Sharhlar: Ushbu tadqiq NIDA rahbari Nora Volkow va uning jamoasi tomonidan tayyorlangan. Kimyoviy giyohvandlik va xulq-atvorli narsalar bir xil yoki shunga o'xshash mexanizmlar va neyron devorlar bilan bo'lishishda shubha qoldirmaydi. Bu kimyoviy hissiyotlarni bog'lash, jinsiy aloqa qilish va ovqatlanish uchun neyron devorlarini qochirganidan beri mukammaldir. Sevimlilaringizning ovqatlanishini jinsiy aloqa qilishdan ikki barobar ko'proq dopamin chiqarilgandan beri, porno foydalanuvchilar bir necha soat davomida dopaminni ko'tarishlari mumkin.
Curur Top Behav Neurosci. 2011 oktyabr 21.
Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R.
manba
6001 ijrochi buluti, 6001 xonasi, Bethesda, MD, 5274, AQSh, [elektron pochta bilan himoyalangan].
mavhum
Giyohvandlik va semirib ketish ham bir xil mukofot (giyohvand moddalar va oziq-ovqat) mos ravishda va boshqalar hisobiga anormal ravishda kuchayib boradigan kasalliklar deb aniqlanishi mumkin. Ushbu model har ikkala dori-darmon va oziq-ovqatning kuchli kuchaytiruvchi ta'siriga ega, bu qisman dobaminning limbik tizimda ko'payishi natijasida yuzaga keladi - bu ba'zi holatlarda yoki zaif odamlarda miyaning gomeostatik boshqarish mexanizmlarini engib chiqishi mumkin. Bunday parallelliklar giyohvandlik va semirish o'rtasidagi umumiy zaifliklar va traektoriyalarni tushunishda katta qiziqish uyg'otdi. Endi miya ko'rish kashfiyotlari bu ikki shart o'rtasidagi umumiy xususiyatlarni ochib berish va ayrim funktsional disfunctions insoniy mavzulardagi stereotipik va tegishli xatti-tanqisliklarni tushuntirishi mumkin bo'lgan bir-biriga o'xshash miya davrlarini aniqlab olishga boshladi. TSezilar natijasi shundaki, obez va giyohvand moddalarga qaram bo'lgan shaxslar nafaqat sezgirlik va rag'batlantirish motivatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan neyronal tizimlarni tartibga soluvchi dopaminerjik yo'llardagi nuqsonlardan, balki shamollash (xotira / o'rganish), impuls nazorat qilish (xatti-inhibisyon), stress reaktivligi , interfaceptiv tushuncha. Bu erda, odatda, pozitron emissiya tomografiyasidan kelib chiqadigan dorilarning dopaminning roli va semirib ketishdagi rolini yoritadigan va ushbu shartlarning ikkala tomon uchun foydali bo'lgan davolash strategiyalarini aniqlash uchun yangilangan ish modelini taklif qiladigan topilmalarni birlashtiramiz.
1 fon
2 Dopaminning giyohvand moddalar va oziq-ovqat mahsulotlariga o'tkir mukofotlaridagi o'rni
3 Giyohvand moddalarga qarshi javob berish va giyohvandlik sharoitida shartli shart-sharoitlarni aniqlash
4 Disfunktsiyani inhibitoryal nazoratga ta'siri
5 Motivatsiya davrlarini jalb qilish
6 Interoseptiv sxemani jalb qilish
7 Qiyinchilikning sxemasi
8 Patolojik Uyuşturucu va oziq-ovqat mukofoti: yangilangan Mehnat modeli
1 fon
Dopamin (ULAR) tabiiy va giyohvand moddalarni olish uchun foydali narsalar uchun kalit hisoblanadi. Biroq, giyohvandlik va semirib ketish bilan bog'liq bo'lgan nazorat va kompulsiv xatti-harakatlarida uning roli juda kam aniq. BUTR tadqiqotlari miya DA tizimlarining giyohvandlikda (dori-darmon mukofotidagi rolidan tashqari) va semirishda rolini aniqlashda hal qiluvchi rol o'ynadi. Darhaqiqat, giyohvand moddalarni iste'mol qilish (shu jumladan spirtli ichimliklar) odamlar tomonidan iste'mol qilinadi yoki laboratoriya hayvonlari tomonidan o'zini o'zi boshqaradi, chunki ular tabiiy ravishda mukofotlanadi, bu mezolimbik tizimda o'zlashtiruvchi xususiyatlariga bog'liq vositadir (Wise 2009). HOdatdagidek, tomoshabinlar tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, bu tartibsizlik nafaqat DAT rejasi devoriga, balki shamollatish / odatlar, motivatsiya va boshqaruv funktsiyalarini modulyatsiyalashda ishtirok etuvchi boshqa AX yo'llariga ta'sir qiladi (inhibitiv nazorat, shuningdek, DAning kamchiliklari ham kuchaygan stress reaktivligi va giyohvandlik bilan bog'liq interoseptiv xabardorlikning buzilishida ishtirok etishi mumkin. Preklinik va klinik tadqiqotlar shuningdek, dori-darmonlar va giyohvandlikda muhim rol o'ynaydigan boshqa neyrotransmitterlarni (va nevropeptidlarni) (masalan, kannabinoidlar, opioidlar) va takroriy giyohvand moddalarni iste'mol qiladigan neyroplastik o'zgarishlar (masalan, glutamat, opioidlar, GABA, kortikotropinni chiqaruvchi omil) bilan chambarchas bog'liq. Glyutamatergik tizim, ayniqsa, surunkali dori vositalarini hayvon modellarida kuzatilgan uzoq muddatli kuchlanish va uzoq muddatli ruhiy tushkunlikdagi uzilishlar vositachiligi bilan bog'liq. (Tomas va boshq. 2008). Ushbu qo'shimcha tizimlarga tegishli sharhlarni boshqa joylarda topish mumkin (Kalivas 2009; Koob 1992).
Giyohvand moddalarni oziq-ovqat mukofotiga asoslanadigan bir xil mukofot tizimlarini faollashtirgani uchun, umuman olganda, miya ko'rish ishlarining DA-modulli davrda buzilganligi patologik, kompulsiv ovqatlanish xatti-harakatlariga daxldor bo'lgan tushunchani qo'llab-quvvatlaganligi umuman kutilmagan hol emas. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish vositasi kabi, striatal ekstrasellularli DAni kuchaytiradi va oziq-ovqatni sotib olish va iste'mol qilish uchun kerak bo'lgan xatti-harakatlarga jalb qilish, nafaqat oziq-ovqat mukofotiga emas, balki, shuningdek, hedonik bo'lmagan motivatsion oziq-ovqat xossalari (ya'ni, kaloriya talablari) va kompulsiv oshqozonda ko'rilgan inhibitoryal nazoratning pasayishi (Avena va boshq. 2008; Volkow va boshq. 2008a).
Bu erda, obezlikda va giyohvandlikda nuqsonli bo'lgan miya davrlarida yuzaga keladigan xulq-atvorni e'tiborga oladigan tomografiya tadqiqotlari natijalarini ko'rib chiqamiz. Shunga qaramasdan, oziq-ovqat mahsulotlarini qabul qilish xatti-harakatlarini tartibga solish narkotikni iste'mol qilishni tartibga solishdan ko'ra ancha murakkabdir. Ikkinchisi asosan giyohvand moddalarning foydali samaralari orqali vositachilik qiladi, birinchisi nafaqat uning foydali samaralari (gefonik omillar), balki ayni paytda omon qolish uchun zarur bo'lgan organizmdagi ozuqa talablarini sezadigan ko'plab periferik va markaziy omillar bilan (homeostatik omillar) modulyatsiyalanadi. Qiziqarli tomoni shundaki, homeostatik omillar (masalan, insulin, leptin, ghrelin) miya mukofotlari sezgirligini oziq-ovqat stimulyatoriga oshirib yoki qisqartirish yo'li bilan oziq-ovqat mahsulotlarini qisman modulyatsiya qilishini isbotlaydi (Volkow va boshq. 2011a).
2 Dopaminning giyohvand moddalar va oziq-ovqat mahsulotlariga o'tkir mukofotlaridagi o'rni
To'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita barcha qo'shadi dorilar turli molekulyar maqsadlar bilan muayyan o'zaro ta'sirlar orqali Nucleus accumbens (NAc) da DAni oshirish qobiliyatini namoyish etadi (Nestler 2004) (Anjir. 1). Mezolimbik DA yo'llari [NAc loyihasini ishlab chiqqan ventral tegmental sohada (VTA) da xujayralari] dorilarni mukofotlashda hal qiluvchi rol o'ynaydi (Wise 2009). Shu bilan birga, quyida ta'rif etilganidek, boshqa DA yo'llari [mezostriatal (Dorsal striatumda asosli nigrada ishlab chiqarilgan DA kameralar) va mesokortikal (VTA ning oldingi korteksdagi VU hujayralari)] dori-darmonlar va giyohvandlikka olib keladi (Wise 2009). Umuman, giyohvand moddalarni mukofotlash va shamollatish ta'sirlari, asosan, katta va vaqtinchalik Quvvat kuchayishiga olib keladigan, odatiy DA hujayra otishidan kelib chiqadi. Buning aksincha, giyohvandlikda yuzaga keladigan ijro funktsiyasidagi pastki oqim o'zgarishlari tonik ULARNING hujayra olovida o'zgarishlarga bog'liq va past darajadagi, ammo barqaror DA darajasiga olib keladi (Greys 2000; Wanat va boshq. 2009). O'z navbatida, D1 retseptorlari (D1R), ular past dozalik DA retseptorlari bo'lib, davriy AMP signalini ogohlantiradi, chunki ular ham yuqori dori konsentrasiyalari bilan bog'liq bo'lganligi sababli ham aktiv dori-darmon mukofotiga kiritiladi D1Rni rag'batlantirish. Aksincha, davriy AMP signalizatsiyasini inhibe qilgan D2Rs, ham phasic va tonic DA tomonidan ogohlantiriladi. D1, D3, D4 va D5 turlarining DA retseptorlari uchun PET ko'rsatish uchun o'ziga xos radiotravenserlarning etishmasligi sababli, inson miyasida noqulaylik va giyohvandlikning giyohvand moddalari ta'sirining ko'plab tadkikotlari D2Rlarga yo'naltirilgan.
Anjir. 1 Noqonuniy giyohvandlik turli xil mexanizmlar orqali mukofot va yordamchi davrlarga to'g'ri keladi, biroq ularning barchasi VTA va NAcdagi shunga o'xshash dopaminergik ta'sirga olib keladi. Shunday qilib, ogohlantiruvchi moddalar to'g'ridan-to'g'ri acumbal DAni kuchaytiradi, opiat esa GABAerjik internöronlarning inhibitoryal ohangini VTA yoki undan keyin NAc da signal berishda kamaytiradi. Boshqa suiiste'mol vositalarining mexanizmlari kamroq aniqlangan bo'lsa-da, nikotin bu neyronlarning nikotinik asetilkolin retseptorlari (nAChR) orqali bevosita VTA DAni faollashtirishi mumkinligini va u DA hujayralarini innervatsiya qiluvchi glutamateriq nerv terminali ustida retseptorlarini stimulyatsiya qilish orqali bilvosita ta'sir ko'rsatadi. Spirtli ichimliklarni VTA ichida GABAerjik terminali inhibe qilgan ko'rinadi, VTAda DA neyronlarning disinhibasiyasiga olib keladi. Kannabinoidlar, boshqalar qatorida NAXdagi glutamatergik va GABAerjik nerv terminali ustida CB1 retseptorlari va NAc neyronlari ustida faollashishi orqali harakat qilishadi. Feniklididin (PCP) NAc ichidagi postsinaptik NMDA glutamat retseptorlarini inhibe qilish orqali harakat qilishi mumkin. Bundan tashqari, nikotin va spirtli ichimliklarning endogen opioid va kannabinoid yo'llari (ko'rsatilmagan) bilan ta'sir qilishi mumkinligini ko'rsatuvchi ba'zi dalillar mavjud. PPT / LDT, pedunkul pontin tegmentum / lateral dorsal tegmentum. Nestler bilan qayta nashr etilgan (2005)
Odamlarda PET tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, bir nechta dorilar [stimulyator (Drevets va boshq. 2001; Volkow va boshq. 1999b), nikotin (Brody va boshq. 2009), spirtli ichimliklarni (Boileau va boshq. 2003) va marixuana (Bossong va boshq. 2009)] Dorsal va ventral striatumda (NAc joylashgan joyda) DAni oshiradi. Ushbu tadqiqotlar turli radiotransferlardan foydala- nadi, masalan, [11C] raklopridlar mavjud bo'lib, ular D2R bilan bog'lanadi, lekin ular faqatgina asosiy sharoitlarda striatal D85R ning 90-2% ga (Abi-Dargham et al. 1998). Shunday qilib, [11C] raplopridni joylashtirish va dori vositasidan so'ng dori vositasida D2Rning mavjudligini (yoki DAni oshirishi mumkin bo'lgan boshqa ogohlantirishlarni) kamaytirishga yordam berishi mumkin. Ushbu pasayish [11C] raclopride ulanadi, DA ortishi bilan orantılıdır (Breier va boshq. 1997). Ushbu tadkikotlar striatumda dori-darmonli OA kuchayib borayotganligini eforiyaning subjektual tajribasi yoki "yuqori" zichligi bilan mutanosibligini ko'rsatdi (qarang, (Volkow va boshq. 2009a)] (Anjir. 2).
Anjir. 2 Intravenöz metilfenidatning (MP) rlikopridga bog'lashdagi ta'siri va striatal DA o'rtasidagi munosabatlar striatumdagi MP tomonidan va "yuqori" o'z-o'zidan hisobotlarini keltirib chiqaradi. Volkow va boshq. (1999b)
BUTR tadqiqotlari, shuningdek, dori farmakokinetik profilining (ya'ni, u miyada kirib boradigan tezligi) va uning mustahkamlovchi ta'sirlari o'rtasidagi aniq, to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlikni aniqladi. Ayniqsa, tezroq dori miyada eng yuqori darajaga etadi, "yuqori" (Volkow va boshq. 2009a). Misol uchun, kokain miyani tez (go'shtli yoki iv qo'llash) ga kiritganida, miya yetishtiradigan (BUTR orqali baholangan) teng miqdordagi kokain darajasi uchun u ancha sekin "yuqori" (Volkow va boshq. 2000). Bu preparatning farmakokinetik profilining mustahkamlash xususiyatlari bilan o'xshashligini ko'rsatadigan preklinik tadkikotlar bilan mos keladi (Balsters va Shuster 1973). Ment kabi bunday keskin va katta DA koeffitsienti giyohvand moddalarni iste'mol qilishning tetiklediği kabi kuchayishi, tez va katta DA'yu takomillashtirishi mumkin, chunki miyada mo''jizada mukofot va natijalar haqida ma'lumotni qayta ishlash bilan bog'liq (Shultz 2010). NAc ichidagi ushbu dori-darmonlar o'sishining kuchayishi giyohvandlik uchun zarur bo'lishi mumkin, ammo ular giyohvand moddalarga qaram bo'lmagan kishilarda ham yuzaga kelishi haqiqatan ham giyohvandlikning o'ziga xos xususiyati va majburiy giyohvand moddalarni iste'mol qilish xususiyatlarini tushuntirish uchun etarli emasligini ko'rsatadi.
Shunga o'xshash dopaminerjik reaksiyalarning oziq-ovqat mukofotiga bog'liqligi va bu mexanizmlarning haddan ziyod oziq-ovqat iste'molida va semirishda rol o'ynashi mumkinligi haqidagi dalillar mavjud. Ma'lumki, ba'zi oziq-ovqatlar, xususan, shakar va yog 'bilan boy bo'lgan kishilar katta foyda keltiradi (Lenoir va boshq. 2007). Yuqori kalorili ovqatlar ortiqcha eyishni (energetik ehtiyojlardan ajratilgan ovqatlanishni) va rag'batlantiruvchi va mukofot (shamollatish) o'rtasidagi uyushmalarni uyg'otishi mumkin. Evolyutsion nuqtai nazardan, oziq-ovqat mahsulotlarining bu xususiyati oziq-ovqat manbalari kam bo'lgan va / yoki ishonchsiz bo'lgan muhitlarda foydali bo'lganligi sababli, mavjud bo'lgan taqdirda oziq-ovqatni iste'mol qilishni ta'minlab, kelajakda foydalanish uchun energiyaga energiya tejash imkonini beradi . Afsuski, oziq-ovqat mo'l-ko'l va doimo mavjud bo'lgan bizning kabi jamiyatlarda bu moslashuv majburiyat bo'lib qoldi.
Oziq-ovqat mahsulotlarini oziq-ovqat mahsulotlarini (masalan, insulin, oreksin, leptin va grelin kabi) homeostatik tartibga solinadigan gormonlar va neyropeptidlar kabi oziq-ovqat mahsulotlarining foydali samaralariga ta'sir qiladigan bir qator neyrotransmitterlar, jumladan, kannabinoidlar, opioidlar va serotoninlar (Atkinson 2008; Cason va boshq. 2010; Cota va boshq. 2006). Ulardan DT eng batafsil tekshirilib, eng yaxshi xarakterga ega. Kemiruvchilarning eksperimentlari shuni ko'rsatdiki, oziq-ovqat mukofotining birinchi marotaba ta'siri natijasida VTAdagi DA neyronlarning otilishi NAcdagi DA ning yo'qotilishi bilan ortadi (Norgren va boshq. 2006). Shunga o'xshab, sog'lom, normal og'irlikdagi inson subyektlarida, mazali taomlarni iste'mol qilish, DARning dorsal striatumda ovqatlanish yoqimli darajalariga nisbati bilan ozod qilinishi ko'rsatilgan (Small et al. 2003) (Anjir. 3). Shu bilan birga, giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilar bilan olib borilgan tadqiqotlar natijasida, Striatal DA ning oziq-ovqat bilan bog'liq o'sishlari oddiy oziq-ovqat iste'mol qilish va ortiqcha kompulsiv oziq-ovqat iste'moli o'rtasidagi farqni tushuntira olmaydi, chunki ular ortiqcha ovqatlanmaydigan sog'lom shaxslarda paydo bo'ladi. Shunday qilib, giyohvandlik holatida bo'lgani kabi, pastga yo'naltirilgan adaptatsiyalar ham oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish ustidan nazoratni yo'qotishda ishtirok etishi mumkin.
Anjir. 3 Oziqlantirish natijasida kelib chiqadigan dopaminning tarqalishi. T-xaritasidan olingan koronal tasavvurlar [11C] raclopridning majburiy potentsiali (BP). Rangli satr t statistik qiymatlarini ifodalaydi. (Qabul qilingan kichik va boshq. 2003)
3 Giyohvand moddalarga qarshi javob berish va giyohvandlik sharoitida shartli shart-sharoitlarni aniqlash
DAning mustahkamlashdagi o'rni nafaqat mukofot uchun kodlashdan ko'ra murakkabroq (hedonik zavq); Masalan, tez va katta QQni oshirib yuboradigan ogohlantirishlar shartli javoblarni keltirib chiqaradi va ularni ta'minlash uchun rag'batlantiruvchi rag'batlantirishni keltirib chiqaradi (Owesson-White va boshq. 2009). Bu muhimdir, chunki shamollash jarayonida reinforcerga (tabiiy yoki narkotik dori-darmon vositasi) bog'liq bo'lgan neytral stimullar, o'z navbatida, stratumda (shu jumladan, NAc) mukofotni oldindan ko'ra oshirish uchun o'zlarining qobiliyatiga ega bo'ladilar va shunday qilib, dori izlash uchun kuchli motivatsiya (Owesson-White va boshq. 2009). Shu bilan birga, giyohvandlik jarayonida mukofot va shamollatish mexanizmlarini ajratish, oziq-ovqat iste'mol qilishdan ko'ra qiyinroqdir, chunki ularning farmakologik ta'sirlari orqali suiiste'mol dori to'g'ridan-to'g'ri DA neyronlarni faollashtiradi (masalan, nikotin) yoki DA ning chiqarilishi (ya'ni amfetamin).
Qo'qonlarga qaram bo'lgan sub'ektlar va boshqalar bilan taqqoslaganda preparatning metilfenidat (MP) yoki amfetamin (AMPH) tomonidan uyg'unlashib borayotgan OAni taqqoslagan miya ko'rish ishlari striatumda (50% kamroq detoksifikatsiya qilingan zo'rovonlarda va 80%), shuningdek giyohvand moddalarni noqonuniy iste'mol qiladigan nazoratlarga nisbatan giyohvand moddalarning salbiy ta'sirini kamaytirishning o'ziga xos hisoboti (Martinez va boshq. 2007; Volkow va boshq. 1997) (Anjir. 4). MP va AMPH farmakologik jihatdan giyoh va metamfetaminga o'xshash bo'lgani uchun ajablanarli bo'ldi, va ular intravenöz qo'llanilganda ularni dorilar bilan taqqoslash mumkin emas. Kokainga duchor bo'lgan yoki yo'qotilgan giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchining zaiflashuvi bilan bog'liq dori-darmonlarni oshirishda sezilarli pasayish kuzatilganligi sababli, bu holatning chekinishi shubhali omil emasligini ko'rsatmoqda (Volkow va boshq. 2011b). Ushbu va tegishli natijalar (Volkow va boshq. 2009a), giyohvand moddalarga qaram bo'lgan shaxslarda hedonik javob yetishmasligi haqidagi gipotezasiga va shuningdek, NAc dori preparatining o'tkir farmakologik ta'sirini kuchaytirishi ularning o'zlari tomonidan iste'mol qilishning ortgan sabablarini tushuntira olmaydi degan tushunchani yanada mustahkamlaydi.
Anjir. 4 Dori almashinuvida IV MP tomonidan nazorat qilinadigan va faol kokainga bog'liq sub'ektlarda o'zgarishlar yuzaga keladi. O'rtacha nondis quyilishi mumkin bifurti potensiali (BPND)11C] raclopride (n = 19) va nazorat guruhlarida (n = 24) platsebo va iv MP dan keyin test qilingan. b D2R mavjudligi (BPND) platsebo (ko'k) dan keyin kaudat, putamen va ventral striatumda va MP (qizil) dan keyin nazokatlarda va kokainga bog'liq moddalarda. MP nazoratlarda D2R ni kamaytirdi, ammo kokainga qaram bo'lmagan predmetlarga emas. Qo'qon foydalanuvchilari, dastlabki striatal D2R mavjudligi (platsebo o'lchovi) da kamayib ketishi va iv MP (berilganda D2R mavjudligi kamayishi bilan o'lchanadigan) berilganida, VO erkin qo'yilishida kamayishini ko'rsating. Qo'qonga qaram bo'lgan substansiyada mavjud bo'lgan past striatal D2Rning mavjudligi qanchalik mohiyatini cheklab qo'yishi mumkin bo'lsa ham, kokainga qaram bo'lgan predmetlar D2Rning giyohvand moddalarga bo'lgan ta'sirida kamayib borayotganini ko'rsatib, zaiflashtirilgan ta'sirlarni deputatining [11C] rakloprid ulanishi kamayib boradi. Ruxsati bilan qayta nashr etilgan (Volkow va boshq. 1997; Vang va boshq. 2010)
VTA DA neuronlarining takrorlanadigan ta'sirlar bilan ogohlantiruvchi ta'sirlarni baholash uchun javob.
DA hujayralari yangi mukofotga birinchi marotaba ta'sir qilganda, DA ning takroran ta'sir qilishlari neyronlarning mukofotni taxmin qiladigan ogohlantirishlarga duchor bo'lganda uning o'rniga mukofotni iste'mol qilish va olovga otishni to'xtatishga sabab bo'ladi (Schultz va boshq. 1997). Bu, ehtimol, DAning o'rganish va shamollashdagi roli. Darhaqiqat, dori bilan bog'liq bo'lgan fasik DA signalizatsiyasi oxir-oqibat, odatdagi shakllanishi va odatiy shamollatish bilan bog'liq bo'lgan yordam davrlarida neyrokodatsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin. Tglyukozali modifikatsiyalangan NMDA va AMPA retseptorlari bilan D1R signalizatsiyasi va sinaptik o'zgarishlari asosan buzilishlarni keltirib chiqaradi (Luscher va Malenka 2011; Zweifel va boshq. 2009). Bu davrlarni ishga solish kasallikning rivojlanishida muhimdir, chunki quyidagi shartli javoblar giyohvand moddalarga (giyohvandlik bilan bog'liq) qiziqishlarga duch kelganida paydo bo'ladigan dori (intilish) va majburiy iste'mol uchun kuchli intilishni tushuntirishga yordam beradi. Ushbu gipoteza mustaqil kuzatuvlar bilan mos keladi (Volkow va boshq. 2006b; Vong va boshq. 2006), dorsal striatumda DA darajasini ko'tarish uchun kokain bilan bog'langan replikatsiya ta'sirini kuchaytiradigan va detoksifikatsiya qilingan kokainga zo'ravonlikning subjektual tajribasining birgalikda o'sishiga sababchi bo'lgan (Fig. 5). Dorsal striatum odat o'rganishda rol o'ynagani uchun (Belin va boshq. 2009; Yin va boshq. 2004), assotsiatsiya, odatning kuchayib borishi, giyohvandlikning surunkali holati sifatida namoyon bo'lishi mumkin. Bu, giyohvandlikning asosiy kamchiliklari DA-tetiklantiruvchi shartli javoblarga bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi, bu esa intensiv intilish va kompulsiv giyohvand iste'moliga olib boradigan odatlarga olib keladi. Qizig'i shundaki, kokainga qaram bo'lgan predmetlar faol ravishda foydalanishda, shartli takliflar bilan tetiklanadigan GV, ogohlantiruvchi dorilar tomonidan ishlab chiqarilganlarga qaraganda ancha kattaroqdir (Volkow va boshq. 2011b, 2006b), shartli javoblar dori ta'sirini qisqartirgan bo'lsa ham, dorilarni qabul qilishni qo'llab-quvvatlovchi DA signalini boshqarishi mumkinligini ko'rsatadi. Shunday qilib, giyohvandlik dastlab ventral striatumda DA ning chiqarilishi orqali darhol mukofotlashi mumkin, garchi takrorlanadigan bo'lsa, odatiy ravishda rivojlanadi va preparatning konditsioner stimulyatorga o'tishi ko'rinadi. Laboratoriya hayvonlari bo'yicha o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, prefrontal korteksdan glyutamatergik prognozlar va amigdaldan VTA / SN ga va NAcga ushbu shartli javoblar (Kalivas 2009). Shunday qilib, mukofotni faqat taxmin qilish, oxir-oqibat, dori (yoki oziq-ovqat) iste'mol qilish uchun zarur bo'lgan xatti-harakatni rag'batlantirishi mumkin.
Anjir. 5 Faol kokainga qaram bo'lgan predmetlardagi shartli ogohlantiruvchi vositalar bilan bog'liq. giyohga bog'liq moddalarda (n = 11) [17C] raclopride (N = 2) neytral video (tabiat manzaralari) va ko`pgina koinot videolarini ko`rishda (kokainni boshqaruvchi sub'ektlar) ko`rish jarayonida sinovdan o`tkazilgan. b D2R mavjudligi (BPND) kaudat, putamen va ventral striatum uchun neytral video (ko'k) va kokain-videolar (qizil). Kokainga oid maslahatlar D2R ni kaudat va putamenka tushirdi. c) DXNUMXR (QQA kuchayib borayotganini aks ettiruvchi) va kokainga oid videolardan kelib chiqqan o'zboshimchalik bilan giyohning o'ziga xosligi haqidagi o'zgarishlarning korrelyatsiyasi. Ref. (Volkow va boshq. 2006b)
IQizig'i shundaki, ushbu funktsional "o'tish" tipi tabiiy nazorat qiluvchi organlar uchun ham xabar berilgandir, bu esa, ehtimol, ventraldan yangi tizimli stimuldan o'tish jarayonida striatumdan tortib, dorsal joylardan tobora o'zgarib borishi mumkin uni bashorat qilish bilan bog'liq bo'lgan qiziqishlarini qondirish. Ushbu o'tish DA signalizatsiyasi orqali amalga oshiriladi, bu esa "mukofotni bashorat qilish xatosi" (Shultz 2010). Sensor (insula yoki asosiy teshik korteksi), homeostatik (gipotalamus), mukofot (NAc), hissiy (amigdala va hippokamp) va multimodal (orbitofrontal korteks) ma'lumotlariga ishlov berish bilan shug'ullanadigan mintaqalardan DA neyronlarning keng tarqalgan glutamaterjik ta'siri , mukofotlari va shartli takliflar (Geisler va Wise.) 2008). Ayniqsa, amigdala va orbitofrontal korteks (OFC) dan DA neyronlarga va NAc ga prognozlar oziq-ovqat bilan bog'liq bo'lgan javoblarga (Petrovich 2010). Haqiqatan ham, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, obez bo'lmagan erkaklar oziq-ovqat mahsulotlariga qiziqish uyg'otmasliklarini talab qilganda, amigdala va OFK (shuningdek, hippokampusda), insula va striatumda metabolik faollikni kamaytirishi, va OFKdagi pasayish oziq-ovqat iste'molini qisqartirish bilan bog'liq (Wang va boshq. 2009). Xuddi shu kabi giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarga giyohvand iste'mol qilishni taqiqlash so'ralganda, OFK (va NAc) da metabolik faollikni taqiqlash ham xuddi shunday (Volkow va boshq. 2009b).
Shunga qaramasdan, ovqatni iste'mol qilmaydigan sog'lom odamlarda ham ro'y beradigan bunday kuchli istaklarning paydo bo'lishi mantiqqa to'g'ri kelmaydi, chunki ular miyaning noto'g'ri xatti-harakatlarni bartaraf etish qobiliyatidagi o'sish kamchiliklari bilan birlashtirilmaydi.
4 Disfunktsiyani inhibitoryal nazoratga ta'siri
Olduqcha javoblarni inkor qilish qobiliyati, odamning giyohvand moddalarni iste'mol qilish yoki qon to'kilish nuqtasidan o'tib ketish kabi noto'g'ri xatti-harakatlardan qochish qobiliyatiga hissa qo'shishi va shu bilan giyohvandlikka (yoki semirishga) bog'liqligini kuchaytiradi (Volkow va Fowler 2000; Volkow va boshq. 2008a).
BUTR tadqiqotlari uzoq davom etadigan detoksifikatsiya qilinganidan keyin bir necha oy davom etadigan, giyohvand moddalarning striatomasida D2R mavjudligida sezilarli pasayishlarni aniqladi [Volkow va boshq. 2009a)]. Xuddi shunday, kemiruvchi va natsist bo'lmagan primatlardagi preklinik tadqiqotlar ham takroriy dori ta'sirining striatal D2R darajasida pasayish bilan bog'liq ekanligini ko'rsatdi (Nader va boshq. 2006; Thanos va boshq. 2007; Volkow va boshq. 2001). Striatumda D2Rs prefrontal hududlarni modulyatsiya qiluvchi striatal bevosita yo'ldan signal berishga vositachilik qiladi; va pastki regülasyonu, hayvon modellarida dori ta'sirini sezuvchanlik darajasini oshirish uchun berilgan (Ferguson va boshq. 2011). Dori vositasida giyohvand moddalarga qaram bo'lgan odamlarda striatal D2R ning pasayishi prefrontal hududlarning kamayib borishi bilan bog'liq, chunki bu erda OFKda, gemorrotsikl prefrontal korteksda (DLPFC), glyukoza metabolizmida (miya funktsiyasini belgisi) kamayadi. ) (Volkow va boshq. 2001, 1993, 2007) (Anjir. 6). OFC, ACC va DLPFC tegishli tartibga solish, inhibitorlik nazorat qilish / tuyg'ularni tartibga solish va qarorlarni qabul qilish bilan bog'liq bo'lsa, D2R-vositachiligida DXNUMXR vositachiligi bilan bog'liq bo'lgan sub'ektlarda signalizatsiya qilish ularning xatti-harakatlarida dori vositalarining kuchaytirilishi va preparatni qabul qilish ustidan nazoratni yo'qotishi (Volkow va Fowler 2000). Bundan tashqari, OFK va ACC'deki buzuqlik majburiy xulq va dürtüsellik bilan bog'liq bo'lgani uchun (Fineberg va boshq. 2009), Ushbu hududlarning OA ning buzilishi modulyatsiyasi, giyohvandlikda ko'rilgan majburiy va dürtüsel dori qabul qilishga yordam beradi (Goldstein va Volkow 2002). Haqiqatan ham, metamfetamin bilan og'rigan bemorlarda past striatal D2R impulsivligi bilan bog'liq (Lee va boshq. 2009), shuningdek, kemiruvchilarda majburiy giyohlarni qo'llashni prognoz qildi (Everitt va boshq. 2008). Preparatning dastlabki zaifliklari prefrontal hududlarda oldindan mavjud bo'lgan va shu bilan takroriy dori foydalanish Striatal D2R da ko'proq pasayishiga sabab bo'lgan teskari stsenariy ham mumkin. Darhaqiqat, alkogolizmga salbiy ta'sir etishi (alkogolizmning ijobiy oilasi) spirtli ichimliklar bo'lmaganligi sababli, OFC, ACC va DLPFC (Volkow) da oddiy metabolizm bilan bog'liq bo'lgan oddiy striatal D2R-dan ancha yuqori ekanligini aniqlaydigan sub'ektlar bo'yicha o'tkazilgan tadqiqotlar va boshq. 2006a). Bu shuni anglatadiki, ushbu subklinikalarda alkogolizm xavfi an'anaviy prefrontal funktsiyasi striatal D2R signalizatsiyasi bilan bog'liq bo'lib, bu o'z navbatida ularni spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilishdan himoya qilgan bo'lishi mumkin.
Anjir. 6 Prefrontal miya hududlarida striatal D2R mavjudligi va metabolizm o'rtasidagi korrelyatsiya. nazorat qilish uchun aksiyali miya tasvirlari va dastlabki tasvirlar uchun kokainga qaram bo'lgan predmet uchun D2R ning striatumda mavjudligi [11C] rakloprid) va miya glyukoza metabolizmini OFC ([18FDG). b) giyohvand moddalarga qaram bo'lgan va metamfetaminga bog'liq subklinikalarda striatal D2R bilan metabolizm va OFK o'rtasidagi korrelyatsiyalar. Volkow va boshq. Dan qayta nashr etilgan. (2009a) Mualliflik huquqi (2009), Elsevier ruxsati bilan
Bashoratli ravishda, nazorat qilish davrlarida regregatatsiya belgisi ham obez shaxslar orasida topilgan. Preklinik va klinik tadqiqotlar, yuqorida aytib o'tilganidek, mukofot (NAc) bilan bog'liq bo'lgan, shuningdek, obezitda odatlar va tuzilmalar (dorsal striatum) yaratish bilan bog'liq bo'lgan striatal D2R signalizatsiya kamayib borayotganini ko'rsatdi.y (Geiger va boshq. 2009; Vang va boshq. 2001). Muhimi, striatal D2Rning kamayishi obez kemiruvchilarda majburiy oziq-ovqat iste'moliga bog'liq edi (Jonson va Kenny 2010) va obez kishilarda OFK va ACCdagi metabolik faollikning pastligi (Volkow va boshq. 2008b) (Anjir. 7a-c). OFK va ACCdagi disfunktsiyani kompulsivlikka olib keladigan bo'lsak [qarang. Review (Fineberg va boshq. 2009)], bu past striatal D2R signalizatsiyasi giperfaitiyani osonlashtiradigan mexanizmning bir qismi bo'lishi mumkin (Davis va boshq. 2009). Bundan tashqari, D2R bilan bog'liq signallarni kamaytirish ham boshqa tabiiy hosilalarga nisbatan sezgirlikni kamaytirishi mumkinligi sababli, obez shaxslardagi bu nuqson ham kompensatorli ovlashga (Geiger va boshq. 2008).
Anjir. 7 Hyperfagiya, dopamini regulyatsiya qilingan kortikostriatal davrlari orqali ishlangan zaiflashtirilgan sug'urta davri uchun kompensatsiyani ta'minlashi mumkin, bu esa ovqatlanish darajasiga yuqori sezuvchanlik (somatosensor korteks orqali qisman qayta ishlangan oziq-ovqat mahsulotlarining gefonik xususiyatlari). DA D2 retseptorlari (D2R) boshqaruvidagi (n = 10) va kasal semiz sub'ektlarda (n = 10) mavjud bo'lgan o'rtacha tasvirlar. b D2R glyukoza metabolizmi bilan bog'liq bo'lgan miya sohalarini aniqlaydigan (Statistik parametrlarni xaritalash) SPM natijalari, medial OFC, ACC va dorsolateral PFC ni o'z ichiga olgan (mintaqa ko'rsatilmagan). c Obez bemorlarda striatal D2R va ACCdagi metabolik faollik o'rtasidagi regressiya moyilligi. d semizlarda metabolizm darajasi yuqori bo'lgan joylarni aks ettiruvchi uch o'lchamli SPM tasvirlari (P <0.003, tuzatilmagan). Somatosensor homunkulusning ustma-ust tushgan diagrammasi bilan koronal tekislikda ko'rsatilgan rangli kodlangan SPM natijalari. Natijalar (z qiymati) kamalak shkalasi yordamida qizil> sariq> yashil rangda keltirilgan. Yalang'och sub'ektlar bilan taqqoslaganda, semirib ketgan odamlarda og'iz, lablar va til ifodalangan va oziq-ovqatning mazasini qayta ishlash bilan shug'ullanadigan somatosensor joylarda metabolizm darajasi yuqori bo'lgan. Volkow va boshqalarning ruxsati bilan o'zgartirilgan. (2008a) (a-c) va Vang va boshq. (2002) (d, e)
Ushbu gipoteza VTAdagi DA faolligining kamayishi yuqori yog'li oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishning keskin oshishiga olib keladigan preklinik dalillar bilan mos keladi (Stoeckel va boshq. 2008). Xuddi shunday, normal vaznli shaxslar bilan taqqoslaganda yuqori kaloriyali oziq-ovqat mahsuloti (ularga tegishli bo'lgan stimullar) bilan tasvirlangan semiz kishilar mukofot va motivatsiya davrlarining (NAc, dorsal striatum, OFC , ACC, amigdala, hipokampus va insula) (Killgore va Yurgelun-Todd 2005). Aksincha, normal vaznli nazoratlarda, yuqori kalorili taomlarni taqdim etishda ACC va OFC (ushbu loyihani NAc ga kiritish uchun jalb qilingan hududlar) ning faollashuvi ularning tana massasi indeksi (BMI) bilan salbiy bog'liqdir Stice va boshq. 2008b). Bu esa, oziq-ovqat mahsulotlarining miqdori (BMI tarkibida qisman aks ettirilgan) va mintaqalarning yuqori retseptivligi yuqori kaloriyali oziq-ovqat mahsulotlariga (OFC va ACCning faollashuvida aks ettirilgan) an'anaviy vaznli jismoniy shaxslar orasida dinamik ta'sir ko'rsatadi. semizlik.
Ajablanarlisi shundaki, semiz shaxslar oziq-ovqat iste'molidan haqiqiy oziq-ovqat iste'molidan (iste'mol oziq-ovqat mukofoti deb ataladigan) kamroq faollik ko'rsatdi, ammo iste'mol qilishni kutganlarida, ular iste'mol qilish jarayonini boshqaradigan somatosensor kortikal hududlarni yanada faollashtirdilar (Stice va boshq. 2008b). Oxirgi kuzatish, oldingi ishda, boshlang'ich (non stimulasyonda) sinov qilingan obezli sohada yuqori aktiviteyi paydo bo'lgan hududlarga to'g'ri keldi (Wang va boshq. 2002) (Anjir. 7d, e). Oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish jarayonlarini boshqaradigan hududlarning obro'li ishtirokchilari boshqa tabiiy nazorat organlari orqali oziq-ovqat mahsulotlarini afzal ko'rishlari mumkin, ayni paytda oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishda dopaminerjik maqsadlarni kamaytirish, D2R-vositachiligi kuchsiz signalizatsiyani qoplash vositasi sifatida ortiqcha iste'molga olib kelishi mumkin (Stice va boshq. 2008a). Obezlik predmetlarida oziq-ovqat iste'mol qilish uchun mukofot tizimining bu kamayib ketgan javoblari, giyohvand moddalarga qaram bo'lmagan kishilarga qaraganda giyohvand moddalarni iste'mol qilish natijasida yuzaga keladigan kamayib borayotgan zo'riqishni eslatadi.
Prefrontal korteks (PFC) ijro etuvchi funktsiyalarda, jumladan, inhibitorlik nazoratida muhim rol o'ynaydi (Miller va Cohen 2001). Bu jarayonlar D1R va D2R (ehtimol D4R) tomonidan modulyatsiya qilinadi va shuning uchun ham PFC da, giyohvandlik va semirishda pasayish darajasi past nazoratni va yuqori kompulsivlikka hissa qo'shishi mumkin. Ob'ektiv shaxslarning striatumida D2R ning pastki darajadan pastligi, PFC va ACCdagi (VKVV va boshq. 2008b), shuning uchun oziq-ovqat iste'mol qilishda ularning etishmasligi ustidan nazoratni ta'minlaydi. Haqiqatan ham, BMI bilan striatal D2R o'rtasidagi salbiy korelasyon obez hisobot qilingan (Wang va boshq. 2001) va ortiqcha vaznda (Haltia va boshq. 2007a). Ob'ektivlikda (yoki giyohvandlikda) nuqsonli PFK funktsiyalariga olib keladigan mexanizmlarni yaxshiroq tushunish muhim kognitiv domenlarda o'ziga xos nuqsonlarni yo'q qilish yoki yo'q qilish strategiyasini ishlab chiqishni osonlashtirishi mumkin. Masalan, kechiktirishni kechiktirish, ya'ni uni mukofotlashning vaqtinchalik kechikish funksiyasi sifatida mukofotni devalvatsiya qilish tendentsiyasi, dürtüsellik va kompulsivite bilan bog'liq bozukluklarla bilan bog'liq bo'lgan keng qamrovli tadqiq qilingan kognitif operasyonlardan biri. Gecikmeli diskontlashni narkobiznesda eng katta va engil, lekin kechiktirilgan mukofotlarga nisbatan katta miqdorda imtiyozli imtiyozlar ko'rsatadigan dori-darmonlar bilan qiyoslash bo'yicha o'rganildi (Bickel va boshq. 2007). Shu bilan birga, obez shaxslar bilan olib borilgan oz sonli tadqiqotlar, shuningdek, kelajakda katta yo'qotishlarga duchor bo'lish ehtimoli ortishiga qaramasdan, yuqori, tezkor mukofotlar uchun afzalliklarni topdi (Brogan va boshq. 2010; Weller va boshq. 2008). Va yaqinda yana bir tadqiqot BMI bilan hiperbolik diskontlash o'rtasidagi ijobiy munosabatni topdi va kelajakdagi salbiy oqibatlar kelajakdagi ijobiy o'zgarishlarga nisbatan kamaydi (Ikeda va boshq. 2010). Qizig'i shundaki, kechiktirishni kechiktirish ventral striatum funktsiyasiga bog'liq bo'ladi (Gregorios-Pippas va boshq. 2009) va PFC, lateral OFC (Bjork va boshq. 2009) va ULARNING manipulyatsiyasiga sezgir (Pine va boshq. 2010). Ayniqsa, DA signallarini kuchaytirish (L DOPA bilan davolash) dürtüsellik va temporal diskontlashni oshirdi.
5 Motivatsiya davrlarini jalb qilish
Dopaminerjik signalizatsiya ham motivatsiyani modulyatsiya qiladi. Quvvat, qat'iyatlilik va maqsadga erishish yo'lidagi sa'y-harakatlarini davom ettirish kabi investitsion xususiyatlar bir necha maqsadli hududlar orqali harakat qiladigan DA tomonidan modulyatsiya qilinadi, NAc, ACC, OFC, DLPFC, amigdala, dorsal striatum va ventral pallidum (Salamone va boshq. 2007). DQ registratsiyasiga qarshi signalizatsiya giyohvand moddalarni sotib olishning ilg'or g'ayrati bilan bog'liq bo'lib, giyohvand moddalarga qaram shaxslar odatda giyohvand moddalarni olish uchun o'ta og'ir xulq-atvor bilan shug'ullanadilar, hatto og'ir va salbiy oqibatlarga olib kelishi (Volkow va Li 2005). Giyohvand moddalarni iste'mol qilish giyohvandlikning asosiy motivatsion vositasi bo'lib qoladi (Volkow va boshq. 2003), giyohvand moddalar giyohvand moddalarni olish jarayoni bilan uyg'unlashadi va uni rag'batlantiradi, lekin giyohvand moddalarga aloqador bo'lmagan faoliyatga duchor bo'lganda orqaga qaytarilmasligi va befarq bo'lishga moyil bo'ladi. Ushbu siljish, miya faollashtiruvchi naqshlarni taqqoslash bilan taqqoslanadigan urg'u berish bilan taqqoslash orqali o'rganildi. Dori-darmonlar bilan giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarning prefrontal faoliyatidagi kamayishidan farqli o'laroq, giyohvand moddalar yoki giyohvand moddalar bilan uyg'unlashmagan (qarang, (Volkow va boshq. 2009a)], bu prefrontal hududlar giyohlarni zo'ravonlik qiluvchilarning istagi (ogohlantiruvchi vositalar yoki nayranglar) ta'siriga duchor bo'lganda faollashadi (Grant va boshq. 1996; Volkow va boshq. 1999a; Vang va boshq. 1999). Ushbu natija kokain bingingi epizodidan ko'p vaqt o'tgach o'rganilgan giyohvandlik bilan shug'ullanuvchilarning kuzatishlarini eslatib turadi, bu esa o'z-o'zidan o'tishi bilan bog'liq bo'lgan OFK va ACCdagi (shuningdek, dorsal striatum) metabolik faollikning o'sishini ko'rsatdi (Volkow va boshq. 1991).
Bundan tashqari, agar giyohvand moddalarga qaram bo'lgan va giyohvand moddalarga qaram bo'lmagan shaxslar orasida iv MP javoblari bo'lsa, ular ventral ACC va medial OFC (ta'sir qilish bilan bog'liq ta'sir), metabolizmning oshishi bilan javob berishdi, ikkinchisida qarama qarshi javob, bu hududlarda metabolizm (Volkow va boshq. 2005). Bu shuni ko'rsatmoqdaki, ushbu prefrontal mintaqalarning giyohvand moddalarga ta'sir etishi bilan bog'liqligi giyohvandlikka xos bo'lishi mumkin va preparatning rivojlangan istagi bilan bog'liq. Bundan tashqari, kokainlarga qaram bo'lgan predmetlar maqsadga muvofiq ravishda giyohvand moddalarni iste'mol qilishni to'xtatishga intilishni oldini olishga qaratilgan bir tekshiruv, o'zboshimchalikni inhibe qilishda muvaffaqiyatli bo'lgan sub'ektlar medial OFC (takomillashtirishning motivatsion qiymati) va NAc mukofot) (Volkow va boshq. 2009b). Ushbu topilmalar AFB, ACC va striatumning giyohvandlikda paydo bo'lgan preparatni xarid qilishda kuchli turtki bo'lganligida ham tasdiqlaydi.
Ko'rinib turibdiki, OFC shuningdek, oziq-ovqat mahsulotlariga oziq-ovqat mahsuloti qiymatini aniqlashda ham taalluqlidir (Grabenhorst va boshq. 2008; Rolls va McCabe 2007), uning mazmuni vazifasi sifatida kutilgan yoqimli va lazzatlanishini baholashga yordam beradi. PET FDG bilan normal og'irlikdagi kishilarda miya glyukoza metabolizmini o'lchash uchun oziq-ovqat mahsulotlariga ta'sir qilish OFKda metabolik faollikni oshirganligini ko'rsatdi, bu esa ochlik hissi va oziq-ovqat iste'mol qilish bilan bog'liq ta'sir ko'rsatdi (Wang et al. 2004). Oziq-ovqatni rag'batlantirish orqali OFC aktivatsiyasini kuchaytirish past oqimdagi dopaminergik ta'sirlarni aks ettiradi va DA ning oziq-ovqat iste'moli uchun jalb etilishida qatnashadi. OFC rag'batlantiruvchi mustahkamlash assotsiatsiyasini o'rganishda va rolini oshirishda rol o'ynaydi (Cox va boshq. 2005; Gallagher va boshq. 1999), konditsioner-nishonli oziqlantirishni qo'llab-quvvatlaydi (Weingarten 1983) va, ehtimol, ochlik belgilaridan qat'i nazar, overeatatsiyaga yordam beradi (Ogden va Wardle 1990). Haqiqatan ham, OFC ning disfunktsiyasi overeating bilan bog'langan (Machado va Bachevalier 2007).
Tadqiqotlar orasida ba'zi kelishmovchiliklarga qaramasdan, miya ko'rish ma'lumotlari miya hududlarida ijrochi funktsiyada (jumladan, inhibitiv nazorat) tizimli va funktsional o'zgarishlarning boshqa sog'lom shaxslarda yuqori BMI bilan bog'liq bo'lishi mumkinligi haqidagi tushunchani qo'llab-quvvatlaydi. Misol uchun, voxel asosli morfometriyadan foydalanib, keksa ayollarda o'tkazilgan MRI tadqiqotida BMV va kulrang modda hajmi (frontal hududlar) o'rtasida salbiy korrelyatsiya mavjud edi. Bu esa OFKda ijrochi funktsiyasi buzilganligi bilan bog'liq (Walther et al. 2010). Sog'lom tekshiruvlarda miya glyukoza metabolizmasini o'lchash uchun PET yordamida biz BMI va DLPFC, OFC va ACCdagi metabolik faollik o'rtasidagi salbiy munosabatni bildirdik. Ushbu tadqiqotda prefrontal hududlarda metabolik faollik sub'ektlarning bajaruvchi funktsiyalarini sinab ko'rishida prognoz qilishgan (Volkow va boshq. 2009c). Xuddi shunday, sog'lom o'rta yoshdagi va keksalardagi neytron magnit-rezonans (NMR) spektroskopik tekshiruvi BMI ning oldingi korteksdagi N-asetil-aspartat (neyronal yaxlitlik belgisi) va ACC (Gazdzinski et al. 2008; Volkow va boshq. 2009c).
Ob'ektiv va beozor shaxslarni taqqoslagan miya ko'rish ishlari, shuningdek, frontal hududlarda kamroq materiya zichligini bildirgan (frontal operculum va o'rta frontal girus) va postmortal gyrus va putamen (Pannacciulli va boshq. 2006). Boshqa bir ishda, obez va arzimas sub'ektlar orasida kulrang modda moddalarida farqlar topilmadi, bazal miya tuzilmalari va belning kestirib, nisbatlariga nisbatan oq moddalar hajmi o'rtasidagi ijobiy munosabatni qayd etdi, bu dieting orqali qisman teskari bo'lgan tendentsiya (Haltia va boshq. 2007b). Qizig'i shundaki, DPFC va OFC kabi inhibitör nazorat qilish bilan bog'liq kortikal olganlar, shuningdek, iste'mol qilishga javob sifatida muvaffaqiyatli dieterlerde ham faollashtirilgan edi (DelParigi va boshq. 2007), semirishni davolashda (shuningdek, giyohvandlikda) xatti-harakatlarning qayta o'qitish uchun potensial maqsadini taklif qiladi.
6 Interoseptiv sxemani jalb qilish
Neuroimaging tadqiqotlari, o'rta insula oziq-ovqat, giyoh va sigaretning istaklari uchun muhim rol o'ynashini ko'rsatdi (Bonson va boshq. 2002; Pelchat va boshq. 2004; Vang va boshq. 2007). Insulaning ahamiyati ushbu mintaqada zarar ko'rgan sigaret chekuvchilar (ammo tashqaridan izolyatsion bo'lmagan lezyonlarga duch kelgan chekuvchilarni nazorat qilmaslik) osonlikcha chekish va istaklarni yoki nüksni boshdan kechirishni to'xtatganliklari to'g'risida xabar berilgan (Naqvi va boshq. . 2007). Insula, ayniqsa, uning oldingi hududlari bir nechta limbik mintaqalarga (masalan, ventromedial prefrontal korteks, amigdala va ventral striatum) o'zaro bog'lanadi va avtonom va visseral ma'lumotlarni tuyg'u va motivatsiya bilan birlashtiradigan interoseptiv funktsiyaga ega bo'lib, Ushbu chaqiruvlarni ongli ravishda anglash (Naqvi va Bechara 2009). Haqiqatan ham, miyani lezyonlardagi tadqiqotlar, ventromedial PFC va insula emotsional qaror qabul qilishni qo'llab-quvvatlaydigan tarqatilgan davrlarning zarur qismlariga bo'lishini ko'rsatadi (Clark va boshq. 2008). Ushbu gipotezaga muvofiq, tasvirlash ishlari izchil ravishda istak davomida insulinning differentsial faolligini ko'rsatmoqda (Brody va boshq. 2009; Goudriaan va boshq. 2010; Naqvi va Bichara 2009; Vang va boshq. 1999). Shunga ko'ra, bu miya hududining reaktivitesi, relapsın öngörülmesine yordam beradigan biomarker vazifasini bajarish uchun önerilmektedir (Janes va boshq. 2010).
Insula shuningdek ta'mga o'xshash ovqatlanish xulq-atvorining ko'p jihatlarida ishtirok etadigan asosiy tattalik maydonidir. Bundan tashqari, rostral insula (birlamchi ta'mga korteksga bog'langan) OFC ga kiruvchi oziq-ovqat mahsulotlarining yoqimli yoki mukofot qiymatining multimodal namoyishini ta'sir qiluvchi ma'lumot beradi (Rolls 2008). Insulani tananing interoseptiv tushunchasida ishtirok etishi tufayli hissiy hissiyot (Kreyg 2003) va motivatsiya va tuyg'u (Rolls 2008), obezlikda insullar etishmovchiligining hissasi kutilishi mumkin. Haqiqatan ham, oshqozon shikastlanishi posterior insuliyaning faollashuviga olib keladi, bu uning tana holatini tushunishida o'z rolini aks ettirishi mumkin (bu holda to'liqlik) (Wang et al. 2008). Bundan tashqari, oshqozon-ichaklarda emas, balki oshqozon shilimshiqligida amigdala faollashuvi va oldingi insula (Tomasi va boshq. 2009). Obigit subyektlarda amigdala reaktsiyalarining etishmasligi to'yka (to'liq oshqozon) bilan bog`liq bo`lgan tana holatlarining interferentsial xabardorliklarini aks ettirishi mumkin. DA tomonidan tashkillashtirilgan faollikning modulyatsiyasi yomon o'rganilmagan bo'lsa-da, ULARNING INSULA orqali vositachilik qilinadigan mazali ovqatlardan tatib ko'rishga javob berishda ishtirok etganligi e'tirof etiladi (Hajnal va Norgren 2005). Insonlarni ko'rish bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, taomni mazali taomlar insula va midbrainlarni faollashtirgan (DelParigi va boshq. 2005; Frank va boshq. 2008). Shu bilan birga, oziq-ovqatning kaloriya mazmunini aniqlash uchun DA signalizatsiyasi ham zarur bo'lishi mumkin. Masalan, normal vaznli ayollar kaloriya (sukroz) bilan tatlandırıcı tatildiklerinde, insula va dopaminerjik midbrain joylari faollashdi, ammo kalorisiz tatlandırıcıyı (sükraloz) tatib ko'rish insula faqat aktifleştirildi (Frank va boshq. 2008). Obez fanlar, shakar va yog 'tashkil topgan suyuqlik taomini tatib ko'rganda normal nazoratdan ko'ra kattaroq faollashuvni namoyish etadi (DelParigi va boshq. 2005). Aksincha, anoreksiya nervozadan tiklangan subkutanlar, sukrozni tatib ko'rganda va oddiy elementlarda kuzatilganidek, insular faollashuvida yoqimli his-tuyg'ularni uyg'otishda insulda kamroq faollashuvni ko'rsatadi (Wagner va boshq. 2008). Birlashtirilgach, bu natijalar turli xil ishtahani xulq-atvorga qarshi nazorat qilishda ta'mga ta'sirlanishiga javoban insulning regulyatsiya qilinishini ehtimolga keltiradi.
7 Qiyinchilikning sxemasi
Yuqorida aytib o'tganimizdek, mukofotni oldindan belgilashga qaratilgan mashqlarda (konditsionerlik), mukofotning o'zi emas, balki mukofotni baholashga javoban dopaminergik hujayralarga olib keladi. Boshqa tomondan, va bu mantiq bilan mos keladigan, kutilgan mukofotni amalga oshmasa, dopaminerjik hujayralar odatdagidan kamroq ishlaydi (Schultz va boshq. 1997). Kümülatif dalillar (Christoph va boshq. 1986; Lisoprawski va boshq. 1980; Matsumoto va Hikosaka 2007; Nishikawa va boshq. 1986), VTA'da dopaminerjik xujayralarni otishni kamaytirishni nazorat qiluvchi mintaqalardan biri bo'lib, kutilgan mukofotni qo'lga kiritilmasligini kuzatishi mumkin (Kimura va boshq. 2007). Shunday qilib, surunkali dori ta'sirining natijasi sifatida, habenulaning sezgirligi, giyohvand moddalarni saqlashga nisbatan katta reaktivlik ostida qolishi mumkin. Darhaqiqat, giyohga qaram bo'lgan predmetlardagi nabenulalarning faollashuvi dori ta'siriga ta'sir qilishda giyohvand moddalarni iste'mol qilishning xatti-harakatlariga bog'liqdir (Brown va boshq. 2011; Zhang va boshq. 2005). Nikotin holatida, habenula ichidagi x5 nikotinik retseptorlari katta dozalarda nikotinga qarshi bo'lgan javoblarni modulyatsiya qiladi (Fowler va boshq. 2011); va habenula ichidagi a5 va x2 retseptorlari nikotinning chiqarilishiga taalluqlidir (Salas va boshq. 2009). Xabeaning zararli stimulyatsiyaning ta'siriga duchor bo'lganida (deaktivatsiya qilish) va uni faollashtirishda DA neyronlarning javobiga javoban, biz bu erda "antirevars" uskuna yetkazib beradigan signal sifatida tanishamiz.
Ovqatlar, oziq-ovqat mukofoti bilan shug'ullanadigan o'xshash rol o'ynaydilar. Juda yoqimli oziq-ovqat ratsioni kalamushlarda semizlikni keltirib chiqarishi mumkin, bunda bazolateral va bazomedial amigdalada m-opioid peptid ulanishi ortishi bilan bog'liq bo'lgan og'irlik oshadi. Qizig'i shundaki, mediyal nabenulya og'irligi oshgan (ozroq oziq-ovqat iste'mol qiladigan) kalamushlarda taomlanadigan ovqatlarga ta'sir qilgandan so'ng, m-opioid peptidi ulash (taxminan 40%) darajasida sezilarli darajada yuqori ekanligini ko'rsatdi (Smit va boshq. 2002). Bu shuni ko'rsatadiki, ovqatlanish taomlari mazali ovqatlar mavjudligi sharoitida ortiqcha ovlash bilan shug'ullanishi mumkin. Bundan tashqari, lateral nabenuladan katta kirishni olgan rostromedial tegmental yadrodagi neyronlar VTA DA neuronlarini loyihalashtiradi va oziq-ovqatdan mahrum bo'lgandan keyin faollashadi (Jong va boshq. 2009). Ushbu topilmalar xiralashgan ogohlantiruvchi ta'sirlarga yoki vositachilik qilish yoki dori chiqarish vaqtida sodir bo'lgan holatlarga nisbatan vositachilik qilishda nabenulalar uchun rol o'ynaydi.
Nabenulani o'z hissiy tarmoqlardagi antirexizmat markazi sifatida jalb qilish, giyohvand moddalarni iste'mol qilishda giyohvand moddalarni iste'mol qilish vositasi sifatida qabul qilingan sensitizatsiyalangan mukofotga qarshi javoblarni (amigdalning yuqori sezuvchanligi va kortikotropinni chiqarib yuboradigan faktordagi signallarni oshiruvchi vositalar orqali) ilgari nazariy modellarga mos keladi (Koob va Le Moal 2008). Xuddi shunga o'xshash antirevasion javoblar semizlikda ortiqcha oziq-ovqat iste'mol qilishiga ham yordam berishi mumkin.
8 Patolojik Uyuşturucu va oziq-ovqat mukofoti: yangilangan Mehnat modeli
Tdori vositasini ishlatishga urinish yoki qon to'kish nuqtasidan o'tib ketadigan ovqatga qarshi turish qobiliyatini oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish va preparatni iste'mol qilish istagini belgilashga qaratilgan shartli javoblarga qarshi turish uchun yuqoridan pastga yo'naltirilgan neyronal davrlarning to'g'ri ishlashini talab qiladi. oziq-ovqat / dori. Bu erda biz oltita bu davrni ta'kidladik: mukofot / salohiyat, shamollatish / odatlar, inhibitorlik nazorat qilish / ijro funktsiyasi, motivatsiya / haydovchi, interfaception va qashshoqlikdan qochish / stress reaktivligi. 8). Bu erda keltirilgan tasvirlash ma'lumotlariga asoslanib, biz dori / oziq-ovqat effektlari (shartli javoblar) va giyohvand moddalarni iste'mol qiladigan yoki oziq-ovqat mahsulotlarini ortiqcha iste'mol qilishni saqlaydigan buzilgan neyrofizyolojik ta'sirlar o'rtasidagi kelishmovchilikdir. kutilgan mukofot. Bundan tashqari, erta yoki uzoq davom etadigan utilizatsiya / dieting davrida sinovdan o'tkaziladimi, giyohvandlik / obezlik subyektlari striatumda (shu jumladan, NAc) pastki D2Rni ko'rsatadi, bu esa bemorning boshlang'ich faoliyatida pasayish (frontal korteks orbiti) va inhibitory nazorat qilish (ACC va DLPFC), buzilishi kompulsivlik va dürtüsellik bilan sonuçlanır. F.ichki va tashqi dalillar, shuningdek dori vositalari yoki oziq-ovqat mahsulotlarini majburiy iste'mol qilishga olib keladigan tizimli nomutanosibliklarda interoseptiv va aversiv elektronlar rolida paydo bo'lgan.
Anjir. 8 Modellashtirish, o'zaro bog'liqlik davriy tarmoqlari, giyohvandlik va surunkali ovqatingizni keltirib chiqaradigan murakkab stereotipik xatti-harakatlarga olib keladigan keskinliklar: (DLPFC, ACC, inferior frontal korteks va lateral OFC), nazorat qilish (xotira uchun akkumts, VTA va ventral pallid), konditsionerlik / xotira (amigdala, medial OFC, hippocampus va odatiy dorsal striatum) motivatsiya / haydovchi (ventral ACC, VTA, SN, dorsal striatum va vosita korteksini aniqlash uchun medial OFC). Naj, yadro akumbenslari, o'zaro muloqot (Insula va ACC) va xushmuomalalik / ajralish (Habenula). a Bu davrlar muvozanatli bo'lganda, bu to'g'ri inhibitiv nazorat va qaror qabul qilishga olib keladi. b) giyohvand moddalar iste'mol qilish bilan boshlangan va motivatsiya / qo'zg'aluvchanlikni faollashtirilishi bilan davom etadigan ijobiy hisoblash loopini qo'llab-quvvatlaydigan, giyohvandlik, motivatsiya va xotira davrlarini takomillashtiruvchi kutish qiymati nazorat qilish o'chirib qo'yilganda, giyohvandlik vaqtida va xotira sxemalari. Bu davralar, ruhiy ahvolni tartibga soluvchi davrlar bilan, jumladan, stress reaktivligi (amigdala, gipotalamus, habenulani o'z ichiga olgan) va interaksiyalar (shu bilan insula va ACCni o'z ichiga oladi va o'zboshimcha his-tuyg'ulariga hissa qo'shadi) bilan o'zaro ta'sir qiladi. Glutamat, GABA, norepinefrin, kortikotropinni chiqaruvchi omil va opioid retseptorlari, shu jumladan, ushbu neyrokatalogiyada bir nechta neyrotransmitterlar qo'llaniladi. CRF, kortikotropinni chiqaruvchi omil; SH, norepinefrin. Volkow va boshq. (2011b)
Ushbu kontaktlarning zanglashiga olib keladigan ketma-ket buzilishlar oqibatida, shaxslar 1 ni boshdan kechirishi mumkin), boshqa nazoratchilar hisobiga preparatning / oziq-ovqat mahsulotlarining (motivatsiyasi va odatlar bo'yicha o'rganilgan assotsiatsiyalarga bog'liq) takomillashtirilgan motivatsion qiymati (mukofot davri ), 2) dori / oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishning qattiq istagi (majburiy ijro funktsiyasi bilan bog'liq) natijasida paydo bo'lgan, majburiy giyohvandlik / oziq-ovqatni olish va 3) kuchaytirilgan stress reaktivligi va g'ayriinsoniy holatdan qochish uchun dori-darmonlarni olib kirishga olib keladi.
Ushbu model giyohvand / oziq-ovqat mahsulotlarini takomillashtirish xususiyatlarini kamaytirish, tabiiy nazorat qiluvchilarning foydali xususiyatlarini qayta tiklash / takomillashtirish, shartli ravishda o'rganilgan uyushmalarni inhibe qilish, giyohvand moddalarga qaram bo'lmagan / oziq-ovqat bilan bog'liq faoliyatni rag'batlantirishni kuchaytirish, stress reaktivligini kamaytirishga qaratilgan giyohvandlikka qarshi juda ko'p terapevtik yondashuvni taklif qiladi. , kayfiyatni yaxshilash va umumiy maqsadli inhibitoryal nazoratni kuchaytirish.
rahmat
Mualliflar Milliy Sog'liqni saqlash institutlarining NIAAA intramural dasturining qo'llab-quvvatlashiga minnatdorchilik bildiradi.
Manbalar
;
