Oziq-ovqat mahsulotidagi dopaminning va dori-darmon izlashning ikki tomonlama rollari: disk-mukofot paradoksi (2013)

. Muallifning qo'lyozmasi; PMC 2014 da may 1 da mavjud.

Nihoyasida tahrirlangan shaklda nashr etilgan:

PMCID: PMC3548035

NIHMSID: NIHMS407698

mavhum

Yuqori energiya iste'moliga bog'liqlik obezlikning (yoki qanday darajada) o'z-o'zidan yo'qolishi haqidagi savol ko'pincha ushbu ovqatlardan ortiqcha ovqatlanish asta-sekinlik bilan aniqlanganidek, xuddi shunday uzoq muddatli neurodamtalar keltirib chiqaradimi-yo'qmi degan savolga qisqaradi. Teng yoki katta qiziqish uyg'un miya mexanizmlari ovqatlanish va giyohvandlik odatlariga egalik qilish va rivojlantirishga vositachilik qiladi. Ushbu savolning eng dastlabki dalillari miyaning stimullanish mukofotini erta o'rganishidan kelib chiqadi. Lateral hipotalamik elektr stimulyatsiyasi ba'zi sharoitlarda kuchaytirilishi mumkin va boshqalarda oziqlantirishni rag'batlantirishi mumkin. Xuddi shu miya mintaqasini rag'batlantirish ham kuchaytirishi, ham qo'zg'aluvchanligi paradoksaldir; nega hayvon ochlik kabi haydovchilik holatini keltirib chiqarishi kerak? Bu "drive-reward paradox" deb nomlanadi. Disk-mukofot paradoksining substratlariga oid tushuntirishlar dopamin tizimi - lateral gipotalamusning stimullangan tolalaridan "pastga" tizim mavjudmi, degan savolga javob beradi. ovqat va giyohvandlik moddalari, jumladan, turli xil mukofotlar "xohish" yoki "yoqtirish" ga ko'proq tanqidiy ta'sir ko'rsatadi. Xuddi shu miya sxemasining maqsadi va oziq-ovqat va giyohvandlik vositalarining kuchaytirilishi, kompulsiv ovlash va kompulsiv dori-darmonlarni qabul qilishning umumiy mexanizmi uchun dalilni kengaytiradi.

Kalit so'zlar: Ovqatlanish, semirib ketish, giyohvandlik, giyohvandlik, mukofot, paradoks

So'nggi yillarda giyohvandlik haqidagi bahs-munozaralar terminali bosqichlarga e'tibor qaratdi, chunki dori qayta-qayta ta'sirlanish miya hujayra biologlari, elektrofizyologlar va neyroimajistlar tomonidan o'lchab olinadigan tarzda o'zgartirildi. Avvalgi yillarda giyohvandlik vositalarining odatiy ta'siriga e'tibor qaratildi; qaramlik dori vositalari motivatsiya va mukofotning miya mexanizmlarini qanday qilib qirib tashladi? Obezlik haqida savol natijalar Oziq-ovqat giyohvandligi bizni miya mexanizmlarining o'ziga qaram qo'shimchalar va giyohvand moddalarni iste'mol qilishga majbur qilish uchun qanday mas'uliyatni o'z zimmasiga olishi haqidagi avvalgi savoliga qaytaradi va bu, bizni yana turtki berishga hissa qo'shadigan xatti-harakatlarga ajratish masalasiga qaytadi va mustahkamlash ().

Ko'p hollarda, obezlik va giyohvandlikning umumiy asosini ko'rsatadigan dalillar miya dopaminini oziq-ovqat mahsulotlarining odatiy ta'sirida) va qo'shadi dorilar (). Dopamin tizimi oziq-ovqat mahsulotlari bilan faollashtirilganda) va ko'plab giyohvand moddalar (), dopaminning roli, asosan, oziq-ovqat va dori-darmonlarni mustahkamlovchi ta'sirida yoki ularni olish uchun g'ayratli rolda rol o'ynaydimi (masalan,-); so'zma-so'z aytganda, dopamin mukofotning "yoqishini" yoki mukofotni "xohishni") So'nggi yillarda keng tarqalmagan bir qator dalillar "haydovchi-mukofot paradoksi" deb nomlangan hodisaning dalilidir. Bu erda men paradoksni tasvirlab beraman va uni dopaminning majburiy oziq-ovqat izlash va majburiy dori-darmonlardagi umumiy rollarga ega ekanligini ko'rsatadigan dalillar bilan bog'layman. izlanishlar va majburiyatlarning qaysi biri - dopamin tizimiga bog'liqligini so'rash.

Yanal gipotalamali elektr stimulyatsiyasi

1950-larda lateral gipotalamusning ba'zi bir () va boshqalar tomonidan ochlik markazi (). Ushbu hududni elektr energiyasi bilan rag'batlantirish foydali bo'ldi; daqiqada bunday stimullanish soatiga bir necha ming reaktsiyalarga erishgan holda stavkalarning bosimini kuchaytirishi mumkin edi (masalan,). Bunday stimulga ega bo'lish tajribasi, shuningdek, qo'lni yaqinlashishga asosli sabab bo'ldi va bu motivatsiya og'riqli oyoqdan (masalan,). Shunday qilib, bu ogohlantiruvchi reaktsiya vijdonlari va javobgarlikni kuchaytiruvchi vositalar bo'lib, shartli rag'batlantiruvchi rag'batlantiruvchi va yondashish va manipulyatsiyani yuzaga keltiradigan rag'batlantiruvchi assotsiatsiyalar sifatida "shartsiz" takomillashtirildi. Eng erta tadqiqotlar natijasida, kalamushlarni rag'batlantirish yoqdi va uni yoqtirish ko'proq ularni talab qildi (); Inson bemorlarida rag'batlantiruvchi tadqiqotlar bunday stimullashning yoqimli ekanligi tasdiqlandi ().

Ushbu mintaqani rag'batlantirish ham xatti-harakatni rag'batlantirishi mumkin. Hessning erta ishi elektr miya stimulyatsiyasi "bulimiya" deb nomlanuvchi majburiy ovqatlantirishni keltirib chiqarishi mumkinligini aniqladi). Miya stimulyatsiyasi mukofoti kashf qilingandan keyin (), tez orada lateral gipotalamusda stimullanish bunday oziqlantirishni hamda mukofotni). Darhaqiqat, mukofot saytlarida rag'batlantirish turli xil turlarni keltirib chiqarishi mumkin: odatda, biologik jihatdan ibtidoiy xatti-harakatlar, jumladan, eb-ichish, yirtqich hujum va). Ko'p jihatdan, rag'batlantirish ta'siri tabiiy haydovchi davlatlarning ta'siriga o'xshaydi () va rag'batlantirish va oziq-ovqat mahrumiyetinin ta'siri,). Shunday qilib, bu haydovchi-mukofot paradoksi (); nega sichqonchani ochlik kabi davlatni uyg'otish uchun qo'lni bosish kerak?

O'tkazilgan medial forebrain tolasi lifleri

Tarixiy jihatdan haydovchi-mukofot paradoksidan kelib chiqadigan birinchi savol - bu bir xil yoki turli lateral hipotalamik substratlarning ogohlantirishning ikkita ta'siriga aloqadorligi. Elektr stimulyatori turli xil neyrokimyoviy tizimlarni mutlaqo farq qilmasdan faollashtiradi, chunki bu tashqaridan chiqish oson emas edi. Rag'batlantirishning samarali hududi, ehtimol, diametrga nisbatan millimetrdir (, ) va ushbu hudud ichidagi stimulyator elektrod uchini o'rab turgan har qanday tolalarni faollashtirishga intiladi. Shu bilan birga, turli o'lchamdagi va miyelinatsiyali elyaflar turli xil ta'sirchanlik xususiyatlariga ega va ikkita xatti-harakat uchun ishlatiladigan stimulyatsiya parametrlari bir-biridan farq qiladi (, ). Dastlab ochlik va mukofotning asosiy manbai deb hisoblanuvchi lateral gipotalamusning yotoqli yadrosi bo'lganida, o'tish oqsillari hujayra jismlariga qaraganda ancha kamroq faollashuv chegaralariga ega va lateral gipotalamusning yotoq yadrosi orqali o'tadi 50 tolali tizimi medial forebrain paketini (, ). Miya stimulyatsiyasi va stimulyatsiya bilan bog'liq oziqlantirish uchun bevosita faollashtirilgan yo'lning (yoki yo'llarning) kelib chiqishi, darhol maqsad va neyrotransmiteri noma'lum bo'lib qolmoqda, ammo o'tishning tolasi aniq aniqlangan va ularning ayrim xususiyatlari aniqlangan. Yonalli gipotalamik stimulyatsiyaga chidashga o'xshash va foydali samaralar substratlari juda o'xshash xususiyatlarga ega.

Birinchidan, anatomik xaritalash miya stimullash mukofotiga va stimulatsiyaga uchragan ovqatlanish uchun lateral hipotalamik substratning juda o'xshash medial-lateral va dorsal-ventral chegaralari ekanligini va ushbu chegaralar ichida bir hil bo'lganligini, ). Bundan tashqari, faqat medial forebrain to'plamining faqat lateral hipotalamus qismi dastlab oziqlantirish va mukofot bilan aniqlangan bo'lsa, ventral tegmental sohada shamlardan ko'proq kaudal proektsiyalarini rag'batlantirish ham ikkalasini ham (masalan,-) va oziqlantirishni-). Ventral tegmental hududida samarali stimulyatsiya hududlarining chegaralari dopamin hujayra guruhlari chegaralarini mos keladi, bu mezokortikolimbik va nigrostriatal dopamin tizimlarini (). Serebellar pedunkulni (medial forebrain to'plamining yanada kaudal qismini) stimulyatsiya qilish ham o'z-o'zidan ogoh bo'lish va ovqatlantirishni qo'llab-quvvatlaydi (, ). Shunday qilib, alohida substratlar ikki xatti-harakatni vositachilarsa, bu substratlar anatomik traektoriyalarga va shunga o'xshash subkomponentlarga o'xshashdir.

Neyrokotransmitter tarkibini differentsiyalashga yo'l qo'yilmasa ham, psixofizik usullar - stimulyatsiya kiritishining muntazam o'zgarishlarining xatti-harakatlariga baho berish aksonal xususiyatlar o'rtasida sezilarli darajada farqlashni ta'minlaydi. Ushbu uslublar giyohvandlik yoki oziqlantirish adabiyotlarida keng muhokama qilinmaydi.

Birinchidan, "birinchi bosqichli" tolalarni parchalanish davri va tezligini hisoblash uchun "juft-zarba" stimulyatsiyasi (elektrodning uchida bevosita tatbiq qilinadigan oqim tomonidan to'ldiriladigan va oziqlanadigan tegishli tolaning populyatsiyalari) ). Chidamli davrlarni hisoblash usuli - neyronal membranani operatsiya potentsialining depolarizatsiyasidan so'ng qayta to'ldirish uchun talab qilinadigan vaqt - yagona neyronlarni o'rganadigan elektrofizyologlar tomonidan qo'llanilgan metodga asoslanadi. Amalda ko'rib chiqilishi kerak bo'lgan ba'zi nozikliklar mavjud bo'lsa-da, bu usul printsipial jihatdan juda sodda. Yagona neyronlarni o'rganayotganda, hujayraning ikkinchi stimulga javob berishiga imkon beruvchi minimal oraliqni topish uchun birinchi va ikkinchi ogohlantirishlar oralig'ini o'zgartirib, neyronni ikki marta ogohlantiradi. Agar ikkinchi stimulning dastlabki tezligi juda tez bo'lsa, neyron ikkinchi ta'sirga javob berish uchun dastlabki ta'siridan xalos bo'lolmaydi. Agar ikkinchi zarba etarlicha kech bo'lsa, neyron ikkinchi zarba bilan qayta yoqilish uchun birinchi zarbadan kelib chiqqan olovdan yetarlicha qutqariladi. Har ikkala zarbaga javob olish uchun minimal o'zaro ta'sirlar oralig'i stimulangan aksonning "refrakter davri" ni belgilaydi.

Elektr stimulyatsiyasining o'rtacha darajalariga xatti-harakatlarga erishish uchun tola ko'proq stimulyatsiya qilinishi va bir nechta stimulyatsiya pulsatsiyalanishi kerak; elektrod atrofida ko'plab tolalarga erishish uchun yuqori darajadagi stimulyatsiya darajalari berilgan va bu bir necha marta faollashtirish uchun takroran ogohlantirish pulslarining "poezdlari" kerak. O'zini ogohlantiruvchi ishlarda an'anaviy ravishda 0.5 soniyalarni stimulyatsiya qilish poezdlari beriladi; 20 yoki 30 soniyalarni stimulyatsiya qilish bilan bog'liq oziqlantirish ishlarini stimulyatsiya qilish poezdlari berilgan. Bir poezd ichidagi har bir yurak urishi odatda 0.1 msec davom etadi: yaqin atrofdagi nöronları bir marta faollashtirish uchun etarli, lekin bir xil zarba vaqtida qayta tiklash va ikkinchi marta yoqish uchun etarli emas. Darbandlar odatda 25-100 Gts chastotasida beriladi, shuning uchun hatto yarim sekundlik stimulyator poezdida o'nlab takrorlangan pulslar mavjud. Stimulyatorli impulslarning oddiy poezdini diagrammada ko'rish mumkin Shakl 1A.

Anjir. 1 

Chidamlilik davridagi eksperimentlardan olingan metodlar va ma'lumotlar. A bir impulsli stimulyator poezdidagi impulslar orasidagi masofani ko'rsatgan to'qqiz pulsli tasvirlangan. Xulq-atvor effektiv stimulyatsiyasining odatiy misoli 25 pulslarini oshiradi ...

Birinchi bosqich neyronlarning refraktsion davrlarini aniqlash bog'langan pulslar (Shakl 1B), bitta impuls poezdlari emas, balkiShakl 1A) berilgan. Har bir juftlikdagi birinchi zarba "S" yoki "shamollatish" deb ataladi; har bir juftlikdagi ikkinchi zarba "T" yoki "sinov" zarba deb ataladi (Shakl 1C). Agar C-pulslari o'zlarining T-impulslari bilan chambarchas bog'liq bo'lsa, T-impulslari samarasiz bo'ladi va hayvon faqat S-pulslarni qabul qilganidek javob beradi. Agar C- va T-pulslarni oralig'i etarlicha kengaytirilgan bo'lsa, T-impulslari samarali bo'ladi va hayvon ko'proq mukofot oladi, yanada kuchliroq javob beradi. Birinchi bosqich neyronlarning aholisi odatiy davrlarga ega bo'lgani sababli, IT intervali eng tez mos keladigan elyafning refrakter davriga yetganda, stimulyatsiyaga nisbatan qiziqish bilan bog'liq javoblar boshlanadi va IT intervallari uzaytirilmagunga qadar uzaytiriladi sekin tolalar (Shakl 1D). Shunday qilib, uskuna aholi yoki populyatsiyaning birinchi bosqich neyronlarning ahvolining odatdagi davriy xususiyatlarini ushbu xatti-harakatlar uchun beradi.

Bunday usullar bilan ko'rsatilgandek, lateral hipotalamik miya stimullash mukofotiga vositachilik qilish uchun mutlaq refraktsion davrlar taxminan 0.4 dan taxminan 1.2 msec (-). Rag'batlantiruvchi oziqlantirishning muttasil chidamli davri ham ushbu oraliqda (, ). Faqat ikki populyatsiyaning o'xshashini hisoblash davri ham shunga o'xshash emas; ikkala taqsimot ham shunga o'xshash anomaliyaga ega: har bir holda, 0.6 va 0.7 msec o'rtasidagi CT intervallari ko'payganda,, ). Bu shuni ko'rsatadiki, tolalarning ikkita kichik populyatsiyasi mavjud har bir 0.4dan 0.6-dan 0.7 msec oraligiga chidamli davrlar va sekinroq tolalar kattaroq kichik populyatsiyasi (1.2-dan 0.6-msecgacha yoki ehtimol bir oz ko'proq). Turli xil populyatsiyalarning xiralashtiruvchi davr profillari 0.7 va XNUMX msec o'rtasida uzilishlar mavjud bo'lganda, bu turli xil populasyonlarning mukofotlash va ogohlantirishning haydovchi ta'siriga vositachilik qilishini tasavvur qilish qiyin.

Rag'batlantiruvchi vosita uchun umumiy substrat uchun qo'shimcha dalillar va medial forebrain to'plamining boshqa joylarida rag'batlantirish ham,-, , ) va mukofot (, -). Rag'batlantirish va stimulyatsiya bilan bog'liq oziqlantirish uchun refrakter davr taqsimotlari ogohlantiruvchi elektrodlarning ventral tegmental yoki medial forebrain to'plamining lateral hipotalamik darajasida bo'ladimi,). Bu shiddat bilan aytganda, ikkala yurish-turishning toifadagi ikkita kichik populyatsiyasi ham xatti-harakatga javobgar.

Bundan tashqari, stimulyatsiya ta'siriga vositachilik qiladigan tolaning traektori qisman aniqlangandan keyin, ikki bosqichdagi birinchi bosqichli tolalarning o'tkazuvchanlik tezligini aniqlash va taqqoslash mumkin (). O'tkazish tezligini baholash usuli odatiy davrlarni hisoblash uchun o'xshashdir, ammo bu holda C-pulslar tolali yo'l bo'ylab (masalan, lateral gipotalamus) bir qo'zg'atadigan joyda yuboriladi va T-impulslari boshqa (masalan, ventral tegmental maydoni). Buning uchun ikkita nuqtada bir xil aksonlarni uzunligi bo'ylab depolarizatsiya qilish uchun moslashtirilgan elektrodlarni). Agar er-xotin elektrodning tolani bo'ylab optimallashtirishga moslashgani aniqlansa, ular rag'batlantiruvchi oziqlantirish uchun elyaflar bo'ylab optimal tarzda moslashadi). Bu erda, juftlashtirilgan pulslar berilganida, T-impulslari samarali bo'lishidan oldin C-puls va T-pulslar orasidagi uzoqroq oraliqqa ruxsat berish kerak. Buning sababi shundaki, refrakterlikdan qutilish uchun vaqtdan tashqari, bir elektrod tipidan ikkinchisiga harakat potentsialini o'tkazish uchun vaqt kerak, ). Turli elektrodlarda berilgan impulslar uchun kritik CT intervalidan refrakter davri (yagona elektrod stimulyatsiyasi bilan belgilanadi) olib tashlanganda, o'tkaziladigan vaqt oralig'ini hisoblab chiqamiz va birinchi bosqichli tolalar aholisi uchun o'tkaziladigan tezligi oralig'ini topamiz. Ushbu usuldan foydalangan holda olib borilgan tadkikotlar rag'batlantiruvchi ta'sir ko'rsatadigan tolalar uchun elyaflarning stimulatsiyaga uchragan oziqlantirish uchun tolalar kabi bir xil yoki juda o'xshash uzatish tezligiga ega ekanligini ko'rsatdi). Shunday qilib, haydovchi-mukofot paradoksi lateral hipotalamik elektr stimulyatorini mukofotlash va qo'zg'alish oqibatlarini bartaraf etish uchun chegara, refraktsion davrlar, uzatish tezligi yoki substratlarni o'tkazish yo'li bilan osonlik bilan hal qilinmaydi; Aksincha, medial forebrain to'plami stimulasyonu tomonidan tetiklenen haydovchi ta'sir mexanizmi, stimülasyonun nazorat ta'sir mexanizmi bilan bir xil yoki juda o'xshaydi.

Farmakologik dalillar, shuningdek, miya stimulyatsiyasi va stimulyatsiya bilan bog'liq oziqlantirish uchun umumiy substratni ham taklif qiladi; bu dalillar dopamin neyronlari, refrakter davri bo'lmagan neyronlarning va mediyal forebrain to'plamining birinchi bosqichli tolali ma'lumotlarining tezkor xususiyatlarining umumiy ta'sirini ko'rsatadi, lekin to'g'ridan-to'g'ri faollashtirilgan elyaflardan quyi oqimdagi ikkinchi bosqich yoki uchinchi bosqichli liflardir. Birinchidan, stimulyatsiya bilan bog'liq oziqlantirish va lateral hipotalamik miya stimulyatori mukofotining har biri dopamin antagonistlari tomonidan zaharlangan-). Bundan tashqari, ularning har biri ventral tegmental morfin (, ) va mu va delta opioid agonistlari (, ), dopamin tizimini faollashtiradi (). Xuddi shunday, ikkalasi ham delta-9 tetrahidrokannabinol (-). Amfetamin anoreksigenik preparat bo'lsa-da, u stimulyatsiya bilan bog'liq oziqlantirish) va miya stimulyatori mukofotini (), ayniqsa, u yadro gulxanlariga, ).

Dopamin tizimi bilan o'zaro ta'siri

Miya stimulyatorining birinchi bosqichli fibrlari dopamin tizimi bilan o'zaro qanday hamkorlik qiladi? Ikki elektrodli stimulyatsiya bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, birinchi bosqichli tolalar dopamin tizimidan kelib chiqadigan ventral tegmental hududga yoki undan keyin yoki lateral hipotalamik hududga rostraldan quduqqa qarab harakatlanadi. Stimulatsiyadan keyin yana ikki elektrod yordamida uzunliklar bo'ylab turli nuqtalarda bir xil tolalarga ta'sir qilish uchun qo'llaniladi, ammo bu holda elektrodlardan biri elektrod uchida aksonlarni depolarlash uchun katod (in'ektsion ijobiy kationlar) sifatida ishlatiladi, ikkinchisi esa ularning uzunligi bo'ylab bir xil aksonlarni hiperpolarizatsiya qilish uchun anote (kationlarni yig'ish) sifatida ishlatiladi. Nerv impulsi fasik depolarizatsiya zonasi aksonidan harakatni o'z ichiga olganligi sababli, u hiperpolarizatsiya zonasiga kirsa impuls hal bo'ladi. Anodal stimulyatsiya katodal stimulyatsiya ta'sirini blokirovka qilganda, bu anote katod va asab terminali o'rtasidagi farqni bildiradi. Ikki elektrod hududi orasidagi katodal stimulyatsiya va anod blokirovkasini almashtirish va qaysi konfiguratsiya xatti-harakatlarning samaradorligini aniqlash orqali biz birinchi bosqichli tolalarni o'tkazishni yo'nalishini aniqlay olamiz. Ushbu test rag'batlantirilgan tolalarning katta qismi rostral-kaudal yo'nalishda, ventral tegmental sohaga nisbatan). Tizimning kelib chiqishi yoki kelib chiqishi aniqlanishi kerak bo'lsa-da, bitta gipoteza shundaki, dastlabki bosqichli tolaning ventral tegmental sohada yakunlanishi, u erda dopaminerjik hujayralarga sinapsinishi (); boshqa bir gipoteza shundaki, birinchi bosqichli iplar ventral tegmental hududdan o'tadi va pedunkulopontin tegmental yadroda tugaydi, bu esa dopamin hujayralariga). Qanday bo'lmasin, yaxshi dalil dalillar, medial forebrain bundle tolalaridagi bir xil yoki juda o'xshash subpopulyatsiyalarni) va shuningdek, lateral hipotalamik stimulyatsiyani ventral tegmental hududga qarama-qarshi ravishda ta'sir qiluvchi ta'sirlarni ham, shuningdek, ventral tegmental hududining dopamin neyronlari ham ogohlantirish ta'sirlari uchun yakuniy umumiy yo'ldan muhim bir bog'liqdir.

Giyoxlantirilgan oziqlantirish va mukofot

Drayv-mukofot paradoksi elektr stimulyatsiyasi natijasida paydo bo'lgan xatti-harakatlarni o'rganish uchun yagona emas; boshqa bir misol, giyohvand mikroinjectionlari tomonidan olib borilgan xatti-harakatni o'z ichiga oladi. Misol uchun, kalamushlar mato yoki burun-poke bo'lib, morinning mikroinjaytlarini, ), yoki endojen muopioid endomorfin () ventral tegmental hududga; shuningdek, bu miya hududiga DAMGO va DPDPE selektiv mu va delta opioidlarini o'z-o'zini boshqarishni o'rganadilar (). Mu va delta opioidlar dopamin tizimini faollashtirish qobiliyatiga mutanosibdirlar; muopioidlar dopamin tizimini faollashtirishda delta opioidlarga qaraganda 100 marta samaraliroq) va shunga o'xshash, mukofot sifatida 100 marta samaraliroq). Shunday qilib mu va delta opioidlar aktivlashtirishga (yoki, ehtimol, dezinib qo'yilishiga)Mezokortikolimbik dopamin tizimining kelib chiqishi. Ventral tegmental hududga opioidlarni bevosita in'ektsiya qilish ham to'yimli kalamushlarda ovqatlanishni rag'batlantiradi va ochlikda kuchaytiradi. Oziqlantirish, morfinning ventral tegmental in'ektsiyasi bilan-) yoki mu yoki delta opioidlar (, ). Muvaffaqiyatli ta'sirlari bilan bo'lgani kabi, muopioid DAMGO, delta opioid DPDPD'den besleme). Shunday qilib, yana bir bor, mukofot va oziqlantirish, har holda, umumiy miya maydonini manipulyatsiya qilish orqali, bu holda, maxsus neyron elementlarni faollashtirish uchun elektr stimulyatsiyasidan ko'ra ko'proq selektiv bo'lgan dorilarni qo'llaydi.

Yana bir misol, neyrotransmitter GABA uchun agonistlarni o'z ichiga oladi. GABA yoki GABA ning mikroinjaytlariA agonist muscimolni kaudalga aylantiradi, lekin ventral tegmental hududning rostral qismiga emas,). Shu singari, rostral ventral tegmental sohada emas, balki kaudal ichidagi muscimol tizimlari). GABAA antagonistlar Shuningdek,) va dopamin balandliklarining yadrosi); Bu holatda samarali inshoat maydoni hisoblanadi rostral emas, balki kaudal ventral tegmental sohada, rostral va kaudal GABaerjik tizimlarga qarama-qarshilik ko'rsatmoqda. Ushbu hududlarda oziqlantirish hali GABA-A antagonistlari bilan tekshirilmagan.

Nihoyat tizimli kanabinoidlar () va kannabinoidlar ventral tegmental hududga) o'zlarining tizimlarida kuchayib boradi va tizimli kannabinoidlar ham lateral hipotalamik elektr stimulyatsiya natijasida kelib chiqqan oziqlantirishni kuchaytiradi (). Shunga qaramasdan, biz ham yaxshi, ham ovqatlantirish uchun motivatsion bo'lgan inyeksiya topamiz. Shunga qaramay, mezokortikolimbik dopamin tizimiga taalluqlidir; bu holda kannabinoidlar ventral tegmental sohada samarali bo'lishlari (hech bo'lmaganda mukofot), ular dopamin tizimiga kirishlar bilan ta'sirlashadi va uning faollashuviga (, ).

Yuqorida ko'rib chiqilgan tadqiqotlar yin va motivatsiya oldida medial forebrain paketidagi kamayib borayotgan tizimni nazarda tutadi: mukofot olinishidan oldin va'da qilingan va'da va rag'batlantiruvchi assotsiatsiyalarni o'z vaqtida qabul qilish orqali qo'llab-quvvatlashga bo'lgan g'ayrati. Bir marta qo'lga kiritilgan mukofot. Ushbu tizim lateral gipotalamusdan dopamin tizimiga qarama-qarshi korsatiladi, ehtimol bu yoki uning ustida yoki unga kiritilgan narsalarda sinapslanadi - bu muhim (ehtimol zarur emas), )), bu motivatsiyani ifodalovchi rol () va ushbu mustahkamlash ().

Gipoteza

Dopamin tizimi, oziq-ovqat mahsulotlarini giyohvand moddalarni iste'mol qilishning odatiy oqibatlarini keltirib chiqaradigan tizim, bu mukofotlarni qo'lga kiritish uchun ilgari surilgan g'ayratga qanday ta'sir qilishi mumkin? Eng katta ehtimoli shundaki, turli dopamin quyi tizimlari bu turli funktsiyalarni bajarishi mumkin. Ushbu kichik tizimlar turli xil funktsiyalarga xizmat qilishi mumkin, birinchi navbatda, nigrostriatal, mesolimbik va mezokortikal tizimlar nominal differentsiatsiyasi va ularning ichida quyi tizimlar tomonidan tavsiya etiladi. Nigrostriatal tizim an'anaviy tarzda harakat boshlash bilan bog'liq, mezolimbik tizimi an'anaviy ravishda mukofot bilan bog'liq (, ) va motivatsion () funktsiyasi (lekin qarang []). Mezokortikal tizim ham mukofot funktsiyasiga taalluqlidir (-). Ventromedial (qobiq), ventrolateral (yadro) va dorsal striatum-yirik dopamin terminali joylari turli xil mukofotlar va mukofotni taqqoslash vositalariga-). Ushbu turli xil kichik tizimlar turli funktsiyalarga xizmat qilishi mumkin, bundan tashqari, dopamin retseptorlari (D1 va D2) ning ikkita umumiy klassi va ularni ifodalovchi ikkita striatal chiqish yo'li (to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita) mavjudligi bilan ham izohlanadi. Boshqa bir qiziqarli sabab, bir xil dopamin neyronlarning turli neyronal signaling naqshlari yordamida turli holatlarga bog'liq bo'lishi mumkin. Qizig'i shundaki, qiziqishning eng qiziq jihati - dopamin neyronlarning ikki faol holatini farqlash: tonikli yurak stimulyatori va fasik portlash holati ().

Dopamin neyronlarining fasik portlash holati, mukofotlarning yoki mukofotni taqqoslaydiganlarning kelishini ko'rsatish uchun vaqtinchalik sadoqatga ega (). Dopamin neyronlari, mukofot yoki mukofot-taqsimlash belgilari aniqlanganda qisqa latans bilan portladi. Dopamin neuronlari kutilmagan holatlarda faqatgina kutilmagan holatlarda o'zlarining mukofotlariga javob berishganligi sababli, prognozlashni keltirib chiqaradigan predictorlarga o'zlarining javoblarini o'zgartiradilar, mukofotni va mukofotni mustaqil holatlar deb hisoblashni tez-tez ko'rishadi). Shu bilan bir qatorda, Pavlovning konditsionerligi orqali mukofotning predmeti shartli kuchga aylanadi va aniq mukofotlashning shartli tarkibiy qismiga aylanadi (Albatta, u mukofotning eng ustunligidandir., ). U mukofotning odatiy ta'siri - ular shartsiz yoki shartli mukofot (mukofot-yaqqol ko'rsatuvchi) bo'ladimi-bu qisqa kechikish, fasik, javobni shartli etkazib berishni talab qiladi. Javoblardan keyin darhol etkazilgan mukofotlar, hatto bir soniyadan keyin ham taqdim etilgan mukofotlarga qaraganda ancha samarali; mukofotning ta'siri hiperbolik tarzda kechikib, uni qabul qilgan javobdan keyin kechiktiriladi). Dopamin tizimining fosik faollashuvi ikkita ogohlantiruvchi usul tomonidan tetiklanayotganligi ma'lum: glutamat () va asetilkolin (). Ularning har biri erishilgan kokainning foydali samaradorligiga ishtirok etadi: glutamaterjik va kolinerjik dopamin tizimiga kirib borish har birining kokain mukofotining kutilishiga sabab bo'ladi va bu ma'lumotlarning har biri giyohning o'ziga xos aniq samaradorligini oshiradi (, ).

Boshqa tarafdan, dopamin neyronlarining tonikli yurak stimulyatorida o'tishi va dopaminning hujayra tashqari kontsentratsiyasida o'zgarishi, ular oziq-ovqat yoki dori-darmonlarga bo'lgan ehtiroslarni kuzatib boradigan motivatsion holatdagi o'zgarishlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Kuchaytirishdan farqli o'laroq, motivatsion vaziyatlar qisqa muddatli va javob choralari muddatlariga bog'liq emas. Motivatsion vaziyatlar asta-sekin qurilishi mumkin va uzoq vaqt davomida barqarorlashishi mumkin va bu vaqtinchalik xususiyatlar dopamin neyronlarning yurak stimulyatsiyasi darajasining sekin o'zgarishini va hujayra tashqari dopamin darajasida sekin o'zgarishni aks ettiradi. Dopamin darajasini ko'tarishning motivatsion ta'siri (), oziq-ovqat va giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqarishning paradigmlarini qayta tiklash paradigmasida eng yaxshi tasvirlangan (), yuqumli kasalliklarga chalingan hayvonlarni oziq-ovqat yoki dori-darmonlarni yangilash uchun oziq-ovqat yoki giyohvandlik bilan bog'liq his-tuyg'ular bilan engillashtiradigan stress, oziq-ovqat yoki dori-darmonlar bilan bezash mumkin. Ushbu provokatsiyalarning har biri - bosqinchi stress (), ovqat () yoki dori (), oziq-ovqat va oziq-ovqat) yoki dori- (, , ) bilan bog'liq bo'lgan belgilar - daqiqalar yoki o'nlab daqiqalar uchun hujayradan tashqari dopamin darajasini ko'taradi. Shunday qilib, dopaminerjik neyronlarning yurak stimulyatsiyasini pasayishi oziq-ovqat yoki giyohvandlik vositalariga o'rgatilgan javoblarni ishga solishning motivatsiyasi bilan bog'liqdir.

Disk-mukofot paradoksining tushuntirishlari tasdiqlanmagan bo'lsa-da, yuqorida ko'rib chiqilgan tadqiqotlar chalg'ituvchi va mukofot funktsiyalarining bevosita yoki bilvosita midbrain dopamin tizimlarini faollashtiradigan tushadigan medial forebrain tolalari umumiy tizimiga bog'liqligini ko'rsatadi. Eng oddiy gipoteza shundaki, dopamin umumiy haydash funktsiyasiga xizmat qiladi, bu esa haydovchilar va mustahkamlash uchun juda muhimdir. Bu ekstraselluler dopaminning barcha xulq-atvorlari uchun zarur bo'lganligi bilan mos keladi, chunki umumiy dopamin tushkunligiga ega bo'lgan hayvonlarning akinitsiyasi (). Dopamin hujayralari dopamin darajasiga nisbatan javobsiz mustaqil tonik ko'tarilishi (umumiy datchikning ko'tarilishi bilan bog'liq) umumiy lokomotorlik samaradorligini oshiradi, ehtimol oddiygina Pavlovning tergov va o'rgangan instrumental javoblarini-). Shu nuqtai nazardan, oziq-ovqat yoki preparatni prognozlash mumkin bo'lgan stimulga ega bo'lgan tonik dopamin darajasining ortishi sub'ektiv intilishlar yoki "istaklari" bilan tez-tez bog'liqdir. Dopamin tizimining mo''jizasini stimulyatsiya va fasikada o'chirish bilan bog'liq bo'lgan momentli dopamin darajalariga javob ushbu assotsiatsiyalarning qisqa muddatli xotirasi bilan shug'ullanuvchi hali ham faol kuzatuvni mustahkamlash orqali, ehtimol,, ). Ushbu qarashda ekstrasellular dopamin o'zgarishlarining ham haydovchilarga, ham takomillashuv ta'siriga vositachilik qilishiga qaramasdan, mustahkamlash ta'sirlari birlamchi ekanligini ta'kidlaydi; oziq-ovqat yoki reaktsiya tirgovichi oziq-ovqat yoki qo'lning rag'batlantiruvchi rag'batlantiruvchi vositasi bo'lgan oziq-ovqat mahsuloti yoki qo'shadi dori bilan kuchli ta'sirga ega bo'lganidan so'nggina o'z-o'zidan so'rashni rag'batlantirishi mumkin. Bu erda dalillar, bu oziq-ovqat yoki giyohvand moddalar uchun bugungi istaklarini belgilaydigan ma'lum bir oziq-ovqat yoki preparatning kuchaytiruvchi ta'sirini yesteday.

Yakuniy sharhlar

Faqat yuqori energiyali ovqatlardan ortiqcha ovlash majburiy holga tushib qolmasligi va ortiqcha ovqatlanishning giyohvandlik xususiyatlarini oladigan salbiy oqibatlarga qaramasdan saqlanishi emas. Giyohvand moddalar manbalarini boyitish va chekish yoki ularni yuqori kontsentratsiyaga qo'yish qobiliyati bizning evolyutsiya tariximizdagi nisbatan yangi voqealar bo'lib, tabiiy seleksiyaning o'ziga qaramlikning alohida mexanizmiga qanday ta'sir qilishini tasavvur qilish qiyin. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish va oziq-ovqat mahsulotlarini ishlab chiqarish bir xil muvofiqlashtirilgan harakatlarni talab qiladi va shuning uchun ularning mexanizmlari oxirgi umumiy yo'lni bo'lishadi. Ularning har biri sub'ektiv intilishlar bilan bog'liq va ular har birida ani qon to'kilishiga ega. Har ikkisi ham oldinga surish mexanizmini o'z ichiga oladi, bu ham motivatsiya va takomillashtirishga, ham majburiy instrumental odatlarni o'rnatishda kuchli ta'sir ko'rsatadi (, -). Garchi giyohvandlik bo'yicha tadqiqotlar natijasida semirish haqida o'rganishimiz mumkin bo'lgan narsalarga qiziqish katta bo'lsa-da (), semirib ketish va oziq-ovqat mahsulotlarini sotib olishdan olingan giyohvandlik haqida nimani o'rganishimiz ham qiziqarli bo'ladi. Misol uchun, hipotalamus oreksin / hipokretin nöronları besleme) va mukofot () va miya stimullash mukofotining (), oziq-ovqat mukofoti kabi () periferik to'yingan gormon leptini tomonidan modulyatsiya qilinishi mumkin. Yangi optogenetik usullar () motivatsiya devorining elektrostansiyalanishdan ko'ra ko'proq selektiv faollashuviga imkon beradi va bu uslublar kompulsiv dori-darmon olish va kompulsiv pishishni tushunishimizga va haydovchi-mukofot paradoksini bartaraf etishga yordam berishiga umid qilishadi.

rahmat

Ushbu qo'lyozma tayyorlash "Intramural Research", "Narkotiklarni suiiste'mol qilish milliy instituti", "Milliy Sog'liqni saqlash institutlari" tomonidan ish haqi shaklida tasdiqlangan.

Izohlar

 

Moliyaviy tushuntirishlar

Muallif biomedikal moliyaviy manfaatlar yoki manfaatlardagi nizolar haqida xabar bermaydi.

 

 

Nashriyotdan voz kechish: Bu nashrga qabul qilingan qabul qilinmagan qo'lyozma faylining PDF-fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning ushbu dastlabki versiyasini taqdim etmoqdamiz. Qo'lyozma nusxa ko'chirish, nusxa olish va uning yakuniy shaklida nashr etilishidan oldin tasdiqlangan hujjatlarni ko'rib chiqadi. Iltimos, ishlab chiqarish jarayonida kontentga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli bo'lgan barcha qonuniy ogohlantirishlar tegishlidir.

 

Manbalar

1. Berrij KC, Robinson TE. Mukofotni ajratish. Trends Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
2. Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Neyoleptik ta'sirga ega "anhedoni" kalamushlarda: pimozid bloklari oziq-ovqat mahsulotining sifatini baholaydi. Ilmiy. 1978; 201: 262-264. [PubMed]
3. Yokel RA, Wise RA. Sichqonchalarda pimoziddan so'ng amfetamin uchun presslashni kuchaytirish: mukofotning dopamin nazariyasiga ta'siri. Ilmiy. 1975; 187: 547-549. [PubMed]
4. Hernandez L, Hoebel B.G. Oziq-ovqat mukofoti va kokain mikrodializ bilan o'lchanadigan yadrodagi akumbenslarda hujayra dopaminini oshiradi. Hayot sci. 1988; 42: 1705-1712. [PubMed]
5. Di Chiara G, Imperato A. Odamlar tomonidan qo'llaniladigan giyohvand moddalar, tercihen erkin harakatlanadigan kalamushlarda mezolimbik tizimida sinaptik dopamin konsentratsiyasini oshiradi. Proc Natl Acad Sci. 1988; 85: 5274-5278. [PMC bepul maqola] [PubMed]
6. Hikmatli RA. Ehtiyojning neyrobiologiyasi: Narkomaniyani tushunish va davolash uchun tushunchalar. J Abnorm Psychol. 1988; 97: 118-132. [PubMed]
7. Salamone JD, Correa M. Mashg'ulotning motivatsion qarashlari: yadro akbulpenlari dopaminning xarakat funktsiyalarini tushunish oqibatlari. Behav Brain Res. 2002; 137: 3-25. [PubMed]
8. Hikmatli RA. Drayv, rag'batlantirish va mustahkamlash: oldingi va motivatsiya natijalari. Nebr Symp Motiv. 2004; 50: 159-195. [PubMed]
9. Berridge KC. Dopaminning mukofotda ishtirok etishi haqidagi munozarasi: rag'batlantirish uchun masala. Psixofarmakologiya (Berl) 2007; 191: 391-431. [PubMed]
10. Olds J. Miya ichidagi zavq markazlari. Sci Amer. 1956; 195: 105-116.
11. Anand BK, Brobeck JR. Sichqonning gipotalamusida "oziqlantirish markazi" ni joylashtirish. Proc Soc Eks Biol Med. 1951; 77: 323-324. [PubMed]
12. Olds J. Miyaning o'ziga xosligi. Ilmiy. 1958; 127: 315-324. [PubMed]
13. Heath RG. Insonda lazzatlanish va miya faoliyati. J Nerv Ment Dis. 1972; 154: 3-18. [PubMed]
14. Gess WR. Diensefalonning funktsional tashkiloti. Nyu-York: Grune va Stratton; 1957 yil.
15. Olds J, Milner. Seztal va boshqa miya suvi mintaqalarining elektr stimulyatsiyasi orqali ishlab chiqariladigan ijobiy birikma. J Comp Physiol Psychol. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
16. Margules DL, Olds J. Sichqonlarning lateral gipotalamusida xuddi shunday "oziqlantirish" va "mukofotlash" tizimlari. Ilmiy. 1962; 135: 374-375. [PubMed]
17. Glickman SE, Schiff BB. Biologik biologik nazariya. Psychol Rev. 1967; 74: 81-109. [PubMed]
18. Hikmatli RA. Yanal gipotalamali elektr stimulyatsiyasi: hayvonlarni "och" qiladimi? Brain Res. 1974; 67: 187-209. [PubMed]
19. Tenen SS, Miller NE. Yanal gipotalamusning elektriksel stimullanishining kuchlanishi, oziq-ovqatni yo'qotish va oziq-ovqatda quininga chidamlilik. J Comp Physiol Psychol. 1964; 58: 55-62. [PubMed]
20. Hikmatli RA. O'ziga qaramli dorilarning psixomotor stimulyatori xususiyatlari. Ann NY Acad Sci. 1988; 537: 228-234. [PubMed]
21. Hikmatli RA. Yanal gipotalamusning monopolyar stimulyatsiyasidan oqim tarqalishi. Amer J Physiol. 1972; 223: 545-548. [PubMed]
22. Fouriezos G, Wise RA. Miyani rag'batlantirish uchun joriy-masofaviy munosabat. Behav Brain Res. 1984; 14: 85-89. [PubMed]
23. Huston JP. Yanal gipotalamusni rag'batlantiruvchi va rag'batlantiruvchi rishtalar o'rtasidagi munosabatlar. Fiziol Behav. 1971; 6: 711-716. [PubMed]
24. Ball GG. Hipotalamalik o'z-o'zidan ogohlantirish va oziqlantirish: Turli vaqt funktsiyalari. Fiziol Behav. 1970; 5: 1343-1346. [PubMed]
25. Nieuwenhuys R, Geeraedts MG, Veening JG. Sichqonning medial forebrain to'plami. I. Umumiy kirish. J Comp neurol. 1982; 206: 49-81. [PubMed]
26. Veening JG, Suonson LW, Cowan WM, Nieuwenhuys R, Geeraedts LMG. Sichqonning medial forebrain to'plami. II. Katta tushayotgan va ko'tarilgan qismlarining topografiyasini autorayografik o'rganish. J Comp neurol. 1982; 206: 82-108. [PubMed]
27. Hikmatli RA. Hipotalamik stimulyatsiya ta'sirida individual farqlar: stimullanishning o'rni. Fiziol Behav. 1971; 6: 569-572. [PubMed]
28. Gratton A, donishmand RA. Lateral lateral hipotalamik medial forebrain to'plamida miya stimulyatori mukofotlari: chegaralar va homogenlik xaritasi. Brain Res. 1983; 274: 25-30. [PubMed]
29. Routtenberg A, Malsbury C. Brainstemni mukofotlash yo'llari. J Comp Physiol Psychol. 1969; 68: 22-30. [PubMed]
30. Corbett D, Wise RA. O'rta miya ortib borayotgan dopaminerjik tizimlarga nisbatan intrakranial o'z-o'zidan ogohlantirish: harakatlanadigan elektrod xaritalash ishi. Brain Res. 1980; 185: 1-15. [PubMed]
31. Rompré PP, Miliaressis E. Pontin va o'z-o'zidan ogohlantiruvchi mezenfalik substratlar. Brain Res. 1985; 359: 246-259. [PubMed]
32. Waldbillig RJ. Yonish, ovqatlanish, ichish va garnitirish, rat mesenfalon va boshoqlarni elektr stimulyatsiyasi orqali amalga oshiriladi. J Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 200-212. [PubMed]
33. Gratton A, donishmand RA. Medial forebrain bundle tolalari uchun ulanish va o'tkazuvchanlik tezligini taqqoslash stimulatsiyaga uchragan oziqlantirish va miya stimulyatori uchun mukofot. Brain Res. 1988; 438: 264-270. [PubMed]
34. Trojniar W, Staszewsko M. Pedunculopontin tegmental nukleusning ikki tomonlama lezyonlari ventral tegmental maydonni elektr stimulyatsiyasi bilan oziqlantirishga ta'sir qiladi. Acta Neurobiol Exp. 1995; 55: 201-206. [PubMed]
35. Corbett D, Fox E, Milner PM. Sichqoncha ichidagi serebellar o'z-o'zidan ogohlantirish bilan bog'liq tolali yo'llar: retrograd va anterograde izlanishlar o'rganish. Behav Brain Res. 1982; 6: 167-184. [PubMed]
36. Ball GG, Micco DJ, Berntson GG. Sichqoncha ichidagi serebellar stimulyatsiyasi: murakkab stimulyatsiya-og'zaki xatti-harakatlar va o'z-o'zini stimulyatsiya qilish. Fiziol Behav. 1974; 13: 123-127. [PubMed]
37. Yeomans JS. O'z-o'zini stimulyatsiya qiluvchi neyronlarning muttasil chidamli davri. Fiziol Behav. 1979; 22: 911-919. [PubMed]
38. Hawkins RD, Rolley PL, Puerto A, Yeomans JS. Neyronlarning stimulatsiyaga uchragan nervlarning o'tkir davri - ovqatlanish va miya stimullash mukofotini olish: neyron integratsiyalashuv modelini interval o'lchovlarini o'lchash va sinash. Behav Neurosci. 1983; 97: 416-432. [PubMed]
39. Gratton A, donishmand RA. Hipotalamal mukofot mexanizmi: xolinergik komponentli ikkita birinchi bosqich tolali populyatsiyalar. Ilmiy. 1985; 227: 545-548. [PubMed]
40. Gratton A, donishmand RA. Medial forebrain paketli tolalar uchun refraktsion davrlarni taqqoslash rag'batlantiruvchi oziqlantirish va miya stimulyatsiyasi uchun mukofotni: psixofizik tadqiqotlar. Brain Res. 1988; 438: 256-263. [PubMed]
41. Berntson GG, Hughes HC. Mushukda ovqatlanish va parvarish qilish uchun medullary mexanizmlari. Exp Neurol. 1974; 44: 255-265. [PubMed]
42. Bielajew C, LaPointe M, Kiss I, Shizgal P. Yanal hipotalamus va ventral midbrenni o'z-o'zidan ogohlantirish uchun substratning mutlaq va nisbiy refrakter davri. Fiziol Behav. 1982; 28: 125-132. [PubMed]
43. Bielajew C, Shizgal P. Medial forebrain paketini rag'batlantirish uchun substratda o'tkazuvchanlik tezligini o'lchash. Brain Res. 1982; 237: 107-119. [PubMed]
44. Bielajew C, Konkle AT, Fouriezos G, Boucher-Thrasher A, Schindler D. Yanal preoptik sohada miya stimulyatori uchun substrat: III. Yanal gipotalamal hududga ulanish. Behav Neurosci. 2001; 115: 900-909. [PubMed]
45. Shizgal P, Bielajew C, Corbett D, Skelton R, Yeomans J. Muvaffaqiyatli miya rag'batlantiruvchi saytlar orasidagi anatomik aloqani olib tashlash uchun qiziqishning usullari. J Comp Physiol Psychol. 1980; 94: 227-237. [PubMed]
46. Phillips AG, Nikaido R. Dopamin retseptorlari blokadasi orqali miya stimulyatsiyasini keltirib chiqaradigan ovqatlanishni buzish. Tabiat. 1975; 258: 750-751. [PubMed]
47. Jenck F, Gratton A, donishmand RA. Hipotalamga sabab bo'lgan ovqatlanish uchun pimozid va naloksonning kechikishdagi ta'siri. Brain Res. 1986; 375: 329-337. [PubMed]
48. Franklin KBJ, McCoy SN. Kalamushlarda pimozid bilan bog'liq yo'q bo'lib ketish: javob berishni stimulyatsiya qilish vosita defitsitini bekor qiladi. Farmakol Biochem Behav. 1979; 11: 71-75. [PubMed]
49. Fouriezos G, Hansson R, Wise RA. Sichqonlarda miya stimulyatorining neyroleptik ta'sirining kuchayishi. J Comp Physiol Psychol. 1978; 92: 661-671. [PubMed]
50. Fouriezos G, Wise RA. İntrakraniyali o'z-o'zidan ogohlantiruvchi pimozid bilan uyg'unlashishi: javob namunalari vosita yoki ishlash kamchiliklarini bartaraf qiladi. Brain Res. 1976; 103: 377-380. [PubMed]
51. Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Pimozid miya stimulyatsiyasining kuchaytiruvchi ta'sirini bloklayaptimi? Farmakol Biochem Behav. 1982; 17: 769-781. [PubMed]
52. Broekkamp CLE, Van dan Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. İntraserebral mikroinjeksiyonlar orqali morfinni o'z-o'zidan ogohlantiruvchi xatti-harakatlarning inhibe qilish va rag'batlantirish ta'sirini ajratish. Eur J Pharmacol. 1976; 36: 443-446. [PubMed]
53. Jenck F, Gratton A, donishmand RA. Ventral tegmental va periagueduktal kulrang morfinlarning lateral hipotalamik stimulyatsiya bilan bog'liq oziqlantirishga qarshi ta'siri. Brain Res. 1986; 399: 24-32. [PubMed]
54. Jenck F, Gratton A, donishmand RA. Yanal hipotalamik miya stimullash mukofotining ventral tegmental yordami bilan bog'liq bo'lgan opioid retseptorlari subtiplari. Brain Res. 1987; 423: 34-38. [PubMed]
55. Jenck F, Quirion R, Wise RA. Ventral tegmental yordam berish va periaqueduktal kulrang in'iktsiya bilan bog'liq opioid retseptorlari subtiplari. Brain Res. 1987; 423: 39-44. [PubMed]
56. Devine D.P., Lion R, Pocock D, Wise RA. Bazal mezolimbik dopamin salınımının modülasyonunda ventral tegmental mu, delta va kappa opioid reseptörlerinin diferansiyel ishtiroki: in vivo mikrodializ faoliyatlari. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
57. Gardner EL, Paredes W, Smit D, Donner A, Frezeleme C, Cohen D va boshq. Miyaning stimullanish mukofotini D tomonidan osonlashtirish9-tetrahidrokannabinol. Psixofarmakologiya (Berl) 1988; 96: 142-144. [PubMed]
58. Troyanni W, hikmatli RA. Delta 9-tetrahidrokannabinolning hipotalamik tarzda ta'sirlangan oziqlantirishga yordami. Psixofarmakologiya (Berl) 1991; 103: 172-176. [PubMed]
59. Wise RA, Bauco P, Carlezon VV, Jr, Trojniar V. O'z-o'zini ogohlantiruvchi va preparatlarni mukofotlash mexanizmlari. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 192-198. [PubMed]
60. Colle LM, dono RA. Amfetaminning uyg'unlashuvchi ovqatlanishiga bir vaqtda yordamchi va inhibitor ta'sir qiladi. Brain Res. 1988; 459: 356-360. [PubMed]
61. Gallistel CR, Karras D. Pimozide va amfetamin, mukofot summasi funktsiyasiga qarshi ta'sir ko'rsatadi. Farmakol Biochem Behav. 1984; 20: 73-77. [PubMed]
62. Colle LM, dono RA. Nukleus akumbens amfetaminning lateral hipotalamik miya stimulyatori mukofotiga ta'siri. Miya tadqiqotlari. 1988; 459: 361-368. [PubMed]
63. Wise RA, Fotuxi M, Colle LM. Nucleus accumbens amfetamin inyeksionlari orqali oziqlantirishni kechiktirish: kechikish va tezlikni o'lchash vositalari. Farmakol Biochem Behav. 1989; 32: 769-772. [PubMed]
64. Bielajew C, Shizgal P. Dalillar tushgan elyaflarni medial forebrain to'plamining o'z-o'zini ogohlantirishiga taalluqli dalillar. J Neurosci. 1986; 6: 919-929. [PubMed]
65. Hikmatli RA. Ha, lekin ... Arbutnottga javob. Trends Neurosci. 1980; 3: 200.
66. Yeomans JS. Medial forbrain to'plami mukofotiga vositachilik qilgan hujayralar va aksonlar. In: Hoebel BG, Novin D, tahrirlovchisi. Oziqlantirish va mukofotlashning asabiy asoslari. Brunsvik, ME: Haer instituti; 1982. 405-417-sahif.
67. Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Substratning o'z-o'zini rag'batlantirish portreti. Psychol Rev. 1981; 88: 228-273. [PubMed]
68. Bozarth MA, Wise RA. Sichqoncha ichidagi ventral tegmental hududga morfinni o'z-o'zini boshqarish. Hayot sci. 1981; 28: 551-555. [PubMed]
69. Welzl X, Kuhn G, Huston JP. Sichqonning ventral tegmental maydoniga shisha mikropipetalar orqali kichik miqdorda morfinni o'zlashtirish. Neyrofarmakologiya. 1989; 28: 1017-1023. [PubMed]
70. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, donishmand RA. Endomorfin-1 ning pullik va psixomotor stimulyator ta'siri: Ventral tegmental sohada oldingi-orqa tafovutlar va yadroviy akumbenslarda ta'sir etishmasligi. J Neurosci. 2002; 22: 7225-7233. [PubMed]
71. Devine DP, Wise RA. Morphin, DAMGO va DPDPE ning o'z-o'zini boshqarishini ratlarning ventral tegmental sohasiga kiritish. J Neurosci. 1994; 14: 1978-1984. [PubMed]
72. Jonson SW, Shimoliy Ra. Opioidlar mahalliy internöronlarning hiperpolarizatsiyasi bilan dopamin neyronlarini chaqiradilar. J Neurosci. 1992; 12: 483-488. [PubMed]
73. Mucha RF, Iversen SD. Opioid mikroinjektomiyalaridan so'ng, yadrodagi akumbenslarga va issiqning ventral tegmental maydoniga oziq-ovqat mahsulotini ko'paytirish. Brain Res. 1986; 397: 214-224. [PubMed]
74. Nencini P, Styuart J. Kronik amfetaminning tizimli qo'llanilishi sutda ventral tegmental maydonga mikroinjeste qilingan, U50-488Hga emas, balki morfin uchun oziq-ovqat iste'molini oshiradi. Brain Res. 1990; 527: 254-258. [PubMed]
75. Noel MB, Wise RA. Morphine ventral tegmental in'ektsiyasi, lekin U-50,488H emas, oziq-ovqat mahsulidagi kalamushlarda ovqatlanishni yaxshilaydi. Brain Res. 1993; 632: 68-73. [PubMed]
76. Cador M, Kelley AE, Le Moal M, Stinus L. Ventralning moddaning R, neyrostensin va enkefalin moddalarini infuzionlanishi: oziqlantirish xatti-harakatlariga ta'sir qiluvchi ta'sirlar. Neuroscience. 1986; 18: 659-669. [PubMed]
77. Noel MB, Wise RA. Selektiv m yoki opioidning ventral tegmental in'ektsiyasi oziq-ovqat mahsulidan nobud bo'lgan oziqlantirishni yaxshilaydi. Brain Res. 1995; 673: 304-312. [PubMed]
78. Arnt J, shved-kruger J. GABA ventral tegmental sohada: GABA agonistlari va antagonistlari mikroinjectionatsiyasidan keyin lokomulyatsiya, agressiya va oziq-ovqat iste'molida differentsial regional ta'sir. Hayot sci. 1979; 25: 1351-1360. [PubMed]
79. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Muscimol o'z-o'zidan infuziyalar uchun ventral tegmental hududdagi mintaqaviy farqlar. Farmakol Biochem Behav. 1998; 61: 87-92. [PubMed]
80. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. GABA ning o'z-o'zidan infuziyalariA antagonistlarni to'g'ridan-to'g'ri ventral tegmental hududga va qo'shni mintaqalarga joylashtiradi. Behav Neurosci. 1997; 111: 369-380. [PubMed]
81. Ikemoto S, Kohl RR, McBride WJ. GABA (A) retseptorlari blokirovkasi oldingi ventral tegmental sohada, kalamushlarning yadroidagi akumbenslarda dopaminning hujayra tashqari darajasini oshiradi. J Neurochem. 1997; 69: 137-143. [PubMed]
82. Tanda G, Munzar P, Goldberg SR. O'z-o'zini boshqarish harakati sincap maymunlarda marixuana psixoaktiv moddasi tomonidan saqlanadi. Nat Neurosci. 2000; 3: 1073-1074. [PubMed]
83. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, donishmand RA. Endomorfin-1 ning pullik va psixomotor stimulyator ta'siri: Ventral tegmental sohada oldingi-orqa tafovutlar va yadroviy akumbenslarda ta'sir etishmasligi. J Neurosci. 2002; 22: 7225-7233. [PubMed]
84. Troyanni W, hikmatli RA. D9-tetrahidrokannabinolni gipotalamik tarzda ta'sirlangan oziqlantirish bo'yicha. Psixofarmakologiya (Berl) 1991; 103: 172-176. [PubMed]
85. Lupica CR, Riegel AC, Hoffman AF. Miya mukofotlari davrida marihuana va kannabinoidlarni regulyatsiyasi. Brit J Pharmacol. 2004; 143: 227-234. [PMC bepul maqola] [PubMed]
86. Riegel AC, Lupika CR. Independent presynaptic va postsynaptic mexanizmlari ventral tegmental sohada bir nechta sinapslarda endokannabinoid signalizatsiyasini boshqaradi. J Neurosci. 2004; 24: 11070-11078. [PMC bepul maqola] [PubMed]
87. Cannon CM, Palmiter RD. Dopaminsiz mukofotlang. J Neurosci. 2003; 23: 10827-10831. [PubMed]
88. Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Dopamin nafaqa, istak, va / yoki mukofotni o'rganish bilan shug'ullanadimi? Behav Neurosci. 2005; 119: 5-15. [PubMed]
89. Nemis shahar, Bowden DM. Katexolamin tizimlari intrakranial o'z-o'zidan ogohlantirish uchun neyro substrat bo'lib: gipoteza. Brain Res. 1974; 73: 381-419. [PubMed]
90. Hikmatli RA. Katekolamin mukofoti nazariyasi: tanqidiy tanqid. Brain Res. 1978; 152: 215-247. [PubMed]
91. Mogenson GJ, Jones DJ, Yim CY. Motivatsiya va harakatdan: Limbic tizimi va motor tizimi o'rtasidagi funktsional interfeys. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]
92. Dono RA. Mukofot va giyohvandlikda nafaqat mezokortikolimbik-dopamin, balki nigrostriatal rollari. Neurosci tendentsiyalari. 2009; 32: 517-524. [PMC bepul maqola] [PubMed]
93. Routtenberg A, Sloan M. Frontal korteksdagi o'z-o'zidan ogohlantirish Rattus norvegikus. Behav Biol. 1972; 7: 567-572. [PubMed]
94. Goeders NIMA, Smit JE. Kokainni mustahkamlashda kortikal dopaminerjik ishtirok. Ilmiy. 1983; 221: 773-775. [PubMed]
95. Siz ZB, Tzschentke TM, Brodin E, Wise RA. Prefrontal korteksning elektrokimyosini kuchaytirish yadrodagi akumbenslarda xoletsistokinni, glutamatni va dopaminni kamaytiradi: ning Vivo jonli erkin harakatlanadigan kalamushlarda mikrodializ o'rganish. J Neurosci. 1998; 18: 6492-6500. [PubMed]
96. Carlezon VV, Jr, Devine DP, Wise RA. Nukleus akumbensida nomifensinning odatiy harakatlari. Psixofarmakologiya (Berl) 1995; 122: 194-197. [PubMed]
97. Bassareo V, Di Chiara G. Dopamin transmissiyasining yadrodagi akumbens qobig'ida / yadro qismida oziq-ovqatni stimulyatsiya qilishda differentsial javob. Neuroscience. 1999; 89: 637-641. [PubMed]
98. Ito R, Dalli JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Kokainga oid ko'rsatmalarga va kalamushlarda kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarga javoban yadrodagi accumbenslar yadrosi va qobig'ida shartli dopaminning ajralib chiqishi. J Neurosci. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
99. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dori vositasida giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan belgini nazorat qilishda giyohvandlik harakati paytida dorsal striatumda dopaminning tarqalishi. J Neurosci. 2002; 22: 6247-6253. [PubMed]
100. Ikemoto S. Kofe tuxum hujayrasini kokain mukofotiga jalb qilish: intrakranial o'z-o'zini boshqarish bo'yicha tadqiqotlar. J Neurosci. 2003; 23: 9305-9511. [PubMed]
101. Aragona BJ, Kleoveland NA, Stuber GD, JJ, Carelli RM, Wightman RM. Kokain tomonidan yuborilgan akumbens qobig'idagi dopamin transkripsiyasini afzal ko'rib chiqish fosik dopamin salınımlarının to'g'ridan-to'g'ri o'sishiga bog'liq. J Neurosci. 2008; 28: 8821-8831. [PMC bepul maqola] [PubMed]
102. Grace AA. Tonik dopaminga qarshi fosik va dopamin tizimining javobgarligini modulyatsiyasi: shizofreniyaning etiologiyasi uchun gipoteza. Neuroscience. 1991; 41: 1-24. [PubMed]
103. Schultz V. Dopamin neuronlarining prognozli mukofotlash belgisi. J Neurophysiol. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
104. Hikmatli RA. Miya mukofotlari sxemasi: noaniq rag'batlantiruvchilardan tushunchalar. Neyron. 2002; 36: 229-240. [PubMed]
105. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Kokaindan o'z-o'zini boshqarishning yo'q bo'lib ketishi yadrodagi akumbenslarda funktsional va vaqtincha alohida dopaminerjik signallarni namoyon etadi. Neyron. 2005; 46: 661-669. [PubMed]
106. Aqlli RA, Kiyotkin EA. Kokainning tezkor harakatlarini farqlash. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 479-484. [PMC bepul maqola] [PubMed]
107. Wolfe JB. Oq sıçanda o'rganish vaqtida kechiktirilgan mukofotning ta'siri. J Comp Psychol. 1934; 17: 1-21.
108. Grace AA, Bunney BS. Nigral dopamin neyronlarida otish naqshini boshqarish: portlash. J Neurosci. 1984; 4: 2877-2890. [PubMed]
109. Mameli-Engvall M, Evrard A, Sons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP va boshq. Nikotin retseptorlari bilan dopamin neyronlarning kuyish modellarini ierarxik nazorat qilish. Neyron. 2006; 50: 911-921. [PubMed]
110. Siz ZB, Vang B, Zitsman D, Azari S, Wise RA. Kokaindan qidirishda konditsioner ventral tegmental glutamatning tarqalishi. J Neurosci. 2007; 27: 10546-10555. [PubMed]
111. Siz ZB, Vang B, Zitsman D, Wise RA. Kokaini izlash paytida mezokortikolimbik dopamin tizimida asetilcholinni chiqarish: shart va shartsiz shartnoma va mukofotlar. J Neurosci. 2008; 28: 9021-9029. [PMC bepul maqola] [PubMed]
112. Wyvell CL, Berridge K. Intra-akumbens amfetamin sukroz mukofotining shartli rag'batlantiruvchi kuchini oshiradi: "yoqtirish" yoki javob choralarini kuchaytirmasdan "xohishni" beradigan mukofotni oshirish. J Neurosci. 2000; 20: 8122-8130. [PubMed]
113. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shoham Y. Oziq-ovqat izlab topish uchun neyrofarmakologiya: metodologiya, asosiy topilmalar va giyohvand moddalarni izlashga qaytishni taqqoslash. Prog Neurobiol. 2009; 89: 18-45. [PMC bepul maqola] [PubMed]
114. Vang B, Shaham Y, Zitsman D, Azari S, Wise RA, Siz ZB. Kokain tajribasi kortikotropinni chiqaruvchi omil bilan midbren glutamat va dopaminni nazorat qiladi: giyohvand moddalarni qidirishda stressni keltirib chiqaradigan relapsning rolidir. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396. [PubMed]
115. Hajnal A, Smit GP, Norgren R. Oral sukrozni stimulyatsiya qilish sichqonchani ko'tarishdagi akumbens dopaminini oshiradi. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286: R31-37. [PubMed]
116. Aqli RA, Vang B, Siz ZB. Qo'qon markaziy glutamat va dopamin salınması uchun periferik interoceptive shartli stimul bo'lib xizmat qiladi. PLoS One. 2008; 3: e2846. [PMC bepul maqola] [PubMed]
117. Stricker EM, Zigmond MJ. Markaziy katekolamin o'z ichiga olgan neyronlarning shikastlanishidan keyin funktsiyani tiklash: lateral hipotalamik sindrom uchun neyrokimyoviy model. Sprague JM, Epstein AN, tahrirlovchisi. Psixobiologiya va fiziologik psixologiyada progress. Nyu-York: Academic Press; 1976. 121-188-sahif.
118. Pirs RC, Crawford CA, Nonneman AJ, Mattingly B, Bardo MT. Sichqoncha ichidagi innovatsion indikativ holatga nisbatan oldingi dopamin tushishini ta'siri. Farmakol Biochem Behav. 1990; 36: 321-325. [PubMed]
119. Rebek GV, Christensen JR, Guerra C, Bardo MT. Erkin tanlov yangiliklarida yadrodagi akkumbinlarda haqiqiy vaqtda dopamin effluxidagi mintaqaviy va vaqtinchalik farqlar. Brain Res. 1997; 776: 61-67. [PubMed]
120. Legault M, donishmand RA. Nukleus akumbenslarining dopaminning yangilangan balandligi: ventral subikulumdan impuls oqimiga va ventral tegmental sohada glutamaterjik nörotransmissionga bog'liqdir. Eur J Neurosci. 2001; 13: 819-828. [PubMed]
121. Oq NM, Viaud M. Lokalize intracaudate dopamin D2 retseptorlari keyingi ta'lim davrida kalamushlarda ingl. Yoki xushbo'y hidli emotsional javoblar uchun xotirani oshiradi. Behav Neural Biol. 1991; 55: 255-269. [PubMed]
122. Hikmatli RA. Dopamin, o'rganish va turtki. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483-494. [PubMed]
123. Routtenberg A, Lindy J. Mukofotlangan septal va hipotalamik stimulyatsiyani yo'qotish sharoitida oziq-ovqat mahsulotlariga bosim o'tkazish samaradorligi. J Comp Physiol Psychol. 1965; 60: 158-161. [PubMed]
124. Johanson IE, Balsters RL, Bonese K. Psikomotor ogohlantiruvchi dorilarning o'z-o'zini boshqarish: Cheksiz foydalanishning ta'siri. Farmakol Biochem Behav. 1976; 4: 45-51. [PubMed]
125. Bozarth MA, Wise RA. Uzoq muddatli intravenöz geroin va kaltsiyadagi kokain o'zini o'zi boshqarish bilan bog'liq toksisit. J Amer Med Assn. 1985; 254: 81-83. [PubMed]
126. Volkow ND, donishmand RA. Giyohvandlik bizni semirishni qanday tushunishimizga yordam beradi? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
127. Sakurai T, Amemiya A, Ishiy M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka X va boshq. Oreksinlar va orexin retseptorlari: gepotalamik neuropeptidlar va oziqlantirish xatti-harakatini tartibga soluvchi G protein bilan bog'langan retseptorlari. Hujayra. 1998; 92: 573-585. [PubMed]
128. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Xarajatlarni izlashda lateral hipotalamik yokieksin neyronlari uchun rol. Tabiat. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
129. Fulton S, Woodside B, Shizgal P. Miya mukofot tizimini leptin bilan modulyatsiya qilish. Ilmiy. 2000; 287: 125-128. [PubMed]
130. Figlewicz D.P., MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Oziq-ovqat mukofotini semirish signallari bilan modulyatsiya qilish. Fiziol Behav. 2007; 91: 473-478. [PMC bepul maqola] [PubMed]
131. Deisseroth K. Optogenetik va psixiatriya: dasturlar, muammolar va imkoniyatlar. Biol psixiatriyasi. 2012; 71: 1030-1032. [PubMed]