Biol psixiatriyasi. Muallifning qo'lyozmasi; PMC 2014 da may 1 da mavjud.
Nihoyasida tahrirlangan shaklda nashr etilgan:
Biol psixiatriyasi. 2013 may 1; 73 (9): 819-826.
Onlayn 2012 oktyabr 5 nashr qilindi. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.001
PMCID: PMC3548035
NIHMSID: NIHMS407698
mavhum
Yuqori energiya iste'moliga bog'liqlik obezlikning (yoki qanday darajada) o'z-o'zidan yo'qolishi haqidagi savol ko'pincha ushbu ovqatlardan ortiqcha ovqatlanish asta-sekinlik bilan aniqlanganidek, xuddi shunday uzoq muddatli neurodamtalar keltirib chiqaradimi-yo'qmi degan savolga qisqaradi. Teng yoki katta qiziqish uyg'un miya mexanizmlari ovqatlanish va giyohvandlik odatlariga egalik qilish va rivojlantirishga vositachilik qiladi. Ushbu savolning eng dastlabki dalillari miyaning stimullanish mukofotini erta o'rganishidan kelib chiqadi. Lateral hipotalamik elektr stimulyatsiyasi ba'zi sharoitlarda kuchaytirilishi mumkin va boshqalarda oziqlantirishni rag'batlantirishi mumkin. Xuddi shu miya mintaqasini rag'batlantirish ham kuchaytirishi, ham qo'zg'aluvchanligi paradoksaldir; nega hayvon ochlik kabi haydovchilik holatini keltirib chiqarishi kerak? Bu "drive-reward paradox" deb nomlanadi. Disk-mukofot paradoksining substratlariga oid tushuntirishlar dopamin tizimi - lateral gipotalamusning stimullangan tolalaridan "pastga" tizim mavjudmi, degan savolga javob beradi. ovqat va giyohvandlik moddalari, jumladan, turli xil mukofotlar "xohish" yoki "yoqtirish" ga ko'proq tanqidiy ta'sir ko'rsatadi. Xuddi shu miya sxemasining maqsadi va oziq-ovqat va giyohvandlik vositalarining kuchaytirilishi, kompulsiv ovlash va kompulsiv dori-darmonlarni qabul qilishning umumiy mexanizmi uchun dalilni kengaytiradi.
So'nggi yillarda giyohvandlik haqidagi bahs-munozaralar terminali bosqichlarga e'tibor qaratdi, chunki dori qayta-qayta ta'sirlanish miya hujayra biologlari, elektrofizyologlar va neyroimajistlar tomonidan o'lchab olinadigan tarzda o'zgartirildi. Avvalgi yillarda giyohvandlik vositalarining odatiy ta'siriga e'tibor qaratildi; qaramlik dori vositalari motivatsiya va mukofotning miya mexanizmlarini qanday qilib qirib tashladi? Obezlik haqida savol natijalar Oziq-ovqat giyohvandligi bizni miya mexanizmlarining o'ziga qaram qo'shimchalar va giyohvand moddalarni iste'mol qilishga majbur qilish uchun qanday mas'uliyatni o'z zimmasiga olishi haqidagi avvalgi savoliga qaytaradi va bu, bizni yana turtki berishga hissa qo'shadigan xatti-harakatlarga ajratish masalasiga qaytadi va mustahkamlash (1).
Ko'p hollarda, obezlik va giyohvandlikning umumiy asosini ko'rsatadigan dalillar miya dopaminini oziq-ovqat mahsulotlarining odatiy ta'sirida2) va qo'shadi dorilar (3). Dopamin tizimi oziq-ovqat mahsulotlari bilan faollashtirilganda4) va ko'plab giyohvand moddalar (5), dopaminning roli, asosan, oziq-ovqat va dori-darmonlarni mustahkamlovchi ta'sirida yoki ularni olish uchun g'ayratli rolda rol o'ynaydimi (masalan,6-8); so'zma-so'z aytganda, dopamin mukofotning "yoqishini" yoki mukofotni "xohishni"9) So'nggi yillarda keng tarqalmagan bir qator dalillar "haydovchi-mukofot paradoksi" deb nomlangan hodisaning dalilidir. Bu erda men paradoksni tasvirlab beraman va uni dopaminning majburiy oziq-ovqat izlash va majburiy dori-darmonlardagi umumiy rollarga ega ekanligini ko'rsatadigan dalillar bilan bog'layman. izlanishlar va majburiyatlarning qaysi biri - dopamin tizimiga bog'liqligini so'rash.
Yanal gipotalamali elektr stimulyatsiyasi
1950-larda lateral gipotalamusning ba'zi bir (10) va boshqalar tomonidan ochlik markazi (11). Ushbu hududni elektr energiyasi bilan rag'batlantirish foydali bo'ldi; daqiqada bunday stimullanish soatiga bir necha ming reaktsiyalarga erishgan holda stavkalarning bosimini kuchaytirishi mumkin edi (masalan,12). Bunday stimulga ega bo'lish tajribasi, shuningdek, qo'lni yaqinlashishga asosli sabab bo'ldi va bu motivatsiya og'riqli oyoqdan (masalan,12). Shunday qilib, bu ogohlantiruvchi reaktsiya vijdonlari va javobgarlikni kuchaytiruvchi vositalar bo'lib, shartli rag'batlantiruvchi rag'batlantiruvchi va yondashish va manipulyatsiyani yuzaga keltiradigan rag'batlantiruvchi assotsiatsiyalar sifatida "shartsiz" takomillashtirildi. Eng erta tadqiqotlar natijasida, kalamushlarni rag'batlantirish yoqdi va uni yoqtirish ko'proq ularni talab qildi (10); Inson bemorlarida rag'batlantiruvchi tadqiqotlar bunday stimullashning yoqimli ekanligi tasdiqlandi (13).
Ushbu mintaqani rag'batlantirish ham xatti-harakatni rag'batlantirishi mumkin. Hessning erta ishi elektr miya stimulyatsiyasi "bulimiya" deb nomlanuvchi majburiy ovqatlantirishni keltirib chiqarishi mumkinligini aniqladi14). Miya stimulyatsiyasi mukofoti kashf qilingandan keyin (15), tez orada lateral gipotalamusda stimullanish bunday oziqlantirishni hamda mukofotni16). Darhaqiqat, mukofot saytlarida rag'batlantirish turli xil turlarni keltirib chiqarishi mumkin: odatda, biologik jihatdan ibtidoiy xatti-harakatlar, jumladan, eb-ichish, yirtqich hujum va17). Ko'p jihatdan, rag'batlantirish ta'siri tabiiy haydovchi davlatlarning ta'siriga o'xshaydi (18) va rag'batlantirish va oziq-ovqat mahrumiyetinin ta'siri,19). Shunday qilib, bu haydovchi-mukofot paradoksi (20); nega sichqonchani ochlik kabi davlatni uyg'otish uchun qo'lni bosish kerak?
O'tkazilgan medial forebrain tolasi lifleri
Tarixiy jihatdan haydovchi-mukofot paradoksidan kelib chiqadigan birinchi savol - bu bir xil yoki turli lateral hipotalamik substratlarning ogohlantirishning ikkita ta'siriga aloqadorligi. Elektr stimulyatori turli xil neyrokimyoviy tizimlarni mutlaqo farq qilmasdan faollashtiradi, chunki bu tashqaridan chiqish oson emas edi. Rag'batlantirishning samarali hududi, ehtimol, diametrga nisbatan millimetrdir (21, 22) va ushbu hudud ichidagi stimulyator elektrod uchini o'rab turgan har qanday tolalarni faollashtirishga intiladi. Shu bilan birga, turli o'lchamdagi va miyelinatsiyali elyaflar turli xil ta'sirchanlik xususiyatlariga ega va ikkita xatti-harakat uchun ishlatiladigan stimulyatsiya parametrlari bir-biridan farq qiladi (23, 24). Dastlab ochlik va mukofotning asosiy manbai deb hisoblanuvchi lateral gipotalamusning yotoqli yadrosi bo'lganida, o'tish oqsillari hujayra jismlariga qaraganda ancha kamroq faollashuv chegaralariga ega va lateral gipotalamusning yotoq yadrosi orqali o'tadi 50 tolali tizimi medial forebrain paketini (25, 26). Miya stimulyatsiyasi va stimulyatsiya bilan bog'liq oziqlantirish uchun bevosita faollashtirilgan yo'lning (yoki yo'llarning) kelib chiqishi, darhol maqsad va neyrotransmiteri noma'lum bo'lib qolmoqda, ammo o'tishning tolasi aniq aniqlangan va ularning ayrim xususiyatlari aniqlangan. Yonalli gipotalamik stimulyatsiyaga chidashga o'xshash va foydali samaralar substratlari juda o'xshash xususiyatlarga ega.
Birinchidan, anatomik xaritalash miya stimullash mukofotiga va stimulatsiyaga uchragan ovqatlanish uchun lateral hipotalamik substratning juda o'xshash medial-lateral va dorsal-ventral chegaralari ekanligini va ushbu chegaralar ichida bir hil bo'lganligini27, 28). Bundan tashqari, faqat medial forebrain to'plamining faqat lateral hipotalamus qismi dastlab oziqlantirish va mukofot bilan aniqlangan bo'lsa, ventral tegmental sohada shamlardan ko'proq kaudal proektsiyalarini rag'batlantirish ham ikkalasini ham (masalan,29-31) va oziqlantirishni32-34). Ventral tegmental hududida samarali stimulyatsiya hududlarining chegaralari dopamin hujayra guruhlari chegaralarini mos keladi, bu mezokortikolimbik va nigrostriatal dopamin tizimlarini (30). Serebellar pedunkulni (medial forebrain to'plamining yanada kaudal qismini) stimulyatsiya qilish ham o'z-o'zidan ogoh bo'lish va ovqatlantirishni qo'llab-quvvatlaydi (35, 36). Shunday qilib, alohida substratlar ikki xatti-harakatni vositachilarsa, bu substratlar anatomik traektoriyalarga va shunga o'xshash subkomponentlarga o'xshashdir.
Neyrokotransmitter tarkibini differentsiyalashga yo'l qo'yilmasa ham, psixofizik usullar - stimulyatsiya kiritishining muntazam o'zgarishlarining xatti-harakatlariga baho berish aksonal xususiyatlar o'rtasida sezilarli darajada farqlashni ta'minlaydi. Ushbu uslublar giyohvandlik yoki oziqlantirish adabiyotlarida keng muhokama qilinmaydi.
Birinchidan, "birinchi bosqichli" tolalarni parchalanish davri va tezligini hisoblash uchun "juft-zarba" stimulyatsiyasi (elektrodning uchida bevosita tatbiq qilinadigan oqim tomonidan to'ldiriladigan va oziqlanadigan tegishli tolaning populyatsiyalari) ). Chidamli davrlarni hisoblash usuli - neyronal membranani operatsiya potentsialining depolarizatsiyasidan so'ng qayta to'ldirish uchun talab qilinadigan vaqt - yagona neyronlarni o'rganadigan elektrofizyologlar tomonidan qo'llanilgan metodga asoslanadi. Amalda ko'rib chiqilishi kerak bo'lgan ba'zi nozikliklar mavjud bo'lsa-da, bu usul printsipial jihatdan juda sodda. Yagona neyronlarni o'rganayotganda, hujayraning ikkinchi stimulga javob berishiga imkon beruvchi minimal oraliqni topish uchun birinchi va ikkinchi ogohlantirishlar oralig'ini o'zgartirib, neyronni ikki marta ogohlantiradi. Agar ikkinchi stimulning dastlabki tezligi juda tez bo'lsa, neyron ikkinchi ta'sirga javob berish uchun dastlabki ta'siridan xalos bo'lolmaydi. Agar ikkinchi zarba etarlicha kech bo'lsa, neyron ikkinchi zarba bilan qayta yoqilish uchun birinchi zarbadan kelib chiqqan olovdan yetarlicha qutqariladi. Har ikkala zarbaga javob olish uchun minimal o'zaro ta'sirlar oralig'i stimulangan aksonning "refrakter davri" ni belgilaydi.
Elektr stimulyatsiyasining o'rtacha darajalariga xatti-harakatlarga erishish uchun tola ko'proq stimulyatsiya qilinishi va bir nechta stimulyatsiya pulsatsiyalanishi kerak; elektrod atrofida ko'plab tolalarga erishish uchun yuqori darajadagi stimulyatsiya darajalari berilgan va bu bir necha marta faollashtirish uchun takroran ogohlantirish pulslarining "poezdlari" kerak. O'zini ogohlantiruvchi ishlarda an'anaviy ravishda 0.5 soniyalarni stimulyatsiya qilish poezdlari beriladi; 20 yoki 30 soniyalarni stimulyatsiya qilish bilan bog'liq oziqlantirish ishlarini stimulyatsiya qilish poezdlari berilgan. Bir poezd ichidagi har bir yurak urishi odatda 0.1 msec davom etadi: yaqin atrofdagi nöronları bir marta faollashtirish uchun etarli, lekin bir xil zarba vaqtida qayta tiklash va ikkinchi marta yoqish uchun etarli emas. Darbandlar odatda 25-100 Gts chastotasida beriladi, shuning uchun hatto yarim sekundlik stimulyator poezdida o'nlab takrorlangan pulslar mavjud. Stimulyatorli impulslarning oddiy poezdini diagrammada ko'rish mumkin Shakl 1A.
Birinchi bosqich neyronlarning refraktsion davrlarini aniqlash bog'langan pulslar (Shakl 1B), bitta impuls poezdlari emas, balkiShakl 1A) berilgan. Har bir juftlikdagi birinchi zarba "S" yoki "shamollatish" deb ataladi; har bir juftlikdagi ikkinchi zarba "T" yoki "sinov" zarba deb ataladi (Shakl 1C). Agar C-pulslari o'zlarining T-impulslari bilan chambarchas bog'liq bo'lsa, T-impulslari samarasiz bo'ladi va hayvon faqat S-pulslarni qabul qilganidek javob beradi. Agar C- va T-pulslarni oralig'i etarlicha kengaytirilgan bo'lsa, T-impulslari samarali bo'ladi va hayvon ko'proq mukofot oladi, yanada kuchliroq javob beradi. Birinchi bosqich neyronlarning aholisi odatiy davrlarga ega bo'lgani sababli, IT intervali eng tez mos keladigan elyafning refrakter davriga yetganda, stimulyatsiyaga nisbatan qiziqish bilan bog'liq javoblar boshlanadi va IT intervallari uzaytirilmagunga qadar uzaytiriladi sekin tolalar (Shakl 1D). Shunday qilib, uskuna aholi yoki populyatsiyaning birinchi bosqich neyronlarning ahvolining odatdagi davriy xususiyatlarini ushbu xatti-harakatlar uchun beradi.
Bunday usullar bilan ko'rsatilgandek, lateral hipotalamik miya stimullash mukofotiga vositachilik qilish uchun mutlaq refraktsion davrlar taxminan 0.4 dan taxminan 1.2 msec (37-40). Rag'batlantiruvchi oziqlantirishning muttasil chidamli davri ham ushbu oraliqda (38, 40). Faqat ikki populyatsiyaning o'xshashini hisoblash davri ham shunga o'xshash emas; ikkala taqsimot ham shunga o'xshash anomaliyaga ega: har bir holda, 0.6 va 0.7 msec o'rtasidagi CT intervallari ko'payganda,39, 40). Bu shuni ko'rsatadiki, tolalarning ikkita kichik populyatsiyasi mavjud har bir 0.4dan 0.6-dan 0.7 msec oraligiga chidamli davrlar va sekinroq tolalar kattaroq kichik populyatsiyasi (1.2-dan 0.6-msecgacha yoki ehtimol bir oz ko'proq). Turli xil populyatsiyalarning xiralashtiruvchi davr profillari 0.7 va XNUMX msec o'rtasida uzilishlar mavjud bo'lganda, bu turli xil populasyonlarning mukofotlash va ogohlantirishning haydovchi ta'siriga vositachilik qilishini tasavvur qilish qiyin.
Rag'batlantiruvchi vosita uchun umumiy substrat uchun qo'shimcha dalillar va medial forebrain to'plamining boshqa joylarida rag'batlantirish ham,32-34, 40, 41) va mukofot (29, 42-44). Rag'batlantirish va stimulyatsiya bilan bog'liq oziqlantirish uchun refrakter davr taqsimotlari ogohlantiruvchi elektrodlarning ventral tegmental yoki medial forebrain to'plamining lateral hipotalamik darajasida bo'ladimi,40). Bu shiddat bilan aytganda, ikkala yurish-turishning toifadagi ikkita kichik populyatsiyasi ham xatti-harakatga javobgar.
Bundan tashqari, stimulyatsiya ta'siriga vositachilik qiladigan tolaning traektori qisman aniqlangandan keyin, ikki bosqichdagi birinchi bosqichli tolalarning o'tkazuvchanlik tezligini aniqlash va taqqoslash mumkin (43). O'tkazish tezligini baholash usuli odatiy davrlarni hisoblash uchun o'xshashdir, ammo bu holda C-pulslar tolali yo'l bo'ylab (masalan, lateral gipotalamus) bir qo'zg'atadigan joyda yuboriladi va T-impulslari boshqa (masalan, ventral tegmental maydoni). Buning uchun ikkita nuqtada bir xil aksonlarni uzunligi bo'ylab depolarizatsiya qilish uchun moslashtirilgan elektrodlarni45). Agar er-xotin elektrodning tolani bo'ylab optimallashtirishga moslashgani aniqlansa, ular rag'batlantiruvchi oziqlantirish uchun elyaflar bo'ylab optimal tarzda moslashadi33). Bu erda, juftlashtirilgan pulslar berilganida, T-impulslari samarali bo'lishidan oldin C-puls va T-pulslar orasidagi uzoqroq oraliqqa ruxsat berish kerak. Buning sababi shundaki, refrakterlikdan qutilish uchun vaqtdan tashqari, bir elektrod tipidan ikkinchisiga harakat potentsialini o'tkazish uchun vaqt kerak43, 45). Turli elektrodlarda berilgan impulslar uchun kritik CT intervalidan refrakter davri (yagona elektrod stimulyatsiyasi bilan belgilanadi) olib tashlanganda, o'tkaziladigan vaqt oralig'ini hisoblab chiqamiz va birinchi bosqichli tolalar aholisi uchun o'tkaziladigan tezligi oralig'ini topamiz. Ushbu usuldan foydalangan holda olib borilgan tadkikotlar rag'batlantiruvchi ta'sir ko'rsatadigan tolalar uchun elyaflarning stimulatsiyaga uchragan oziqlantirish uchun tolalar kabi bir xil yoki juda o'xshash uzatish tezligiga ega ekanligini ko'rsatdi33). Shunday qilib, haydovchi-mukofot paradoksi lateral hipotalamik elektr stimulyatorini mukofotlash va qo'zg'alish oqibatlarini bartaraf etish uchun chegara, refraktsion davrlar, uzatish tezligi yoki substratlarni o'tkazish yo'li bilan osonlik bilan hal qilinmaydi; Aksincha, medial forebrain to'plami stimulasyonu tomonidan tetiklenen haydovchi ta'sir mexanizmi, stimülasyonun nazorat ta'sir mexanizmi bilan bir xil yoki juda o'xshaydi.
Farmakologik dalillar, shuningdek, miya stimulyatsiyasi va stimulyatsiya bilan bog'liq oziqlantirish uchun umumiy substratni ham taklif qiladi; bu dalillar dopamin neyronlari, refrakter davri bo'lmagan neyronlarning va mediyal forebrain to'plamining birinchi bosqichli tolali ma'lumotlarining tezkor xususiyatlarining umumiy ta'sirini ko'rsatadi, lekin to'g'ridan-to'g'ri faollashtirilgan elyaflardan quyi oqimdagi ikkinchi bosqich yoki uchinchi bosqichli liflardir. Birinchidan, stimulyatsiya bilan bog'liq oziqlantirish va lateral hipotalamik miya stimulyatori mukofotining har biri dopamin antagonistlari tomonidan zaharlangan46-51). Bundan tashqari, ularning har biri ventral tegmental morfin (52, 53) va mu va delta opioid agonistlari (54, 55), dopamin tizimini faollashtiradi (56). Xuddi shunday, ikkalasi ham delta-9 tetrahidrokannabinol (57-59). Amfetamin anoreksigenik preparat bo'lsa-da, u stimulyatsiya bilan bog'liq oziqlantirish60) va miya stimulyatori mukofotini (61), ayniqsa, u yadro gulxanlariga62, 63).
Dopamin tizimi bilan o'zaro ta'siri
Miya stimulyatorining birinchi bosqichli fibrlari dopamin tizimi bilan o'zaro qanday hamkorlik qiladi? Ikki elektrodli stimulyatsiya bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, birinchi bosqichli tolalar dopamin tizimidan kelib chiqadigan ventral tegmental hududga yoki undan keyin yoki lateral hipotalamik hududga rostraldan quduqqa qarab harakatlanadi. Stimulatsiyadan keyin yana ikki elektrod yordamida uzunliklar bo'ylab turli nuqtalarda bir xil tolalarga ta'sir qilish uchun qo'llaniladi, ammo bu holda elektrodlardan biri elektrod uchida aksonlarni depolarlash uchun katod (in'ektsion ijobiy kationlar) sifatida ishlatiladi, ikkinchisi esa ularning uzunligi bo'ylab bir xil aksonlarni hiperpolarizatsiya qilish uchun anote (kationlarni yig'ish) sifatida ishlatiladi. Nerv impulsi fasik depolarizatsiya zonasi aksonidan harakatni o'z ichiga olganligi sababli, u hiperpolarizatsiya zonasiga kirsa impuls hal bo'ladi. Anodal stimulyatsiya katodal stimulyatsiya ta'sirini blokirovka qilganda, bu anote katod va asab terminali o'rtasidagi farqni bildiradi. Ikki elektrod hududi orasidagi katodal stimulyatsiya va anod blokirovkasini almashtirish va qaysi konfiguratsiya xatti-harakatlarning samaradorligini aniqlash orqali biz birinchi bosqichli tolalarni o'tkazishni yo'nalishini aniqlay olamiz. Ushbu test rag'batlantirilgan tolalarning katta qismi rostral-kaudal yo'nalishda, ventral tegmental sohaga nisbatan64). Tizimning kelib chiqishi yoki kelib chiqishi aniqlanishi kerak bo'lsa-da, bitta gipoteza shundaki, dastlabki bosqichli tolaning ventral tegmental sohada yakunlanishi, u erda dopaminerjik hujayralarga sinapsinishi (65); boshqa bir gipoteza shundaki, birinchi bosqichli iplar ventral tegmental hududdan o'tadi va pedunkulopontin tegmental yadroda tugaydi, bu esa dopamin hujayralariga66). Qanday bo'lmasin, yaxshi dalil dalillar, medial forebrain bundle tolalaridagi bir xil yoki juda o'xshash subpopulyatsiyalarni67) va shuningdek, lateral hipotalamik stimulyatsiyani ventral tegmental hududga qarama-qarshi ravishda ta'sir qiluvchi ta'sirlarni ham, shuningdek, ventral tegmental hududining dopamin neyronlari ham ogohlantirish ta'sirlari uchun yakuniy umumiy yo'ldan muhim bir bog'liqdir.
Giyoxlantirilgan oziqlantirish va mukofot
Drayv-mukofot paradoksi elektr stimulyatsiyasi natijasida paydo bo'lgan xatti-harakatlarni o'rganish uchun yagona emas; boshqa bir misol, giyohvand mikroinjectionlari tomonidan olib borilgan xatti-harakatni o'z ichiga oladi. Misol uchun, kalamushlar mato yoki burun-poke bo'lib, morinning mikroinjaytlarini68, 69), yoki endojen muopioid endomorfin (70) ventral tegmental hududga; shuningdek, bu miya hududiga DAMGO va DPDPE selektiv mu va delta opioidlarini o'z-o'zini boshqarishni o'rganadilar (71). Mu va delta opioidlar dopamin tizimini faollashtirish qobiliyatiga mutanosibdirlar; muopioidlar dopamin tizimini faollashtirishda delta opioidlarga qaraganda 100 marta samaraliroq56) va shunga o'xshash, mukofot sifatida 100 marta samaraliroq71). Shunday qilib mu va delta opioidlar aktivlashtirishga (yoki, ehtimol, dezinib qo'yilishiga)72Mezokortikolimbik dopamin tizimining kelib chiqishi. Ventral tegmental hududga opioidlarni bevosita in'ektsiya qilish ham to'yimli kalamushlarda ovqatlanishni rag'batlantiradi va ochlikda kuchaytiradi. Oziqlantirish, morfinning ventral tegmental in'ektsiyasi bilan73-75) yoki mu yoki delta opioidlar (76, 77). Muvaffaqiyatli ta'sirlari bilan bo'lgani kabi, muopioid DAMGO, delta opioid DPDPD'den besleme77). Shunday qilib, yana bir bor, mukofot va oziqlantirish, har holda, umumiy miya maydonini manipulyatsiya qilish orqali, bu holda, maxsus neyron elementlarni faollashtirish uchun elektr stimulyatsiyasidan ko'ra ko'proq selektiv bo'lgan dorilarni qo'llaydi.
Yana bir misol, neyrotransmitter GABA uchun agonistlarni o'z ichiga oladi. GABA yoki GABA ning mikroinjaytlariA agonist muscimolni kaudalga aylantiradi, lekin ventral tegmental hududning rostral qismiga emas,78). Shu singari, rostral ventral tegmental sohada emas, balki kaudal ichidagi muscimol tizimlari79). GABAA antagonistlar Shuningdek,80) va dopamin balandliklarining yadrosi81); Bu holatda samarali inshoat maydoni hisoblanadi rostral emas, balki kaudal ventral tegmental sohada, rostral va kaudal GABaerjik tizimlarga qarama-qarshilik ko'rsatmoqda. Ushbu hududlarda oziqlantirish hali GABA-A antagonistlari bilan tekshirilmagan.
Nihoyat tizimli kanabinoidlar (82) va kannabinoidlar ventral tegmental hududga83) o'zlarining tizimlarida kuchayib boradi va tizimli kannabinoidlar ham lateral hipotalamik elektr stimulyatsiya natijasida kelib chiqqan oziqlantirishni kuchaytiradi (84). Shunga qaramasdan, biz ham yaxshi, ham ovqatlantirish uchun motivatsion bo'lgan inyeksiya topamiz. Shunga qaramay, mezokortikolimbik dopamin tizimiga taalluqlidir; bu holda kannabinoidlar ventral tegmental sohada samarali bo'lishlari (hech bo'lmaganda mukofot), ular dopamin tizimiga kirishlar bilan ta'sirlashadi va uning faollashuviga (85, 86).
Yuqorida ko'rib chiqilgan tadqiqotlar yin va motivatsiya oldida medial forebrain paketidagi kamayib borayotgan tizimni nazarda tutadi: mukofot olinishidan oldin va'da qilingan va'da va rag'batlantiruvchi assotsiatsiyalarni o'z vaqtida qabul qilish orqali qo'llab-quvvatlashga bo'lgan g'ayrati. Bir marta qo'lga kiritilgan mukofot. Ushbu tizim lateral gipotalamusdan dopamin tizimiga qarama-qarshi korsatiladi, ehtimol bu yoki uning ustida yoki unga kiritilgan narsalarda sinapslanadi - bu muhim (ehtimol zarur emas)87, 88)), bu motivatsiyani ifodalovchi rol (46) va ushbu mustahkamlash (50).
Gipoteza
Dopamin tizimi, oziq-ovqat mahsulotlarini giyohvand moddalarni iste'mol qilishning odatiy oqibatlarini keltirib chiqaradigan tizim, bu mukofotlarni qo'lga kiritish uchun ilgari surilgan g'ayratga qanday ta'sir qilishi mumkin? Eng katta ehtimoli shundaki, turli dopamin quyi tizimlari bu turli funktsiyalarni bajarishi mumkin. Ushbu kichik tizimlar turli xil funktsiyalarga xizmat qilishi mumkin, birinchi navbatda, nigrostriatal, mesolimbik va mezokortikal tizimlar nominal differentsiatsiyasi va ularning ichida quyi tizimlar tomonidan tavsiya etiladi. Nigrostriatal tizim an'anaviy tarzda harakat boshlash bilan bog'liq, mezolimbik tizimi an'anaviy ravishda mukofot bilan bog'liq (89, 90) va motivatsion (91) funktsiyasi (lekin qarang [92]). Mezokortikal tizim ham mukofot funktsiyasiga taalluqlidir (93-95). Ventromedial (qobiq), ventrolateral (yadro) va dorsal striatum-yirik dopamin terminali joylari turli xil mukofotlar va mukofotni taqqoslash vositalariga96-101). Ushbu turli xil kichik tizimlar turli funktsiyalarga xizmat qilishi mumkin, bundan tashqari, dopamin retseptorlari (D1 va D2) ning ikkita umumiy klassi va ularni ifodalovchi ikkita striatal chiqish yo'li (to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita) mavjudligi bilan ham izohlanadi. Boshqa bir qiziqarli sabab, bir xil dopamin neyronlarning turli neyronal signaling naqshlari yordamida turli holatlarga bog'liq bo'lishi mumkin. Qizig'i shundaki, qiziqishning eng qiziq jihati - dopamin neyronlarning ikki faol holatini farqlash: tonikli yurak stimulyatori va fasik portlash holati (102).
Dopamin neyronlarining fasik portlash holati, mukofotlarning yoki mukofotni taqqoslaydiganlarning kelishini ko'rsatish uchun vaqtinchalik sadoqatga ega (103). Dopamin neyronlari, mukofot yoki mukofot-taqsimlash belgilari aniqlanganda qisqa latans bilan portladi. Dopamin neuronlari kutilmagan holatlarda faqatgina kutilmagan holatlarda o'zlarining mukofotlariga javob berishganligi sababli, prognozlashni keltirib chiqaradigan predictorlarga o'zlarining javoblarini o'zgartiradilar, mukofotni va mukofotni mustaqil holatlar deb hisoblashni tez-tez ko'rishadi103). Shu bilan bir qatorda, Pavlovning konditsionerligi orqali mukofotning predmeti shartli kuchga aylanadi va aniq mukofotlashning shartli tarkibiy qismiga aylanadi (104Albatta, u mukofotning eng ustunligidandir.105, 106). U mukofotning odatiy ta'siri - ular shartsiz yoki shartli mukofot (mukofot-yaqqol ko'rsatuvchi) bo'ladimi-bu qisqa kechikish, fasik, javobni shartli etkazib berishni talab qiladi. Javoblardan keyin darhol etkazilgan mukofotlar, hatto bir soniyadan keyin ham taqdim etilgan mukofotlarga qaraganda ancha samarali; mukofotning ta'siri hiperbolik tarzda kechikib, uni qabul qilgan javobdan keyin kechiktiriladi107). Dopamin tizimining fosik faollashuvi ikkita ogohlantiruvchi usul tomonidan tetiklanayotganligi ma'lum: glutamat (108) va asetilkolin (109). Ularning har biri erishilgan kokainning foydali samaradorligiga ishtirok etadi: glutamaterjik va kolinerjik dopamin tizimiga kirib borish har birining kokain mukofotining kutilishiga sabab bo'ladi va bu ma'lumotlarning har biri giyohning o'ziga xos aniq samaradorligini oshiradi (110, 111).
Boshqa tarafdan, dopamin neyronlarining tonikli yurak stimulyatorida o'tishi va dopaminning hujayra tashqari kontsentratsiyasida o'zgarishi, ular oziq-ovqat yoki dori-darmonlarga bo'lgan ehtiroslarni kuzatib boradigan motivatsion holatdagi o'zgarishlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Kuchaytirishdan farqli o'laroq, motivatsion vaziyatlar qisqa muddatli va javob choralari muddatlariga bog'liq emas. Motivatsion vaziyatlar asta-sekin qurilishi mumkin va uzoq vaqt davomida barqarorlashishi mumkin va bu vaqtinchalik xususiyatlar dopamin neyronlarning yurak stimulyatsiyasi darajasining sekin o'zgarishini va hujayra tashqari dopamin darajasida sekin o'zgarishni aks ettiradi. Dopamin darajasini ko'tarishning motivatsion ta'siri (112), oziq-ovqat va giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqarishning paradigmlarini qayta tiklash paradigmasida eng yaxshi tasvirlangan (113), yuqumli kasalliklarga chalingan hayvonlarni oziq-ovqat yoki dori-darmonlarni yangilash uchun oziq-ovqat yoki giyohvandlik bilan bog'liq his-tuyg'ular bilan engillashtiradigan stress, oziq-ovqat yoki dori-darmonlar bilan bezash mumkin. Ushbu provokatsiyalarning har biri - bosqinchi stress (114), ovqat (115) yoki dori (116), oziq-ovqat va oziq-ovqat97) yoki dori- (110, 111, 116) bilan bog'liq bo'lgan belgilar - daqiqalar yoki o'nlab daqiqalar uchun hujayradan tashqari dopamin darajasini ko'taradi. Shunday qilib, dopaminerjik neyronlarning yurak stimulyatsiyasini pasayishi oziq-ovqat yoki giyohvandlik vositalariga o'rgatilgan javoblarni ishga solishning motivatsiyasi bilan bog'liqdir.
Disk-mukofot paradoksining tushuntirishlari tasdiqlanmagan bo'lsa-da, yuqorida ko'rib chiqilgan tadqiqotlar chalg'ituvchi va mukofot funktsiyalarining bevosita yoki bilvosita midbrain dopamin tizimlarini faollashtiradigan tushadigan medial forebrain tolalari umumiy tizimiga bog'liqligini ko'rsatadi. Eng oddiy gipoteza shundaki, dopamin umumiy haydash funktsiyasiga xizmat qiladi, bu esa haydovchilar va mustahkamlash uchun juda muhimdir. Bu ekstraselluler dopaminning barcha xulq-atvorlari uchun zarur bo'lganligi bilan mos keladi, chunki umumiy dopamin tushkunligiga ega bo'lgan hayvonlarning akinitsiyasi (117). Dopamin hujayralari dopamin darajasiga nisbatan javobsiz mustaqil tonik ko'tarilishi (umumiy datchikning ko'tarilishi bilan bog'liq) umumiy lokomotorlik samaradorligini oshiradi, ehtimol oddiygina Pavlovning tergov va o'rgangan instrumental javoblarini118-120). Shu nuqtai nazardan, oziq-ovqat yoki preparatni prognozlash mumkin bo'lgan stimulga ega bo'lgan tonik dopamin darajasining ortishi sub'ektiv intilishlar yoki "istaklari" bilan tez-tez bog'liqdir. Dopamin tizimining mo''jizasini stimulyatsiya va fasikada o'chirish bilan bog'liq bo'lgan momentli dopamin darajalariga javob ushbu assotsiatsiyalarning qisqa muddatli xotirasi bilan shug'ullanuvchi hali ham faol kuzatuvni mustahkamlash orqali, ehtimol,121, 122). Ushbu qarashda ekstrasellular dopamin o'zgarishlarining ham haydovchilarga, ham takomillashuv ta'siriga vositachilik qilishiga qaramasdan, mustahkamlash ta'sirlari birlamchi ekanligini ta'kidlaydi; oziq-ovqat yoki reaktsiya tirgovichi oziq-ovqat yoki qo'lning rag'batlantiruvchi rag'batlantiruvchi vositasi bo'lgan oziq-ovqat mahsuloti yoki qo'shadi dori bilan kuchli ta'sirga ega bo'lganidan so'nggina o'z-o'zidan so'rashni rag'batlantirishi mumkin. Bu erda dalillar, bu oziq-ovqat yoki giyohvand moddalar uchun bugungi istaklarini belgilaydigan ma'lum bir oziq-ovqat yoki preparatning kuchaytiruvchi ta'sirini yesteday.
Yakuniy sharhlar
Faqat yuqori energiyali ovqatlardan ortiqcha ovlash majburiy holga tushib qolmasligi va ortiqcha ovqatlanishning giyohvandlik xususiyatlarini oladigan salbiy oqibatlarga qaramasdan saqlanishi emas. Giyohvand moddalar manbalarini boyitish va chekish yoki ularni yuqori kontsentratsiyaga qo'yish qobiliyati bizning evolyutsiya tariximizdagi nisbatan yangi voqealar bo'lib, tabiiy seleksiyaning o'ziga qaramlikning alohida mexanizmiga qanday ta'sir qilishini tasavvur qilish qiyin. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish va oziq-ovqat mahsulotlarini ishlab chiqarish bir xil muvofiqlashtirilgan harakatlarni talab qiladi va shuning uchun ularning mexanizmlari oxirgi umumiy yo'lni bo'lishadi. Ularning har biri sub'ektiv intilishlar bilan bog'liq va ular har birida ani qon to'kilishiga ega. Har ikkisi ham oldinga surish mexanizmini o'z ichiga oladi, bu ham motivatsiya va takomillashtirishga, ham majburiy instrumental odatlarni o'rnatishda kuchli ta'sir ko'rsatadi (12, 123-125). Garchi giyohvandlik bo'yicha tadqiqotlar natijasida semirish haqida o'rganishimiz mumkin bo'lgan narsalarga qiziqish katta bo'lsa-da (126), semirib ketish va oziq-ovqat mahsulotlarini sotib olishdan olingan giyohvandlik haqida nimani o'rganishimiz ham qiziqarli bo'ladi. Misol uchun, hipotalamus oreksin / hipokretin nöronları besleme127) va mukofot (128) va miya stimullash mukofotining (129), oziq-ovqat mukofoti kabi (130) periferik to'yingan gormon leptini tomonidan modulyatsiya qilinishi mumkin. Yangi optogenetik usullar (131) motivatsiya devorining elektrostansiyalanishdan ko'ra ko'proq selektiv faollashuviga imkon beradi va bu uslublar kompulsiv dori-darmon olish va kompulsiv pishishni tushunishimizga va haydovchi-mukofot paradoksini bartaraf etishga yordam berishiga umid qilishadi.
rahmat
Ushbu qo'lyozma tayyorlash "Intramural Research", "Narkotiklarni suiiste'mol qilish milliy instituti", "Milliy Sog'liqni saqlash institutlari" tomonidan ish haqi shaklida tasdiqlangan.
Izohlar
Moliyaviy tushuntirishlar
Muallif biomedikal moliyaviy manfaatlar yoki manfaatlardagi nizolar haqida xabar bermaydi.
Nashriyotdan voz kechish: Bu nashrga qabul qilingan qabul qilinmagan qo'lyozma faylining PDF-fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning ushbu dastlabki versiyasini taqdim etmoqdamiz. Qo'lyozma nusxa ko'chirish, nusxa olish va uning yakuniy shaklida nashr etilishidan oldin tasdiqlangan hujjatlarni ko'rib chiqadi. Iltimos, ishlab chiqarish jarayonida kontentga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli bo'lgan barcha qonuniy ogohlantirishlar tegishlidir.
Manbalar