Jinsiy oziq-ovqatning dietaga bog'liq semirib ketishi ventral tegmental sohada D2 retseptorlari autoinibratsiyasini oshiradi va ichimlik suyuqligini (2017) kamaytiradi,

PLoS One. 2017 Yanvar 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Kuk JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

mavhum

Favqulodda giyohvandlikka o'xshash, oziq-ovqat mahsulotlarining gijionik qiymati, hech bo'lmaganda qisman, mezostriatal dopamin (DA) tizimi orqali amalga oshiriladi. Yuqori kaloriya dietasi yoki suiiste'mol dori-darmonlarni uzoq muddat iste'mol qilish ham DA tizimining kuchlanishiga olib keladi. Ko'pgina tadqiqotlarda striatumdagi DAergik o'zgarishlarga e'tibor qaratilgan, ammo yuqori kaloriya dietalarining ventral tegmental hududga (VTA) DA neyronlari ta'siri haqida ma'lum emas. Yuqori kaloriya dietalari odatdagidan tashqari DAergic moslamalarini ishlab chiqarganligi sababli, bu dietalar giyohvandlik sezuvchanligini oshirishi mumkin. Shu bilan birga, yuqori kaloriya dietalari doimiy ravishda psevizozni qabul qilishni kamaytiradi va kemiruvchilardagi holatga qarab joy ajratiladi. Aksincha, yuqori kaloriya xunlari o'rganish ichishni ko'paytirishi yoki kamaytirishi mumkin, ammo unchalik katta bo'lmagan oziq-ovqat dietasi (kafeterya dietasi) etanolni ichishga qanday ta'sir ko'rsatishi ma'lum emas. Hozirgi tadqiqotda biz Xek-3-4 haftalaridagi erkaklarning Wistar kalamushlariga cho'chqa go'shti, kartoshka chiplari, pyuresi, pechenye, shaftoli shokolad va shokoladli shakarlamalardan tashkil topgan kafeterya dietasini qo'lladik. Ilgari kafeterya ovqatni oziqlantirish 2 haftadan so'ng sinovdan o'tgan uydagi etanolni qisqartirdi va vaqtinchalik sukroz va chov iste'molini kamaytirdi. Muhimi, kafeterya dietasi 2g / kg o'rganishdan so'ng o'rganish metabolizm tezligiga yoki qon o'rganish konsentrasiyalariga ta'sir ko'rsatmadi. Menn midbrain tilimida, biz kafeterya dietasini oziqlantirish VTA DA neyronlarida DA D2 retseptorlari (D2R) avtotransportini kuchaytirganligini ko'rsatdik. Ushbu natija shuni ko'rsatadiki, parhez oziq-ovqat bilan bog'liq obezlik etanolni ichishni qisqartiradi va VTAdagi D2Rning autoinibriksiyasi DAergik signalizatsiyasi etishmasligi va obezlik bilan bog'liq hipofonfleksiyani oshirishi mumkinligini ko'rsatadi.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / jurnal.pone.0183685

Jinsiy oziq-ovqatning dietaga bog'liq semirib ketishi ventral tegmental sohada D2 retseptorlari autoinibratsiyasini oshiradi va ichkilikni o'rganishni kamaytiradi.

PLoS One. 2017 Yanvar 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

Kuk JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

mavhum

Favqulodda giyohvandlikka o'xshash, oziq-ovqat mahsulotlarining gijionik qiymati, hech bo'lmaganda qisman, mezostriatal dopamin (DA) tizimi orqali amalga oshiriladi. Yuqori kaloriya dietasi yoki suiiste'mol dori-darmonlarni uzoq muddat iste'mol qilish ham DA tizimining kuchlanishiga olib keladi. Ko'pgina tadqiqotlarda striatumdagi DAergik o'zgarishlarga e'tibor qaratilgan, ammo yuqori kaloriya dietalarining ventral tegmental hududga (VTA) DA neyronlari ta'siri haqida ma'lum emas. Yuqori kaloriya dietalari odatdagidan tashqari DAergic moslamalarini ishlab chiqarganligi sababli, bu dietalar giyohvandlik sezuvchanligini oshirishi mumkin. Shu bilan birga, yuqori kaloriya dietalari doimiy ravishda psevizozni qabul qilishni kamaytiradi va kemiruvchilardagi holatga qarab joy ajratiladi. Aksincha, yuqori kaloriya xunlari o'rganish ichishni ko'paytirishi yoki kamaytirishi mumkin, ammo unchalik katta bo'lmagan oziq-ovqat dietasi (kafeterya dietasi) etanolni ichishga qanday ta'sir ko'rsatishi ma'lum emas. Hozirgi tadqiqotda biz Xek-3-4 haftalaridagi erkaklarning Wistar kalamushlariga cho'chqa go'shti, kartoshka chiplari, pyuresi, pechenye, shaftoli shokolad va shokoladli shakarlamalardan tashkil topgan kafeterya dietasini qo'lladik. Ilgari kafeterya ovqatni oziqlantirish 2 haftadan so'ng sinovdan o'tgan uydagi etanolni qisqartirdi va vaqtinchalik sukroz va chov iste'molini kamaytirdi. Muhimi, kafeterya dietasi 2g / kg o'rganishdan so'ng o'rganish metabolizm tezligiga yoki qon o'rganish konsentrasiyalariga ta'sir ko'rsatmadi. Midbran dilimlarida biz kafeterya dietasini oziqlantirishni VTA DA neyronlarida DA D2 retseptorlari (D2R) autoinibatsiyasini kuchaytirganligini ko'rsatdik. Ushbu natija shuni ko'rsatadiki, parhez oziq-ovqat bilan bog'liq obezlik etanolni ichishni qisqartiradi va VTAdagi D2Rning autoinibriksiyasi DAergik signalizatsiyasi etishmasligi va obezlik bilan bog'liq hipofonfleksiyani oshirishi mumkinligini ko'rsatadi.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / jurnal.pone.0183685

Izoh: Kuk JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Jinsiy oziq-ovqatning dietaga bog'liq semirib ketishi ventral tegmental sohada D2 retseptorlari autoinibratsiyasini oshiradi va ichimlik suyuqlikni kamaytiradi. PLOS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

muharriri: Jeyms Edgar McCutcheon, Leysester universiteti, Buyuk Britaniya

Qabul qildi: May 24, 2017; Qabul qilingan: Avgust 9, 2017; Chop etilgan: Avgust 31, 2017

Mualliflik huquqi: © 2017 Cook va boshq. Bu ochiq shartnoma maqolasi Creative Commons Attribution litsenziyasi, original muallif va manba hisobga olingan holda, cheklanmagan foydalanish, taqsimlash va har qanday muhitda reproduktsiyani amalga oshirish imkonini beradi.

Ma'lumot mavjudligi: Barcha tegishli ma'lumotlar qog'ozga va uning qo'llab-quvvatlovchi ma'lumotlariga tegishli.

Moliyalashtirish: Ushbu ish RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH) va T32-AA007471 (Austin Texas universiteti, Farmakologiya va toksikologiya bo'limi, Farmatsiya kolleji) tomonidan qo'llab-quvvatlandi. Ushbu Grantlar Spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish va spirtli ichimliklarni milliy instituti tomonidan moliyalashtirildi. https://www.niaaa.nih.gov/. Tadqiqotchilar loyihani tayyorlashda, ma'lumotlar to'plashda va tahlil qilishda, nashr qilish yoki maqolani tayyorlashda moliyachilarning ahamiyati yo'q edi.

Raqobatbardosh qiziqishlar: Mualliflar hech qanday raqobatbardosh manfaatlar mavjud emasligini e'lon qildilar.

Kirish

Qo'shishqoq dori vositalari va mazali ovqatlarning kuchaytiruvchanlik xususiyatlari qisman mezostriatal dopamin (DA) tizimi orqali amalga oshiriladi [1]. Bundan tashqari, etanol, shu jumladan, suiiste'mol qilinadigan dori-darmonlarga uzoq muddat ta'sir qilish yoki shunga o'xshash energiya zich ovqatlanadigan ovqatlar shunga o'xshash DAergic neuroadaptations ishlab chiqaradi. Misol uchun, etanol va boshqa suiiste'mol dori-darmonlarga surunkali ta'sir qilish striatumda D2 retseptorlari (D2R) va bazal DA darajasini pasaytiradi [2-4], bu esa energiyaning zich oziq-ovqat iste'moli bilan kuzatiladi [5-7]. Obez odamlar shuningdek, striatumda D2R ifodasini kamaytirishdi [8] va mazali taomlarga javoban striatal faollashuvini kamaytiradi [9]. Shu sababli, energetik zich oziq-ovqat yoki surunkali dorilar ta'siridan keyingi neyroduktsatlar o'xshash bo'lgani uchun, energiya zich oziq-ovqat mahsulotlarini ortiqcha iste'mol qilish giyohvandlikka qarshi sezgirlikni oshirishi mumkin. Qizig'i shundaki, kemiruvchi ishlarning natijasi shuni ko'rsatdiki, yuqori yog 'yoki shakar iste'moli psixostimulyator qabul qilishni kamaytiradi va shartli joyni afzal ko'radi [10-13]. Aksincha, ilgari yuqori yog 'yoki shakar / karbongidrat iste'moli oshirilishi mumkin [14, 15] Yoki [16, 17Kemiruvchilar ichish. Biroq odamlar tomonidan muntazam ravishda iste'mol qilinadigan arzimas oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish qanday qilib ichimlik ichishga ta'sir ko'rsatishi ma'lum emas.

AQShda kattalar va 35% bolalar va o'smirlarning taxminan 17% obez18]. Semirib ketishning keng tarqalganligi yog ', shakar va boshqa uglevodlardagi "noaniq ovqatlar" ga erishish bilan bog'liq [19] va bu dietalarning iste'moli o'smirlik davrida ayniqsa e'tiborlidir [20-22]. Obezitatsiyaga olib keladigan ushbu turdagi energiya zich dietani modellashtirish uchun tergovchilar kalamushlarni oziq-ovqat mahsulotlariga kirishni kafelarlik dietasi deb atashdi [5, 6, 23]. Kafeterya dietasini oziqlantirishni D2R va bazal DA darajasini striatumda kamaytirish, intrakranial o'z-o'zidan ogohlantiruvchi vositalar yordamida mukofot tizimlarining sezgirligini kamaytirish va kompulsiv oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish [5, 6]. Shu bilan birga, kafeterya dietasini oziqlantirish, ventral tegmental sohada (VTA) DA neyronlarining elektrofizyolojik xususiyatlarini o'zgartiradi yoki ichimlik suyuqlik ta'sir qiladi, deb ma'lum emas.

Somatodendritik DA seriyali DNNUMXR ni DA neyronlarning somatit va dendritlari bilan faollashtiradi va natijada ning Vivo jonli [24, 25] va in vitro [26, 27G orqali oqizib yuborilgan kaliy kanali (GIRK) orqali G oqsillarini faollashtirib,_{i / u} signalizatsiya. Shunday qilib, GIRK'nın D2R aktivasyonu hiperpolarizasyona va nöronal eksitabiliteyi kamayishiga olib keladi [28]. VTA DA neyronlarida takroriy etanol yoki o'tkir giyoh qo'llanishi D2R-vositachiligini oshiradi [29, 30]. Bundan tashqari, sichqonlarda takroriy o'rganishdan so'ng, D2R avtoinhibisyonunun ortishi, ichimlik suvi ichishning ko'payishi bilan bog'liq [29]. Yuqori kaloriya dietasi striatumda o'ziga xoslik darajasiga ega bo'lgan DAergic moslamalarini ishlab chiqaradi, ammo VTA DA neyronlarida D2R autinibriatsiyasiga yuqori kaloriyali dietalarning ta'siri xarakterlanadi.

Hozirgi tadqiqotda kafeterya dietasining homekaj etanol yoki sukroz ichish, VTA DA neuron bazal otish chastotasi va VTA DA neyronlarning D2R-vositachiligini avtomatik tarzda tashkillashtirishdagi ta'sirini tadqiq qildik. O'smirlik davrida kafeterya ovqatni oziqlantirish, shamolga o'xshash fenotip va etanolni ichishda uzoq vaqt davom etadigan pasayishiga sabab bo'ldi. Muhimi, kafeteryani oziqlantirish qonni o'rganish konsentrasiyalari (BECs) yoki 2 g / kg intraperitoneal (ip) o'rganish in'ektsiyasidan so'ng o'rganish metabolizm tezligiga ta'sir ko'rsatmadi. Bundan tashqari, kafeteryani oziqlantirish D2R vositasida VTA DA neuronlarini avtotiradi qilindi.

Uslublar va materiallar

SubjectsMale Wistar kalamushlari 3 haftalikda Harlan laboratoriyalaridan (Indianapolis, IN) olingan. Sichqoncha Plexiglass qafaslarida joylashtirilgan bo'lib, kafesning bir tomonida kafeterya dietasini joylashtirish uchun polga 7 "x 4" x 1.25 "o'lchagan Plexiglass platforma ega edi. Barcha kalamushlarda standart laboratoriya choyi mavjud edi ad libitum va suv har doim ham etanol yoki sukroz ichish seanslari davomida mavjud edi. Vivarium revmatik 12 soatlik engil qorong'i davrda (0100 soatda yorug'lik boshlanishi), 22 ± 2 ° S qattiq haroratda va 65% parallel namlikda saqlanib qoldi. Hayvonlarni parvarish qilish va qayta ishlash tartib-qoidalari Texas Universiteti qoshidagi Sog'liqni saqlash bo'yicha milliy institutlar tomonidan Ostin Korporatsiyasining Hayvonlarni parvarish qilish va ulardan foydalanish qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan protokollarni tasdiqladi.

Kafeterya ovqatlanishini oziqlantirish

Kuniga bir marta (qorong'u tsiklga 1 soat) yuqori kaloriyali keraksiz oziq-ovqat mahsulotlaridan tashkil topgan kafeterya dietasi, shu jumladan cheesecake (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), pastırma (HEB, San Antonio, TX), pechene (Chips Ahoy / Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ; shakarli gofret, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), kartoshka chiplari (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) yuqori shakarli nonushta yormalari (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN); Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), marshmallow (Kraft, Northfield, IL) yoki shokoladli konfetlar (M&M, MARS, McLean, VA) kafeteryada ovqatlanish guruhiga taqdim etildi. Kuniga to'rtta kafeteryada parhezli oziq-ovqat mahsulotlari iste'mol qilindi va har kuni o'zgaruvchan oziq-ovqat mahsulotlari bilan turli xil parhezlar saqlanib turdi. Chow guruhiga faqat laboratoriya choyi (LabDiet, Prolab RMH 1800, Sent-Luis, MO) qabul qilindi, bu esa ovqatlanish guruhi ad libitum kafeteryasida ham mavjud edi. Chow dietasining makronutrient tarkibi (taqdim etilgan kaloriya asosida) 14% yog ', 65% uglevod va 21% oqsildan iborat bo'lib, kafeterya dietasi o'rtacha 42% yog', 52% uglevod va 6% oqsildan iborat. Kafeterya dietasi 3 hafta davomida kaloriya iste'mol qilish va D2R tashqi eksperimentlari uchun (taxminan 3-4 haftadan boshlab) va boshqa barcha tajribalar uchun (taxminan 4 haftadan boshlab) 5 hafta davomida tatbiq etildi. Kaloriya iste'molini o'lchash uchun kafeterya dietasi va chovda faqat oziq-ovqat o'lchandi va kaloriya miqdori ishlab chiqaruvchi tomonidan taqdim etilgan makroelementlar ma'lumotlari yordamida hisoblab chiqildi.

Homecag etanol yoki sukrozni ichish

Habitatsiyadan bir hafta o'tgach, kalamushlarni 2 sutkalik kunlik ichimliklarni baholash uchun o'rganish (10% v / v) yoki sukroz (5% w / v) eritmasiga cheklangan kirish imkoniyati berildi. Barcha etanol yoki sukroz ichish seanslari davomida uy suvli shisha o'rniga 1 soatda o'rganish yoki sukroz eritmasini o'z ichiga olgan shisha bilan almashtirildi. Dastlabki o'rganish yoki sukrozni ichish (7 kun) dan so'ng, kalamushlar tasodifiy kafeterya dietasiga ajratilgan yoki faqat guruhga chaynashgan. Keyinchalik, kalamushlar faqat 4 hafta davomida kafeterya dietasi yoki choy bilan ta'minlandi. So'nggi kafeterya dietasidan so'ng yigirma to'rt soat o'tgach, kalamushlar kuniga etanol yoki sukroz ichish mashg'ulotlarini boshladilar.

Qon o'rganish konsentratsiyasi (BEK)

4 haftasidagi kafeterya dietasidan yoki chowni faqatgina ovqatlantirishdan so'ng, kalamushlar oxirgi marta kafeterya dietasini buyurishdan so'ng, o'rganish (2g / kg, shin, ipda 15% v / v), 24 soatdan keyin qo'llanilgan. To'liq qon namunalari (10 mkL) 30, 60 va 120 minutlarda quyruq kesish yo'li bilan yig'ilib, 90 mL 5M natriy xloridli shisha gaz kromatografiyasi (GC) shishalariga qo'shildi. Misol o'rganish konsentratsiyasi xuddi shu kuni, GC yordamida qon to'plash bilan birga, Flame 430-GC (Braker Corporation, Fremont, CA) yordamida otash ionlash detektori va Combi PAL autosampler bilan tahlil qilindi. Qisqacha aytganda, har bir namunadir 65 minutgacha 3 daqiqaga issiq xajmli mikroekstraktsiya tolasi (SPME, 75mm CAR / PDMS, eritilgan silika, Supelco) uchun 3 min uchun o'rganish bug'ini so'radi. SPME tolasi namunani 1 ° C da 220 min uchun GC qarshi portiga bo'shatdi. Gelium (8.5 ml / min oqim tezligi) tashuvchi gaz sifatida ishlatilgan va ajratish uchun HP Innowax mayda kolonasi (30 mx 0.53 mm x 1 mm kino qalinligi, Agilent Technologies, Santa Clara, CA) ishlatilgan. Standart egri hisoblash uchun tashqi o'rganish standartlari (25, 50, 100, 200, 400 va 600 mg / Aaysh) tahlil qilindi. Kromatogramlar CompassCDS Workstation dasturi yordamida tahlil qilindi (Bruker korporatsiyasi, Fremont, KA) va etanol uchun maksimal balandliklar (~ 2 minlik o'lchash muddati) standart egri chizish va namuna o'rganish konsentrasiyalarini interpolatsiyalash uchun ishlatilgan.

elektrofizyolojisi

Sichqoncha izofluran bilan behushlik bilan xarakterlanadi va miya MN (XMN) 205 sukroz, 2.5 KCl, 1.25 NaH₂PO₄, 7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, 10 glyukoza va 25 NaHCO₃, 95% O bilan to'yingan₂, va 5% CO₂ (~ 300mOsm / kg). Landshaft midbrenli chiziqlar (200 mm) vibratomga bo'linib, 1 ° C da sun'iy miya omurilik suyuqligida (aSFS) 34 soat uchun tiklanishiga imkon berdi. Yozuvlar qo'shimcha optik traktdagi medial terminalda yadrosining medial chegarasidan lateral VTA 50-150 μmda o'tkazildi. Yozib olish vaqtida tilim kislorodli, qizdirilsa (34 ° C) aCSF (mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH₂PO₄, 1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, 11 glyukoza, 21.4 NaHCO₃. Hujayra bilan biriktirilgan bo'shashmasdan yozilgan yozuvlar (~ 20 MΩ muhr) 150mM NaCl o'z ichiga olgan pipetalar bilan bajarilgan. Barcha hujayrali yozuvlar (mM) 115 K-metilsulfat yoki K-glyukonat, 20 KCl, 1.5 MgCl dan tashkil topgan hujayra ichidagi eritma o'z ichiga olgan pipetalar bilan amalga oshirildi₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP, va 10 Na₂-fosfokreatin (pH 7.2-7.3, ~ 285 mOsm kg^-1). Gumon qiluvchi DA neyronlari o'z-o'zidan paydo bo'lgan past chastotali yurak stimulyatorining otilishi (1-5 Hz) va keng ta'sir potentsiali (> 1.2 ms) hujayraga biriktirilgan konfiguratsiyasida va katta I_h (> 200 pA) butun hujayrali kuchlanish-qisish rejimida -1.5mV dan -62 mV gacha bo'lgan 112 sek kuchlanishli qadamga javoban. Kuchlanish-qisqich yozuvlari -62 mV ushlab turish potentsialida amalga oshirildi, -7 mV suyuqlik birikmasi potentsiali uchun tuzatildi. Agar ketma-ket qarshilik 20 MΩ dan oshsa yoki kirish qarshiligi 200 MΩ dan pastga tushsa, butun kamerali yozuvlar bekor qilindi. Ma'lumotlar 1-5 kHz chastotada filtrlandi va 2-10 kHz da raqamlashtirildi.

Ma'lumotlarni tahlil qilish

Ma'lumot o'rtacha ± SEM sifatida ifoda etiladi. Statistik ahamiyatga ega bo'lgan talabalar T-test yoki ikki tomonlama ANOVA va keyinchalik Bonferroni post hoc testi bilan aniqlandi.

natijalar

Kafeterya dietasiga kirish yuqori kaloriya iste'moli va obezga o'xshash fenotipga olib keladi

Kafeterya dietasi va chow guruhlari uchun kaloriya iste'moli hamda kafeterya dietasi uchun kaloriya manbai 3 haftada baholandi. Kafeterya dietasi guruhi 3 xaftaligida oziqlantirish bo'yicha faqat chow guruhidan ko'ra ko'proq kaloriya iste'mol qilgan (o'zaro ta'sir qilish: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; parhez: F_(1,62) = 17.41, p <0.001; vaqt F_(2,62) = 254.7, p <0.0001; Fig 1A). Kafeterya dietasi guruhi 3 xaftalik ovqatlanish davrida chow peletiga qaraganda, kafeterya dietasi oziq-ovqat mahsulotlaridan sezilarli darajada ko'proq kaloriya iste'mol qilgan (o'zaro ta'sir: F_(2,72) = 57.22, p <0.0001; parhez: F_(1,72) = 117.2, p <0.0001; vaqt F_(2,72) = 110.5, p <0.0001; Fig 1B). Chow pelletlaridan olingan kaloriyalar 3 haftalik baholari davomida faqat chow guruhida sezilarli darajada ko'proq bo'lgan (o'zaro ta'sir: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; parhez: F_(1,62) = 196.3, p <0.0001; vaqt F_(2,62) = 150.0, p <0.0001; Fig 1C). Natijada, kafeterya dietasi guruhi 3 xaftaligida oziqlantirish bilan bog'liq bo'lgan (shovqin: F_(2,62) = 8.188, p <0.001; parhez: F_(1,62) = 10.62, p <0.005; vaqt F_(2,62) = 18.48, p <0.0001; Fig 1D). To'rt haftalik kafeteryani oziqlantirish, faqat chov guruhiga qaraganda ancha og'irroq bo'lgan tana vazniga ega bo'lgan obezga o'xshash fenotipga olib keldi (o'zaro ta'sir: F_(27,2376) = 44.48, p <0.0001; parhez: F_(1,2376) = 14.89, p <0.001; vaqt F_(27,2376) = 2634, p <0.0001; Fig 1E). Bundan tashqari, hayvonlarning boshqa guruhida 4 haftasidagi kafeterya ovqatlanishini nazorat qilish bilan solishtirganda kafeterya dietasi guruhining juda oz choyi borligini ko'rsatdik (o'zaro ta'sir: F_(27,486) = 3.039, p <0.0001; parhez: F_(1,486) = 601.7, p <0.0001; vaqt F_(27,486) = 8.097, p <0.0001; Fig 1F). Ushbu natijalar, kafeteryada parhezdan foydalanishga kirishning yuqori darajadagi mazali ovqat mahsulotlarini pishirishiga va keyinchalik gomeostatik energiya muvozanatining yo'qolishiga olib keldi.

Kaloriya miqdori va kaloriya manbai 3 hafta davomida baholandi. (A) Kafeterya dietasiga kunlik kirish imkoniga ega kalamushlar 3 xafta davomida faqat chow guruhidan (n = 14-19 / guruh) qaraganda ancha ko'proq kaloriya iste'mol qildilar. (B) Kafeterya dietasi guruhi choy pelletlariga qaraganda (n = 19) kafeteryada parhez oziq-ovqat mahsulotlaridan ancha ko'proq kaloriya iste'mol qildi. (C) Chow guruhi chov pelletlaridan kafeterya diet guruhiga qaraganda ko'proq kaloriya iste'mol qilgan (n = 14-19 / guruh). (D) Kafeterya dietasidan foydalanish 3 xafta davomida ovqatlanishning ko'payishiga olib keldi (n = 14-19 / guruh). (E) To'rt haftalik kafeterya dietasi tana vaznini sezilarli darajada oshirdi, faqat chow bilan oziqlanadigan nazoratga nisbatan (dietaning asosiy ta'siri, p <0.001, ikki tomonlama ANOVA, n = 44-46 / guruh). (F) 4 hafta davomida kafeteryada parhezga kirishda kafeterya diet guruhi faqat chow guruhiga qaraganda ancha kam chow iste'mol qiladi (dietaning asosiy ta'siri, p <0.0001, ikki tomonlama ANOVA, n = 10-11 / guruh). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, Bonferroni post hoc testi.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Dastlabki kafeterya dietasini oziqlantirish, etanol almashinuvi darajasiga yoki BECsga ta'siri bo'lmagan holda, uy sharoitida ichkilik ichimligini kamaytirdi

Ilgari kafeterya ovqatlanishini o'rganish ichimliklariga ta'sirini aniqlash uchun biz DID 2hr cheklangan kirish uchun uy sharoitida etanol (bir shisha, 10% v / v) ichish protsedurasidan foydalanganmiz. Kafeterya dietasiga kirishdan oldin 7 kun davomida o'rtacha hisoblangan etanol ichish (g / kg) guruhlar orasida o'xshardi (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; Fig 2A). Biroq, 4 haftasi mobaynida kafeteryani oziqlantirish bilan birga iste'mol qilinadigan etanol miqdori 2 haftada sinovdan o'tkazildi (diet: F_(1,143) = 5.635, p <0.05; vaqt F_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; Fig 2B). Etil spirtini iste'mol qilishning kichrayishi, go'shtni iste'mol qilish miqdori g / kg ga to'g'ri kelganda, kafeterya dietasi va faqat chaynash guruhlari uchun tananing og'irligi sezilarli darajada farq qiladi. 2 haftasidagi testda o'rtacha g / kg ga etanol iste'moli faqat xov uchun 0.67 ± 0.11 g / kg va kafeterya dietasi guruhi uchun 0.25 ± 0.06 g / kg edi. 2 haftasidagi testdan ko'ra suv iste'moli guruhlar o'rtasida farqsiz edi (dieta: F._(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Fig 2C).

(A) Kafeterya ovqatlanishidan 7 kun oldin o'rtacha etanol ichish (g / kg) guruhlar o'rtasida o'xshash edi (p = 0.7480, Student t-testi, n = 6-7 / guruh). (B) Oldingi kafeteryani parhez bilan oziqlantirish (4 hafta) 10 haftalik sinov davomida iste'mol qilingan etanolning umumiy hajmini (2%, v / v, 2 soat / kun) kamaytirdi (dietaning asosiy ta'siri, p <0.05, ikki tomonlama ANOVA) , n = 6-7 / guruh), (C) umumiy suv iste'moliga ta'sir ko'rsatmasdan (n = 6-7 / guruh). (D) Guruhlar o'rtasida (p = 30, chiziqli regressiya, n = 120-2 / guruh) BEC yon bag'irlarida (0.6535g / kg administratsiyadan keyin 4-5 min, ip) farq yo'q edi. BEClar 30, 60 va 120 min postan etanolni qabul qilishda guruhlar o'rtasida o'xshash edi. BEC, qonda etanol konsentratsiyasi; ip, intraperitoneal.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Kafeterya ovqatlanishini metanolizatsiya jarayonlari, jumladan etanol metabolizmasini o'zgartirishi mumkin, biz kofetiya dietasidan keyin 2, 30 va 60 min dan keyin EANOL (120g / kg, ip) va BEC o'lchandi. Guruhlar o'rtasida BEC yamaclarini (30-120 mindan keyingi inyeksiya) solishtirish uchun chiziqli regressiyadan foydalanib, kafeteryani oziqlantirishni o'rganish metabolizm tezligiga (p = 0.6535; Fig 2D). Bundan tashqari, guruhlar o'rtasida BEKda farq yo'q edi (diet: F._(1,14) = 2.056). Shuning uchun, o'rganish metabolizm darajasining o'zgarishi yoki qon oqimiga etanol singishi kafeteryani oziqlantirishdan so'ng oz miqdorda o'rganish mumkin emas.

Ilgari kafeterya dieti oziq-ovqatni vaqtincha o'zgarib turadigan uyda sukrozni iste'mol qilish va chov sotib olish

Kafeterya dietasi boshqa mustahkamlovchi eritmalarning iste'molini o'zgartiradimi yoki yo'qligini aniqlash uchun avvalgi kafeterya dietasini oziqlantirishni homecaj sukroz ichimliklariga ta'sirini tekshirdik. Shu kabi DID 2hr cheklangan kirish sukrozini (bir shisha, 5% w / v) ichish protsedurasidan foydalanib, dastlabki sukrozni ichish (ml / kg) guruhlar orasida o'xshardi (t₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; Fig 3A). Ilgari kafeterya dietasi ovqatlanish vaqtincha kamaytirilgan sukroz ichish (diet x time interactions: F._(13,377) = 2.520, p <0.005; Fig 3B). Vaqtinchalik diet x-vaqti shovqinlari mavjud bo'lsa-da, post hoc tahlillari biron bir vaqtning o'zida ahamiyatga ega emas edi. Ammo, ma'lumotlar asosida (Fig 3B), diet guruhi va vaqt o'rtasidagi ta'sir o'tkazish kafeteryani oziqlantirishdan so'ng sukrozni ichish davriy ravishda pasayishi bilan izohlanadi. Sinashning ikkinchi haftasigacha sukrozni ichish faqat chow guruhiga o'xshardi. 2 haftasidagi testdan ko'ra suv iste'moli guruhlar o'rtasida farqsiz edi (dieta: F._(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Fig 3C). O'tgan ishda [31], oziq-ovqat kafeterya oziqlanish vaqtincha past chow iste'mol oziqlantirish (o'zaro ta'sir: F_(6,110) = 12.46, p <0.0001; parhez: F_(1,110) = 15.46, p <0.005; vaqt F_(6,110) = 10.97, p <0.0001; Fig 3D) kafeteryada ovqatlanishdan keyingi 2 kun davomida (Bonferroni posthoc testi, p <0.001; Fig 3D). Shu sababli kafeterya dietasiga ta'sir etilish sukroz ichish va chov sotib olishda o'rganish ichish va vaqtinchalik pasayishning uzoq vaqt davom etadigan pasayishiga olib keladi.

(A) Kafeterya ovqatlanishidan 7 kun oldin o'rtacha sukroz ichish (ml / kg) guruhlar o'rtasida o'xshash edi (p = 0.6489, Student t-testi, n = 15-16 / guruh). (B) Oldingi kafeteryada parhez ovqatlanish (4 xafta) vaqtincha o'zgargan saxaroza (5%, vazn / kun, 2 soat / kun) iste'mol qilish (diet x vaqt bilan o'zaro ta'sir, p <0.005, ikki tomonlama ANOVA, n = 15-16 / guruh) . (C) Guruhlar o'rtasida suv iste'molida farq bo'lmagan (n = 15-16 / guruh). (D) Oldingi kafeterya dietasi vaqtincha kamaytirilgan chov iste'molini (n = 10 / guruh). *** p <0.001, Bonferroni post hoc testi.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Kafeterya dieti VTA DA neyronlarida D2R autoinibatsiyasini oshiradi

Brain dilimi elektrofizyologiyasi kafeterya dietasining bazal otish chastotasi va VXA DA neyronlarining D2R vositachiligini avjlanishiga ta'sirini o'rganish uchun ishlatilgan. Kafeterya dietasini oziqlantirish VTA DA neyronlarining bazal tonikli yurak stimulyatori chastotasiga ta'sir ko'rsatmadi (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; Fig 4A va 4B). Keyinchalik, D2R-agonist quinpirol yordamida D2R-vositachiligida tashqaridagi oqimlarda kafeterya dietasining ta'sirini tekshirdik. Kafeterya dietasini oziqlantirish quinpirol-vositachilik (100nM) inhibitoryan tashqi oqimlarining o'rtacha tepalik amplitudasini oshirdi (t₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; Fig 5A) boshqaruvlari bilan taqqoslaganda. Bundan tashqari, kafeteryani dietasi 10nM quinpirolning 10 min kinnpirol administratsiyasi davomida VTA DA neyronlarning chastotasiga ta'sirini kuchaytirdi (o'zaro ta'sir: F_(19,513) = 5.425, p <0.0001; parhez: F_(1,513) = 16.40, p <0.0005; vaqt F_(19,513) = 39.24, p <0.0001; Fig 5B) va quinpirol (t₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; Fig 5C). Xinpirolning yuqori kontsentratsiyasida (30nM) 10 daqiqada quinpirolning qo'llanilishida pishirish chastotasining inhibisyonida farq yo'q edi (diet: F_(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Fig 5D) yoki guruhlar o'rtasida o't ochish foizi (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; Fig 5E). Shu sababli, kafeterya dietasi ta'sirida quinpirolli vosita (100nM) tashqi oqimlari oshdi va quinpirolli vositalar yordamida otish chastotasini inhibe qilish sezuvchanligini oshirdi.

(A) VTA DA neyronlarining bazal tonikning chastotasi guruhlar orasida o'xshash (p = 0.4681, Student t-testi, n = 36-38 / guruh). (B) 4 haftasidan faqatgina (ko'k) yoki kafeterya dietasi (qizil) bilan oziqlantirish orqali VTA DA neuron otishni o'rganish vakili. DA, dopamin; VTA; ventral tegmental hudud.

(A) Kafeterya dieti xinpirolli vosita (100 nM) inhibitori tashqaridagi GIRK toklarining o'rtacha chastotali amplitudasini chowga nisbatan faqat nazoratlarga nisbatan oshirdi. Quinpirol 10 min uchun qo'llaniladigan hammom va sulfirid (1 μM) quinpirolli vosita oqimini tezlik bilan teskari qildi. Qinpirolli vositalar bilan tashqi oqimlarning namunalari (V_h = -62 mV) faqat chow (ko'k) yoki kafeterya dietasi bilan oziqlangan (qizil) kalamushlar uchun (n = 16-25 / guruh). (B) Kafeteriya dietasi bilan ovqatlanish 10 nM kinpirolning VTA DA neyronlarni otish chastotasiga inhibitiv ta'sirini 10 min quinpirol vannasini qo'llash paytida oshirdi (dietaning asosiy ta'siri, p <0.0005, ikki tomonlama ANOVA, n = 13-16 / guruh) va (C) xinpirol vositachiligida otish chastotasining foizli inhibatsiyasi (p <0.001, Studentning t-testi). DA chov (ko'k) yoki kafeterya dietasi (qizil) ovqatlanishidan keyin DA yoki 10 nM kinpirolni qo'llash paytida DA neyronlarning otish chastotasining vakili. (DE) DA neyronlarning otishni o'rganish chastotasini 30 nM kinpirol bilan inhibe qilish guruhlar o'rtasida o'xshash edi (n = 9 / guruh). 10 min 30 nM quinpirolli hammomni qo'llaganidan so'ng, sulpirid (1 mM) hammomga otilib chiqish chastotasini tezda qaytarib olish uchun quinpirol vositachiligida qo'llanildi. DA chov (ko'k) yoki kafeterya dietasi (qizil) ovqatlanishidan keyin DA yoki neyronlarning 30 nM quinpirolni qo'llash paytida DA neyronlarning otish chastotasining vakili. *** p <0.001, Talabaning t-testi. DA, dofamin; D2R, dofamin D2 retseptorlari; GIRK, G oqsillari bilan ichkariga tuzatuvchi kaliy kanallari; VTA; ventral tegmental maydon.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

muhokama

Tadqiqotning maqsadi kafeterya dietasini oziqlantirishning homologik etanol ichishga va VTA DA neyron fiziologiyasiga ta'sirini o'rganishdan iborat edi. Dastlabki kafeterya dietasini oziqlantirish, 2 haftada sinovdan o'tgan etanolni kamaytirdi, ammo 2g / kg (ip) o'rganishdan so'ng o'rganish metabolizm tezligiga yoki BECsga ta'sir ko'rsatmadi. Yuqori kaloriya dietasi va dietani keltirib chiqaradigan obezlikning mukofotga berilishiga hissa qo'shishi uchun e'lon qilingan steratumdagi "DAergic" signalizatsiyasiga olib kelishi yaxshi hujjatlangan [32-34]. Shu bilan birga, dietaga bog'liq semizlikning o'rta diapazoni DA neyronlari ta'siri xarakterli emas. Bu erda biz kafeterya dietasiga keng foydalanishning VTA DA neyronlarida D2R-ni kuchaytirilishini va dilimdagi bazal tonikli yurak stimulyatori chastotasiga ta'sir qilmasligini ko'rsatamiz. Kafeterya dietasidan so'ng oshirilgan D2R autinibatsiyasining kamayishi o'rganishning kamayib ketishiga yordam berishi aniq emas, ammo DA neyronlarning autoinhibitsi obezlikda kuzatilgan hipofonsiyani baholashga yordam beradi.

Kafeterya dietasining etanol ichishga ta'siri

Ilgari kafeteryada ovqatni oziqlantirish, uy sharoitida ichkilik ichishning uzoq muddat qisqarishiga olib keldi. Qandolat dietasi ta'siridan so'ng iste'mol qilinadigan etanolning umumiy hajmi 2 hafta davomida kamaydi. Bundan tashqari, kafeteryani oziqlantirish, 2g / kg o'rganishdan keyin BECs yoki o'rganish metabolizm tezligiga ta'sir ko'rsatmadi. Shuning uchun, o'rganishning kamayishi, diet yoki tana vazniga ta'sir etanol almashinuvi yoki qon oqimiga etanolning absorbsiyasidagi o'zgarishlar bilan izohlanmaydi. Etanol ichishdan farqli o'laroq, sukrozni ichish va chov sotib olish vaqtincha qisqartirildi. Nihoyat, avvalgi kafeterya dietasiga ta'sir etishi, tabiiy ravishda mukofot olish bilan taqqoslaganda, etanol iste'mol qilishda uzoq vaqt davom etadigan pasayishni keltirib chiqardi.

Xunning tarkibi kemiruvchida ichkilikka qanday ta'sir qilishini aniq tushunmaydi. Shuning uchun, hozirgi tadqiqotda kalamush odamlar tomonidan muntazam ravishda iste'mol qilinadigan arzimas oziq-ovqat mahsulotlaridan tashkil topgan ratsion bilan ta'minlandi. Amaldagi natijalar yaqinda o'tkazilgan tadqiqot natijalariga ko'ra, yuqori yog 'dietasi bilan bog'liq obezlik yoki yuqori yog' dietasi bilan ta'minlanmagan semiz sichqonchalar etanol uchun imtiyozni kamligini ko'rsatmoqda [16]. Bundan tashqari, yuqori miqdorda karbongidrat-past proteinli ratlarda kalamushlarda o'rganish ichishning kamaytirilishi ko'rsatilgan [17], ammo etanol iste'moli parhez ta'sirida o'lchandi. Shuning uchun etanolning ichish iste'moli kaloriya ehtiyojiga qarab kamaytirilishi mumkin, shuning uchun etanolning mustahkamlovchi xususiyatlarini kamaytirish kerak. Aksincha, oldindan intervalgacha sukroz iste'moli (21 kun) yoki yuqori yog'li xun (7 kun)14, 15]. Har ikkala tadqiqot ham 12-kun uchun 4-5 konsentratsiyasini oshirish (1,2,4,7 yoki 9%) uchun 4 soatlik protsessni taqdim etdi. Bu 2 soatidan 10% o'rganish uchun ishlatilgan. Yuqori kaloriya dietalarining etanol ichishga ta'siri bilan bog'liq bo'lgan farqlar dietaning ozuqa tarkibida, dietaning ta'sir qilish muddati va vaqtida, ishlatilgan ichimlik paradigmida yoki suyak / turdagi o'ziga xos ta'sirlarda farq bo'lishi mumkin.

Kafeterya dietasining D2R avtotransferatsiyasiga ta'siri

Kafeterya dietasini oziqlantirish D2R autoinibratsiyasini oshiradi, bu esa takroriy o'rganishdan so'ng kuzatiladi. Laboratoriyamiz ilgari sichqonlarda takroriy o'rganish VXKda D2R-vositachiligidagi tashqi oqimlarning kuchini oshiradi va Ca²⁺ ushbu oqimlarning qaramligidan desensitizatsiya [29]. Ushbu tadqiqotda takrorlangan etanol ta'sirining xinpirolning 10 nM va 30 nM konsentrasiyalarida otash chastotasiga ta'sirini kuchaytirdi. Shu bilan birga, kafeterya dietasiga ta'sir qilish quinpirolning nafas olish chastotasiga faqat 10 nM konsentratsiyasida (Fig 5B va 5C). Qinpirolning potentsialligi / samaradorligi kafeterya dietasi bilan almashtirilganligini aniqlamagan bo'lsak-da, bu natijalar kafeteryani dietasi quinpirolning DA neyronli otishni inhibe qilish uchun sezuvchanligini oshirganligini ko'rsatadi. O'tkir giyohni qo'llash (20 mg / kg) sichqonlarning asosiy nigra pars kompaktasida D2R-vositachiligida tashqaridagi oqimlarni oshirishi ko'rsatilgan [30]. Aksincha, metamfetamin o'z-o'zidan tatbiq etish VKAdagi D2R-vositachilik oqimlarini kamaytirishga ko'rsatildi, bu ham Ca²⁺ qaram [35]. Shuning uchun, striatumdagi neyroxoddastanishlardan farqli o'laroq, suiiste'mol qilish yoki yuqori kaloriya dietasiga ta'sir qilish odatda D2R ifodasini susaytiradi, lekin D2R / GIRK vositachiligidagi oqimlarga xos dorilar ta'sir ko'rsatadi. Ta'kidlash kerakki, oziq-ovqat cheklovi dorilarni qabul qilishni ko'paytiradi [36], shu jumladan etanol [37], Va D2R autoinhibisyonunu kamaytiradi [38]. Kafeterya dietasiga ta'sir qilish D2R autoinibratsiyasini oshiradi va etanol iste'molini pasaytiradi, chunki oziq-ovqat iste'mol qilish, D2R-avtotransferatsiyasining o'zgarishi va o'rganish ichish o'rtasidagi munosabatni aniqlash muhim ahamiyatga ega. Bizning ma'lumotimizga ko'ra, D2R autinibriatsiyasiga dietning sababli semirish ta'sirini o'rgangan yana bir ish bor. Ushbu tadqiqotda yuqori yog 'dietasi bilan bog'liq semizlik sichqonlarda VTA DA neyronlarning otish tezligiga bir marta quinpirolli dozani (3-100 nM) inhibitor ta'sirini o'zgartirmadi [39]. Shunga qaramay, quinpirolning bosqichma-bosqich qo'llanilishi (3, 10, 30 va 100 nM) quinpirolning o't o'chirilishiga ta'sirini kamaytirishga olib keldi va mualliflar obez sichqonlarning nazorat ostida sichqonlarga nisbatan tezlashtirilgan D2R desensitizmini aks ettirishini ko'rsatdi. D2R avtotransportirovkasidagi sichqonlardagi sut fastsiyasidagi sut fasulyasidan yuqori yog'li parhezgacha nisbatan bu xilma-xilliklarning sababi nimada. VTA DA neyronlari va D2R avtotransportirovkasi bo'yicha energiya zichligi va dietaga bog'liq semirishning ta'sirini aniqlash uchun keyingi ishlarga kafolat beriladi.

Tadqiqotda etanolning kamayishi yoki elektrofizyolojik natijalarga, tana vaznining ko'payishi ta'sir ko'rsatgani aniq emas. Shu bilan birga, yuqori kaloriya dietalari DA tizimini susaytirishi mumkin [13] va ichimlik suvini kamaytirish [16] obezlik bo'lmaganida. Katta semizlik, leptin, insulin va grelindagi o'zgarishlar bilan bog'liq, ularning barchasi DA tizimining faoliyatini modulyatsiya qilishi mumkin [40-42]. Shuning uchun, gomeostatik oziqlantirish mexanizmidagi o'zgarishlar natijalarga ta'sir ko'rsatishi mumkin emasligini inkor eta olmaymiz. Bundan tashqari, biz ethanol va sukroz ichimligi faqat 2 soatlik foydalanish muddati davomida o'lchaganligi sababli, kafeteryada ovqatlanishni sirkadiyalik ingichka xulq-atvorini o'zgartirishi mumkinligini ham istisno qilolmaymiz.

Hozirgi tadqiqot oldingi ishlardan farq qiladi [5, 6] kattalar davrida o'smirlik davrida kafeterya ovqatlanishini ta'minlash orqali kafedra dietasining DA tizimiga ta'sirini o'rganib chiqdi. Birgalikda olingan ma'lumotlarga qaraganda, o'smirlar va katta kattalardagi oziq-ovqat mahsulotlarini oziqlantirish oziq-ovqat mahsulotlarini oziqlantirishni ta'minlaydi. Voyaga etmagan vaqtida ovqatlanishni boshlash paytida D2R-ning autoinibriatsiyasiga qanday ta'sir qilishini bilmasa-da, giyohvand moddalarni iste'mol qilish ergenlik davrida qo'llangandan so'ng D2R-avtotransportni kuchaytirishi mumkin [29] yoki kattalar orasida [30].

Etganol ichish va iste'mol qilish xatti-harakatlarida kafeterya dietasidan keyin D2R autinibriksiyasi va hipodopaminerjik holatning ortishi

In Vivo jonli, ortdi D2R autoinhibisyonu, bazal DA nöron atış chastotasini kamaytirishi mumkin va shunday qilib DA tizimini susaytirishi va hipodopaminerjik vaziyatga hissa qo'shishi mumkin. Ushbu laboratoriyada va laboratoriyamizdagi avvalgi ishda [29], biz sulpiridning DA neyronlarning chirish chastotasini o'zgartirolmagani sababli, dilimdagi bazal DAergik tonini aniqlamadik. Biroq, ning Vivo jonli DA neyronlarning faoliyati doimiy ravishda mahalliy DA va D2R avtotransportatsiyasidan ta'sirlanadi. Shu sababli kafeterya dietasidan keyingi D2R autinibriksi noaniq hayvonlarda DA neyronlarning bazal otishni kamaytirishiga olib keladi va ortiqcha oziq-ovqat iste'mol qilishni o'ylaydigan hipodopaminerjik holatga yordam beradi [19]. Xuddi shunday, preklinik va insoniy tadqiqotlardan keng dalillar hipodopaminerjik holatning kompulsiv etanolni qabul qilish va relapsatsiyaga olib keladigan faraziga olib keldi [43, 44]. Amaldagi natijalar kafedrada ovqatlanishni ta'minlaydigan o'sib borayotgan adabiyotlarga qo'shimcha qilib, hipodopaminerjik holatga mos keladigan o'ziga xoslik bilan bog'liq bo'lgan DAergik o'zgarishlarni keltirib chiqaradi [5, 6]. Hipodopaminerjik holat uzoq vaqt davomida o'rganishning ortiqcha ichishiga hissa qo'shish uchun faraz qilingan bo'lsa-da, kafeteryada dietaga bog'liq bo'lgan hipodopamineriya ko'p miqdorda o'rganilgan ichimlikka aylantirilmaydi. Laboratoriyamizdagi avvalgi ishda takroran o'tkazilgan etanolning administratsiyasi D2R-ning autoinibratsiyasini oshirganligini ko'rsatdi, bu sichqonlarda ichkilikka nisbatan uy sharoitida ichkilikni ko'paytirish bilan bog'liq [29]. Ushbu ishda, takroriy o'rganish tatbiqi keyingi D2R autoinhibesinin, surunkali etanol ta'sir qilish bilan tez-tez kuzatilgan hipodopaminerjik vaziyatga hissa qo'shgan degan xulosaga kelishdi. Birgalikda qabul qilinadigan bo'lsa, surunkali iste'mol energiyasini iste'mol qilish natijasida hosil bo'ladigan hipodopaminerjik holatning ifodalanishi, kuchlanishning o'ziga xos bo'lgan ortiqcha / majburiy iste'mol hatti-harakatiga olib keladi. Haqiqatan ham, energiyaning zich oziq-ovqat mahsulotlarini ortiqcha iste'mol qilish, odatda, giyohvand moddalarni ortiqcha iste'mol qilishga aylanmaydi, buning o'rniga, odatda, preparatni qo'llashni kamaytiradi. Avvalgi dalillar va joriy natijalar buni qo'llab-quvvatlaydi, chunki kafeterya dietasiga uzaytirilishi erkin mazali taomlarni majburiy iste'mol qilishni keltirib chiqaradi [6], lekin bu erda ko'rsatib turganimizdek, o'rganish va sukrozni ichishni kamaytiradi. Bundan tashqari, kafeteryani oziqlantiruvchi oziqlantirishdan so'ng chov sotib olish ham kechiktirildi. Bundan tashqari, yuqori yog 'dietasi yoki shakarni tatbiq etish sichqonlarda psixostimulyant qabulni va shartli joyni tanlashni kamaytirishga ko'rsatildi [10-13]. Bir qator yirik epidemiologik tadqiqotlar, shuningdek, inson semirib ketishining odatda spirtli ichimliklarni yoki modda ishlatish buzilishlariga aloqador emasligini ko'rsatadi [45-48]. Aksincha, avvalgi yuqori yog 'xun yoki sukrozni qo'llash sichqonlarda ichkilikni o'rganishni kuchaytirayotganligini isbotlovchi cheklangan tadqiqotlar mavjud [14, 15] yoki semizlik odamlarda spirtli ichimliklarni ishlatish buzilishi bilan bog'liq [49]. Surunkali etanolni qo'llash, shuningdek, giyohvand iste'moliga qarshi o'ziga xos ta'sirlarni kuchaytirishi mumkin. Misol uchun, oldingi surunkali etanol ta'sir etanolni o'z-o'zini boshqarishini oshiradi [50], ammo kokainning o'z-o'zini boshqarishiga hech qanday ta'siri yo'q [51], hatto etanol yoki kokainning surunkali administratsiyasi DA tizimida o'xshash moslamalar ishlab chiqarilgan bo'lsa ham. Bundan tashqari, hipodopaminerjik holat o'rganish ichish va relapse ta'siriga nisbatan, yaqinda olib borilgan bir tadqiqot, kalamushlar va odamlarda giyohvandlik tsikli davomida DA tizimidagi o'zgarishlarni o'rganib chiqdi va uzoq davom etadigan abstinentsiya davomida erta hipodopaminerji va keyinchalik hiperdopaminerji bilan xarakterlanadi. ularning zaifligini qayta tiklashga yordam berishi mumkin [52]. Shu sababli, DAergic signalizatsiyasi sapmalariga etanol iste'moli va spirtli ichimliklarni ishlatish buzilishi bilan bog'liq, ammo DA signalizatsiyasi va o'rganish ichish yoki nüks bilan aniq munosabatlar aniq emas.

Diet bilan indikatsiyalangan semizlikda D2Rning autoinibatsiyasining ortishi

D2Rning autoinhibiti oshirilishi striatal DA ning uzatilishidagi kamchiliklarga olib kelishi va dietaga bog'liq semirib ketganligi bilan bog'liq hipofonksiyonu berishi mumkin. Obezlik, mukofotning kamchiliklari bilan bir qatorda ko'pincha motivatsiya va emotsional buzilishlarni qisman striatumdagi DA signalini kamaytirish bilan bog'liq [32, 33, 53]. Kafeterya ovqatlanishini bazal AAT darajasini kamaytirish hamda NAcdagi DA metabolitlari 3,4-dihidroksifenilasetik kislota (DOPAC) va homovanil kislotasi (HVA)5]. Bundan tashqari, boshqa bir ishda, obeziteye ta'sir qolgan sıçanların NAc'de 50% kamroq bazal UI nazorat qilish bilan solishtirganda,54]. Ushbu ikki ishda kafeterya dietasi va semirishga moyil bo'lgan kalamushlarning koronal NAc tilim preparatlari yordamida DA ning releinitsial defitsitlari mavjudligiga dalolat beradi. Misol uchun, semirib ketgan sichqonchani DA sintezini kamaytirish va kamaytirish mumkin bo'lgan DA biosintez fermenti tirozin gidroksilaz va vesikulyar monoamin transporter 2 (VMAT2)54]. Shu bilan birga, bu sohada e'tiborga olinmagan narsa, bu DA nöronlarının ko'pchiligi chiqqan VTA'da fiziologik jarayonlarning ishtiroki. Amaldagi natijalar, D2Rning autoinibriatsiyasining ortishi, dietaga bog'liq semirib ketish bilan kuzatilgan DAergik tanqisligiga hissa qo'shishi mumkinligini ko'rsatadi. Shuning uchun, NAc va VTA'da presinaptik mezolimbik mexanizmlarni o'rganib chiqadigan ishlar semirib ketishga hissa qo'shadigan neyrobiologik mexanizmlarni tushunish imkonini beradi.

Xulosa

Obez odamlar va kalamushlarning striatumida DAning uzatilishini kamaytirish yaxshi hujjatlangan [6, 8, 19]. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, VTAdagi D2R autoinibatsiyasi, dietaga bog'liq bo'lgan DA signalizatsiya etishmasligiga va semizlik bilan bog'liq hipofonksiyonga yordam berishi mumkin. Yuqori kaloriyali dietalar va suiiste'mollik dori-darmonlari mesolimbik DA tizimida shunga o'xshash o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkin bo'lsa-da, biz kafeteryani oziqlantirishni kalamushlarda ichishni kamaytirishini ko'rsatamiz. Umuman olganda, DA tizimida dietani keltirib chiqaradigan kafeterya odatdagidek o'zgarishlarni maxsus kafedrada parhez iste'mol qilsa bo'ladi [6kafeterya dietasidan chiqarib tashlash o'rganishning uzoq vaqt davomida bostirilishiga olib keladi va vaqtinchalik tabiiy iste'mollarni (ya'ni sukroz va chow peletlarini) iste'mol qilishni bostiradi. Ushbu topilmalar, dietaga bog'liq semirib ketish va giyohvandlikka qarshi kurashish tizimida shunga o'xshash neyrokontaktalarni hosil qilganligini ko'rsatadigan o'sib borayotgan adabiyotga qo'shimcha qildi. Haddan tashqari energiya zich oziq-ovqat yoki preparatni iste'mol qilish natijasida midbrenga DAergic moslashuvi bo'yicha qo'shimcha tekshiruvlar ushbu muhim jamoat sog'lig'iga salbiy ta'sir ko'rsatadigan mexanizmlarning muhim tushunchalariga olib kelishi mumkin.

Axborotni qo'llab-quvvatlash

1 / 5

Fig 1 uchun xom ma'lumot.

(XLSX)

S1 ma'lumot. Xom uchun ma'lumot Fig 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

S2 ma'lumot. Xom uchun ma'lumot Fig 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

S3 ma'lumot. Xom uchun ma'lumot Fig 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

S4 ma'lumot. Xom uchun ma'lumot Fig 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

S5 ma'lumot. Xom uchun ma'lumot Fig 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

rahmat

Biz Xorxe Tovar Diaz, Regina Mangieri, Nhi Le, Jeremi Ling va Trevor Hadleylarni texnik yordam uchun tan olishni istaymiz. Bundan tashqari, biz qimmatli ilmiy bahslar uchun Michela Marineliga va Kristofer Mazzonega qo'lyozmalarni tuzatish uchun rahmat aytamiz.

Manbalar

1. Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Oziq-ovqat va dori-darmon mukofotlari: inson semirib ketgan va giyohvandlikda bir-biri bilan chambarchas bog'liq. Curur Top Behav Neurosci. 2012; 11: 1-24. Epub 2011 / 10 / 22. pmid: 22016109.

2. Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS va boshq. Dopamin retseptorlarida pasayadi, ammo spirtli ichimliklarda dopamin transportida emas. Spirtli ichimliklar klinikasi 1996; 20 (9): 1594-8. Epub 1996 / 12 / 01. pmid: 8986209.

Maqolani ko'rib chiqing

3. Mur RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Fridman D.P. Qo'ziqorinning o'z-o'zidan tatbiq etishining dapamin D2 retseptorlari ustida rezus maymunlarda ta'siri. Sinaps. 1998; 30 (1): 88-96. Epub 1998 / 08 / 15. pmid: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaydan Y, Gessa GL. Mezolimbik dopaminning ajralib chiqishi bilan belgilash: kalamushlarda o'rganish, morfin, kokain va amfetaminning umumiy xususiyatidir. Eur J Pharmacol. 1992; 221 (2-3): 227-34. Epub 1992 / 10 / 20. pmid: 1426002.

5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel B.G., Pothos ENG. Sichqoncha parhezidagi semizlikda mezolimbik dopamin nörotransmission etishmovchiligi. Neuroscience. 2009; 159 (4): 1193-9. Epub 2009 / 05 / 05. pmid: 19409204;

6. Jonson PM, Kenny PJ. Dopamin D2 retseptorlari odat bo'yicha shunga o'xshash mukofot disfunktsiyasida va obez ratlarda majburiy ovqatlanishda. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635-41. Epub 2010 / 03 / 30. pmid: 20348917;

7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibovitz SF. Sprague-Dawley kalamushlarida mushaklarga boy parhezni pishirishga moyil bo'lgan akumbens dopamin kamaydi. Fiziol Behav. 2010; 101 (3): 394-400. Epub 2010 / 07 / 21. pmid: 20643155;

8. Vang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Vong KT, Zhu Vt va boshq. Miya dopamin va semizlik. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-7. Epub 2001 / 02 / 24. pmid: 11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, kichik yassi. Obezitatsiya va oziq-ovqat mahsulotlariga ta'sir etilmagan striatal javob o'rtasidagi munosabatlar TaqIA A1 aleli tomonidan boshqariladi. Ilmiy. 2008; 322 (5900): 449-52. Epub 2008 / 10 / 18. pmid: 18927395;

10. Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Yuqori yog'li parhezda ushlab turilgan kalamushlarda kokainning o'z-o'zini boshqarishini qisqartirish. Farmakol Biochem Behav. 2007; 88 (1): 89-93. Epub 2007 / 09 / 04. pmid: 17764729;

11. Kanarek RB, Mathes WF, Przipek J. Suzik yoki yog'ning iste'mol qilishlari kalamushlarda amfetamin ichishni pasaytiradi. Farmakol Biochem Behav. 1996; 54 (4): 719-23. Epub 1996 / 08 / 01. pmid: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ va boshq. Yuqori darajali parhez yog'iga ta'sir qilish sichqonda psixostimulyar darajada mukofot va mesolimbik dopamin aylanishini kamaytiradi. Behav Neurosci. 2008; 122 (6): 1257-63. Epub 2008 / 12 / 03. pmid: 19045945;

13. Grihorczuk S, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault S, Des Rosiers C va boshq. Doygun, ammo monounsaturaf qilinmagan dietali lipidlar bilan Mesolimbikning dopamin funktsiyasi va signalizatsiyasi. Neyropopsikofarmakologiya. 2016; 41 (3): 811-21. Epub 2015 / 07 / 15. pmid: 26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibovitz SF, Hoebel B.G. Shakarga qaram bo'lgan kalamushlar so'rilmaydigan etanolni kengaytirmoqda. Spirtli ichimliklar. 2004; 34 (2-3): 203-9. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902914.

15. Carrillo CA, Leibovitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Yuqori yog'li ovqat yoki lipid in'ektsiyasi etanol iste'molini tezlashtiradi. Spirtli ichimliklar. 2004; 34 (2-3): 197-202. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902913.

16. Saqlash K, Tsuneoka Y, Xona S, Kuroda M, Funato H. Yuqori yog'li oziqlantirishni oziqlantirish sut suspenzasidan mustaqil ravishda sog'lom, ijtimoiy va mukofot bilan bog'liq bo'lgan xatti-harakatlarni o'zgartiradi. Semirib ketish (kumush bahor). 2016; 24 (4): 886-94. Epub 2016 / 02 / 19. pmid: 26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ml. Sichqon ichidagi iste'mol qilinadigan etanol iste'moli va o'rganish metabolizmasida ratsionga bog'liq bo'lgan o'zgarishlar. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103-13. Epub 1978 / 07 / 01. pmid: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Qo'shma Shtatlardagi bolalik va kattalar semirib ketishining tarqalishi, 2011-2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806-14. Epub 2014 / 02 / 27. pmid: 24570244.

19. Volkow ND, donishmand RA. Giyohvandlik bizni semirishni qanday tushunishimizga yordam beradi? Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 555-60. Epub 2005 / 04 / 28. pmid: 15856062.

20. Vang YK, Bleich SN, Gortmaker SL. 100-1988, AQSh bolalar va o'smirlar orasida shakar-shirin ichimliklar va 2004% meva sharbatlari kaloriya hissasini oshirish. Pediatriya. 2008; 121 (6): e1604-14. Epub 2008 / 06 / 04. pmid: 18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Xalq salomatligi: shakar haqida toksik haqiqat. Tabiat. 2012; 482 (7383): 27-9. Epub 2012 / 02 / 03. pmid: 22297952.

22. Vikraman S, Fryar CD, Ogden CL. Qo'shma Shtatlardagi bolalar va o'smirlar orasida Fast Fooddan kaloriya olish, 2011-2012. NCHS ma'lumotlarining qisqacha bayoni. 2015; (213): 1-8. pmid: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M va boshq. Majburiy oziq-ovqat mahsulotlarini sotib olishning hayvonot modeli. Addict Biol. 2009; 14 (4): 373-83. Epub 2009 / 09 / 11. pmid: 19740365.

24. Pucak ml, Greys AA. Tizimiy ravishda tatbiq etilgan dopamin antagonistlari asosan somatodendritik otorizeptorlarning blokirovkasi bilan dopamin neyronini yoqib yuboradi. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271 (3): 1181-92. Epub 1994 / 12 / 01. pmid: 7996424.

25. Oq FJ, Vang RY. A10 dopamin neyronlari: otoproteinlarning dopamin agonistlariga nisbatan sezuvchanligi va aniqlanishida rolik. Hayot sci. 1984; 34 (12): 1161-70. Epub 1984 / 03 / 19. pmid: 6708722.

26. Lacey MG, Mercuri NB, Shimoliy RA. Dopamin sintetik nigra zona kompaktasining nöronlaridagi kaliy o'tkazuvchanligini oshirish uchun D2 retseptorlari ustida ishlaydi. J Physiol. 1987; 392: 397-416. Epub 1987 / 11 / 01. pmid: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Uilyam JT. Vesikulyar dopamin salınımı midbrain dopamin nöronlarında inhibitör postsinaptik oqim beradi. Neyron. 2004; 42 (6): 939-46. Epub 2004 / 06 / 23. pmid: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. Sog'lom va kasallikdagi G oqsiliga kiritilgan kaliy (GIRK) kanallarini qayta tiklash uchun yangi rollar. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301-15. Epub 2010 / 04 / 15. pmid: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. In vivo-etanol tajribasi ventral tegmental sohada D (2) autoinibikatsiyasini oshiradi. Neyropopsikofarmakologiya. 2011; 36 (5): 993-1002. Epub 2011 / 01 / 21. pmid: 21248720;

30. Gantz SC, Robinzon B.G., Buck DC, Bunzov JR, Neve RL, Uilyam JT va boshq. Dopamin D2S va D2L autoreseptorning kaltsiy bilan signalizatsiyasini aniq belgilash. Elife. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. pmid: 26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Aralash, yuqori energiyali parhez iste'mol qilish davridan keyin kalamushlarda doimiy semirish. J Physiol. 1980; 298: 415-27. Epub 1980 / 01 / 01. pmid: 6987379;

32. Vang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Gk Gg Gggk Gggg Bir Gkggg Gkgkg Gk Gk G G Gg Gk Gk Gk G G Gk Bir Gk G Bir G G G Ggg Gggkg G G G G G G G G G G G Gk Gk G G G G G G G Gk Gk Gg Gkk Gk G G Gk G G G G G G Ekspertning maqsadlari. 2002; 6 (5): 601-9. Epub 2002 / 10 / 22. pmid: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Yutishning befarqligi: ortiqcha vazn va ortiqcha vazn uchun. Tuyadi. 2004; 42 (2): 131-8. Epub 2004 / 03 / 11. pmid: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Dopamin va glyukoza, semirib ketish va mukofot etishmaslik sindromi. Old Psychol. 2014; 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. pmid: 25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Sichqonlardagi metamfetamin o'z-o'zidan amalga oshirilishi midbrain dopamin neyronlarida GIRK kanali orqali oqadigan oqimlarni pasaytiradi. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. pmid: 25522412;

36. Carroll ME, Frantsiya CP, Meisch RA. Oziq-ovqatdan mahrum qilish kalamushlarda og'iz va intravenöz preparatni oshiradi. Ilmiy. 1979; 205 (4403): 319-21. Epub 1979 / 07 / 20. pmid: 36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. C57BL / 6 sichqonchasi tomonidan etanol iste'moli: gender va protsessual o'zgaruvchining ta'siri. Spirtli ichimliklar. 1999; 17 (3): 175-83. Epub 1999 / 05 / 07. pmid: 10231165.

38. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pirs J, Roy S, Ko D va boshq. Oziq-ovqat taqiqlashi dopamin neyronlarning glutamat retseptorlari vositasida portlashini oshiradi. J Neurosci. 2013; 33 (34): 13861-72. Epub 2013 / 08 / 24. pmid: 23966705;

39. Koyama S, Morin M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Teray H va boshq. Semirib ketish D2 autoreseptor vositalaridan foydalanish mumkin bo'lgan ventral tegmental hududni dopaminerjik neyronlarni inhibe qiladi. Physiol Rep. 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. pmid: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN va boshq. Mesoakmumbens dopamin yo'lini leptin bilan tartibga solish. Neyron. 2006; 51 (6): 811-22. Epub 2006 / 09 / 20. pmid: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Vong JK, Karunakaran S va boshq. İnsülin, endokannabinoidler orqali dopamin nöronlarının ventral tegmental olgan uzoq muddatli depresyonunu keltirib chiqaradi. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300-8. Epub 2013 / 01 / 29. pmid: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD va boshq. Grelin midbrain dopamin neyronlarining faoliyatini va sinaptik kiritishni tashkil qiladi, bu ishtahani oshiradi. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229-39. Epub 2006 / 10 / 25. pmid: 17060947;

43. Koob GF, Volkow ND. Narkomaniyani asabiylashish. Neyropopsikofarmakologiya. 2010; 35 (1): 217-38. Epub 2009 / 08 / 28. pmid: 19710631;

44. Diana M. Giyohvandlikning dopamin gipotezasi va uning potentsial terapevtik qiymati. Oldin psixiatriya. 2011; 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. pmid: 22144966;

45. Pickering RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. Kuchsiz, obezlik va psixopatologiya bilan bog'liq juda ko'p semirishmi? Spirtli ichimliklar va unga aloqador bo'lgan holatlar bo'yicha milliy epidemiologik tadqiqot natijalari. J Clin Psixiatriya. 2007; 68 (7): 998-1009. Epub 2007 / 08 / 10. pmid: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, Van Belle G va boshq. AQShdagi kattalar aholisining semirish va psixiatrik kasalliklari o'rtasidagi munosabatlar. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63 (7): 824-30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Skott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Braun MA. Katta yoshdagi umumiy populyatsiyada semirish va ruhiy kasalliklar. J Psychosom quduq sohiblari. 2008; 64 (1): 97-105. Epub 2007 / 12 / 26. pmid: 18158005.

48. Scott KM, Bruffaerts R, Endilikda GE, Alonso J, Angermeyer M, Girolamo G va boshq. Umumiy populyatsiyada semirish va ruhiy nosog'lomliklar: jahon ruhiy salomatligi tadqiqotlari natijalari. Int J Obes (Lond). 2008; 32 (1): 192-200. Epub 2007 / 08 / 23. pmid: 17712309;

49. Barry D, Petry NM. Tana ommaviy indekslari va modda foydalanish buzilishi o'rtasidagi uyushmalar gender jihatidan farq qiladi: Spirtli ichimliklar va unga aloqador bo'lgan holatlar bo'yicha milliy epidemiologik tekshirish natijalari. Addict Behav. 2009; 34 (1): 51-60. Epub 2008 / 09 / 30. pmid: 18819756;

50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Etanolga qaramlik tarixidan so'ng ortiqcha o'rganish: allostazning hayvon modeli. Neyropopsikofarmakologiya. 2000; 22: 581-94. pmid: 10788758

51. Fredriksson I, Adxikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y va boshq. Oldindan spirtli ichimlikka ta'sir qilish, giyohda o'z-o'zini boshqarish va relapsega ta'siri yo'q: shamol gipotezasini qo'llab-quvvatlamaydigan, kalamush modelidan dalillar. Neyropopsikofarmakologiya. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. pmid: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez U, Urik S va boshq. Spirtli ichimliklar va sichqonlarning giperdopaminerjik holatiga uzaytirilmaydigan uzilishlardagi konvergent dalillar. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2016; 113 (11): 3024-9. Epub 2016 / 02 / 24. pmid: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Mukofot devorlari dopaminergik faollashuv oziq-ovqat va giyohvand iste'mol qilish tartibini tartibga soladi. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1158-67. Epub 2011 / 04 / 16. pmid: 21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank Le, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG va boshq. Semirib ketgan sichqonlarda nuqsonli mezolimbik dopamin eksozitsiyasi uchun dalillar. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740-6. Epub 2008 / 05 / 15. pmid: 18477764;