Oziq-ovqat mukofotlari, giperfagiya va semirib ketish (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natali R. Lenardva Endryu S Shin

Kutilmagan semizlik muammosini hisobga olgan holda, "mening ko'zlarim oshqozonimdan kattaroq" kabi so'zlar qadrini oshiradi va kemirgenlar va odamlarda olib borilgan so'nggi tadqiqotlar nafaqat naychalarga bo'lgan nafaqa yo'llari nafaqat giyohvandlikka, balki xushbo'y ovqatlar va oxir-oqibat obezlik. Oziq-ovqat mukofotining asosiy sababi va rag'batlantiruvchi ta'sirni ichki davlat signallari bilan ifodalovchi neyral yo'llar va mexanizmlarni aniqlashda so'nggi yutuqlarni tasvirlab berganimizdan so'ng, biz ovqatlantiruvchi oziq-ovqat sotib olish, giperfagiya va semirib ketish o'rtasidagi mumkin bo'lgan dumaloq munosabatni tahlil qilamiz. Erta yoshda mukofot funktsiyalarida individual farqlar mavjudmi va ular keyin hayotda semirishni rivojlantirish uchun javobgar bo'lishi mumkinmi? Dori-darmonlar va spirtli ichimliklar kabi giyohvand moddalarni qayta-qayta takrorlanmasligi sezuvchanlik kaskadini o'rnatadimi? Mukofot vazifalari semiz davlatning ikkinchi darajali ta'siri bilan almashinadimi, masalan, yallig'lanish, oksidativ va mitokondriyal stress yo'llari orqali signalizatsiya kuchayib bormoqda? Bu savollarga javob berish semizlikning oldini olish va davolash hamda uning oqibatidagi kasalliklari, shuningdek, ovqatlanishning buzilishi, giyohvandlik va spirtli ichimliklarga qaramligini sezilarli darajada ta'sir qiladi.

Ovqatlanishning ko'p zavqlari.

Ovqatlanish, odatda, yoqimli va foydalidir, va ovqatlanishning xush yoqimliligi salbiy va dushman muhitda ushbu muhim xatti-94). Shunday qilib, oziq-ovqat, tabiiy ravishda, bir kishining metabolik sifatida och bo'lsa, boshqalarning boshqa xatti-harakatlari bilan raqobatlashadigan kuchli tabiiy kuchdir. Ingestive xatti-harakat ovqat eyish bilan chegaralanib qolmaydi, lekin tayyorgarlik, iste'mol va keyinki bosqichlar15). Hedonik baholash va mukofotni qayta ishlash ushbu uch bosqichning har birida yutuvchi xatti-harakatlarda amalga oshiriladi va ularning natijalarini tanqidiy ravishda aniqlaydi.

Tayyorgarlik bosqichida, oziq-ovqat bilan og'zaki aloqa o'rnatilishidan oldin, mukofot talabchanligi muhim rol o'ynaydi. Bu bosqichni xarid qilish bosqichi (rejalashtirish, tayyorlash) va appetit fazasi (oziq-ovqatni ko'rish va hidlash) bilan boshlang'ich fazasiga (boshqa harakatlardan e'tiborni almashtirish) bo'linishi mumkin. Boshlang'ich bosqichi - aniq maqsadga yo'naltirilgan faoliyatni amalga oshirish uchun tanlov, tanlov yoki qaror qabul qilishning muhim jarayonidir. E'tibor almashish uchun javob beradigan qaror qabul qilish jarayoni zamonaviy neyrokonomik sohada markaz hisoblanadi va mukofotni kutish jarayoni, ehtimol bu jarayonning natijasini belgilaydigan asosiy omil hisoblanadi. Tadqiqot shuni bildiradiki, bu tanlovni amalga oshirish uchun miya mukofotni kutish va iste'mol / xarajatlar / daromadni optimallashtirish uchun avvalgi tajribadan kuch / xavf talabini taqdim etadi (76, 111, 118, 139, 148). Shunday qilib, ushbu yangi maqsadni amalga oshirish to'g'risidagi qaror, asosan, mukofotni kutishga, lekin aslida uni iste'mol qilmaslikka bog'liq. Qaror qabul qilish va mukofotni haqiqatan ham iste'mol qila olish o'rtasidagi vaqt oralig'i bu xarid qilish bosqichidir. Ushbu bosqich bizning ajdodlarimizda va bugungi kunda erkin yashovchi hayvonlarda juda uzoq bo'lgan, masalan, Kanadalik tog 'echkisi uning sho'r ishtahasini qondirish uchun balandlikdan daryo bo'yiga yuz mildan ko'proq pastga tushgan. Mukofot kutish bu safar davomida diqqatni jamlash uchun asosiy haydovchi bo'lib ko'rinadi. Ishtahani ochish bosqichida ovqatning birinchi ısırığını ko'rish, hidlash va oxir-oqibat tatib ko'rish kabi maqsad ob'ektining darhol hissiy xususiyatlari, oldindan taxmin qilingan mukofot qiymatiga birinchi mulohazani berishni boshlaydi va uning rag'batlantiruvchi kuchini keskin oshirishi mumkin. Ishtahaning bunday kuchayishi fransuzlar tomonidan anekdot sifatida l'appetit vient en mangeant deb nomlangan sefalik faz reaktsiyalarining paydo bo'lishi bilan namoyon bo'ladi (ishtaha birinchi tishlanganda o'sadi). Birinchi luqma, shuningdek, agar u kutilgan natijalarni bajarmasa yoki hatto toksik bo'lsa, ovqatni rad etishning so'nggi imkoniyati.

Ovqatlanish davri (ovqatlanish) dastlabki ertaga asoslangan holda boshlanadigan kutilgan kutish muddati tasdiqlangan yoki oshib ketganda boshlanadi. Ovqatlanish vaqtida, bevosita, to'g'ridan-to'g'ri lazzat asosan go'shtli va xushbo'y his-tuyg'ulardan kelib chiqadi.166). Ovqatlanish bosqichining uzunligi juda o'zgaruvchan, chunki gamburgerni yutib yuborish uchun bir necha daqiqa vaqt sarflanadi, lekin besh soatlik ovqatni yoqtirish uchun soatlab vaqt talab etiladi. Bunday uzoq vaqt ovqatlanish vaqtida, oziq-ovqat mahsuloti iste'mol qilish, og'zaki mukofot bilan o'zaro munosabatlarga ega bo'lgan postoral mukofot jarayonlarini tobora ortib boradi.

Kechiktirib bo'lmaydigan davr ovqatni tugatishdan boshlanadi va keyingi ingibitorga qarshi davom etadi. Ushbu bosqich, to'yintirish va to'yish mexanizmlari to'liq o'rganilgan bo'lsa va to'yinganlik omillarining uzun ro'yxati aniqlangan bo'lsa-da, mukofotni qayta ishlash nuqtai nazaridan eng xushbo'y xulq-atvorning eng murakkab va eng kam tushunilgan bosqichi hisoblanadi. Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, oshqozon-ichak traktida va tananing boshqa joylarida ozuqa sezgichlari ovqat paytida va undan keyin oziq-ovqat mukofotini ishlab chiqarishga yordam beradi153). Og'iz bo'shlig'ida topilgan bir xil ta'mli retseptorlari ham ichak epiteliya hujayralarida ifodalanadi (144) va gipotalamus (131). Ammo, barcha ta'mni qayta ishlash genetik manipulyatsiya bilan bartaraf etilgan bo'lsa ham, sichqon suvni shakarni afzal ko'rishni o'rganadi, bu esa glyukoza ishlatish jarayonlari bilan oziq-ovqat mukofotini ishlab chiqarishni taklif qiladi (44). Og'zaki mazali ovqatlarning o'tkir zavqidan ko'ra, umrning oxirigacha davom etadigan mamnunlikning umumiy tuyg'usi bor va ehtimol taomning mustahkamlash quvvatiga hissa qo'shadi. Bundan tashqari, odamlarda ovqat ko'pincha qiziqarli ijtimoiy o'zaro munosabatlarga va yoqimli havoga ko'tariladi. Nihoyat, ma'lum ovqatlarni iste'mol qilish yoki kaloriyalarni iste'mol qilishni qisqartirish yanada sog'lom va uzoq umr ko'rish orqali to'lashni bilish yana boshqa baxtga yoki mukofotga erishish mumkinligini bilish.

Shunday qilib, turli xil hissiy ogohlantiruvchi va emotsional holatlar yoki turli xil temporal rejimlarga ega his-tuyg'ular ovqatlanishning ajoyib tajribasini o'z ichiga oladi va asosiy neyron funktsiyalari faqat tushunila boshlanadi.

Oziq-ovqat mukofotining nerv tizimi mexanizmlari: sevish va istak.

Ochlik markazi yo'qligi kabi, miyada ham hech qanday lazzat markazi yo'q. Yuqorida aytib o'tilganidek, yutuvchi (va boshqa) harakatchan harakatlarda zavq va mukofotning murakkab ishtirokini hisobga olgan holda, ko'plab neyral tizimlar ishtirok etishi aniq. Oddiy elementlarni o'z ichiga olishi mumkin bo'lsa-da, nerv sistemalari, yoqimli taomni o'ylab, og'zida shakarni iste'mol qilish yoki to'yguncha ovqatdan keyin orqaga qarab suzish orqali faollashadi. Ushbu farqlarni va umumiy elementlarni aniqlash uchun ingichka xulq-atvor sohasidagi tadqiqotchilarning yakuniy maqsadi hisoblanadi.

Ehtimol, eng oson o'tish mumkin bo'lgan jarayon - bu og'izdagi shakar bilan yaratilgan o'tkir zavq. Hatto primitiv nerv sistemasi bilan mevali pushtda ham shakar bilan neyronlarning faollashtirilishi, achchiq modda bilan ogohlantirilishi, subesofagial gangliyonda juft motorli neyronlarning kuchayishiga yoki rad etishga olib keladi (68), ta'mining hayvonga muayyan oziq-ovqatlarni qabul qilish yoki rad etishini aytgan qattiq tizim sifatida rivojlanganligini tasdiqlovchi dalillarni qo'shib qo'ydi. Shirin yoki achchiq ta'mli retseptorlari hujayralarida odatda baxtsiz ligand uchun retseptorlarning transgenik ifodasi bo'lgan sichqonlarda ligand bilan stimulyatsiya yoki kuchli ta'sirni kuchaytiradigan yoki shirin eritmalarning oldini olish197). Ko'pincha hayratlanarli xinin, mushakchali achin ligand, shirin ta'mga ega bo'lgan ta'mli retseptor hujayralarida achchiq qabul qiluvchi ifodalangan sichqonlarda kuchli ta'sir ko'rsatdi (114). Ushbu topilmalar shuni ko'rsatadiki, yoqtirmaslik va yoqmaslikning eng ibtidoiy shakllari allaqachon periferik gustatura yo'llarining tarkibiy qismlariga xos bo'lishi mumkin. Decerebrat rat (70) va anensefalik chaqaloq (171), shirinliklarni tatib ko'rganda xarakterli baxtli yuzning ifodasi (11, 13), miya chastotasida neyrologik ravishda tashkil etilgan bo'lib, oldinga siljishning "eng yoqimsiz" shaklini ifodalash uchun forevrning zarur emasligini ko'rsatmoqda13). Sutemizuvchilardan kaudal miya sindromi subesofagial ganglionga mos keladi, bu erda til va ichakdan bevosita hissiyotlarni qaytarish asosiy vosita sindirish usullariga166, 179). Shunday qilib, ushbu asosiy brainstem davriyligi, lazzatning ta'sirlanishini foydali va ehtimol yoqimli ekanligini tan olishi va tegishli xatti-harakatlarni boshlashi mumkin.

Biroq, bu ibtidoiy ta'mga yo'naltirilgan refleksiv xatti-harakatlarning ayrimlari miya chizig'ida tashkil etilgan bo'lsa ham, miya konstruktsiyasi odatda izolyatsiyada faoliyat yuritmaydi, ammo oldingi ilm-fan bilan chambarchas aloqa o'rnatadi. Hatto Drosophila, ta'mga xos retseptor hujayralari ta'mga yo'naltirilgan yurish-turish uchun mas'ul bo'lgan vosita neyronlari bilan to'g'ridan-to'g'ri sinaps qilmaydi (68), asab tizimining boshqa sohalaridan modulyatsion ta'sirlar uchun ko'p imkoniyatlar qoldiradi. Darhaqiqat, mazali taomlarning to'liq hissiy ta'siri va odamlarda subyektiv lazzat tuyg'usi uchun, ta'mi amigdala, shu jumladan, primer maydonlarda hid va og'iz hissi, shuningdek, boshlang'ich va yuqori darajadagi sezgir kortikal maxsus oziq-ovqat mahsulotlarining sensorial vakilliklarini shakllantirish uchun insular va orbitofrontal korteks43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). Bunday hissiy hislar yoki tasavvurlar sub'ektiv zavqlanishni keltirib chiqaradigan aniq asab yo'llari (Berrijning "yoqtirish", qarang glossariy) aniq emas. Insoniyatdagi neyroimaging tadqiqotlari subyektiv baho bilan o'lchanadigan lazzatlanish orbitofrontal va ehtimol insulin korteks qismlari13, 99).

Hayvonlarda lazzatlanishning ong osti qismlariga (Berrijning asosiy "yoqtirish") va nafratlanishiga eksperiment sifatida kirish mumkin va bir nechta o'ziga xos sinov paradigmalaridan biri yoqimli (odatda shirin) yoki aversiv stimullarni tatib ko'rishda orofakial ifodalarni o'lchashdir.11). Ushbu usul yordamida Berrij va uning hamkasblari (12, 122) nukleus akumbens qobig'ida va ventral pallidumda tor doirada aniqlangan, m-opioid retseptorlari vositasida yoqimli ("likning") qaynoq nuqtalarini ko'rsatdi. Yaqinda m-opioid retseptorlari antagonistining yadroviy akumbenlarni in'ektsiyasini vaqtinchalik sukroz uyg'otuvchi ijobiy hedonik orofasial reaktsiyalarni (masalan,158). Birgalikda topilgan natijalar yadrodagi akumbenslarda (ventral striatum) endogen m-opioid signalizatsiyasi "likning" ifodasida muhim ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatadi. Chunki o'lchangan xulq-atvorining miya chastotasi ichida tashkil etilishi sababli, ventral striatal "sevish" nuqtasi qandaydir tarzda aloqada bo'lishi kerak bu asosiy reflekt devredeyle bilan birga, aloqa yo'llari aniq emas.

Eng muhim savollardan biri - mukofot olishning maqsadi motivlarga113). Ko'pgina hollarda, motivatsiya o'tmishda zavq olib keladigan narsaga, ya'ni yoqtirgan narsalarni xohlashiga erishish orqali amalga oshiriladi. Mesolimbik dopamin proektsion tizimidagi dopamin signalizatsiyasi ushbu jarayonning muhim tarkibiy qismi bo'lib hisoblanadi. Ventral tegmental hududidan dopamin neyron proektsiyalarining ventral striatumdagi yadro gabaritlari bilan fazaik faolligi yutish xatti-harakatlarining tayyorgarlik bosqichida (qaror qabul qilish jarayonida) ayniqsa ishtirok etadi (26, 148). Bundan tashqari, sukroz kabi mazali taomlar iste'mol qilinadigan bo'lsa, doimiy va shirinlikka bog'liq bo'lgan o'sish yadroviy akumbens dopamin darajasida va aylanma (75, 80, 165). Nukleus akumbensidagi dopamin signalizatsiyasi, shu bilan birga, ingichka ichishning tayyorgarlik va iste'mol bosqichlarida ham rol o'ynaydi. Nukleus akumbens qobig'i shunday bo'ladi, ya'ni lateral gipotalamus va ventral tegmental maydonni o'z ichiga olgan neyronli pastadir, orexin neyronlar asosiy rol o'ynaydi (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Ushbu pastadir, yuqorida muhokama qilinganidek, lateral gipotalamusga mavjud bo'lgan metabolik vaziyat signallari orqali maqsadli narsalarga rag'batlantirish qobiliyatini aniqlash uchun muhimdir.

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, uning tarkibiy qismlarini ajratish bo'yicha ajoyib so'nggi harakatlar bo'lgan bo'lsa-da, funktsional tushunchasi va oziq-ovqat mukofotining ostida bo'lgan neyron devorlar hali-hanuz aniqlanmagan. Ayniqsa, kutish, to'ldirish va qon to'kish davrida hosil bo'lgan mukofotni hisoblash va integratsiya qilish qanchalik yaxshi tushunilmaydi. Insonlarda zamonaviy neyroimaging texnikasi va hayvonlarda invaziv neyroximyoviy tahlillar bilan kelajakdagi tadqiqotlar yanada to'liq tushunish uchun zarur bo'ladi. Ehtimol, bunday his-tuyg'ularni harakatlarga tarjima qilishdagi eng muhim ishlov berish bosqichi Berrijning "rag'batlantiruvchi qobiliyat" deb atalishi hisoblanadi. Bu mexanizm ochlikdan hayvonga tuzni talab qilishini bilish uchun kaloriya yoki tuzni yo'qotadigan organizmga muhtojligini bilish imkonini beradi. Gidonik jarayonlarning metabolik holat bo'yicha modulyatsiyasi quyida muhokama qilinadi.

Gipotalamus orqali modulyatsiya.

Gipotalamus ichida ark neytral yadrosi uning neyropeptidi Y va proopiomelanokortin neyronlari dastlab metabolik signallarni birlashtirishda alohida rol o'ynaydi deb o'ylashgan. Ammo aniq, leptin retseptorlari ventromedial, dorsomedial va premammillar yadrolari kabi boshqa gipotalamus sohalarida, shuningdek, ular leptinning oziq-ovqat iste'mol qilish va energiya sarfiga ta'siriga hissa qo'shadigan lateral va periferik sohalarda joylashgan (101, 102). Uzoq vaqt davomida ma'lum bo'lganidek, lateral gipotalamusning elektrostansiyalanishi oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni keltirib chiqarmoqda va sichqonchalar tez-tez elektrostimetalni o'z-o'zini boshqarish uchun o'rganadilar (83, 183). Metabolizm signallari lateral gipotalamal o'z-o'zini stimulyatsiya qilish va oziqlantirish uchun stimulyatsiya sindromini modulyatsiya qiladi (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Oxirgi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, lateral hipotalamusli neyronlar orexin77, 199) va neytotensin kabi boshqa transmitterlar (101, 107) motivatsiyani harakatga aylantirishda hal qiluvchi ahamiyatga ega bo'lgan o'rta miya dopamin neuronlariga modulyatsion kiritish imkonini beradi10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Orexin neyronlari leptin, insulin va glyukoza kabi turli xil metabolik holat signallarini2, 25, 51, 107, 160). O'rta miya dopamin neyronlaridan tashqari, orexin neyronlari ham oldingi va orqa miya bo'ylab keng tarqalgan. Xususan, talamus va kolinerjik striatal internoreronlarning paraventrikulyar yadrosiga orexin proektsiyalarini o'z ichiga olgan hipotalamik-talamik striatal loop (93) va koidal miya strukturasida oromotor va avtonom motor joylariga orexin proektsiyalari (6). Bu strategik prognozlar yonalishli hipotalamik orexin neyronlarni ichki sharoitlarni atrof muhitga moslashtirib, optimal moslashuvchan tanlovlarni amalga oshirish uchun ideal holatga keltirdi.

Mezolimbik dopamin tizimi orqali "istak" ni modulyatsiya qilish.

Yaqin vaqtlarda mbb dopamin neyronlarining metabolik holat signallari orqali bevosita modulyatsiyasi uchun katta dalillar to'plangan. Dastlabki namoyishdan so'ng leptin va insulinning to'g'ridan-to'g'ri bu miya joyiga tushirilishi oziq-ovqat bilan ta'minlangan joyning afzalligini (masalan,61), boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, leptinli in'ektsiyalar dopamin neyron faolligini kamaytirar va oziq-ovqat mahsulotlarini keskin pasaytirar edi, lektin retseptorlari adrenoviralning ayniqsa ventral tegmental sohada (VTA) adenoviral noqonuniy tarqalishi sakkarozning afzalligi va uzoq vaqt davomida mazali taom iste'mol qilishiga olib keldi84). Aksincha, VTA ichida to'g'ridan-to'g'ri grelin harakati dopamin neyronlarini faollashtiradi, akumbens dopamin aylanishini oshiradi va oziq-ovqat iste'molini oshiradi (1, 88, 116). Birgalikda, bu topilmalar grelin orksigenik harakatining bir qismi va leptinning anoreksigenik haydalishiga midbrain dopamin neyronlari orqali vositachilik qiluvchi vazifalarni bevosita modulyatsiya qilish orqali erishiladi. Biroq, bu modulyatsiya yanada murakkabroq bo'lishi mumkin, chunki leptin etishmayotgan sichqon (leptin-retseptorlari signalizatsiyasi yo'qligi) dopamin neyronlarning faolligini ortishidan ko'ra siqilib qoladi [sichqonlarning virusli taqiqlash tajribalaridan kutilgan84)] va leptinni tiklash usuli an'anaviy dopamin neyronlarning faolligini, shuningdek, amfetamin bilan indikator lokomotiv sensitizatsiyasini (63). Bundan tashqari, oddiy kalamushlarda leptin tirozin gidroksilaza faolligini va amfetamin vositasida dopamin effekti hosil qiladi,119, 124). Bu keyingi asosiy bo'limda muhokama qilingan mukofot-kamchilik gipotezasida taklif qilinganidek, bosimli mezolimbik dopamin signalizatsiya tizimi (haddan tashqari faol bo'lmagan) o'rniga kompensatorli giperfaiya va semirib ketishning rivojlanishi bilan bog'liq bo'lishi ehtimoli katta ochib beradi. Ushbu stsenariyda leptin dopamin signalizatsiya samaradorligini kuchaytirmasdan emas, balki uni kuchaytirishi kerak.

Sensorlikni qayta ishlash, kortikal vakillik va kognitiv tekshiruvlar orqali "yoqishni" modullash.

Yuqorida bayon etilganidek, oziq-ovqat bilan bog'liq bo'lgan ingl., Xushbo'y, zaqqumli va boshqa ma'lumotlar polimodal assotsiatsiyaga va orbitofrontal korteks, insula va amigdala kabi sohalarda yaqinlashadi, u erda mavjud va kelajakka rahbarlik qilish uchun oziq-ovqat tajribasi harakatlar. Oxirgi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ushbu sensorli kanallarning va orbitofrontal korteks, amigdala va insula ichidagi faollik metabolik holat signallari bilan modulyatsiya qilingan.

Kemirgenlerde leptin yo'qligi, periferik ta'mga va hidrofilga sezuvchanlik darajasini pasaytirish uchun leptinni ko'paytirishi va qo'shilishi ko'rsatilgan (66, 90, 157). Leptin, shuningdek, leptin retseptorlari va leptin bilan indikatsiyalangan Fos ifodasi, solistondagi yadrolardagi parabrakaviy yadro, xushbo'y lampochka va kemiruvchilarning insul va piriform kortekslarida mavjud bo'lganligi bilan ham yuqori sezgirlik va xushbo'y qadamlarni qayta ishlash jarayonida modulyatsiya qilishi mumkin (53, 74, 86, 112, 159).

Mayklarning orbitofrontal korteks va amigdalanida glyukoza, aminokislotalar va yog' kabi o'ziga xos oziqa moddalarining ta'miga javob beradigan individual neyronlar sezuvchanlik bilan ochlik bilan modulyatsiya qilingan (137, 138, 140, 141). Xuddi shu tarzda, odamlarda subjektif xushbo'ylik funktsional MRI (fMRI) tomonidan o'lchanadigan medial orbitofrontal korteksdagi neyral faollik bilan kodlangan va hissiy o'ziga xos to'yinganlikka asoslangan bo'lib, kuchlanish devalvatsiyasi (45, 100, 117, 135).

Shuningdek, fMRI o'lchovlari yordamida neyronlarning aktivlashuvidagi ta'mga bog'liq o'zgarish insonning tashqi va orbitofrontal korteksining bir necha sohalarida va o'ng yarim sharda (tercihen)164). Ro'za qilingan oziq-ovqat bilan oziqlangan oziq-ovqat mahsulotlarini taqqoslash oziq-ovqat mahsulotlarini ko'rish va ta'mga ko'ra ingl. (Oksipitotemporal korteks) va gustatory (insular korteks)181). Boshqa bir ishda tasvir va prematüre korteks, hipokampus va hipotalamusun egalorik sharoitda faollashtirilishi natijasida hosil bo'lgan oziq-ovqat rasmlari 2 kundan ortiq ovqatlanishdan keyin30). Obez odamlarda xunning funktsional neyrologik natijalarini o'rganib chiqqan yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda, xun bilan bog'liq bo'lgan 10% tana vaznining yo'qolishi natijasida, ingl. Oziq-ovqat mahsulotlari bilan bog'liq neyrolarning o'zgarishi sezilarli darajada yuqori sezgir yuqori darajadagi ingl. ishlov berish bilan shug'ullanadigan o'rta vaqtinchalik gurusdagi hududni o'z ichiga olgan,142). Leptinni davolashdan so'ng bu ikki vazn yo'qotishining kelib chiqishi farqli o'laroq, leptinning pastligi oziq-ovqat mahsulotlariga qiziqish ko'rsatadigan miya joylarini sezgirligini ko'rsatdi. Vizual oziq -ovqatlantiruvchi vositalar orqali kelib chiqadigan yadrodagi akumbensdagi neyrotratsion faollik genetik leptin etishmaydigan ergenlerde juda yuqori va leptin ilovasiga zudlik bilan normal darajada qaytadi (57). Leptin etishmovchiligi holatida yadroli akumbenslarni faollashishi ham ochlikda, ham oziqlantiruvchi holatda tasvirlarda ko'rsatilgan oziq-ovqatni yoqtirish ko'rsatkichlari bilan ijobiy bog'liq edi. Oddiy sharoitlarda muloyim deb hisoblangan ovqatlar (leptin bilan to'yintirilgan holda) leptin signalizatsiyasi bo'lganda juda yoqdi. Ushbu leptin etishmayotgan bemorlardagi leptinni davolashdan so'ng va normal mavzularda yadro akumbenslarini faollashishi faqat ochlik holatida yoqish ko'rsatkichlari bilan bog'liq57).

Bundan tashqari, amigdala va hipokampal kompleks kabi oziq-ovqat vakolatxonalarini bilish jarayonida miya joylarida neytral faollik leptin (78, 79, 105) va grifin (27, 50, 92, 109, 147, 189). Shunday qilib, bilinki bilinmaydigan hedonik baholash jarayoni va hayvonlar va odamlarda yoqimli subyektiv tajriba ichki holat tomonidan modulyatsiya qilinganligi aniq.

Xulosa qilib aytganda, metabolik holat signallari oziq-ovqat mahsulotlarini xarid qilish, iste'mol qilish va o'rganish bilan shug'ullanadigan deyarli har bir neyral jarayonga putur etkazadi. Shu bois, nafas olish hissiyotiga rag'batlantirish mexanizmlari faqatgina mediobazal gipotalamustagi ozuqa moddalarini sezuvchi joylardan kelib chiqishi mumkin emas. Aksincha, bu hayotni qo'llab-quvvatlash jarayoni ortiqcha va taqsimlangan holda tashkil etiladi.

Mukofot vazifalarida genetik va boshqa oldindan mavjud bo'lgan farqlar semirib ketishga olib keladimi?

Bu erda asosiy tamoyillardan biri shuki, mazali ovqatlarga cheksiz kirish imtiyozga berilishga olib keladi va oxir-oqibat semirishga olib keladi. Ushbu gipoteza hayvonlarda mazali ovqatlanishning ko'payishi va semirishning ko'payishini ko'rsatadigan ko'plab tadqiqotlar bilan qo'llab-quvvatlanadi, ya'ni dietaga bog'liq semirib ketish (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Oziq-ovqatning mavjudligi, o'zgaruvchanligi va oziq-ovqat mavjudligi (masalan,191, 192), ammo kam nazoratli tadqiqotlar energiya balansiga uzoq muddatli ta'sir ko'rsatadi120, 134).

Eng yoqimli shaklda, ochko'z gipoteza mukofot vazifalarini g'ayritabiiy bo'lishini talab qilmaydi; u nafaqat atrof-muhit holatini g'ayritabiiy bo'lishini talab qiladi (ovqatlanishga yaroqli oziq-ovqat mahsulotlariga kirishni kengaytirish va marvaridlarga ta'sir qilish). Atrof-muhit bosimi, shubhasiz, umumiy populyatsiyaning yuqori oziq-ovqat mahsuloti va tana vazniga ega bo'lishiga shubhalansa-da, bu oddiy tushuntirish bir xil toksik muhitga ta'sir qiladigan barcha sub'ektlarning vazniga ega emasligini hisobga olmayapti. Bu shuni ko'rsatadiki, oldindan topilgan farqlar ayrim kishilarga mazali oziq-ovqat va oziq-ovqat mahsulotlarini sotish imkoniyatlarini yanada kuchaytiradi, va bu farqlar qanday bo'lishi mumkinligi juda muhimdir. Bu erda mukofot vazifalaridagi farqlar mas'uliyatli, deb hisoblaymiz, ammo gomeostatik tuzumni hedonik pishirishni qo'llashdagi farqlar muhim ahamiyatga ega. Ushbu stsenariy bo'yicha, bir kishi o'tkir geponik overeataning barcha belgilarini ko'rsatishi mumkin, ammo homeostatik regulyator (yoki salbiy energiya balansiga olib keladigan boshqa mexanizmlar) uzoq muddatli ta'sirga qarshi tura oladi.

Oldin mavjud bo'lgan farqlar genetik va epigenetik o'zgarishlar va rivojlanish dasturlari orqali erta hayot tajribasi bilan aniqlanishi mumkin. 20 yoki shunga o'xshash yirik genlar orasida (semizlikning rivojlanishiga bog'liq bo'lgan kamida ikki mustaqil tadqiqotdan aniq dalillar)129), hech biri bevosita mukofot funktsiyalarining ma'lum mexanizmlarida to'g'ridan-to'g'ri bog'liq emas. Biroq, bu genlarning birlashgan ta'siri inson semirib ketishidan kamida taxminan 5% ni tashkil etganligi sababli, ko'plab muhim genlar hali aniqlanmagan, ularning ba'zilari mukofot tizimida ishlashi mumkin.

Yalang'och va obez hayvonlar va odamlar orasida mukofot vazifalarida farqlar ko'rsatadigan juda katta adabiyotlar to'plami mavjud (40, 162, 173, 174). Bunday farqlar semirib ketishdan oldin mavjud bo'lishi mumkin yoki semiz davlatdan ajralib turishi mumkin, lekin bir nechta tadqiqot bu ikki mexanizmni ajralishga urinmoqda. Shuni ta'kidlash kerakki, mukofot vazifalarida oldindan mavjud bo'lgan farqlar, keyinchalik hayotda avtomatik ravishda semirishga olib kelmaydi.

Dopamin D2-retseptorlari yoki m-opioid retseptorlari genlarining turli alellarini olib yuruvchi yalang'och va obezli predmetlar solishtiradigan bo'lsak, mazali taomlar uchun qiziqish va neyronlarning javoblarini39, 40, 60, 172). Obezitga chidamli va semirishga chidamli kalamushlarni tanlab shakllantirishda mezolimbik dopamin signalizatsiyasi bo'yicha bir necha farqlar aniqlandi (41, 65), ammo bu tadqiqotlarning aksariyati kattalar, allaqachon obez hayvonlar ishlatilgan. Faqat bir oldingi ishda erta yoshda (65), shuning uchun mukofot vazifalarida farqlar oldindan mavjud va genetik jihatdan belgilanadigan yoki ovqatlanishning mazali taomlari va / yoki semiz holatiga bog'liq holda olinganligi aniq emas. Semizlikka chidamli kalamushlar odatdagi chov dietasida hatto semizlik darajasini ham oshirib kelganligi sababli, genetika farqi fenotipik tarzda ifodalanadigan (sezgirlik genlari) bo'lish uchun qanday ovqatlanadigan xun va chowning mavjudligiga bog'liq ekanligi ham aniq emas. Mezolimbik dopamin signalizatsiyasi ham leptin etishmovchiligida qattiq bostiriladi Ob / ob tizimli leptin almashinuvi bilan qutqarilgan63). Ammo, genetik leptin etishmaydigan odamlarda, lazerli bo'lmagan ovqatlarning rasmlarini tomosha qilish natijasida kelib chiqadigan yadrodagi akushtenlarda neytral faollik leptin bo'lmaganda abartıldı va leptinni qabul qilishdan keyin bekor qilindi (57). Bundan tashíari, PET nöroizaji dopamin D2-retseptorlari mavjudligini asosan dorsal va lateral, lekin ventral, striatum (187). Ushbu oxirgi kuzatish asosida mukofotni tanqidiy gipotezasi ishlab chiqilgan bo'lib, u oziq-ovqat mahsulotlarini ko'paytirishni kamaytirish - bu me'olimbik dopaminning kamaytirilishi (masalan,19, 128, 187). Shubhasiz, mezolimbik dopamin signalizatsiyasi ovqatlantiruvchi oziq-ovqat mahsulotlarining giperfajiyasida va semirib ketishning rivojlanishida qanday tushunilganligi ravshanligi uchun metodologiya va sub'ektlardagi farqlar shubhalanmaydi.

Klassik genetik, epigenetik va nongenetik mexanizmlardan tashqari (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184), shuningdek, yoshroq davrda neyrokraturani belgilash va mukofotlanish jarayonidagi farqlar uchun potentsial ravishda javobgar bo'lishi mumkin, keyinchalik hayotda hiperfagiya va semirib ketishga moyil bo'ladi. Bunday ta'sirlar genetik jihatdan bir xil C57 / BL6J inbred sichqonlari yoki bir xil egizaklarda eng yaxshi ko'rsatilgan. Bunday tadqiqotlarda erkak C57 / BL6J sichqonlarining yarmi faqat yuqori yog'li xun (ob-havo)55), lekin mukofot vazifalari baholanmagan.

Xulosa sifatida, mezolimbik dopamin signalizatsiyasi farqlari o'zgaruvchan oziq-ovqat oldindan va iste'mol xulq-atvorida va semirishda eng kuchli ta'sirga ega. Shu bilan birga, oldindan mavjud bo'lgan farqlar va / yoki ikkilamchi ta'sirlar ushbu yurish-turishning o'zgarishini aniqlaydi va semirib ketishiga nima sababdan hali aniq emas. Genetika jihatidan aniqlangan populyatsiyalarda faqat uzoq bo'yli tadqiqotlar aniqroq javob beradi.

Beg'araz oziq-ovqatlarni mukofot mexanizmlarini o'zgartiradigan va semirishning jadal rivojlanishiga olib keladigan ta'sirmi?

Oziq-ovqat va narkomaniya o'rtasidagi o'xshashlik haqida qizg'in munozaralar mavjud (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Giyohvandlik sohasi uzoq an'analarga ega bo'lsa-da (masalan, Ref. 96, 132), oziq-ovqatga qaramlik kontseptsiyasi hali ham umuman qabul qilinmaydi, uning xulq-atvori va nevrologik mexanizmlari qorong'i bo'lib qolmoqda. Ma'lumki, giyohvand moddalarni noqonuniy iste'mol qilishda takroriy ta'sir o'tkazish nevrologik o'zgarishlarga olib keladi, bu esa mukofot daromadagilarining ko'tarilishiga olib keladi.4, 87, 96, 97, 110, 145). Bu erda shubhalanadigan oziq-ovqat mahsulotlariga takroran ta'sir qilish oziq-ovqat mukofot tizimida va xulq-atvorda o'xshash neyroxabaraparastlikning o'zgarishiga olib kelishi mumkinmi? (Mazali ovqatlarga bo'lgan ehtiros va ajralib qolish belgisi) va bu obezlikdan mustaqil bo'ladimi yoki yo'qligi, odatda uzoq vaqt mazali ovqatlar . Mavjud cheklangan ma'lumotlarga ko'ra, takroriy sukrozga kirish dopaminning tarqalishini5) va dopamin tashuvchisi (9) va dopamin D1 va D2 retseptorlari mavjudligini o'zgartirish (5, 8) yadroidagi akumbenslarda. Ushbu o'zgarishlar sukroz bingeingining ko'tarilishi, amfetamin bilan indikator lokomotor faollikka qarshi keskin sezuvchanlik, ko'tarilgan anksiyete va depressiya (masalan,5), shuningdek oddiy ovqatlarning kuchaytirilgan samaradorligini kamaytiradi (33). Tuxumsiz ovqatlanadigan ovqatlar (odatda yuqori yog'li ovqatlar) uchun qaramlikning rivojlanishi uchun ishonchli dalillar mavjud (21, 31), ammo Misr yog'iga intervalgacha kirish yadro aksumbensida dopamin salınımını106).

Wistar kalamushlarida xushbo'y kafeterya dietasiga ta'sir qilish 40 kun davomida davomiy giperfagiyaga olib keldi va tana vaznining o'sishiga parallel ravishda lateral gipotalamik elektriksel stimullash chegara ortdi89). Sovrin tizimining shunga o'xshash sezgirligi ilgari giyohvand moddalar bilan og'rigan bemorlarda, intravenous kokainga yoki geroinga4, 110). Bundan tashqari, dorsal striatumda dopamin D2-retseptorlari ifodasi, mukofot chegara zaiflashishiga parallel ravishda sezilarli darajada kamaydi (89), kokainga qaram bo'lgan kalamushlarda topilgan darajalarga (35). Qizig'i shundaki, xushbo'y xunlardan 14 kunlik ta'tildan so'ng, sichqonlarning gipofagik bo'lsa-da, yo'qolib ketganida xam xujayrasining%89). Bu kokainning o'z-o'zini idora qilishdan qochib qutuvchi faredeki chegara qiymatlarida nisbatan tez (~ 48) normallashuvidan farq qiladi (110) va parhezning yuqori yog'li tarkibidan kelib chiqqan qaytarilmas o'zgarishlarning borligini ko'rsatishi mumkin (keyingi qismga qarang). Kokainga qaram bo'lgan va semiz inson subyektlarining dorsal striatumda kam D2R mavjudligini kuzatib boradigan bo'lsak,190), ushbu topilmalar dopamin plastisitesinin, mazali ovqatni takroran iste'mol qilish natijasida, giyohvand moddalarni noqonuniy iste'mol qilishni takrorlash bilan bir xildir.

Preparat bilan71, 96, 156) va alkogol (18, 185sukrozdan saqlanib qolmaslik ehtiros va chaqirishning alomatlariga olib kelishi mumkin (5), oxir-oqibat, relaps harakatlariga olib keladi (72, 73). Qolaversa, keyingi neyron va molekulyar o'zgarishlar28, 185), avtomatlashtirilgan xatti-harakatlar dasturlarini avtomatlashtirilgan tarzda olish imkonini beradi. Shuning uchun relapse xulq-atvori qattiq tekshiruv ostida bo'ldi, chunki u o'ziga qaramlik davrini to'xtatish va keyingi spiral qo'shilishni oldini olish uchun kalit (156). Ushbu inkübasyonun, mazali taomni "sevish" va "istagi" va semirib bilan qanday ta'sir qilishini va bu Anjir. 3 asosiy yo'l va jarayonlarni belgilashga urinishdir.

 

Shakl 3.

Oziq-ovqatlardan kelib chiqadigan giperfajiya mexanizmlarining kontseptual namoyishi. Ko'p miqdorda muhit odatdagidek oziq-ovqatni iste'mol qilishdan manfaatdor bo'lib, odatdagi mukofotni qayta ishlash jarayonida giperaktivlik bilan buzilgan taqdirda, giyohvandlikka o'xshash holatga tezlashtirishi mumkin. ...

Xulosa, kemiruvchilarda erta kuzatuvlar, giyohvand moddalar va spirtli ichimliklar uchun yaratilgan eng kam asosiy mezonlarni o'z ichiga olgan holda, sukroz kabi ba'zi mazali ovqatlar ma'lum empirik hayvon modellarida qo'shadi potentsialga ega ekanligini ko'rsatadi. Shu bilan birga, ayrim oziq-ovqat mahsulotlarining suiiste'mol potentsiali va neyron yo'llarning aniq ko'rinishini olish uchun ko'proq izlanishlar zarur.

Obez holatining mukofot mexanizmlarini o'zgartirishi va jarayonni tezlashtirishi kerakmi?

Obezlik leptin va insulin qarshiligi kabi tartibsiz signalizatsiya tizimlari bilan bir qatorda proinflamatuar sitokinlar orqali oksidlovchi va endoplazmatik retikulum streslari bilan faollashadigan yo'llarni ko'paytiradi (3). Semizlikning kelib chiqadigan toksik ichki muhitida miya (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Semirib ketishdan kelib chiqqan miya insulin qarshiligi Altsgeymer kasalligining rivojlanishiga to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiladi, deb ishoniladi hozirgi kunda diabet 3 turi (46, 47) va boshqa neyrodejenerativ kasalliklar (161).

Yaqinda o'tkazilgan bir nechta tadqiqotlar yuqori yog'li dietalar glial hujayralar va neyronlar o'rtasidagi zaif munosabatlarni, endoplazmik retikulyar va oksidlovchi stress orqali sezilarli aloqalarni buzadigan hipotalamusga qaratilgan bo'lib, bu stress-javob yo'llarini umuman sitotoksik ta'sirga olib keladi (48, 121, 177, 198). Ushbu o'zgarishlarning yakuniy ta'siri markaziy insulin va leptin qarshiligi va energiya muvozanatini buzuvchi hipotalamik regulyatsiya bo'lib, semirishning rivojlanishiga yordam beradi va o'z navbatida, nörodejeneratsiyani ta'minlaydi. Biroq, bu toksik ta'sirlar gipotalamus darajasida to'xtamaydi, lekin mukofotni qayta ishlash bilan shug'ullanadigan miya joylarini ham ta'sir qilishi mumkin. Obez, leptin etishmasdan sichqon metabolin bilan bog'liq bo'lgan neyrogeneratsiyaga nisbatan ancha sezgir bo'lib, metampetamin bilan indikatsiyalangan dopamin nerv terminali dejenerasiyasi striatal dopamin darajasini kamaytiradi170). Obezlik va gipertrigliseridemiya sichqonlarda kognitiv buzilishlarni keltirib chiqaradi, shu bilan birga oziq-ovqat mahsulotlarini mukofotlash uchun qisqartirilgan qisqich59) va epidemiologik tadqiqotlar badanga oid massa indekslarini va Parkinson kasalligi va kognitiv pasayish xavfini ko'rsatadi (85). Semirib ketgan sichqonchalar sutkalik sutkada semiz bo'lishga yoki qo'shimcha tana vazniga ega bo'lmagani uchun yuqori yog'li oziqlantiruvchi moddalar miqdoriga ega bo'lishga imkon berdi, sukroz, amfetamin bilan indikatsiyalangan shartli joyni tanlash, va yadroviy akumbensdagi dopamin aylanishi (41). Ushbu natijalar, semizlik va semirishning yuqori yog'li dietasi mezolimbik dopamin signalizatsiyasi va mukofotlash xatti-harakatlarida o'zgarishlar bo'lishiga olib kelishi mumkinligini ko'rsatadi. Oziqlanishning manipulyatsiyasi va semirish neyron reward tizimiga ta'sir etishi mumkin bo'lgan yo'llar va mexanizmlar Anjir. 4.

 

Shakl 4.

Oburitaning savob elektron tizimiga ta'siri va hipotalamal energiya muvozanatini tartibga solish. Xushbo'y va yuqori yog'li dietalar hiperfagiya bilan yoki bo'lmagan holda semirishga olib kelishi mumkin. Kattalashgan yallig'lanish, mitokondriy va oksidlovchi stress signallarining oshishi ...

Xulosa qilib aytganda, obezlikning sababli ichki zaharli muhit miya darajasida to'xtamaydi va miya ichida mukofot tizimida to'xtamaydi. Hipotalamus kabi homeostatik energiya muvozanatini tartibga solish bilan shug'ullanadigan miya joylari kabi, hipokampus va neokorteks kabi kognitiv tekshiruvlarda, kortikolimbik va boshqa sohalarda mukofot tizimini ta'siri, periferik signallarda semizlik keltiradigan o'zgarishlarga ta'sir qiladi. yallig'lanish, oksidativ va mitokondriyal stress yo'llari orqali miya va mahalliy miya signallari.

Kurgazma yordami uchun Laurel Patterson va Katie Baileyga va Kristofer Morrison va Heike Muenzbergga ko'plab muhokamalar uchun minnatdorchilik bildiramiz.