Nalokson kalamushlarda sukrozning kekkayishini istisno qiladi (2007)

. Muallifning qo'lyozmasi; PMC 2010 Jun 5da mavjud.

Nihoyasida tahrirlangan shaklda nashr etilgan:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

mavhum

Mantiqiy asos

Jinga bog'liq intensivlik giyohvand moddalarning qaytalanishidan oldingi va ovqatlanishning buzilishiga sabab bo'ladi. Opiat antagonistlari giyohvand moddalar va oziq-ovqat mahsulotlariga bo'lgan ehtiroslarni kamaytirishda samarali bo'lishlari aniqlangan. Oldindan hayvonni qayta chaqirish modelida majburiy bekor qilish orqali, mukofot, o'sish yoki inkubatorlar bilan bog'liq bo'lgan ogohlantirish uchun javob sifatida belgilab qo'yilgan ehtiros.

Maqsadlar

Ushbu maqolada opiat antagonisti, naloksonning sukroz istagi inkübasyonuna ta'sirini aniqlash mo'ljallangan.

usullari

106 kunlik 10 kunlik 2 sakkarozli sukroz eritmasi uchun 10 soat / kun uchun Long-Evans kalamushlarni qo'lini bosdi. 1 yoki 30 kunlaridan majburan bekor qilinganida, kalamushlar 6 sutkada yo'qolib, keyin sho'r yoki nalokson bilan (0.001, 0.01, 0.1, 1 yoki 10 mg / kg) AOK qilingan. So'ngra kalamushlar 1-H uchun o'z-o'zini boshqarish mashg'ulotlari vaqtida har bir sukroz yetkazib berish bilan oldindan taqdim etilgan ohang + yorug'lik nishoni taqdim etish uchun javob berdi.

natijalar

Sichqoncha 30 kuniga qarshi 1 (quyoshning inkübasyonu) kuniga kelib, yo'q bo'lganda va sho'rlangandan keyin ko'proq javob berdi. 10 kunida 1 mg / kg dan keyingi reaktsiyalarning pasayishi tendentsiyasidan tashqari nalokson asosan 30 kunida samarali bo'ldi. 30 kunida nalokson 0.1 mg / kg dan tashqari barcha dozalarda javob bermoqda.

Xulosa

Opiat antagonistiga sezuvchanlikning vaqtga bog'liqligi oshqozon tizimidagi vaqtga bog'liq o'zgarishga mos keladi va sukrozdan majburan bekor qilinganidan keyin bo'ladi. Ushbu o'zgarishlar qisman sukroz istagi inkübasyonuna asoslangan bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, ushbu topilmalar naloksonni uzoq muddat davom etadigan antistatik dori sifatida qo'llashni qo'llab-quvvatlash uchun ishlatilishi mumkin.

Kalit so'zlar: Qo'shadi, ovqatlanish, naltrekson, semirib ketish, opiyat, takomillashtirish, relapse

Kirish

Giyohvand moddalarga qaramlik va oziq-ovqat mahsulotlariga qo'shilib ketadigan odatiy xatti-harakatlar keng tarqalgan (; ; ). Obezlik, ko'p hollarda overeatlanishning natijasi, ayniqsa, salomatlik bilan bog'liq ommaviy sog'liqni saqlash inqirozidir. O'tgan 20 yil ichida (CDC) AQShda stavkalar ikki barobarga oshgan. Bunday giyohvandlik bilan bog'liq muammolarni bartaraf etish uchun ortiqcha giyohvandlik va oziq-ovqat iste'moliga hissa qo'shadigan jarayonlarni tushunish juda muhimdir.

Oziq-ovqat va dori-darmonlar shunga o'xshash neyron devorlar orqali amalga oshiriladi (). Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning uzoq muddatli oqibatlari ultrastrukturali miya o'zgarishlari nuqtai nazaridan yomon oziq-ovqat odatlaridan farq qilishi mumkin), turli sinflarning (masalan, oziq-ovqat va boshqalar) dori-darmonlari haqida o'rganishni vositachilik qilayotgan neyron adaptatsiyalar ehtimolga o'xshashdir (). Bunday moslashuvlar va ularga mos keladigan xatti-harakatlari (o'rganish) odatda giyohvandlik xatti-harakatlarining hayvonot modeli yordamida o'rganiladi ().

Rekreatni izlash uchun jarrohlikning qayta tiklanishi, giyohvand moddalarni qidirishning neurobiologiyasini tushunish imkonini beruvchi modellardan biridir.) va oxirgi paytlarda oziq-ovqat izlash (, ; ). Ushbu hayvon modelida, kalamushlar ilgari sovrinni o'zini o'zi boshqarish bilan bog'liq bo'lgan ogohlantiruvchi (tonna + nur) taqdimoti uchun javob beradi. Javob berishning kattaligi imtiyozni qidirishning bir usuli sifatida olinadi va "istagi" o'lchovi sifatida xizmat qiladi. Ushbu modeldan foydalanib biz va boshqalar o'z-o'zini boshqaruvdan voz kechish vaqtida giyohvand moddalar va oziq-ovqat mahsulotlari ishlab chiqaruvchilari uchun javob berishda vaqtga bog'liq bo'lgan (masalan,; baholash uchun). Sakrozga bo'lgan ehtirosning "inkubatsiyasi" ni kamaytirishga mo'ljallangan manipulyatsiyalarga chidamli ekanligini aniqlashga qo'shimcha ravishda (masalan, sukroz bilan to'yinganlik; ), biz kalamushlarni 1 oylik majburiy bekor qilish va 1 kuniga qarshi kokainning ta'sirini kuchaytiruvchi ta'siriga nisbatan kam sezgir ekanligini aniqladik). Bu topilma miya mukofot tizimlarining sezgirligiga vaqtga bog'liq bo'lgan o'zgarishlarni taklif qiladi va bizni bunday transmitter tizimlarining sukroz istagi inqiroziga qanday ta'sir qilishi yoki ta'sir qilishi mumkinligini ko'rib chiqishga olib keldi.

Opiatlar bitta nomzod tizimi. Opiat antagonistlari (odatda naloxon yoki naltrekson) oziq-ovqat iste'moli va oziq-ovqat mahsulotlarini oziq-ovqat iste'molchilari va / yoki semiz shaxslar tomonidan kamaytirilishida (; ). Bundan tashqari, sigaret va spirtli ichimliklar uchun; ). Sichqoncha bilan olib borilgan izlanishlar natijasida naltrekson kokainga oid ko'rsatmalarga javob beradi (), spirtli ichimliklarni izlovchi ta'siridan keyin spirtli ichimliklarni () va alkogol bilan ajratilgan kamsituvchi rag'batlantiruvchi). Bundan tashqari, kokain bilan tayyorlangan kalamushlarda, giyohvand moddalarni iste'mol qilish xatti-harakatlarini qayta tiklashda erta yo'l to'sarlikdan keyinroq katta ta'sirga ega ekanligini aniqladi. Bu esa, o'z navbatida, DA yoki opiat tuzumining (yoki har ikkalasining) o'zboshimchalik bilan inkubatsiya qilishda o'zgarganligini ko'rsatuvchi o'zaro ta'sirchanlikdir. Yadrodagi akumbenslarda (NAcc) VEYa chiqarilishi, opiat agonisti / antagonistini ventral tegmental hududga (VTA; ; ) va endogen opiatlarni kalamushlarda), shu jumladan oziq-ovqat iste'mol qilishni rag'batlantirish). Shuning uchun, biz sukroz bilan bog'langan, bir belgiga javob berish bilan bog'liq DA sezgirligida majburiy abstinentsiya ta'sirini kuzatganimizdek (), biz ham manipulyatsiya vaqtiga bog'liq bo'lgan ta'sirini sachroz bilan bog'laydigan nishonga javob berish bo'yicha opiat tizimiga ta'sir qilishini ham taxmin qildik.

Ushbu ishda, opiyat antagonisti naloksonun sukroz istagi inkübasyonuna ta'siri baholandi. Opiat antagonizmasining shartli mukofotga ta'siri bo'lgani uchun, mukofot farovonligini inkubatsiyalashga ruxsat bermaslik, hali keng qamrovli xarakterga ega bo'lmaganligi sababli, biz tadqiqot uchun keng dozani tanladik. Avvalgi tadqiqotchilar (; ; ; ; ; ; ; ) Nalokson va shunga o'xshash naltreksonning ultralovdagi (pastga 1 pg / kg), juda past (30 ng / kg) va o'rtacha (1-5 mg / kg) nisbatan yuqori dozalar oralig'ida 20 mg / kg ga). Submoderatdagi dozalarni yuqori oraliqda tanlab oldik, chunki dozalar juda kam / ultralov oralig'iga klassik bo'lmagan (retseptor-blokirovka qiluvchi) mexanizmlar bilan antagonize bo'lishi mumkin ().

Materiallar va uslublar

Hayvonlar

Mavzular G'arbiy Vashington Universiteti Psixologiya bo'limi vivariumida ishlab chiqarilgan 106 erkak Long-Evans kalamush (350-450 g) edi. Sichqoncha har bir dushanba, chorshanba va juma kuni tajriba davomiyligi uchun tortilgan. Sichqoncha Mazuri Rodent Pelletsda saqlanib turildi va suv umumiy tartib-qoidalarda qayd etilganidek bundan mustasno edi. Paletalar va suvlar shuningdek, umumiy tartibda qayd etilganidek, o'z-o'zini boshqarish xonalarida ham mavjud edi. Barcha kalamushlar vivariumda saqlanib qolgan bo'lib, o'zlarini boshqarish idoralariga olib borilgan kundan tashqari har kungi mashg'ulotlar yoki test sinovlaridan tashqari. Sichqoncha 12da qayta ishlangan 12: 7 soatlik nurli zulmatda davom etdi. XNUMX AMda chiroqlar o'chirildi. Sichqonlardagi barcha operatsiyalar hayvonlarni parvarish qilish bo'yicha NIH yo'riqnomalariga amal qildi va G'arbiy Vashington Universiteti Hayvonlarni Xizmat va Foydalanish Qo'mitasi tomonidan tasdiqlandi.

apparat

Med Associates (Gruziya, VT) tizimi tomonidan boshqariladigan o'z-o'zini boshqarish xonalari ikki qo'li bor edi, biroq faqat bitta qo'l (infraqizil pompa) faollashdi. Boshqa qo'li ustidagi matbuot (harakatsiz, statsionar tayoq) ham qayd etildi. 10% sukroz eritmasi og'iz iste'mol qilish uchun suyuqlik tomchi tomchisiga (Med Associates) yetkazib berildi. Xona xonalarida to'rtta infraqizil emitterlar va detektorlar (Med Associates) o'z-o'zini idora xonasi bo'ylab, har bir 10.5 santimetr bo'ylab bir tiqqa tok naqshiga (old devorlarga har bir 6 sm, devorga har bir 4.5 sm yon burchaklar) zanglamas po'latdan yasalgan bar joy. Eshitgichlar / detektorlar eshik orqa devorining plexiglassiga yoki yon devorlardagi pleksiglas qo'shimchalarga joylashtirildi. Chiroqlar to'liq tanaffuslar sonini hisoblash uchun o'rnatildi. Lokomotor harakat tizimi Med Associates ma'lumot yig'ish tizimiga kiritildi.

Umumiy qoidalar

Birinchi mashg'ulotdan 17 soat oldin kalamushlar uy qafaslarida suvdan mahrum bo'lgan. Dastlab suv o'z-o'zini boshqarish xonalarida mavjud emas edi, ammo kalamushlar sukrozga ishonchli javob berishni o'rganganlarida (> kuniga 20 saxaroza etkazib berish) yoki kalamushlar uchun 3 kunlik o'z-o'zini boshqarish bo'yicha mashg'ulotlardan so'ng o'z-o'zini boshqarish xonalariga qaytarildi. sukrozni bosishni sekin o'rganganlar. 48 soatlik mahrumlikdan keyin suv uy qafaslariga qaytarildi. Eksperiment uchta bosqichni o'z ichiga olgan: trening, abstinentsiya va sinov. Kirish qismida aytib o'tilganidek, sinov bosqichida javob berish (qayta tiklash shartlari) ishtiyoq indekslari sifatida qabul qilinadi. Sinov paytida dastani presslari hech qachon sukroz bilan mustahkamlanmagan. O'quv va test sinovlari soat 8:30 da boshlandi

O'quv jarayoni

Sichqoncha suyukrozni (0.2 ml) o'z-o'zini boshqarish uchun suyuqlik tomchi tomchisiga etkazilgan. 10 kundalik 2-h sessiyalarida har bir mukofotni qo'lga kiritgandan so'ng muntazam takomillashtirish jadvali bo'yicha (har bir qo'lda matbuot takrorlandi) 40-ning vaqt tugashi bilan o'tkazildi. Qopqoq matbuotlari takrorlash vaqtida hisoblangan, ammo natijasiz edi. Har bir sessiya faol qo'lni qo'shish va butun majlisda qolgan qizil rangli hashamatli yoritishni qo'shish bilan boshlandi. 5-ning ovozi (2,900 Hz, fondan 20 dB) + yorug'lik (faol qo'lning ustida 7.5 Vt oq yorug'lik) har bir mukofotni yetkazib berish bilan birga alohida-alohida aralashma belgisi bilan birga keldi. Har bir mashg'ulotning oxirida, uy bekasi yopildi va faol qo'l sindirildi. Olingan mukofotlarning soniga cheklov yo'q edi.

Majburiy abstinentsiya fazasi

O'quv mashg'ulotining oxirida sichqonn= 8-11 kalamush / guruh) tasodifiy ravishda majburiy abstinentlik davrlaridan biriga (1 yoki 30 kun) tayinlangan. O'quv mashg'ulotlari (sukroz iste'moli, faol va faol bo'lmagan qo'llarni javob berish) guruhlar o'rtasida taqqoslanganda, guruhlar ta'lim jarayonida bir-biridan sezilarli darajada farq qilmaganligi uchun tekshirildi. Sichqoncha vivariumda majburiy bekor qilish muddati davomida yashagan. Tuzli hayvonlarni inyeksiyaga kiritish uchun testdan oldin 2 kun oldin tushdan keyin qo'llanildi.

Viktorina bosqichi: Eksteksion javob

Sinov kunida barcha kalamushlarga 6, 1-s yo'qotish sessiyalari berildi, ular 5 min bilan ajratildi, shuning uchun ular ilgari faol qo'lda 15 javoblardan kamroq o'lim kriteriyasiga yetdi. Ushbu sessiyalarda ohang + yorug'likning alohida belgisi mavjud emas edi. Har bir 1-h sessiyasi xonadonning faol qo'lini va yoritilishini kiritish bilan boshlandi. Har bir mashg'ulotning oxirida houselight yopildi va faol qo'l sindirildi. Ikki kalamush 1-javob / 1-x mezoniga erishish uchun qo'shimcha 15-s yo'qolish seansiga ega bo'ldi.

Sinov bosqichi: replikatsiya uchun javob berish

Ushbu sessiya so'nggi 5-h yo'qolish seansidan keyin 1 daqiqa boshlandi. Ushbu seansdan oldin sho'r yoki naloksonni (0.001, 0.01, 0.1, 1 yoki 10 mg / kg) intraperitoneal in'ektsiya sodir bo'lgan. Nishonga bog'liq sukroz chanqoqligi uchun test 1-h sessiyasidan iborat bo'lib, bu erda ilgari faol qo'lda berilgan javoblar 40-ning vaqt tugashi bilan doimiy takomillashuv jadvalida ohang + yorug'lik belgilari taqdim etilishiga olib keldi.

Viktorina fazasi: Lokomotor faoliyat

Lokomotor harakatlar sinov bosqichida to'plandi.

Ma'lumotlarni tahlil qilish

O'quv jarayoni

Kundalik sukroz prezentatsiyalar (infuzionlar), faol tormozlarning javoblari va faol bo'lmagan leverlarning javoblari vaqtni (1-10 o'qitish kunlari) va kunlik (1 yoki 30) o'rtasidagi qo'shimcha guruh omillari bilan alohida takrorlangan ANOVA (RM ANOVA) va turli xil vaqt nuqtalarida sinovdan o'tgan va turli xil naloxon dozalari bilan sinov qilingan kalamushlarni munosib tayyorgarlik ko'rish uchun Doz (sho'r, 0.001, 0.01, 0.1, 1 yoki 10 mg / kg naloxone).

Sinov bosqichi

Yo'qolgan sessiyalar (Extinction responding) dan olingan ma'lumotlar va ogohlantiruvchi sukrozni izlash uchun testlar (replikatsiya uchun javob berish) ilgari faol qo'lda jami kuchlanmagan javoblar va faol bo'lmagan qo'l ustidagi javoblar uchun alohida tahlil qilindi. Ushbu ma'lumotlar ANOVA yordamida kunduzgi (1 yoki 30) va Doz (sho'r, 0.001, 0.01, 0.1, 1 yoki 10 mg / kg nalokson) o'rtasidagi guruh omillari bilan tahlil qilindi. Keyinchalik RM ANOVA sho'r yoki nalokson bilan tekshiriladigan guruhlar giyohvand moddalarni manipulyatsiya qilishdan oldin farq qilmaganligini tasdiqlash uchun javob beradigan aktiv to'ldiruvchiga javob beradigan Extinction-da o'tkazildi. Ushbu ANOVAda Time 6, 1 sig'inish seanslari edi. Ko'tarilishdan javob beruvchi va bron qilish seanslari uchun javob beradigan jami lokomotorlar soni kun va doza omillaridan foydalanib alohida ANOVA bilan tahlil qilindi. Bog'langan namunalar t yo'qolishning oltinchi soatida faol qon bosimi bilan javob beradigan va qayta tiklash jarayonining majburiy bekor qilish vaqtida kuchli ta'sir ko'rsatganligini tekshirish uchun sho'r-davolangan guruhlar uchun replikatsiya sessiyasi uchun javob berish jarayonida testlar o'tkazildi. Mustaqil namunalar t sinov sukrozning chanqoqligini inkubatsiya qilishni tasdiqlash uchun sho'rlangan kun 1 guruhi va sho'rlangan kun 30 guruhi o'rtasida replikatsiya uchun javob berishda javob beradigan faol qo'l bilan amalga oshirildi.

Barcha statistik taqqoslashlar SPSS versiyasi 12.0 yordamida tuzilgan. ANOVA-dan keyingi post-hodja taqqoslashlari LSD testidan foydalanilgan. Guruh ma'lumotlari matn va raqamlarda o'rtacha ± SEM sifatida taqdim etiladi.

natijalar

O'quv jarayoni

Tadqiqot natijasida o'zini o'zi boshqarish xatti-harakatlarini izchil davom ettira olmagan beshta kalamush (o'rtacha infuzionlar o'rtacha 2 standart og'ishlardan yuqori bo'lgan) olib tashlandi. O'z-o'zini boshqarish organlariN= 106), sukroz etkazib berish soni o'n kunlik mashg'ulotlarda [Time, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Bundan tashqari, mashg'ulot davomida faol qo'lga javob berish kuchaygan [Vaqt ta'siri, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] faol bo'lmagan qo'liga javob berganda pasaygan [Vaqt ta'siri, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] qo'llar o'rtasida kuchli kamsitishni ko'rsatmoqda. Kalamushlar mashg'ulotning so'nggi kunida faol qo'lni o'rtacha 167 ± 11.4 marta, faol bo'lmagan qo'lni 3.4 ± 0.5 marta bosishdi. Sinov uchun kun va dozani haqiqiy manipulyatsiyasidan oldin barcha guruhlar teng bo'lganligini ko'rsatadigan har qanday choralar uchun kun yoki dozaning muhim asosiy ta'siri yoki o'zaro ta'siri yo'q edi.

Viktorina bosqichi: Eksteksion javob

30 kunining majburiy bekor qilingan kunida nobud bo'lish uchun sinovdan o'tgan sichqonlarning 1 kunidagi [kalendar kuni, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], saxaroza istagi inkubatsiyasini namoyish etadi. 1-kuni javob beradigan faol qo'l, 63.3-soat davomida 5.2 ± 6 ta javobni, 135-kuni 8.9-soat davomida 6 ± 30 ta javob berdi. Materiallar va usullarda ko'rsatilgandek, keyingi RM ANOVA qo'l soati 6 soat davomida javob beradi 6, 1 soatlik mashg'ulotlar) kunning asosiy ta'siri bilan umumiy javobning vaqtga bog'liq o'sishini tasdiqladi, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 va vaqt bilan o'zaro munosabatlarning muhim kuni, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Ushbu o'zaro ta'sir, vaqtning muhim ta'siriga, F (5, 470) = 157.6, p<0.001, 6 soat davomida yo'q bo'lib ketish javobida javoblarning sezilarli darajada pasayganligini tasdiqladi. Dozaning sezilarli ta'siri yoki "Time by Time" o'zaro ta'siridan boshqa hech qanday muhim o'zaro ta'sirlar mavjud emas edi, bu shundan dalolat beradiki, 1 yoki 30 kunlik guruhlar keyinchalik fiziologik eritma yoki nalokson bilan AOK qilingan, giyohvand moddalar bilan ishlashdan oldin statistik jihatdan o'xshash bo'lgan. Ikki kunda ham 6 soatlik yo'q bo'lib ketishning javob berish vaqti 1 soat ichida (36.6 ± 3.5 ga qarshi 64.6 ± 4.9 ta javob, 1-kun va 30-kun) 6-soatdan ancha kattaroq javob berish darajasi bilan keskin pasayish bo'ldi ( 3.0 ± 0.4 va 7.8 ± 1.1 javoblari, 1-kun va 30-kun).

30-da 7.4-1.8 va boshqalar 20.2-1.7 javoblari bilan, 6 va 1-larda kunduz kunlari faol bo'lmagan holatda javob berish biroz yuqori bo'ldi. F (1, 94) = 26.6, p<0.001. 30-kuni va 1-kunida o'rtacha 3,154.4 ± 113.1 va 3,932.8 ± 111.4 fotobamam tanaffuslari bilan 6 soat, 1 va 30 kunlari davomida XNUMX kunida va XNUMX-kunida, XNUMX-kuni sinovdan o'tkazishda ko'proq fotobam tanaffuslar bo'ldi. F (1, 94) = 24.1, p<0.001. DOSE ning sezilarli ta'siri yo'q edi yoki harakatsiz qo'lni javob berish yoki lokomotor xatti-harakatlar uchun sezilarli o'zaro ta'sirlar yo'q edi (p 0.2dan 0.8gacha bo'lgan qiymatlar) davolash guruhlari sho'r yoki nalokson inyeksiya oldin farq qilmaganligini ko'rsatdi.

Sinov bosqichi: replikatsiya uchun javob berish

Salmon bilan muomala qilingan guruhlar uchun, faol qo'llarni javob berish, 1 va 30 kunlarida majburiy bekor qilishning har ikki kuni ham qiruvchi soatning oltinchi soatiga qarshi javob berishda katta bo'ldi. The t qadriyatlar edi t (10) = - 2.6, p0.05 va kun uchun <1 t (6) = -5.8, p0.001-kun uchun <30 (ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Shuning uchun, sho'rlangan holatdagi kalamushlar sukroz bilan bog'langan ko'rsatma uchun ishonchli javob berishdi. ANOVA faol qo'lni javob berish paytida javob berish paytida kunning muhim ta'sirini aniqladi, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, dozasi, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 va Doza bo'yicha kunning o'zaro ta'siri, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Bu, sho'rlangan kun va sho'rlangan 1 kun o'rtasidagi munosabatlarning sezilarli farqini aniqlash bilan bir qatorda, t (16) = - 6.1, p<0.001 va ma'lumotlarni tekshirish (Anjir. 1) sukroz bilan bog'langan nishon uchun intilishni ko'rsatdi. Materiallarda va usullarda ko'rsatilgandek, bu bitta t test shov-shuv bilan davolash qilingan kalamushlarda intizorlik inkübasyonunun kuzatilganligini tasdiqlovchi manipulasyon tekshiruvi bo'lib o'tdi. Naloksonning har bir nuqtada ta'sirini o'rganish uchun inkubatsiya ta'sirini yo'qotish zarur edi. Biz buni ikki usuldan foydalanib qildik. Birinchidan, biz 1 va 30 kunlari haqida ma'lumotlarni mustaqil o'rganib oldik. 1 kunida javob beradigan faol kolning ANOVA naloksonning asosiy ta'siri aniqlanmadi, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Shu bilan birga, sho'rlangan guruh bilan 10 mg / kg guruhi o'rtasida taqqoslash naloksonga qarship= 0.06). 30 kunida faol qon bosimining ANOVA'si naloksonning asosiy ta'sirini aniqladi, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Post-hocning sezilarli farqlari ko'rsatilgan Anjir. 1. Ikkinchidan, kunning 1-kuniga qarshi naloksin samaradorligini ochiqchasiga solishtirishga urinib ko'rish uchun biz ma'lumotlar inkubatsiya samarasini o'rtacha sho'r suvga javob beradigan foizga almashtirdik (kun 30 kunning foizida 1 eruvchanligi va 1 kuniga javob sifatida javob beradi). kunlik 30 sho'rlanishi foiziga). Keyin ANOVA (30 yoki 1) va Doz (30, 0.001, 0.01, 0.1 yoki 1 mg / kg nalokson) o'rtasidagi guruharo omillar yordamida ushbu transformatsiyalangan ma'lumotlar yordamida amalga oshirildi. ANOVA kunning muhim ta'sirini aniqladi, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, dozasi, F (4, 78) = 2.6, p<0.05 va Dozaning o'zaro aloqasi bo'lgan deyarli muhim kun, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Bu ikki sub'ektlar dizayni bo'lgani uchun, ushbu yondashuv, dori-darmonlar ta'siridan kelib chiqadigan xatti-harakatlarning o'z boshlang'ich darajasiga (ichki mavzular dizayni) taqqoslanadigan darajada statistik qudratni ta'minlamaydi; Biroq, boshqa o'zgaruvchilar ta'siri tufayli farqli bo'lgan guruhlarda dori ta'sirini solishtirish uchun statistika usulini taqdim etadi. Ko'rsatilganidek Anjir. 2, Naloxone 30 va boshqalar 1 kunida 2 eng past dozalarda sinovdan o'tdi (0.001 va 0.01 mg / kg). Shakl 2 100 dan chiqarilgan sho'rlangan ma'lumotlarning foizini naloksonning samaradorligini kamaytirish uchun taqdim etadi. Javob berishni faol ravishda bajarish uchun javob berish (100% javob berishni to'liq bartaraf etish).

Anjir. 1 

1 kuniga va kuniga 30 kuniga sukroz bilan bog'langan ekranga javob berishda naloksinning ta'siri. Qo'llanmalar ± SEMs faol qo'lni qabul qilish uchun ko'rsatiladi. Asterisk 1 kunidan sezilarli farqni ko'rsatadi (faqat inkubatsiyani ta'kidlash uchun sho'rlangan guruhlar uchun ko'rsatilgan) ...
Anjir. 2 

1 kuniga qarshi 30 kuniga sukroz bilan bog'langan Cue uchun javob berishda naloksonning samarasi. O'lchovlar ± SEMs 100 minus foizga salinning javob berish uchun ko'rsatiladi (Salinaning har bir guruh uchun hisoblangan foizlari) ...

30-kunduz kuni 1-da, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, ammo Dozaning ta'siri bo'lmadi va sezilarli ta'sir o'tkazmadi. Faol bo'lmagan qo'li bilan javob berishning "inkubatsiyasi" aslida juda kichik bo'lib, 0.8-kuni o'rtacha 0.4 ± 1 ta javob va 2.4-kuni 0.4 ± 30 ta javob berilgan.

Yomg'ir ta'sirida lokomotiv faolligi, faol bo'lmagan qo'lni ushlab turish kabi, 30-kunduz kuni 1-kunduzda, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Xuddi shu tarzda, DOSE ning ta'siri bo'lmagan va sezilarli shovqin bo'lmagan. Harakatlanish faolligi o'rtacha 516-kuni 53.3 ± 1 ta fotobam oromgohiga nisbatan 672-kuni 52.5 ± 30 ta fotobayam tanaffusiga teng.

muhokama

Ushbu tadqiqot opiat antagonisti, naloksonning sukroz bilan bog'langan belgilarga javob berishni erta va keyingi vaqtlarda majburan bekor qilish uchun susaytirishi samaradorligini o'rganib chiqdi. Nalokson deyarli faqat 1 oyda va 1 kuniga majburan bekor qilingan kunga javob berishni kamaytirdiAnjir. 1). Bundan tashqari, kuniga 30da doz ta'sirli munosabatlar kuzatildi, unda nalokson juda past dozalarda (0.001 va 0.01 mg / kg) va yuqori dozalarda (1 va 10 mg / kg) javob berildi, lekin qidiruv dozada (0.1 mg /kg; Anjir. 1). Ushbu natijalar bizning naloksonning oziq-ovqat bilan bog'langan nishonga javob berishni kamaytirishda samarali bo'lishiga ishonamiz. Bu bizni sakkaroz o'z-o'zini boshqarishdan majburlashdan so'ng bir necha hafta mobaynida opiat tizimining ba'zi jihatlariga vaqtga bog'liq o'zgarish mavjudligini hisobga olishimizga olib keladi, bu esa sukrozning chuqurlashuvini inkubatsiya qilishga parallel. Umuman olganda, kalamushlar kuniga kamida nalokson dozasiga sezgir bo'lib, 30 (Anjir. 2), shuni aniqlaymizki, opiat tizimining ba'zi jihatlari 1 oy davomida sukrozning o'z-o'zini boshqarishidan majburan bekor bo'lishiga tobora sezgir bo'ladi.

Nafas olishning bu sichqonchani modelida naloksonning istagi kamayishi paralellarda sigareta, alkogolga va oziq-ovqat mahsulotlariga ta'sir qilishda naloksinning antropogen ta'sirini tavsiflaydi (; ; ; ). Darhaqiqat, hayvon modeli tasdiqlangan. Biroq, yaqinda naltreksonning yagona dozasini sukrozning mavjudligini ko'rsatuvchi kamsituvchi rag'batlantiruvchining mavjudligiga javob berishga ta'sirini o'rganish naltreksonning shartli javob berishga ta'sirini topa olmadi (). Ushbu kelishmovchilik, ehtimol, bir necha metodologik masalalar bilan bog'liq. Birinchidan, biz sukroz bilan bog'langan alohida izboshilardan iborat shartli taqdimot tufayli retsidivni o'rganmoqdamiz. kamsituvchi rag'batlantiruvchi ta'sirini baholadi. Ushbu turdagi turli xil turdagi iplarni qayta ishlash turli xil neyron substratlarni; ). Ikkinchidan, biz naloksonning 30 kunida majburiy bekor qilish vaqtida eng ishonchli ta'sirini ko'rdik 15 kun yo'q bo'lgandan keyin javob berishni sinovdan o'tkazdi. Nalokson va naltrekson o'rtasidagi farqni tushuntirish uchun samaradorlikdagi farqlar ko'rib chiqiladi; Biroq, bu naltrekson dozasi (2.5 mg / kg) bizning yuqori dozalarimizga o'xshab ketishi mumkin emas. Naltreksonning umrining yarmidan ortiq muddatidan tashqari, nalokson va naltreksonning dozalari bir-biriga o'xshashdir ().

Biz ushbu ishda nalokson ta'sirining badandagi ajralib chiqish belgilarini tashkil qilish orqali xatti-harakatlarni bartaraf etishga bog'liqligiga ishonmaymiz. Bizning kalamushlarimiz, naloksonni qabul qilishdan oldin yoki undan so'ng, oshqozon-ichaklarga qaramlikning aniq somatik belgilari ko'rsatmadi. Muntazam ravishda baholanmagan bo'lsada, biz klassik opiatni olib tashlashni (piloektsiya, diareya, tishlarning yoki boshqa tremor / titrashni) majburiy ravishda to'xtatish yoki sinov kunlarida kuzatmadik. Bundan tashqari, tana og'irliklari majburiy abstinensiya tufayli ortdi va lokomotor faoliyat nalokson ta'sir qilmadi (ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Nalokson-cho'kib ketishning bunday somatik belgilari glyukoza iste'moli rejimidan so'ng aniqlanadi (). Shu bilan birga, bu rejim (12 h bilan chun 25 h o'zgaruvchan 12 h 8% glyukoza xNUMX kun uchun har kuni ro'za tutish majburiy), bu ishdan ham shakar va oziq-ovqat yo'qotish shartlari jihatidan (bizning kalamush oz shakar bor va hech qachon oziq-ovqat mahrum qilingan). Qo'shimcha, bizning eng yuqori dozamiz sifatida ikki barobar katta miqdorda nalokson, 20 mg / kg dozasini qo'llagan.

Naloksinning vaqtga bog'liq bo'lgan ta'sirini izohlash uchun ushbu tadqiqotning bir cheklovi 1 kunidagi sukroz bilan bog'langan nishon uchun nisbatan past javob bo'ldi. 30 kuniga solishtirganda, bu o'z-o'zidan kuchga ega bo'lgan kuluçka jarayonini ta'kidlaydi, ammo kun 1'de nalokson ustida umumiy nükleik ta'sir yo'qligi, nalokson samaradorligini javob darajasi va / yoki " Ushbu ikkala muqobil faraz ham bizni naloxonning samaradorligini sharhlashimizga ehtiyotkorlik bilan qarashga olib keladi; ammo, qaramlik darajasiga bog'liq bo'lgan tadqiqotlar, javob berishning quyi stavkalari aslida buzilishlarga nisbatan ko'proq sezgir bo'lishi kerakligini umumlashtiradi (; ). Bundan tashqari, statistika jihatidan mazmunli bo'lmasa-da, yuqori dozda naloksin dozasini kamaytirish uchun kunduzgi 1 (p= 0.06, 10 mg / kg va boshqalar. Sho'r, umumiy ANOVA ns; qarang Anjir. 1). Bu zamin ta'sirining etishmasligini ko'rsatadi.

30 kunidagi nuklonga javob berishda naloxon uchun doz-effekti egri o'ziga xos edi. Preparat juda kam dozalarda va yuqori dozalarda samarali bo'lishi bilan birga, o'rta dozada emas, balki sukroz bilan bog'langan nishon uchun javob berishni yumshatish uchun ko'p mexanizmlarni ko'rsatishi mumkin.

Ikki tomonlama ta'sirning mexanizmi biz test qilingan dozalarda antagonistning mintaqaviy samaradorligi bo'lishi mumkin. Misol uchun, NAcc va VTA'larda ko'proq opiat retseptorlari mavjud (; ) va opiat agonistlarini boshqaradigan mikroenjeksiyon tadqiqotlari (; ) NAcc va VTA ga saytga xos opiat retseptorlari pastki tipi va umumiy dozalash effekti farqlari kuzatildi. Naloksinning past dozalari ushbu hududlardan birida samaraliroq bo'lishi mumkin, yuqori dozalarda esa har ikki mintaqa ham ta'sir ko'rsatadi. O'rtacha doz bu miya hududlarini bog'lab turgan DA tizimining umumiy inhibisyonunda «muvozanat» yaratishi mumkin. Darhaqiqat, bu g'ayratli javob berishning o'zgaruvchanligini oshirishi mumkin. Bu biz 0.1 mg / kg dozadan keyin kuzatilgan narsa edi. 0.1 mg / kg guruxidagi guruhdagi o'nta kalamushdan uchta kalamush 70 yoki undan ko'p javobni (70, 70, 72), uchta kalamush 25 javobidan kamroq (15, 18, 24) . Ushbu guruhdagi qolgan kalamushlar 29-41 marta (29, 32, 38, 41) javob berdi, sho'r mazmuni esa 46.4 edi. Umuman olganda, shaxsiy kalamushlardan olingan ma'lumotlarning tekshiruvidan kelib chiqadigan tendentsiya, 0.1 mg / kg ni tashkil etgach, sho'rlangan eritmaning salbiy ta'sirini kamaytirishga to'g'ri keldi, biroq ba'zi kalamushlar javob berishning potentsialini ko'rsatdi.

Va nihoyat, nalokson kunning 30 kunida xujayrali javob berishni ancha zaiflashtirsa-da, 30 kunining 1 kun darajasiga javob bermagan (Anjir. 1). Shuning uchun biz sukroz istagi kuluçkasının ostida bo'lgan umumiy neuroadaptasyonların faqat qisman zayıflatılmasını kuzatgan bo'lardik. Intizor inkübasyonunun modülatörleri sifatida boshqa transmitter tizimlari ham qo'shimcha tadqiqotlar uchun nomzoddir. Glutamat - bu mumkin bo'lgan tanlovdir yaqinda yaqinda glutamatning glutamat autoreseptor agonisti LY379268 bilan ajralib chiqilishining oldini olish sistematik ravishda yoki amigdala markaziy yadrosi uchun yuborilganida sukrozning o'ziga xosligini inkübatsiyasini kamaytiradi). GABA - VTA GABA neuronlari mesolimbik DA neyronlari (masalan,; ); shuning uchun GABA retseptorlari g'ayrioddiy xatti-harakatlarga ta'sir ko'rsatish maqsadiga aylanadi. Nihoyat, DAning o'zi yaxshi nomzod bo'lardi, ayniqsa, avvalgi kuzatishimiz, sukroz bilan bog'laydigan nishon uchun kokain-potentsial javob berishning vaqtga bog'liqligini kamaytirish ().

Xulosa

Nalokson, keyinchalik majburan bekor qilinishida eng samarali bo'lganligi sababli, oziq-ovqat iste'molini kamaytirish uchun potentsial potentsial davolovchi variant bo'lishi mumkin. Misol uchun, dietaning 90% gacha og'irliklarni kamaytirish maqsadlariga erishishda muvaffaqiyatsizlikka uchraydi (). Natijalar, naloxon va naltrekson yordamida oziq-ovqat iste'moli va bulimiyani, spirtli ichimliklarni qabul qilishni va sigaretani kamaytirishni; ; ; ). Ushbu topilmalar, qayta tiklashda opiat tizimining umumiy rolini qo'llab-quvvatlaydi, shu bilan birga bir nechta mukofot darslari bilan bog'liq bo'lgan ehtirosli xatti-harakatlar.

rahmat

Ushbu tadqiqot NIDA / NIH granti DA016285-01 va kam vakolatli ozchiliklar uchun talabalik mukofoti (DA016285-01-S2) tomonidan qo'llab-quvvatlandi.

Manbalar

  • Bossert JM, Ghitsa UE, Lu L, Epstein DH, Shoham Y. Neyrobiologiya - geroin va kokainga qayta tiklanish: yangilanish va klinik natijalar. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini S, Burbassi S, Aikardiy G, Servo L. Sichqonlarga bog'liq ogohlantirishlarga javoban naltreksonning kokain va sukrozni qidirish harakatlariga ta'siri. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (matbuotda) [PubMed]
  • Kasalliklarni nazorat qilish va oldini olish markazlari (CDC) Ko'p vazn va semizlik: Trends. 2007. Fevral, Aprel 18, 2007, Kasalliklarni nazorat qilish va oldini olish markazlaridan olingan: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Veyiss F. Sichqonlarga dori bilan bog'liq ogohlantirishlarni spirtli-qidiruv harakatlarini qayta tiklash bo'yicha mu (1) yoki delta opioid retseptorlarining selektiv blokadasining ta'siri. Neyropopsikofarmakologiya. 2002; 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel B.G. Haddan tashqari shakar iste'moli miyada dopamin va muopioid retseptorlari bilan bog'lanadi. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten S, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel B.G. Intervalgacha, ortiqcha shakarning iste'mol qilinishi endogen opioidlarga qaramlikka olib keladi. Obes quduq sohiblari. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinzon T. Amfetaminning o'z-o'zini boshqarish tajribasining medial va orbital prefrontal korteksdagi dendritik uzuklarga qarshi ta'siri. Sereb Cortex. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Sucroz va chow-fed ratlardagi morfin antinokiseptifning naltrekson antagonizmi. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine D.P., Lion R, Pocock D, Wise RA. Bazal mezolimbik dopamin salınımının modülasyonunda ventral tegmental mu, delta va kappa opioid reseptörlerinin diferansiyel ishtiroki: in vivo mikrodializ faoliyatlari. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosell B.A. Naloxone, opiat bloker, semiz va yalang'och ayol shingil yeyuvchilarda shirin yog'li ovqatlar iste'molini pasaytiradi. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Epstein AM, King AC. Naltrekson o'tkir sigareta ta'sirini kamaytiradi. Farmakol Biochem Behav. 2004; 77: 29-37. [PubMed]
  • Shisha MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Nukleosinning semiz Zuker ratidagi oziq -ovqatli harakatiga ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 1999; 141: 378-384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Qo'qon va D-amfetaminning sincap maymunlarda oziq-ovqat mahsulotlarini taqdim etishning turli xil rejalari ostida tutgan ta'siriga ta'siri. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup D.P. Sukroz iste`mini inkubatsiya qilish: o`qishni qisqartirish va sukrozni oldindan o`rnatish ta'siri. Fiziol Behav. 2005; 84: 73-79. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse S, Manaois M, Osincup D, Fyall A., Uells B. Sukrozning istagi va lokomozasiga kokain dozasi ta'sirining vaqtga bog'liq ravishda tarqalishi. Behav Farmakol. 2006; 17: 143-149. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spenser T, Colditz GA, Stampfer MJ. Savdo kilogrammlarini yo'qotish bo'yicha dasturda uch yillik ishtirokchilar. Uni saqlab tura olasizmi? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Holland Kompyuter, Bouton ME. Hipokampus va klassik shamollashdagi kontekst. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. Preparatning primeri: psixoaktiv preparatlarni qo'llash, qo'llash va yon ta'siriga nisbatan qisqacha, texnik bo'lmagan qo'llanma. 9. Ulug' nashriyotlar; Nyu-York: 2001.
  • Leri F, Berns LH. Ultra past dozali naltrekson kaltsiylarda oksikodonning foydali samarasini pasaytiradi va zaiflikni qayta tiklaydi. Farmakol Biochem Behav. 2005; 82: 252-262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Kokain kalamushlarda uzoq muddat tortib olish muddatlarini izlamoqda: birinchi 3 oy davomida geroinni asoratda ushlab turishga javoban vaqtga bog'liq. Psixofarmakologiya (Berl) 2004; 176: 109-114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shoham Y. Chiqib ketishdan keyin kokainga xoslikni inkubatsiya qilish: preklinik ma'lumotlarga qayta ko'rib chiqish. Neyrofarmakologiya. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Opioid antagonisti naltreksonni DAMGO tomonidan ventral tegmental sohada va sichqonchaning yadroidagi akumbens qobig'ining hududida oziqlantirishga ta'siri. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Xachaturian H, Lyuis ME, Akil H, Watson SJ. Sichqoncha oldida va midbrenda mu, delta va kappa opioid retseptorlarini avtoreadografik differentsiatsiyasi. J Neurosci. 1987; 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Binge ovqatlanish buzilishi: naltreksonga javob. Int J Obes Relab Metab Disord. 1995; 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Spirtli ichkilikbozlikdagi spirtli ichimliklarni MNSda mu-opiyoid retseptorlarining kantitativ autoradiografiyasi - P ni afzal ko'radilar va NP sichqonlarini qabul qilmaydilar. Spirtli ichimliklar. 1998; 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Narkomaniyani tushunish va davolashda tadqiqot yutuqlari. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36-47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Berns LH. Ultra past dozali naltrekson, opiatlarning foydali samaralarini va kalamushlarda opiatning yo'qolishini oldini oladi. Psixofarmakologiya (Berl) 2005; 181: 576-581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren S, Sinha R, Kreek MJ. Naltrekson ichkilikka bog'liq subjektlarda ichkilikni va spirtli ichimliklarni o'zlashtirilishini kamaytiradi va gipotalamo-pituiter-adrenokortikal eksa faollashadi. Psixofarmakologiya (Berl) 2002; 160: 19-29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Amigdala va hipokampusning differentsial ishtiroki, shuningdek, kontekstual xavf-xatarni oldini olish. Behav Neurosci. 1992; 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner R, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Zamonaviy, rejali va pimozid va amfetaminning kuchlanishiga bog'liq ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 1991; 104: 125-131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist shahri Rabva mahallasi Cue-ning ta'sirchan faollashuvi: spirtli ichimliklarni iste'mol qilishning yangi modeli? Psixofarmakologiya (Berl) 2003; 168: 307-313. [PubMed]
  • Pauell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Sichqonlarga morfin analjezi, tolerantlik va mukofot bo'yicha opioid antagonistning naltreksonning paradoksal ta'siri. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588-596. [PubMed]
  • Reid LD. Endogen opioid peptidlar va ichish va oziqlantirishni tartibga solish. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shoham Y. Neyrobiologiya - geroin va kokainga qayta tiklanishi. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Kreyghead L. Kyu-ovqatlar uchun qahr-g'azabni qo'zg'atdi: ovqatlanishni o'rganishga yangi yondashuv. Tuyadi. 2005; 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Tonik faol endogen opioid tizimlarga qarshi turish mezolimbik dopaminerjik yo'lni modulyatsiya qiladi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1992; 89: 2046-2050. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • MGluR (2 / 3) agonisti LY379268 ning tizimli va markaziy amygdala in'ektsiyalari kalamushlarda sukroz istagi inkubatsiyasini ifodalashni kuchaytiradi. Behav Brain Res. 2007 (may 1, Epub bosmadan oldin) [PubMed]
  • Volkow ND, donishmand RA. Giyohvandlik bizni semirishni qanday tushunishimizga yordam beradi? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Yadro akkumtsiyalariga mikyotektsiya qilingan opiat agonistlari kalamushlarda sukrozni ichishni yaxshilaydi. Psixofarmakologiya (Berl) 1997; 132: 350-360. [PubMed]