, Ma, AQSh) kuzatilgan va miqdori aniqlangan. Elektrodlar fondan chiqarib yuborilgan voltamogrammalar bilan ishlatishdan oldin va keyin sozlangan (beshta to'lqinlar qo'llanilgan va o'rtacha, 400 V / s, -1000 + 10 mV, o'rta va o'rta xNUMXmM dopamin bilan). Amperometrik tepaliklar 3.5 × boshlang'ich chizig'ining shovqinidan yuqori bo'lgan hodisalar deb topildi. Voqeaning kengligi (a) kesishdan oshib ketgan dastlabki nuqtadan birinchi nuqtaga maksimal nishab va (b) ≤ 0 pA qiymatini qayd etgan maksimal amplitudagi birinchi ma'lumotlar nuqtasi o'rtasidagi asosiy chiziq tortish vaqti bo'ldi. Maksimal amplituda (imax) tadbirning eng yuqori bahosi edi. Molekulalarning umumiy sonini aniqlash uchun (N), asosiy chiziqlar orasidagi munosabatlarning umumiy miqdori aniqlandi va munosabatlar bilan hisoblangan molekulalarning soni aniqlandi N= Q /nF, qaerda Q zaryad bo'lsa, n molekula uchun berilgan elektronlar soni va F Faradayning doimiyligi (har bir ekvivalentida 96,485 S). Estetikalar dopaminning oksidlangan molekulasi uchun ikkita elektronni qabul qilishiga asoslangan edi (Ciolkowski va boshq., 1994).

To'qimachilik mikroponklari

Kafeterya DIO yoki laboratoriya chow-fed rats (n= 11 / guruh) oldingi tajribada bo'lgani kabi euthanized qilindi va dorsal striatum va yadro akumbenslerinin 1 mm bo'ylab zımbaları 300 mk'lik miya bo'laklaridan olingan. Keyin dopamin salınmasını rag'batlantirish uchun zımbalar 40 min uchun 3 mkm KCl eritmasi bilan ta'sirlangan. Keyin hujayradan olingan dopamin darajalari yuqorida ta'rif etilgan HPLC usuli yordamida o'lchandi.

Ma'lumotlarni tahlil qilish

Mikrodializ ma'lumotlarini tahlil qilish uchun ikki tomonlama ANOVA (guruh × vaqt) va takroriy chora-tadbirlar va Fisher xok tahlillari qo'llanilgan. Bir tomonlama ANOVA boshqa barcha tahlillar uchun ishlatilgan. Tilni tajribalar uchun ANOVA ishga tushirilgunga qadar, bir xil tilimdagi beshta turli xil ogohlantirishlardan olingan natijalar har bir dilim uchun o'rtacha hisob qilingan. Natijalar o'rtacha (SEM) o'rtacha ± standart xatolik sifatida ifodalanadi.

Natijalar

Oziqlantiruvchi semiz sichqonchani juda yoqimli ovqatlar uchun kuchli imtiyozga ega

Kafe DIO kalamushlari shirin sut (74.4 ± 6.4 g, 241 ± 21 kkal) va 32% sukroz eritmasi (31.4 ± 4.1 g; 40 ± 5 kkal)Shakl 1A, B, F(9,127) = 116.9854, P<0.01). Bundan tashqari, bu hayvonlar Purina chowdan (5.66 ± 1.02 g) laboratoriya bilan boqilgan hayvonlarga nisbatan (54.7 ± 2.3 g) sezilarli darajada kam ovqatlanishgan. F(1,27) = 419.681, P<0.01). 14 hafta kafeteryada parhezdan so'ng, kalamushlar tana vaznining 53.7% ni ortib, 444.9 ± 19.0 g gacha vaznga ega bo'lishdi. Xuddi shu davrdan keyin laboratoriya chovidagi kalamushlar oxirgi vazniga 344.0 ± 10.8 ga etdi (Shakl 2A).

Anjir. 1 

Obezli kalamushlarda kofe-pitfet tarkibining afzalliklari. 48 haftasidagi xun rejimi davomida ikkita 11-h oralig'ida gramm (A) va kkal (B) oralig'idagi kafeterya dietasi tarkibiy qismlarining o'rtacha iste'moli shirin sut va sukroz eritmasi (o'rtacha ± SEM; ...
Anjir. 2 

Bazal, amfetamin va laboratoriya chow taomlari shikastlangan yadroli akumbens dopamin darajalari dietali semiz sichqonlarda kamayadi. (A) 14 haftalik davr mobaynida DIO farmatsevtika kafeteryasining og'irliklari laboratoriya bilan ta'minlangan ...

Oziqlantiruvchi semirishli kalamushlar past bazal dopaminga ega va amfetamin stimulyatsiyalangan dopaminning kamayishi kamayadi.

Tadqiqot 14 haftasida laboratoriya chow-fed sichqonlar (0.007 ± 0.001 pmols / 25 mL namuna va boshqalar. 0.023 ± 0.002 pmols / 25 mL namunasi bilan solishtirganda, DIO farmatsevtika kafedrasi yadro akumbenslarda kam dopamin darajalariga, Shakl 2B, F(1,19) = 11.205; PTomonidan o'lchanganidek, <0.01) ning Vivo jonli mikrodializ. Dopamin metabolitlari, DOPAC va HVA ning asosiy darajasi, shuningdek, DIO farmatsevtika kafesida sezilarli darajada past bo'lgan. DIO sichqonlaridagi DOPAC darajalari 3.13 ± 0.42 va 8.53 ± 0.56 pmol laboratoriya chow fed diatsF(1,10) = 14.727, P<0.01). HVA darajasi 1.0 ± 0.28 ga nisbatan 4.28 ± 0.33 pmolga teng edi (F(1,20) = 6.931, P<0.05). Dopaminning barqaror bazasi o'rnatilgandan so'ng, kalamushlarga 1.5 mg / kg amfetamin in'ektsiyasi yuborildi. Dopaminning stimulyatsiya qilingan miqdorining umumiy chiqarilishi kafeterya DIO kalamushlarida laboratoriya bilan oziqlangan hayvonlarga nisbatan kamroq edi (Shakl 2B, F(9,162) = 2.659, P

Oziq-ovqat obezlari sichqonlar dopaminni yuqori darajada mazali taomlarni iste'mol qilganda, oddiy laboratuar choyi emas

Shakl 2D DIO farmatsevtika kafetrasidagi hujayradan tashqari dopamin darajalari laboratoriya chovining ovqatiga javob sifatida sezilarli darajada oshmaganini ko'rsatadi. Hayvonlar 1.3 daqiqa davomida o'rtacha 0.4 ± 30 g chow edi. Shu bilan birga, ushbu hayvonlarningn= 8) keyinchalik 30 min uchun kafeterya dietasi bilan ta'minlandi, dopamin 19.3 ± 0.027dan 0.003% gacha 0.033 ± 0.004 pmol / 25 mL namuna (F(11,187) = 8.757, P<0.05). DOPAC darajasi ham 17.13% ± 6.14% ga oshdi. Aksincha, dovamin miqdori laboratoriyada chov bilan oziqlanadigan hayvonlarda 51.10% ± 17.31% ga oshdi (F(7,119) = 3.902, PChow ovqatidan 0.05 soat o'tgach (hayvonlar DIO hayvonlariga qaraganda o'rtacha 1 ± 5.7 g yeydi; F(1,33) = 26.459, P<0.01). Shu bilan birga, DIO hayvonlari tomonidan oziq-ovqat mahsulotining past miqdori bu hayvonlarda dopamin ajralmasligining bevosita sababi deb o'ylamaymiz, chunki 0.6 g gacha bo'lgan oziq-ovqat mahsuloti kalamushlarning akumbenslarida dopamin tarqalishini rag'batlantirishi haqida xabar berilgan (Martel va Fantino, 1996). Bundan tashqari, boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, chiqarilgan dopamin miqdoridagi farqlar mavjud bo'lgan oziq-ovqat miqdori bilan bevosita bog'liq emas, lekin ayni paytda hayvonning to'yinganligi, taomning mazasi va yangilangan oziq-ovqat mahsuloti ta'siri kabi boshqa ogohlantirishlar ham ta'sir qilishi mumkin (Hoebel va boshq., 2007). Kafeterya dieti laboratoriya choyi bilan oziqlangan hayvonlar uchun qiyinchilik tug'dirmadi, chunki bu Dio hayvonlari kafeteryasi bilan taqqoslanadigan yangilik ta'sirini uyg'otishi kutilgan edi.

Tarqalgan semirish sichqonlaridan o'tkir koronali miya bo'laklarida elektromagnit stimulyatsiya qilingan dopamin salınması zayıflatılır

Shakl 3A an'anaviy va dietali obez kalamushlarning yadroli akumbens qobig'i bo'laklaridan vakili amperometrik izlarni ko'rsatadi (n= 30 stimulyatsiyasini 24 stimulyatsiyasiga nisbatan etti tilda va navbati bilan besh tilda). Kafeterya DIO kalamushlari laboratuar chow-fed larni (12 × 106± 4 × 106 25 × 10-ga qarshi6± 6 × 106 molekulalar; Shakl 3B, F(1,52) = 2.1428, P<0.05). Uyg'otilgan dopamin chiqarilishidagi bu farq hodisa amplitudasining pasayishini ham aks ettiradi (kafeteriyadagi DIO kalamushlarida 5.16 ± 1.10 pA laboratoriya karam bilan oziqlanadigan kalamushlarda 7.06 ± 0.80 pA ga nisbatan; Shakl 3C, F(1,52) = 2.4472, P<0.05) va kengligi (2.45 ± 0.73 s kafeterya DIO kalamushlariga qarshi 4.43 ± 0.70 s laboratoriya chow bilan oziqlanadigan kalamushlarda, Shakl 3D, F(1,52) = 3.851, P

Anjir. 3 

Miya burchaklaridagi yadroviy akumbenslardan dopaminning ajralib chiqishi (A) O'tkir koronal yadrodan o'simtalar bilan oziqlangan hayvonlarning akumbens chizig'idan izlar (yuqori; n= Etti tilda 30 stimulyatsiyasi) va DIO hayvonot bog'lari (pastki; n= 24 stimullari ...

Anjir. 4 shunga o'xshash tendentsiyalar dietali obezli kalamushlarning dorsal striatal qismlarida mavjudligini ko'rsatadi. Laboratoriya tomonidan tayyorlangan vakuum izlari (n= Etti tilda 31 stimulyatsiyasi) va DIO kafeterya (n= 15 stimulyatsiyasi to'rtta tilda) guruhlarida ko'rsatiladi Shakl 4A. Striatumning elektromagnitlangan dopamin salınması 0.8 × 10 edi6± 0.1 × 106 DIO sichqonlari va boshqalar. 44 × 106± 11 × 106 molekulalar (Shakl 4B, F(1,45) = 6.0546, P<0.01) laboratoriyada chov bilan boqiladigan hayvonlar. Shunga qaramay, bu voqea amplitudasining pasayishini aks ettiradi (2.77 ± 0.42 va 9.20 ± 1.88 pA ga nisbatan; F(1,45) = 7.8468, P<0.01) va kenglik (0.22 ± 0.03 va 5.90 ± 0.98 s ga nisbatan; F(1,45) = 17.2823, P<= 0.01) DIO guruhidagi bufetda (Shakl 4C, 4D).

Anjir. 4 

Miya burchagidagi dorsal striatumdan dopaminni bo'shatish. (A) Chaqiriq bilan oziqlangan hayvonlarning o'tkir koronali dorsal striatum bo'laklaridan (yuqori; n= Etti tilda 31 stimulyatsiyasi) va DIO hayvonot bog'lari (pastki; n= 15 stimulyatsiyasi ...

Kaliyni stimulyatsiyalangan dopaminli to'qimalar mikroponkasidagi bo'shatish yadrodagi akumbenslar va dietali obez kalamushlarning striatumida kamayadi

KCl stimulatsiyasidan so'ng hujayrali dopamin darajalari HPLC-EC bilan o'lchanadi va ular Anjir. 5. Ekstrasellular dopamin darajalari obez hayvonlarning akumbens mikroponkonchalarida 0.16 ± 0.08 pmol /n= 10 mikropunts) 0.65 ± 0.23 pmol / namuna bilan solishtirganda nazorat hayvonlarining mikropunchesidan= 11 mikropunts; Shakl 5A; F(1,19) = 4.1911, P<0.01). Dopaminning hujayradan tashqari darajasi 5.9 ± 1.7 pmol / semirib ketgan semirib ketgan striatal mikropunchlarda namunadir (n= 8 micropunches) va bir xil saytdagi 11.3 ± 1.9 pmol / namunadirn= 11 mikropunclar)Shakl 5B; F(1,17) = 7.5064, P

Anjir. 5 

Kaliy-stimulyatsiya qilingan to'qimalar mikroponsesslaridan hujayra dopamin darajasi. Dopamin miqdori (A) yadrosi akumbens (nHar bir guruhdan 11 mikropuntsiyalari) va (B) dorsal striatum (nObez va 8 mikropuntsiyalari n= 11 mikropunqalarni nazorat qilish) ...

Munozara

Bu ishda kalamushlar yuqori karbongidratli ovqatlar uchun afzalliklarga ega bo'lgan kafeterya dietasini iste'mol qilishdan ortiqcha vazn bo'ldi. Kam vazndagi vaznlarida ular bazal hujayra tashqari dopamin, shuningdek, yadrodagi akumbenslarda chow-stimulyatsiya qilingan yoki amfetamin-stimulyatsiyalangan dopamin bo'lgan. Narkotik moddalarni ekspluatatsiya qilishda ishlatiladigan tadkikotlar, hayvonlar dopamin darajasini muayyan darajadan yuqori bo'lgan yadro gulxanlarigaWise va boshq., 1995a,b; Ranaldi va boshq., 1999). Ushbu tadqiqotda, suiiste'mol qilingan "modda" mazali taomlardir, shuning uchun arqimbiluvchilarda kam hujayrali dopamin rohat ovqatlanishni ko'payishiga olib keladi.

Obez ratlar shuningdek, yadroli akumbenslardan va dorsal striatumdan to'qima mikroponkasidagi miya burmalari va kaliy stimulyatsiyalangan stimulyatsiyalangan dopaminning zaiflashgan darajalarini ko'rsatdi. Dopamin eksotsitozidagi markaziy presinaptik nuqson, shuning uchun xirurgar obezitda namoyon bo'ladi, chunki uyg'otilgan dopaminning tushkunligi mavjud ning Vivo jonli, o'tkir striatal va akumbal miya bo'laklarida va hayzli obez hayvonlardan olingan to'qimalar mikroponstikasida. Biz semirishning moslashuvchanligining genetik modelida shunga o'xshash ta'sirni ko'rdik. Ushbu modelda tirozin gidroksilaz va neyronal vesikulyar monoamin transporterini (VMAT2) o'z ichiga olgan dopamin sintezi va eksozitoz regulyatorlarining mRNA va protein ekspresiyasi, obstruktsiyaga chalingan hayvonlarning ventral tegmental hududida (VTA) dopamin neyronlari (Geiger va boshq., 2008). Pre-synaptic alterasyonning yana bir potentsial sayti - plazma membranasi dopaminni qayta yuklash transport vositasi, DAT. Dilim elektrofizyologiyasi tadqiqoti bizga qayta tiklanish kinetikasiga qarshi dopaminning tarqalishidagi farqlarni ajratishga imkon beradi. Spike kengligidagi farq, asosan, parhezli obez hayvonlarning hayvonlarning plazma membranasidagi faol DAT transporterlaridagi farqlardan kelib chiqqan holda nafaqat uyg'otishning kamayishi, balki almashinishdagi o'zgarishi ham bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Zuker yog'idagifa / fa) Sichqoncha, DAT taşıyıcısının mRNA darajasining ortishi, VTA'daFiglewicz va boshq., 1998). Dopamin klirensini oshirish ehtimoli ushbu tadqiqotda DIO kalamushlarida dopamin signalining kamayganligi bilan mos keladi.

Shuni ta'kidlash kerakki, amfetaminning dopaminni chiqarib yuborish qobiliyati obez hayvonlarda zaiflashmagan (boshlang'ich foiz o'zgarishi jihatidan) va bu ob-hayvonlarning dopaminni chiqaradigan stimullarga erishish uchun pastki dopamin mutlaq darajalari bilan birga "o'zaro kelishuv" bo'lishi mumkin. Amfetamin - bu vesikllardan sitosolga dopamin tushiradigan va teskari ko'chirish orqali hujayra dopaminini oshiruvchi zaif bazadir (Sulzer va Rayport, 1990). Dopamin vesikulyar havuzlarda og'ir vaznli holatlarda, masalan, vesikulyar tashuvchisi VMAT2 etishmaydigan sichqonlarga nisbatan, amfetaminning in'ektsiyasi vaqtincha sitosolda yangi dopamin sintezini rag'batlantiradi (Fon va boshq., 1997). Tsitosolik dopaminda amfetamin keltirib chiqaradigan vaqtinchalik o'sish obez hayvonlarda akumbens dopaminning normal og'irlikdagi hayvonlarda kuzatilgan nisbatlardagi o'zgarishlarining vaqtinchalik o'sishini tushuntirib berishi mumkin va obez hayvonlarning dopaminni chiqaradigan stimulyatsiyalarga quyi mutlaq ekstraditsiya hujayralari dumbamin darajasiga ega.

Obez hayvonlarda presinaptik dopamin etishmovchiligini vositachilik qilishi va ularning parhezlik parametrlarini boshqarishi mumkin bo'lgan mexanizmlar nima bo'ladi? Oziq-ovqat tanlovi va nukleus akumbenslar dopaminlari orasidagi bog'liqlik, ovqatlantiruvchi obez hayvonlarning cho'chqaga aylanib ketgan javobida aniq ko'rinadi, lekin mazali ovqatlanish uchun emas. Bizning topilmalarimiz dopamin D1 turi retseptorlari (D1) retseptorlari agonistining yuqori sifatli taomlar uchun kalamushlarning afzalligini kuchaytirganligini ko'rsatadigan so'nggi ishlarni to'ldiradi (Cooper va Al-Naser, 2006). Bunga qo'shimcha ravishda, sukroz ustida o'ynash uchun tayyorlangan kalamushlarda dopaminning yadrosi akumbenslar faollashadi (Avena va boshq., 2008), shuningdek uglevodlarga boy mazali taomlarni tanlashda markaziy dopaminning ishtirokini qo'llab-quvvatlaydi. Ushbu tadqiqotda semizlikning qo'shimcha modellarida, shu jumladan, dopaminning defitsitini ko'rsatdik Ob / ob leptin etishmayotgan sichqon va ingichka semizFulton va boshq., 2006; Geiger va boshq., 2008). Shunday qilib, mazali oziq-ovqat iste'moli va akumbenslarning dopamin salınımını birlashtirgan mumkin bo'lgan signal leptin bo'lishi mumkin. Konjenital leptin etishmovchiligi bo'lgan odamlarda leptinni almashtirish ularning giperfajiyasini pasaytiradi va ularning ichiladigan shoxli shishasining faollashishini o'zgartiradi.Farooqi va boshq., 2007). Sichqonchalarda leptin sukrozning o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi (Figlewicz va boshq., 2006, 2007). Grifin va orexin kabi boshqa orexigenik kirishlar ham midbrain dopamin tizimining faollashuvida ishtirok etishi ko'rsatilgan (Rada va boshq., 1998; Helm va boshq., 2003; Abizaid va boshq., 2006; Narita va boshq., 2006). Dietalik obez hayvonlarni surunkali asosda an'anaviy choyga almashtirish leptin, grielle yoki orenstanda va boshqa signallarda kutilgan o'zgarishlardan qat'i nazar, unga mazali taomlar va unga bog'liq bo'lgan akumbenslarning dopaminli ta'sirini saqlab qolish-qilmasligini o'rganish qiziqarli bo'ladi. ishtahani tartibga solish bilan bog'liq.

Xulosa

Natijada, ushbu tadqiqot natijalari shuni ko'rsatadiki, mezolimbik dopamin tizimi yuqori energetik dietalar, giperfagiya va natijada olingan parhezlik semirishni afzal ko'rishda muhim rol o'ynaydi. Dopaminerjik nörotransmisyonun yadrosida akumbens va dorsal striatum parhezli obez sıçanlarda tushkunlikka uchraydi. Hayvonlar dopamin darajasini vaqtincha ta'mirlashlari mumkin, ular juda mazali, yuqori energiyali taomlarni iste'mol qilishadi. Ushbu natijalar mezolimbik dopamin tizimining presinaptik regulyatorlarini selektiv ravishda aniqlashni parhezli semirishni davolash uchun istiqbolli yondashuvni tashkil etadi.

rahmat

Ushbu ish DK065872 (ENP), F31 DA023760 (BMG, ENP), Smit Family Foundation Biyomedikal Tadqiqot (ENP) va P30 NS047243 (Tufts Center for Neuroscience Research) tomonidan qo'llab-quvvatlandi.

Qisqartmalar

  • aCSF
  • sun'iy miya oshqozon suvi
  • DAT
  • dopamin plazma membranasini tashuvchi
  • DIO
  • dietaga bog'liq semizlik
  • DOPAC
  • dihidroksifenilasetik kislota
  • HPLC-EC
  • elektrokimyoviy tekshiruvlarga ega yuqori samarali suyuqlik kromatografiyasi
  • HVA
  • homovanilik kislota
  • VMAT2
  • neyronal vesikulyar monoamin transporter
  • VTA
  • ventral tegmental joy

Adabiyotlar

  1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Grelin midbrain dopamin neyronlarining faoliyatini va sinaptik kiritishni tashkil qiladi, bu ishtahani oshiradi. J Clin Invest. 2006; 116: 3229-3239. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  2. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Shakar giyohvandlik uchun dalillar: intervalgacha, ortiqcha shakarni iste'mol qilishning qiziqish va neyrokimyoviy ta'siri. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  3. Bradberry CW, Gruen RJ, Berridge CW, Roth RH. Behayo tadbirlarda individual farqlar: mikrodializ bilan o'lchanadigan nukleus akumbens dopamin bilan korrelyatsiya. Farmakol Biochem Behav. 1991; 39: 877-882. [PubMed]
  4. Ciolkowski EL, Maness KM, Cahill PS, Wightman RM, Evans DH, Fosset B, Amatore S Karbon tolali mikroelektrlarda katekolaminlarning elektroksidlanish jarayonida nomutanosiblik. Anal Chem. 1994; 66: 3611-3617.
  5. Cooper SJ, Al-Naser HA. Oziq-ovqat mahsulotlarini tanlashda dopaminergik nazorat: SKF 38,393 va quinpirolning issiq ta'sirida yuqori darajada taomlanadigan oziq-ovqat afzalliklariga nisbatan ziddiyatli ta'sirlari. Neyrofarmakologiya. 2006; 50: 953-963. [PubMed]
  6. Farooqi IS, Bullmor E, Keyog J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin striatal hududlarni va odamlarning ovqatlanishini tartibga soladi. Ilmiy. 2007; 317: 1355. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  7. Figlewicz D.P., Bennet JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Intraventrikulyar insulin va leptin sichqonchani sukrozni o'z-o'zini boshqarish bilan kamaytiradi. Fiziol Behav. 2006; 89: 611-616. [PubMed]
  8. Figlewicz D.P., MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Oziq-ovqat mukofotini semirish signallari bilan modulyatsiya qilish. Fiziol Behav. 2007; 91: 473-478. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  9. Zucker yog '(fa / fa) sıçanlarının CNS'sinde Figwwicz D.P.Makovitskiy, Patterson to, Jonson LB, Zavosh A, Isroil PA, Sot P. Dopamin taşıyıcı mRNA kuchaydi. Brain Res Bull. 1998; 46: 199-202. [PubMed]
  10. Fon EA, Pothos EN, Sun BC, Killeen N, Sulzer D, Edvards RH. Vesikulyar tashish monoaminni saqlash va chiqarishni tartibga soladi, ammo amfetamin ta'sirida muhim emas. Neyron. 1997; 19: 1271-1283. [PubMed]
  11. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Mesoakmumbens dopamin yo'lini leptin bilan tartibga solish. Neyron. 2006; 51: 811-822. [PubMed]
  12. Geiger BM, Behr GG, Frank Le, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, Pothos EN. Semirib ketgan sichqonlarda nuqsonli mezolimbik dopamin eksozitsiyasi uchun dalillar. FASEB J. 2008; 22: 2740-2746. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  13. Helm KA, Rada P, Hoebel B.G. Hipotalamustagi serotonin bilan birikgan xoletsistokin, asetilkolini oshirib yuborishda dumbaminning kamayib ketishiga yo'l qo'ymaydi. Brain Res. 2003; 963: 290-297. [PubMed]
  14. Hernandez L, Hoebel B.G. Oziqlantirish va hipotalamik stimulyatsiya, akumbenslarda dopamin aylanishini oshiradi. Fiziol Behav. 1988; 44: 599-606. [PubMed]
  15. Hernandez L, Stanley BG, Hoebel B.G. Kichik olinadigan mikrodializ probi. Hayot sci. 1986; 39: 2629-2637. [PubMed]
  16. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Akumbens dopamin-asetilkolin muvozanatida yondashish va oldini olish. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617-627. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  17. Kelley AE, Berrij K. Tabiiy mukofotlar neuroscience: giyohvandlik moddalariga tegishli. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
  18. Martel R, Fantino M. Mezolimbik dopaminerjik tizimga ta'sirlangan ovqatning miqdori: mikrodializ tekshiruvi. Farmakol Biochem Behav. 1996; 55: 297-302. [PubMed]
  19. Mogenson GJ, Wu M. Medal forebrain to'plamining elektr stimulyatsiyasi bilan bartaraf etilgan javoblarni oziqlantirishda mesolimbik dopamin tizimini nazarda tutuvchi neyrofarmakologik va elektrofizyolojik dalillar. Brain Res. 1982; 253: 243-251. [PubMed]
  20. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Xotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Mezolimbik dopamin yo'lini faollashtirishda orexinergik tizimlarning bevosita ishtiroki va bu bilan bog'liq xatti-harakatlar morfin bilan. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
  21. Paxinos G, Watson S. Stereotaksik koordinatlardagi rat miyasi. Amsterdam: Academic Press; 2007.
  22. Rada P, Mark GP, Hoebel B.G. Galanin gipotalamusda dopamini ko'taradi va yadrodagi akumbenslarda asetilkolin salınımını kamaytiradi: besleme xatti-hipotalamus boshlash uchun mumkin bo'lgan mexanizm. Brain Res. 1998; 798: 1-6. [PubMed]
  23. Radhakishun FS, van-Ree JM, Westerink BiH. Rejalashtirilgan oziq-ovqat, on-layn miya diyalizasi bilan baholanadigan oziq-ovqat mahsulidan olingan kalamushlarning yadroviy akumbendalarida dopaminning tarqalishini oshiradi. Neurosci Lett. 1988; 85: 351-356. [PubMed]
  24. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. D-amfetaminning o'z-o'zidan administratsiyasini tiklash, yo'qotish va tiklash vaqtida yadrodagi dopamin o'zgarishi. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  25. Salamone JD, Steinpreis RE, McCullough LD, Smit P, Grebel D, Mahan K. Haloperidol va nukleus akumbenslar dopamin kamayishi oziq-ovqat mahsulotlarini ishlatish uchun qo'lni bosib yuboradi, ammo yangi oziq-ovqat tanlovi jarayonida bepul oziq-ovqat iste'molini oshiradi. Psixofarmakologiya. 1991; 104: 515-521. [PubMed]
  26. Sclafani A, Springer D. Katta kalamushlarda dietali semizlik: gipotalamalik va inson semirib ketadigan sindromlarga o'xshashliklar. Fiziol Behav. 1976; 17: 461-471. [PubMed]
  27. Sulzer D, Rayport S. Amfetamin va boshqa psixostimulyatorlar midbrain dopaminerjik neyronlar va xromaffin granulalaridagi pH gradyanlarini pasaytiradi: harakat mexanizmi. Neyron. 1990; 5: 797-808. [PubMed]
  28. Wise RA, Lion P, Rivest R, Leeb K. Vena ichiga yuborilgan geroinni o'z-o'zini boshqarish paytida yadroviy akumbens dopamin va DOPAC darajalarining ko'tarilishi. Sinaps. 1995a; 21: 140-148. [PubMed]
  29. Wise RA, Nyuton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Adliya JB., Jr. Sichqonlarga intravenöz kokainning o'z-o'zini boshqarish paytida dopamin kontsentratsiyasi. Psixofarmakologiya (Berl) 1995b; 120: 10-20. [PubMed]