Obezlik va giyohvandlik: neyrobiologik nizolar. (2012) Nora Volkow

Obes Rev. 2012 Sentyabr 27. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2012.01031.x.

Volkow ND, Vang GJ, Tomasi D, Baler RD.

Kalit so'zlar:

  • Qo'shadi;
  • dopamin;
  • semirib ketish;
  • prefrontal korteks

xulosa

Giyohvandlik va semirish bir nechta xususiyatlarga ega bo'lib ko'rinadi. Ikkalasini ham ma'lum bir mukofot turining (oziq-ovqat yoki giyohvand moddalarning) taniqliligi boshqalarning mukofotlari bilan taqqoslaganda va boshqalar hisobiga oshirib yuboriladigan buzilishlar deb ta'riflash mumkin. Ikkala dori-darmon va oziq-ovqat kuchli kuchaytiruvchi ta'sirga ega, bu qisman miya mukofot markazlarida dopaminning keskin ko'payishi bilan bog'liq. Dopaminning keskin ko'payishi, zaif odamlarda miyani gomeostatik boshqarish mexanizmlarini bekor qilishi mumkin. Ushbu parallelliklar giyohvandlik va semirish o'rtasidagi umumiy zaifliklarni tushunishga qiziqish uyg'otdi.

Ular, ehtimol, qizg'in bahs-munozaralarga sabab bo'ldilar. Xususan, miya ko'rish ishlari bu ikki shart o'rtasidagi umumiy xususiyatlarni ochishga kirishib ketadi va ular buzilgan kamchiliklarning ostida funktsiyalarini keltirib chiqaradigan bir-biriga o'xshash miya davrlarini aniqlaydi.

Birgalikda olingan natijalar shilimshiq va giyohvand moddalarga qaram bo'lgan shaxslar nafaqat sezgirlik va rag'batlantirish motivatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan neyronal tizimlarni tartibga soluvchi dopaminerjik yo'llardagi nuqsonlardan azob chekish, balki shamollash, o'zini nazorat qilish, stress reaktivligi va interoseptiv xabardorlik bilan ham bog'liqligini ko'rsatadi.

Shu bilan bir qatorda, tadqiqotlar shuningdek, gomeostatik nazorat bilan bog'liq bo'lgan periferik signallarning oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishda asosiy rol o'ynaydigan markazlari o'rtasidagi farqlarni aniqlaydi. Bu erda semizlik va giyohvandlikning umumiy neyrobiologik substratlariga e'tibor qaratamiz.

Qisqartmalar 

  • D2R
  • dopamin 2 retseptorlari
  • DA
  • dopamin
  • NAc
  • yadroli akumbenslar

fon

Narkotik moddalarni suiiste'mol qilish oziq-ovqat iste'mol qilishni rag'batlantiruvchi neyronal mexanizmlarga o'tadi, shuning uchun semirishda va kompulsiv iste'molda ko'rilgan oziq-ovqat mahsulotlarini nazorat qilish va ortiqcha iste'mol qilishni yo'qotish jarayonida kelib chiqadigan neyronal mexanizmlarda o'xshashlik yo'qligi ajablanarli emas giyohvand moddalarga qaramlikda uchraydigan

Ushbu ikkita patologiyaning markazi - bu miya dopamin (OA) yo'llarining buzilishi bo'lib, u atrof-muhitning ogohlantiruvchi ta'sirigai. Dopamin neyronlari striatal (yadro akumbenslari yoki NAc va dorsal striatum), limbik (amigdala va hippokampus) va kortikal mintaqalarda (prefrontal korteks, prokofrontal korteks, cingulate girus, temporal pole) va yashash uchun zarur bo'lgan xatti-harakatlarni amalga oshirish uchun zarur bo'lgan harakatlarning turtki va barqarorligini modulyatsiya qiladi. TU funktsiyalarini bajarish uchun DA neyronlari miy mintaqalaridan otonomik reaktsiyalar (ya'ni gipotalamus, brainstem), xotira (hipokampus), hissiy reaktivlik (amigdala), uyg'onish (talamus) va kognitiv nazorat (prefrontal korteks va singulat) neyrotransmitterlar va peptidlar majmuasi.

Shunday qilib, giyohvand moddalarni qidirishga urinishdagi ta'sir ko'rsatadigan neyrotransmitterlar oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishda ham taalluqli emas va aksincha, oziq-ovqat mahsulotlarini tartibga soluvchi peptidlar ham dori-darmonlarni kuchaytiruvchi ta'siriga ta'sir qiladi (Jadvallar 1 va 2). Shu bilan birga, harakatlari miyaning mukofotlash DA yo'lida (NAc va ventral pallidum) to'g'ridan-to'g'ri farmakologik ta'siridan kelib chiqadigan dori-darmonlardan farqli o'laroq, ovqatlanish xatti-harakatlarini tartibga solish va shuning uchun oziq-ovqatga bo'lgan javoblar bir nechta periferik va markaziy mexanizmlar tomonidan modulyatsiya qilinadi. to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita ma'lumotni miyaning DA mukofotlash yo'liga gipotalamusning ma'lum bir muhim roli bilan etkazish (rasm. 1).

shakl    

Shakl 1. Oziq-ovqat va dori-darmonlarni qabul qilishga ta'sir ko'rsatadigan juda bir-biriga bog'liq tizimning sxematik tasviri. U oziq-ovqat mahsulotlariga sezgir peptidlar va gormonlar, gipotalamusdagi energetik gomeostatik tuzilmalar, ventral tegmental sohada dopamin reaktiv tizimining yadrosi va striatumni o'z ichiga oladi va qayta ishlashga mas'ul bo'lgan turli xil kortikal joylar, vosita va kognitiv ma'lumotlar. Ta'siri to'g'ridan-to'g'ri miya mukofotining dopamin yo'li darajasida ta'sir etadigan dori-darmonlardan farqli o'laroq, oziq-ovqat miyaning DA mukofotlash yo'liga to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita ma'lumotlarni etkazib beradigan birinchi ko'p sonli periferik va markaziy mexanizmlarga ta'sir qiladi. Gipotalamus bu borada ayniqsa muhim rol o'ynaydi, ammo u dori-darmonlarni mukofotlashda juda katta ahamiyatga ega [225].

Jadval 1. Oziq-ovqat iste'molini tartibga soluvchi peptidlar, shuningdek, giyohvand moddalarni iste'mol qilishning kuchaytiruvchi ta'siriga ta'sir qilishi mumkin
Endokrin gormonlarkelib chiqishGipotalamali bo'lmagan mexanizmGiyohvandlar / mukofot aloqasi
Orexigenik
GhrelinOshqozonAmigdala, OFC, oldingi insula, striatum [161]. GNZ-retseptorlari 1a orqali griffin ham xotira, o'rganish va neyroprotektaza ta'sir qiladi [162].Markaziy ghrelin spirtli mukofot uchun talab qilinadi [163]
orexinLateral gipotalamusVTA DA neyronlarida glutamatga bog'liq uzoq muddatli kuchlanishni osonlashtiradi [164]Kokainga replikatsiya sababli qayta tiklanishi [165] va morfin sharoitida imtiyozga ega [166]
melanocortinHipotalamusMC4R ventral striatumda dopamin 1 retseptorlari (D1R) bilan birgalikda ifodalangan. [167].Melanokortin retseptorlari turi 2 variantlari Hispanikalarda geroin giyohvandlikdan himoya ta'siriga bog'liq edi [168]
Nöropeptid Y (NPY)HipotalamusNPY retseptorlari (Y1, Y2, Y4 va Y5) turli semiz tuzilmalarda topilgan bo'lib, u semizlikda va hissiy holatlarni tartibga solishda ishtirok etadi [169, 170].Spirtli ichimliklar, ichkilikbozlik va qaramlikdagi rol o'ynaydi. NPY spirtli ichimliklarga bog'liqligini tartibga soladi [163, 171].
Anoreksigenik
Leptinsemiz

VTA uchun hipotalamik proektsiyalar.

Shuningdek, ichak korteksida ham [172], NAc [173], lateral septal yadrosi, medial pre-optik maydoni va rostral chiziqli yadrosi [38, 174].

spirt [175]

Leptin mesokaktsenlarda DA signalizatsiya qilishda muhim rol o'ynaydi, bunda ham oziqlantiruvchi bo'lmagan motivatsion xatti-harakatlarning integratsiyalashuviga yordam beradi. [176]. Surunkali ICV leptin infuzioni ad libitum sichqonchani sichqonlari d-AMP ning foydali samaralarini qaytadan kuchaytiradi [177].

insulinPankreasVTA uchun hipotalamik proektsiyalar. Hipokampustaki kognitiv tartibga solish [178].Stimulantlar PCP tomonidan shizofreniya modelida insulin darajasini oshirdi [179]
Glukagonga o'xshash peptid-1 (GLP-1) [180]

Ingichka ichak

Og'zaki ta'mli kurtaklari

Ba'zi anoreksiya effektlari mezolimbik mukofot tizimi darajasida qo'llaniladi [181]Exendin, GLP-1 retseptorlari agonisti amfetamin bilan xulq-atvorni faollashtiradi [182]
Xoletsistokin (CCK)Ingichka ichak (duodenal va ileal hujayralar).CCK retseptorlari taqsimoti opioid bilan sezilarli darajada o'xshash ko'rinadi [183] va dopamin [184] limbik tizimdagi tizimlar.ULARNING - CCK ning Nucleus accumbens-dagi o'zaro ta'siri, psixostimulyator mukofot bilan bog'liq bo'lgan xatti-harakatlarga yordam beradi [185, 186] [184]. Kattalar OLETF kalamushlari (CCK-1 KO) D2R signalizatsiyasini (NAc qobig'i) dori bilan bog'liq sezuvchanlikka o'xshashligini ko'rsatib, sukroz va g'ayritabiiy istagi uchun ularning avidligi bilan bog'liqligini ko'rsatadi [187].
Peptid YY (PYY)Ileum va yo'g'on ichakning endokrin hujayralariKuydiruvchi OFK, ACC va ventral striatum. Yuqori plazma PYY oziqlangan davlatni taqlid qiladi: KKD ichidagi neytral faollikdagi o'zgarishlar ovqatlanish bilan bog'liq hissiy tajribalardan mustaqil ravishda ovqatlanish xatti-harakatini taxmin qiladi. Past PYY ostida gipotalamalik faollashuv oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni taxmin qiladi. Ovqatlanishdan keyin PPY homeostatikdan hedonikka oziq-ovqat mahsulotlarini qabul qilish tartibini o'zgartiradi [188],(Hech qanday topilmadi)
Galanin (GAL)CNS

Galaninning yadrodagi akumbenslarga antinosiseptiv ta'siri [189] amigdala [190].

Miya ichidagi serotonin neyrotransmissionning kuchli modulatori [191].

Spirtli ichimliklar, nikotin [192]. GAL yog 'yoki spirtli ichimliklarni iste'mol qilish hajmini oshiradi, bu esa GAL ekspresyonini oshiradi, bu ortiqcha iste'molga olib keladi [193].
Qo'qon va amfetamin bilan tartibga solingan transkript (CART) [194]Keng tarqalgan markaziy asab tizimida ifodalanganNAc qobig'i. lateral gipotalamusga to'g'ri keladigan prognozlar [195]Opioid-mezolimbik-dopamin devorlarining modulyatsiyasi va kokain va amfetaminga javob berish [196]
Kortikotropinni chiqaruvchi gormon (CRH)Paraventrikul yadrosi (PVN)Suvdagi CRH ning amigdalar ifodasi o'tkir stress bilan modulyatsiya qilinadi [197] va kenevir qaramligi [198].CRF retseptorlari va stressni keltirib chiqaradigan kokainga retseptsiya [199] va alkogol [200].
oksitotsinParaventrikul yadrosi (PVN)Oksitotsin amygdalar ishlab chiqarishini va hajmini o'zgartirishi mumkin [201]Oksitotsin metamfetaminning indikativ CPP'ini modulyatsiya qiladi: pastga (yo'qolish vaqtida) yoki yuqoriga (qayta tiklash vaqtida) [202].
 
Jadval 2. Oziq-ovqat iste'mol qilishiga ta'sir ko'rsatadigan giyohvand moddalarni iste'mol qilishda ishtirok etadigan neyrotransmitterlar
Nörotransmitterkelib chiqishMexanizmGiyohvand moddalar va oziq-ovqat
DopaminVTA, SN, gipotalamusRag'batlantirish qobiliyatini yaxshilaydi, shamollatadi

Barcha dorilar

DRD2ning keng tarqalishi Taq1A A1 allelasi boshqa narkomaniya bilan og'rigan bemorlarda noaniq obez bemorlarga nisbatan [203]

OpioidlarMiyaning davomida

Hedonik javoblar, og'riqni modulyatsiya qilish.

Oziq-ovqat mukofotini rejalashtirish uchun grifin va NPY1 bilan muloqot qiladi [204]

Barcha giyohvand moddalar eng muhim eroin va opiat analjeziklari

Endogen opioidlar shirin va yog'li tansiyani iste'mol qilishni osonlashtiradi [205]. Oziq-ovqat iste'moliga mo'ljallangan maqsadli tekshiruvda mu-opioid retseptorlari genining funktsional A118G polimorfizmi, [206]

KannabinoidlarMiyaning davomidaMukofot va gomeostatik tartibga solish, miya bo'ylab qisqa muddatli va uzoq muddatli sinaptik plastika [207]

Barcha dorilar eng mashhur marixuan

Endokannabinoidlar energiya muvozanatini va semirishni ta'sir qiluvchi leptin, insulin, grelin va to'yka gormonlar kabi periferiya signallari bilan o'zaro ta'sir qiladi. [208]

SerotoninRaphe yadrolariBehushlik, algazarmalarni (masalan, moyillik) va tartibga solish tizimlarini boshqarish, jumladan, kayfiyat, ochlik, tana tezligi. Jinsiy xatti-harakatlar, mushaklarni nazorat qilish va hissiy in'ikos. Oziq-ovqat mahsulotlarini qabul qilishda gipotalamali nazorat [209]

Ecstasy, halusinogenler (LSD, meskalin, psilokibin)

5-HT dori-darmonlari kemiruvchilarda oziq-ovqat mahsulotini to'yintirishni yaxshilashga mos ravishda kamaytiradi [210].

HistaminPosterior gipotalamusning tuberomamillar yadrosi (TMN)Uyqudan uyg'onish sikli, tuyadi, endokrin homeostaz, tana harorati, og'riq hissi, o'rganish, xotira va hissiyot [211].

Spirtli ichimliklar va nikotin [212, 213] [214].

Sichqoncha bo'ylab doimiy histaminerjik blokadalar tana vaznining kamayishi bilan bog'liq [215].

Cholinergik [216]VTA va gipotalamusdagi nikotin retseptorlari

DA neyronlarda va MCH neuronlarda faoliyatni tartibga soladi.

Yanal gipotalamusga nikotinni yuborish oziq-ovqat mahsulotini sezilarli darajada kamaytiradi [217]

Nikotin.

Hyperfagiya: sigaretani tark etishga katta to'sqinlik qiladi [218]

GlutamatMiyaning davomidaOg'riq tushunchasi, atrof-muhit va xotiraga javob. Glyutamatning lateral gipotalamusga kiritilishi to'yintirilgan kalamushlarda qattiq oziqlantirishni keltirib chiqaradi [219]

Barcha dorilar eng mashhur PCP va ketamin

LHdagi AMPARning selektiv stimulyatsiyasi ovqatlantirishni ta'minlash uchun etarli [220].

GABAMiyaning davomidaD1R va D2Rning neyronlarni ifodalovchi striatal signallarini modullashtiradi va DA neyronlarning midbraindagi reaktivligini modulyatsiya qiladi.

Spirtli ichimliklar, opiyatlar, inhalanlar, benzodiazepinlar [171].

Leptin-inhibe qilingan neyronlardan bo'shatilganda, GABA vaznni oshirishga yordam berishi mumkin [221].

NorepinefrinLocus coeruleusNIMA (NPY va AGRP singari) ham hipotalamik, ham orqa miya hududlarida uning harakatlari bilan iste'mol qiluvchi ingibitorlik javoblarini elektron tizimini modulyatsiya qilishga hisobot berdi [222].

Dori-darmonlar [223]

Oziq-ovqat xossalariga xotiralar [224]

 

Periferik signallarga peptidlar va gormonlar (masalan, leptin, insulin, xoletsistokin yoki CCK, o'sma nekroz omil-a), shuningdek, oziqlantiruvchi moddalar (masalan, shakar va lipidlar) kiradi orqali vagus asabining afferentlari yadro tekisligiga va to'g'ridan-to'g'ri gipotalamus va boshqa otonomik va limbik miya hududlarida joylashgan retseptorlari orqali. Ushbu ko'p signalli yo'llar zarur bo'lgan mexanizmlarning har qanday biri bajarilmasa ham, oziq-ovqatning iste'mol qilinishini ta'minlaydi. Shu bilan birga, juda yoqimli ovqatlarga takroriy kirish bilan ba'zi kishilar (inson ham, laboratoriya hayvonlari ham) oxir-oqibat to'yintirish signalini to'ldirishi va oziq-ovqatni ortiqcha yuklashga va hatto bunday xatti-harakatlarda ayovsiz bo'lishiga qaramay, katta hajmdagi oziq-ovqatlarni iste'mol qilishni boshlashi mumkin. odamlar uchun. Oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni nazorat qilish va kompulsiv usulda yo'qotish giyohvandlikda ko'rilgan giyohvand moddalarni iste'mol qilish modellarini eslatib turadi va semizlikning "oziq-ovqatga bog'liqlik" [1].

Atrof-muhitga javoblarni modulyatsiya qilgan miya DA mukofoti sxemasi bir xil reinforcer (o'ziga xos oziq-ovqat yoki dori) bilan duch kelganida uni faollashtiradigan xatti-harakatlarni (oziq-ovqat iste'mol qilish yoki preparatni qabul qilish) takrorlash ehtimoli oshiriladi. Haqiqiy mukofotlar devorining uzilishi, giyohvandlik va semirishda kuzatilgan nazoratni yo'qotish bilan bog'liq [2], Vertikal striatal davrlarning funktsiyalarini, shu jumladan mukofotda (ventral striatum) va odatiy shaklda (dorsal striatum) ifodalangan fiziologik mexanizmlar aniq farqlar mavjudligi [3]. Bundan tashqari, o'zini nazorat qilish va majburiy iste'mol qilish (oziq-ovqat yoki giyohvand moddalar bo'ladimi) kontekstdan kuchli ta'sir ko'rsatadigan, umumiy nazoratdan hech qanday nazoratga o'tishi mumkin bo'lmagan o'lchovli doimiylikda sodir bo'ladi. Xuddi shu shaxs ba'zi hollarda boshqalarga qaraganda yaxshiroq nazorat qilishni boshlashi bu ularning miyasida dinamik va moslashuvchan jarayonlar ekanligidan dalolat beradi. Bu naqshlar (nazoratni va kompulsiv iste'molni yo'qotish) qat'iylashib, o'zlarining salbiy oqibatlariga qaramasdan, qaramlik tushunchasiga o'xshash patologik holatni da'vo qilishi mumkin bo'lgan shaxsning xatti-harakatlari va tanlovlarini belgilashda namoyon bo'ladi. Biroq, giyohvand iste'mol qiladigan shaxslarning ko'pchiligi giyohvand emas, aksariyat insonlar, ayrim holatlarda oziq-ovqat mahsulotlarini nazorat qilishni boshqalardan ko'ra ko'proq nazorat qiladilar.

Biroq, obezitenin "oziq-ovqat bilan bog'liq giyohvandlik" ni aks ettirishi haqidagi bahs bu ikki kasallikning o'lchamli xususiyatini hisobga olmaydi.

Shuningdek, giyohvandlikning yuqumli kasalligi sifatida modellashtirish bo'yicha takliflar ham kiritilgan [4, 5]ijtimoiy, epidemiologik va iqtisodiy komponentlarini tahlil qilish uchun foydali [4, 6] ammo giyohvand moddalar yuqumli agentlarga o'xshashligi va giyohvand moddalarni bartaraf etish bilan shug'ullanishi mumkinligi haqidagi tushunchaga olib keladi. Aniqlanishicha, mazali taomlardan xalos bo'lish "oziq-ovqatga qaramlik" ni hal qiladi. Ammo, bu agent-markazlashgan kontseptual doiralarimiz, bugungi kunda mavjud bo'lgan "giyohvand moddalar" (va boshqalar), "tetikleyiciler" ning keng va heterojen bir oilasining bir qismi sifatida, atrof-muhit) sharoitlari, asosiy (biologik) zaiflik.

Va nihoyat, bu munozarasi "giyohvandlik" degan so'z bilan yanada to'sqinlik qiladi, bu xarakterning nuqsoni bilan bog'liq bo'lgan damgalanishni keltirib chiqaradi va shu bilan uning salbiy kontsentratsiyasini yechish qiyin bo'ladi. Bu erda biz ushbu ikki kasallikning neyrobiologik jarayonlarni bir-biriga bog'lab turishini, buzilgan taqdirda, o'lchovli doimiylikda majburiy iste'molga va nazoratni yo'qotishga olib kelishi mumkinligi bilan bir qatorda noyob neyrobiologik jarayonlarni ham o'z ichiga olganligini aniqlaymiz. 2). Umumiy nevrologik substratlarning turli fenomenologik darajalarida asosiy dalillarni keltiramiz.  

 

Shakl 2. Obezlik va giyohvandlik turli xil etiologik, patologik va fiziologik registrlar bo'ylab mavjud bo'lgan murakkab bio-xatti-harakat kasalliklari bo'lib, ularning barchasi ayrim o'xshashliklar va farqlarni ko'rsatishi mumkin.

Dori izlash va iste'mol qilishning asosiy maqsadi - giyohvandlikning o'ziga xos belgisidir. Multidisipliner tadqiqotlar bunday mohiyatli mo''tadil tizimda moslashuvchanlikka intilish bilan bog'liq, chunki u odatiy va avtomat odatlarga ega bo'lgan mukofot va o'rganish shartli uyushmalarini kutish va baholash uchun javob beradi. [7]. Shu bilan bir qatorda, o'z-o'zini boshqarish va qarorlarni qabul qilish, o'zaro aloqalar va kayfiyat va stresslarni tartibga solish bilan bog'liq davrlarda nuqsonlar mavjud [8]. Narkomaniyaning ushbu funktsional modeli ham nima uchun tushunish uchun ishlatilishi mumkin bir qancha obez kishilar, ularning kaloriya iste'molini to'g'ri tartibga solish va energiya gomeostazasini saqlab qolish uchun juda qiyin deb hisoblashadi. Oddiylik uchun "semirish" dan foydalanishni eslatib o'tish muhim, chunki bu o'lchovli tahlil shuningdek, boshqa ovqatlanish kasalliklari bilan og'rigan obez bo'lmagan shaxslarni qamrab oladi (masalan, va anoreksiya nervoza) [9, 10]Shuningdek, ular mukofot va o'zini nazorat qilish davrlarida muvozanatsizliklarni keltirib chiqarishi mumkin.

Ovqatlanish jarayonlarining evolyutsiyasi omon qolish uchun zarur bo'lgan energiya homeostaziga erishish va markaziy (masalan, gipotalamus) va periferiya (masalan, oshqozon, oshqozon-ichak trakti, yog 'to'qimalari) tuzilmalarini o'z ichiga olgan murakkab tartibga solish mexanizmlari bilan shakllantirilishi zarurati bilan bog'liq. Narkomaniya va semirib ketadigan patofizyologiyalar o'rtasidagi farqlarning aksariyati ushbu regulyatsiya darajasida, ya'ni energetika homeostazisidagi buzilishlardan kelib chiqadi. Ammo oziqlantirish xatti-harakatlariga shuningdek, DA signalizatsiyasi va oziq-ovqat bilan bog'liq bo'lgan stimulyatorlarni qondirish qobiliyatiga ega bo'lgan tartibga solishning yana bir qatlami ham ta'sir qiladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, bu ikki tartibga solish jarayonlari o'rtasida yuqori darajadagi aloqa o'rnatiladi, shu sababli gomeostatik va oziqlantiruvchi xatti-harakatlarning gadonik boshqaruvi tobora ko'proq bulanadi (Jadvallar 1 va 2). Yaxshi namuna - DA-modulyatsiyalangan hududlarda (VTA, NAc va ventral pallidum), shu jumladan, peptid gormonlar (masalan, peptid YY [PYY], ghrelin va leptin) ning to'g'ridan-to'g'ri ta'sirini ko'rsatadigan yangi genetik, farmakologik va neyroizimatsion dalillar. o'z-o'zini nazorat qilish (prefrontal kortekslar), interaksiyalar (singulat, insula), hissiyotlar (amigdala), odatlar va muntazam (dorsal striatum) va o'quv xotirasi (hippocampus) [11].

Dopamin miya tarmoqlari markazida ekologik ogohlantirishlarga reaktivlik vositasi

Deyarli har bir murakkab tizim samaradorlik, mustahkamlik va evolvativlik o'rtasida samarali savdo-sotiqlarni amalga oshiradigan yuqori darajada tashkil etilgan tarmoqqa tayanadi. Bunday tarmoqlarning oldindan aytib bo'ladigan qashshoqliklarini o'rganish kasallikning patogenezini tushunish uchun eng yaxshi yo'llardan birini taklif qiladi [12]. Ko'pgina hollarda ushbu tarmoqlar ko'pincha qatlamli me'morchilikda tashkil etiladi, bu ko'pincha "boshchalar" [12]ko'p potensial kirib boradigan daralma hunisi qayta ishlashning turli xil chiqindilariga aylanishidan oldin nisbatan oz miqdordagi jarayonlarga yaqinlashadi. Gipotalamus metabolik papyonning "tugunini" joylashtiradigan ovqatlanish me'yorlari ushbu arxitekturaning ajoyib namunasini taqdim etadi (XNUMX-rasm). 3a) va DA yo'llari ko'zga tashlanadigan tashqi stimullarga (shu jumladan giyohvand moddalar va oziq-ovqat mahsulotlariga) va ichki signallarga (shu jumladan gipotalamus signalizatsiyasi va leptin va insulin kabi gormonlar) reaktivlik uchun "tugunni" bajaradi; 3b). O'rta miya DA neyronlari (VTA va SN) ko'plab tashqi va ichki ogohlantiruvchilarga tegishli xatti-harakatlarni belgilab qo'yganligi sababli, ular ajralishlari giyohvand moddalar va o'simliklar, shu jumladan, keng doiradagi kirishlar uchun noaniq javoblarga asoslanadigan tanqidiy "tugunni" anglatadi. oziq-ovqat mukofoti.

shakl    

Shakl 3. Murakkab tizimlarning ichki tuzilgan mozaikasi turli xil elementlarga, ya'ni ular ozuqa moddalari (a) yoki ogohlantiruvchi rag'batlantiruvchi vositalarga (b) kiritilishiga imkon beradi va ko'p miqdordagi mahsulot / makromolekulyar (A) yoki maqsadga yo'naltirilgan xatti- b) nisbatan oz miqdordagi oraliq umumiy valyutalardan foydalanish. Bunday holda, kamonning "tugunini" tashkil etadigan umumiy valyutalar turli oreksigenik / anorexigenik signallar (a) va dopamin (b) [12] (Doktor Jon Doylning original taqdimotidan biroz o'zgartirildi).

Dopaminning o'tkir mukofotlardagi o'rni narkotik va oziq-ovqat mahsulotlariga

Noqonuniy giyohvandlik vositalari turli mexanizmlar orqali mukofot va yordamchi davrlarga ta'sir ko'rsatadi; Biroq, ularning barchasi NAc'dagi o'tkir kuchlanish kuchayishiga olib keladi. Qizig'i shundaki, shunga o'xshash dopaminarjik reaktsiyalar oziq-ovqat mukofotiga bog'liq bo'lgan va bu mexanizmlar ortiqcha oziq-ovqat iste'molida va semirishda rol o'ynashi ehtimoldan yiroq. Ma'lumki, ba'zi oziq-ovqatlar, xususan, shakar va yog 'bilan boy bo'lgan kishilar katta foyda keltiradi [13] alaboratoriya hayvonlarida odatdagiga o'xshash xatti-harakatlarni keltirib chiqarishi mumkin [14, 15]. Biroq, odamlarda oziq-ovqatga bo'lgan munosabat juda murakkab va uning nafaqat uning iste'molchiligi, balki uning availability (ovqatlanishni topografiya deb ataladigan ortiqcha ortiqcha ovlashning naqshlari [16]), uning ingl. e'tirozi, iqtisodiyoti va rag'batlar (ya'ni, "super o'lcham" takliflari, soda kombinatlari), ovqatlanish uchun ijtimoiy tartiblar, muqobil kuchaytirish va reklama [17].

Yuqori kalorili ovqatlar ortiqcha eb-ovqatni (ya'ni, energiya ehtiyojidan ajratilgan ovqatlanishni) va rag'batlantiruvchi va mukofot (shamollatish) o'rtasidagi uyushmalarni ishga solishi mumkin. In evolyutsion atamalar, oziq-ovqat manbalari cheklangan va / yoki ishonchsiz bo'lgan muhitda foydali bo'lgan ovqatlarning bu xususiyati, mavjud bo'lgan taqdirda oziq-ovqatni iste'mol qilishni ta'minlab, energiyaning kelajakda ishlatilishi uchun tanada saqlanishini ta'minlaydi. Biroq, oziq-ovqat mo'l-ko'l va hamma joyda joylashgan bizning kabi jamiyatlarda bunday moslashuv xavfli mas'uliyat bo'lib keldi.

DA, kannabinoidlar, opioidlar, gamma-aminobutirik kislota (GABA) va serotonin, shuningdek, insulin, orexin, leptin, grelin, PYY, glyukagonga o'xshash peptid kabi oziq-ovqat iste'molini gomeostatik tartibga solish bilan shug'ullanadigan gormonlar va neyropeptidlar, shu jumladan bir nechta nörotransmitter. -1 (GLP-1) oziq-ovqat va giyohvand moddalarning foydali ta'siriga ta'sir qilgan (Jadvallar 1 va 2) [18-21]. Ulardan DT eng batafsil tekshirilib, eng yaxshi xarakterga ega. Kemiruvchilar eksperimentlari shuni ko'rsatdiki, oziq-ovqat mukofotiga birinchi marotaba ta'sir o'tkazilgach, VTAdagi DA neyronlarning otilishi NAc-da DA ning chiqarilishiga olib keladi [22]. TShuningdek, oziq-ovqat mahsulotlarini modulyatsiya qiluvchi periferik signallarning qisman VTAga nisbatan hipotalamus signallari bilan ta'sirini qisman bajarishi bilan bir qatorda VTA-DA-da mezo-accumbens va mezo-limbik yo'llarga bevosita ta'sir ko'rsatadi. Orexigenik peptidlar / gormonlar, VTA DA hujayralarining faolligini oshiradi va oziq-ovqat ogohlantirgichlariga ta'sir etganda NAc (VTA DA neyronlarning asosiy maqsadi) da VO erkin chiqarishni kuchaytiradi, anoreksigeniklar esa V ATni inhibe qiladi va DA erkinligini kamaytiradi [23]. Bundan tashqari, VTA va / yoki NAc ning neyronlari GLP-1 ni ifodalaydi [24, 25], gurlin [26, 27], leptin [28, 29], insulin [30], orexin [31] va melanokortin retseptorlari [32]. Shunday qilib, ushbu gormon / peptidlar giyohvand moddalarni iste'mol qilishning foydali ta'sirini modulyatsiya qilishi mumkinligi haqida tobora ko'payib borayotgan tadqiqotlar haqida xabar berishlari ajablanarli emas (Jadval 1), bu semizlikning hayvon modellarida giyohvand moddalarga bo'lgan ta'sirlarga nisbatan zaiflashtirilgan javoblarning izchilligi bilan ham mos keladi [33, 34]. menn odamlarda tana ommaviy indekslari (BMI) va oxirgi marta noqonuniy giyohvand moddalar iste'moli o'rtasidagi teskari munosabatlar haqida xabar berilgan [35] va semizlik va modda foydalanish buzilishi uchun pastroq bo'lgan xavf o'rtasidagi munosabatlar [36]. Haqiqatan ham, obez shaxslar nikotinning past darajasini ko'rsatadi [37] va marixuana suiiste'molligi [38] obez bo'lmagan shaxslarga qaraganda ko'proq. Bundan tashqari, VKI kamaytiradigan va insulin va leptin plazmasining darajasini pasaytiradigan aralashuvlar, psixostimulyator dorilarga sezuvchanlikni oshiradi [39]. Bu klinika bilan mos keladi [40] va klinikasi [41] Oziq-ovqat taqiqlash va miya DA signalizatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan neyroendokrin gormonlaridagi (masalan, insulin, leptin, ghrelin kabi) va bariatrik jarrohlikdan so'ng o'ziga xos xususiyatlarga ega bo'lgan bemorlarga xos bo'lgan xulq-atvorli xatti-harakatlar o'rtasidagi munosabatlarning dinamik birikmalarini ko'rsatadigan tadqiqotlar [42, 43]. Birgalikda olingan natijalar, oziq-ovqat va dori-darmonlarni o'zaro mukofotlash mexanizmlari uchun raqobatlasha olishi ehtimolini qat'iyan tavsiya etadi.

Miya ko'rish ishlari, bunday o'xshash funktsional devredeyle haqida muhim maslahatlar bera boshladi. Misol uchun, sog'lom, normal vaznli inson subyektlarida, mazali taomlarni iste'mol qilish stritada OA ovqatni yoqimli darajada baholashga mos ravishda chiqaradi. [44], oziq-ovqatlarni ogohlantiruvchi miya mukofot tizimining bir qismi bo'lgan miya hududlarini faollashtiradi [45]. Yana yaqinda xabar berilganidek, sog'lom inson ko'ngillilari sut suti bilan boqilganidan so'ng qattiq striatal faollashuvni namoyish qilmoqdalar, tez-tez muzqaymoq iste'moli striatal javoblarni pasaytiradi [46]. Boshqa ko'rish ishlari laboratoriya hayvonlarida topilgan anoreksigenik peptidlar (masalan, insulin, leptin, PYY) miya mukofot tizimi sezgirligini oziq-ovqat mukofotiga kamaytirishini ko'rsatdi, shuning uchun orexigeniklar (masalan, grafin) [47]).

Shu bilan birga, giyohvand moddalar va giyohvandlik kabi holatlarda, Striatal DA ning oziq-ovqat bilan bog'liq o'sishlari oddiy oziq-ovqat iste'mol qilish va ortiqcha kompulsiv oziq-ovqat iste'moli orasidagi farqni tushuntira olmaydi, chunki bu javoblar haddan tashqari ovqat yemaydigan sog'lom shaxslarda mavjuddir. Shunday qilib, pastki oqimlarga moslashish, giyohvand iste'moli uchun bo'lgani kabi, oziq-ovqat mahsulotlarini nazorat qilishni yo'qotish jarayonida ishtirok etishi mumkin.

Majburiy iste'molga o'tish

Dopaminni kuchaytirishdagi roli shunchaki hedonik zavq uchun kodlashdan ko'ra murakkabroq. Xususan, DA ning tez va katta o'sishiga olib keladigan stimullar shartli javoblarni keltirib chiqaradi va ularni sotib olish uchun rag'batlantiruvchi motivlarni keltirib chiqaradi. [48]. Bu juda muhimdir, chunki konditsionerlik tufayli, reinforzerga (tabiiy yoki dori-darmon vositasi) bog'liq bo'lgan neytral stimullar, o'z navbatida, mukofotni oldindan rejalashtiruvchi stritada (NAc) Shunday qilib, dori izlash yoki oziq-ovqat izlash uchun zarur bo'lgan xatti-harakatlarni amalga oshirish va qo'llab-quvvatlash uchun kuchli turtki berishi mumkin [48]. Shunday qilib, shamollatish sodir bo'lgach, DA signallari mukofotni oldindan belgilab beradi [49], hayvonni kutilgan mukofotni (dori yoki oziq-ovqat) iste'mol qilishga olib keladigan xatti-harakatlarga jalb qilishni rag'batlantirish. Klinik ma'lumotlarga ko'ra, KA da NA ning dorsal striatumga, oziq-ovqat va dori-darmonlar uchun yuzaga keladigan sekin-asta sekinlashuvining dalili ham mavjud. Ayniqsa, yangi ogohlantiruvchilarni tabiiy ravishda striatumning (NAc) ventral hududlari bilan ajralib tursa-da, takroriy ta'sir qilish bilan birga mukofot bilan bog'liq bo'lgan narsalar keyinchalik striatumning dorsal tumanlarida [50]. Ushbu o'tish VTA boshlang'ich ishtiroki va SN va uning bog'liq dorso-striatal-kortikal tarmog'ining kengaytirilishi va konsentratsiyalangan javoblar va muntazam ishtiroki bilan mos keladi.

(Hipotalamus), mukofot (NAc va ventral pallidum), hissiy (amigdala va hippokampus) va multimodal (orbitofrontal korteks [OFC]) ishlov berish bilan shug'ullanadigan mintaqalardan DA neyronlarning keng tarqalgan glutamatergik afferentlari ma'lumot uchun javobgarlikni o'z zimmasiga olish, ularning mukofotlari va shartli takliflar asosida o'z faoliyatini tartibga soladi [51]. Xuddi shunday, gipotalamusga glyutamaterjik proektsiyalar ham ro'za tutgan va oziqlantirishni osonlashtiradigan neyroplastik o'zgarishlar bilan bog'liq. [52]. Mablag'lar tarmog'i uchun amigdala va OFK dan DA neyronlariga va NAc ga prognozlar oziq-ovqat mahsulotlarining [53] va dorilar [54, 55]. mentasviriy tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, obez bo'lmagan erkaklar oziq-ovqat mahsulotlari bilan tanishib chiqqanda oziq-ovqat mahsulotlariga bo'lgan talabini inhibe qilganda, amigdala va OFK (shuningdek, hippokampus), insula va striatumda metabolik faollikni kamaytirdilar. OFKdagi pasayish oziq-ovqat iste'molini qisqartirish bilan bog'liq [56]. Xuddi shu tarzda giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarga giyohvand iste'mol qilishni taqiqlash so'ralganda OFK (va NAc) da metabolik faollikning taqiqlanishi kuzatildi [57].

Shu nuqtai nazardan qaraganda, oziq-ovqat mahsulotlari bilan taqqoslaganda, giyohvand moddalarni iste'mol qilishni to'xtatib turish davridan keyingi kuchli harakatlarni kuchaytirish tetiklari, hech bo'lmaganda, oziq-ovqat mahrum bo'lgan hayvonlar uchun [58]. Bundan tashqari, bir marta söndürüldüğünde, giyohvandlik bilan takomillashtirilgan xatti-harakatlar, stresle bilan bog'liq bo'lgan qayta tiklashga oziq-ovqat takomillashgan xatti-harakatlarga qaraganda ancha sezgir [58].

Biroq, farq, printsipial emas, balki bir daraja kabi ko'rinadi. Chindan ham, stress nafaqat mazali ovqat va iste'mol qilishning ortishi bilan bog'liq, balki o'tkir stress ham OFKda sut sog'ish iste'moliga javoban BMI bilan potensiatsiyalangan faollashuv o'rtasida mustahkam bog'liqlikni keltirib chiqaradi [59], zaiflik va motivatsiyani kodlashda yordam beradigan miya mintaqasi. Ovqatlanish holatlariga javoblarning oziq-ovqat mahsulotlariga bo'lgan bog'liqligi [60, 61] mukofot tizimini boshqarishda homeostatsion tarmoqning rolini ta'kidlaydi, bu esa o'z navbatida stressni qayta ishlovchi neyronal yo'llarning ta'siri hisoblanadi.

Funktsional disfunktsiyaning o'z-o'zini nazorat qilishiga ta'siri

Shikastlangan ishtiyoqlarning paydo bo'lishi, agar ular miyaning yomon moslashuvchan xatti-harakatlarini inhibe qilish qobiliyatining o'sishi bilan birlashtirilmasa, zararli bo'lmaydi. Darhaqiqat, potentsial javoblarni inhibe qilish va o'zini o'zi boshqarish qobiliyati, odamning giyohvand moddalarni iste'mol qilish yoki to'yib ovqat iste'mol qilish kabi haddan tashqari xatti-harakatlardan qochish qobiliyatiga hissa qo'shishi va shu bilan uning giyohvandlikka bo'lgan zaifligini oshirishi kerak ( yoki semirish) [62, 63].

Pozitron emissiya tomografiyasi (PET) tadqiqotlari uzoq davom etadigan detoksifikatsiyadan keyin bir necha oy davom etadigan, giyohvand moddalarning striatomasida dopamin 2 retseptorlari (D2R) mavjudligini sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi (Qarang [64]). Xuddi shunday, kemiruvchi va natsist bo'lmagan primatlardagi preklinik tadqiqotlar, takroriy dori ta'sirining striatal D2R darajasida va D2R signallarida pasayish bilan bog'liq ekanligini ko'rsatdi [65-67]. Striatumda D2Rs frontal kortikal hududlarni modulyatsiya qiluvchi striatal bevosita yo'ldan signal berishga vositachilik qiladi; ularning past-regulyatsiyasi hayvon modellarida dori ta'siriga sezgirlikni oshiradi [68], ularning yuqoriligi esa giyohvand moddalarni iste'mol qilishga to'sqinlik qiladi [69, 70]. Bundan tashqari, striatal D2R inhibisyonu yoki D1R eksprese qilingan striatal nöronların aktivasyonu (striatal to'g'ridan-to'g'ri yo'l orqali signalizatsiya vositasi), dori samaradorligi ta'sirini sezgirli [71-73]. Shu bilan birga, oziq-ovqat bilan shug'ullanish xatti-harakatlarida to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita yo'llar uchun qarama-qarshi tartibga solish jarayonlari mavjudligi qanchalik rivojlanganligi kuzatilmoqda.

In dorilargacha bo'lgan odamlar, striatal D2R ning kamayishi prefrontal hududlar, OFK, old singulat gyrus (ACC) va dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC) [67, 74, 75]. O'z navbatida OFC, ACC va DLPFC mos ravishda attribution, inhibitorlik nazorat / tuyg'ularni tartibga solish va qarorlarni qabul qilish bilan shug'ullanadi, D2R vositachiligi bilan bog'liq bo'lgan subkeyslarga signalizatsiya qilish ularning noto'g'ri tartibga solinishi ularning giyohvand moddalarining o'zlarining xatti-harakatlari va giyohvand moddalarni iste'mol qilish ustidan nazoratni yo'qotishining sababi bo'lishi mumkin edi. [62]. Bundan tashqari, OFC va ACCdagi buzilishlar kompulsiv xatti-harakatlar va impulsivlik bilan bog'liq bo'lganligi sababli, DA ning ushbu mintaqalarni modulyatsiyasini buzilishi, giyohvandlikda ko'rilgan kompulsiv va impulsiv giyohvand moddalarni iste'mol qilishga yordam beradi. [76].

Orqa stsenariy prefrontal hududlarda giyohvand moddalarni iste'mol qilish uchun oldindan mavjud bo'lgan zaiflikka bog'liq bo'lishi mumkin, ehtimol, takroriy giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan tetiklenen striatal D2R da kamayadi. Haqiqatan ham, alkogolizm (alkogolizmning ijobiy oilasi) uchun yuqori xavfli bo'lishga qaramasdan spirtli ichimliklar bo'lmaganligi bois, subklinik ishlarni olib borgan tadqiqotlarda OFC, ACC va DLPFC ning oddiy metabolizmi bilan bog'liq oddiy striatal D2R mavjudligi yuqori ekanligini aniqladi [77]. Bu shuni anglatadiki, ushbu subklinikalarda alkogolizm xavfi an'anaviy prefrontal funktsiyasi striatal D2R signalizatsiyasi bilan bog'liq bo'lib, bu o'z navbatida ularni spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilishdan. Qizig'i shundaki, yaqinda birodarlarning tadqiqoti ogohlantiruvchi dori-darmonlarga bo'lgan munosabatiga mos kelmaydi [78] AOKning morfologiyasidagi miya farqlari ko'rsatildi, ular nazorat ostida bo'lganlarga qaram bo'lgan qarindoshlar orasida sezilarli darajada kichikroq bo'lgan, ammo noaniq qarindosh-urug'larda OFK nazoratdan farq qilmadi [79].

Obez kishilar o'rtasida regulyatsiya qilingan D2R striatal signalizatsiyasi ham aniqlandi. Ham preklinik, ham klinik tadkikotlar striatal D2Rdagi pasayishning dalillarini keltirib chiqardi, bu esa NAc orqali mukofot va semizlikda odat va usullarni o'rnatish bilan dorsal striatum orqali bog'liq bo'lgan. [80-82]. Bugungi kunga qadar, obro'li shaxslar va obez bo'lmagan tekshiruvlar orasida striatal D2R-da statistik jihatdan sezilarli darajada kamayish aniqlanmagan bir izlanish [83], Hisobotning past darajadagi kuchiga (masalan,n  = 5 / guruh). Shuni ta'kidlash kerakki, ushbu tadqiqotlar past D2R va yuqori BMI o'rtasida paydo bo'ladigan assotsiatsiyani sababga ishora qiladimi-yo'qmi, striatal D2Rning pasayishi semirib ketgan kemiruvchilarda majburiy ovqat iste'mol qilish bilan bog'liqmi? [84] obez kishilarda OFK va ACCdagi metabolik faollikni kamaytirishi mumkin [63]. OFC va ACCdagi disfunktsiyani kompulsivlikka olib keladigan bo'lsa (qarang [85]), bu past-striatal D2R signalizatsiyasi giperfaogiyani osonlashtiradigan mexanizmning bir qismi bo'lishi mumkin [86, 87]. Bundan tashqari, Striatal D2R bilan bog'liq signalizatsiya kamayishi, boshqa tabiiy hosilalarga nisbatan sezgirlikni kamaytirishi mumkinligi sababli, obez shaxslardagi bu kamchilik, shuningdek, kompensatsiyadan tashqari ovlashga [88]. Shuni ta'kidlash joizki, miya mukofotlari va inhibitiv davrlar o'rtasidagi nisbiy muvozanat Prader-Willi sindromi (giperfagiya va gipergrelinemiya bilan xarakterlanadi) va oddiy obez bemorlar orasida farq qiladi [87], bu bu kasalliklarning murakkab o'lchovliligini va ularning xilma-xilligini ta'kidlaydi.

Kompensatsiya pishirishining gipotezasi VTAdagi DA faolligining kamayishi oldindan aniqlangan dalillarga mos keladi, bu esa yuqori yog'li ovqatlarning iste'molini keskin oshiradi [89]. Xuddi shunday, normal vaznli shaxslar bilan taqqoslaganda yuqori kaloriyali oziq-ovqat mahsuloti (ularga tegishli bo'lgan stimullar) bilan tasvirlangan semiz kishilar mukofot va motivatsiya davrlarining (NAc, dorsal striatum, OFC , ACC, amigdala, hippokampus va insula) [90]. Aksincha, normal vaznli nazoratlarda, yuqori kalorili oziq-ovqat mahsulotlarini taqdim etishda ACC va OFC (ushbu loyihani NAc ga kiritish uchun jalb qilingan hududlar) ning faollashuvi ularning BMI [91]. Bu normal vaznli shaxslarda oziq-ovqat mahsulotlarining miqdori (BMI qismida aks ettirilgan) va yuqori darajadagi kaloriyali oziq-ovqat mahsulotlarining reaktivligi (OFC va ACC ning faollashuvida aks ettirilgan) o'rtasidagi dinamik ta'sir ko'rsatadi, ammo kuzatilmagan obez kishilarda.

Ajablanarlisi shundaki, obez odamlar haqiqiy oziq-ovqat iste'molidan mukofot tizimlarining kamroq faollashuvini namoyish qildilar (iste'molchi oziq-ovqat mukofoti), ammo iste'mol qilishni kutganlarida, ular iste'mol qiladigan somatosensor kortikal hududlarni yanada faollashtirdilar [91]. Oxirgi kuzatish avvalgi izlanishlar obez subyektlarda hech qanday ogohlantirishsiz sinovdan o'tkazildi [92]. Meva hududlarida iste'mol qilish jarayonini yaxshilaydigan semiz hududlarda ob-havo moddalari boshqa tabiiy nazorat organlari orqali oziq-ovqatni yoqtirishi mumkin, ammo dopaminarjik maqsadlarni haqiqiy oziq-ovqat iste'moli bilan faollashtirishi kuchsiz D2R-vositachiligini signalizatsiyani bartaraf etish vositasi sifatida ortiqcha iste'molga olib kelishi mumkin [93]. Obezli shaxslarning mukofot tizimida oziq-ovqat iste'mol qilinishining bu noto'g'ri munosabati, giyohvand moddalarga qaram bo'lmagan kishilarga qaraganda giyohvand moddalarni iste'mol qilishning tetiklantirilishi ortganini eslatib turadi [94]. Narkomanlikda ko'rinib turganidek, ba'zi eb-ovqat kasalliklari, odatda shartli oziq-ovqat mahsulotlariga nisbatan yuqori sezuvchanlikdan kelib chiqishi mumkin. Darhaqiqat, BEDga ega bo'lmagan obez bo'lmagan shaxslarda, biz oziq-ovqat mahsulotlarini ishlab chiqarishga ta'sir qilganda dorsal striatumda (kaudat) DA ning normal bosimidan yuqori bo'lganligini hujjatlashdik va bu o'sish ko'paygan ovqatlanish xulq-atvorining og'irligini aniqladi [95].

Prefrontal korteks (PFC) ijro etuvchi funktsiyada, jumladan, o'z-o'zini nazorat qilishda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Bu jarayonlar D1R va D2R (ehtimol D4R) tomonidan modulyatsiya qilinadi va shuning uchun ham PFKda, ham giyohvandlik, ham semirib ketishdagi faoliyatning kamligi, o'z-o'zini nazorat qilish, dürtüsellik va yuqori kompulsiviteye nima bo'ladi. Ob'ektli shaxslarning striatumida D2R ning pastki darajadan past bo'lishi, bu PFC va ACCdagi past faoliyat bilan bog'liq. [63] Shuning uchun oziq-ovqat iste'mol qilishda ularning etishmasligi ustidan nazoratni kuchaytirishi mumkin. Haqiqatan ham, BMI va striatal D2R o'rtasidagi salbiy korrelyatsiya obezda qayd etilgan [81] va ortiqcha vaznda [96] jismoniy shaxslar, shuningdek, sog'lom shaxslarning prefrontal hududlarida BMI bilan qon oqimining kamayishi bilan bog'liq [97, 98] obez subklinikalarda prefrontal metabolizmning kamayishi kuzatildi [63] buni qo'llab-quvvatlang. Ob'ektivlikda (yoki giyohvandlikda) nuqsonli PFK funktsiyalariga olib keladigan mexanizmlarni yaxshiroq tushunish muhim kognitiv domenlarda o'ziga xos nuqsonlarni yo'q qilish yoki yo'q qilish strategiyasini ishlab chiqishni osonlashtirishi mumkin. Masalan, kechiktirishni kechiktirish, ya'ni uni mukofotlashning vaqtinchalik kechikish funksiyasi sifatida mukofotni devalvatsiya qilish tendentsiyasi, dürtüsellik va kompulsivite bilan bog'liq bozukluklarla bilan bog'liq bo'lgan keng qamrovli tadqiq qilingan kognitif operasyonlardan biri. Noqonuniy giyohvand moddalarni iste'mol qilishda kechiktirishni diskontlash eng katta, lekin katta-katta, lekin kechiktirilgan mukofotlar uchun katta miqdorda imtiyozli imtiyozlarni namoyish etgan holda tekshirildi. [99]. Biroq, obez shaxslar bilan olib borilgan tadkikotlar, kelajakda yuqori yo'qolgan zararlarni ortishi ehtimoli yuqori bo'lishiga qaramasdan, yuqori, [100, 101]. Obez ayollarda ijro etuvchi funktsiyani yaqinda ko'rib chiqadigan funktsional magnit-rezonans tomografiya (fMRI) tekshiruvi, masalan, kelajakdagi kilogramm o'sishini taxmin qiladigan kechiktirilgan diskontlash vazifalari vaqtida miya aktivatsiyasidagi mintaqaviy farqlarni aniqladi [102]. Shunga qaramay, yana bir ishda BMI va uning o'rtasidagi ijobiy munosabatlar aniqlandi hiperbolik chegirmali, kelajakda salbiy to'lovlar kelajakdagi ijobiy to'lovlardan kam bo'ladi [103]. Qizig'i shundaki, kechiktirishni kechiktirish ventral striatum funktsiyasiga bog'liq [104] va OFK, shu jumladan, PFC [105] va NAc ga ulanishlar [106]va ULARNING manipulyatsiyasiga sezgir [107].

Motivatsiya davrlarini bir-biri bilan to'qnashishi

Dopaminerjik signalizatsiya ham motivatsiyani modulyatsiya qiladi. Quvvati, qat'iyatliligi va maqsadga erishish yo'lidagi sa'y-harakatlarini davom ettirish kabi harakatlarga xos xususiyatlar, bir nechta maqsadli hududlarda, jumladan NAc, ACC, OFC, DLPFC, amigdala, dorsal striatum va ventral pallidum [108]. Dyurregulyatsiya qilingan DA signalizatsiyasi giyohvand moddalarni sotib olishning ilg'or g'ayrati bilan bog'liq bo'lib, giyohvand moddalarga qaram shaxslar odatda giyohvand moddalarni olish uchun haddan tashqari xulq-atvor bilan shug'ullanadi, hatto ular og'ir va salbiy oqibatlarga olib kelishi mumkin bo'lgan oqibatlarga olib kelishi bilan birga, doimiy va murakkab xulq-atvorni talab qilishi mumkin. ularni olish [109]. Chunki giyohvand moddalarni iste'mol qilish giyohvandlikning asosiy motivatsion vositasi bo'lib qoladi [110], giyohvand moddalar giyohvand moddalarni olish jarayoni bilan uyg'unlashadi va ularni rag'batlantiradi, lekin giyohvand moddalarga aloqador bo'lmagan faoliyatga duchor bo'lganda orqaga surilmaydigan va befarq bo'lishga moyil. Ushbu siljish shu kabi izlanishlar bo'lmagan holda yuzaga keladigan shart-sharoitlar bilan bog'liq shartlar asosida miya faollashuvini taqqoslash orqali o'rganildi. Dori detoksifikatsiya qilingan kokainga ziyon keltiruvchi dorilarning prefrontal faoliyatidagi kamayishidan farqli o'laroq, giyohvand moddalar yoki giyohvand moddalar bilan ogohlantirilganda [64]), ushbu prefrontal hududlar kokainni zo'ravonlik qiluvchilarning istaklarini keltirib chiqaradigan ogohlantiruvchi ta'sirga duch kelganda faollashadi [111-113]. Bundan tashqari, iv metilfenidatga javoblar kokainga qaram bo'lgan va giyohvand bo'lmagan shaxslar o'rtasida taqqoslanganda, birinchi bo'lib ventral ACC va medial OFC (qondirish ta'siri) metabolizmiga javob berganda, ikkinchisi ushbu hududlarda metabolizmni kamaytiruvchi ta'sir ko'rsatdi [114]. Bu shuni ko'rsatmoqdaki, ushbu prefrontal mintaqalarning giyohvand moddalarga ta'sir etishi bilan bog'liqligi giyohvandlikka xos bo'lishi mumkin va preparatning rivojlangan istagi bilan bog'liq. Bundan tashqari, kokainga qaram bo'lgan predmetlar maqsadga muvofiq ravishda giyohvand moddalarga oid bo'lgan narsalarga e'tiborni qaratgan holda istaklarini inkor etishni talab qiladigan tadqiqotlar ko'rsatdiki, intizorni inhibe qilishda muvaffaqiyatli bo'lgan sub'ektlar medial OFC (takomillashtirishning motivatsion qiymati) va NAc mukofotni bashorat qiladi) [57]. Ushbu topilmalar AFT, ACC va striatumning giyohvandlikda ko'rilgan preparatni xarid qilishda kuchli rag'batlantirishda ishtirokini tasdiqlaydi.

OFC oziq-ovqat mahsulotlariga e'tiborni jalb qilishda ham ishtirok etadi [115, 116], uning mazmuni vazifasi sifatida kutilgan yoqimli va lazzatliligini baholashga yordam beradi. Oddiy og'ir vazndagi odamlarda miya glyukoza metabolizmini o'lchash uchun FDG bilan PET tadqiqotlar oziq-ovqat mahsulotlariga bo'lgan ta'sirni OFCda oziq-ovqat iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan moddalarning metabolik faolligini oshirganligini xabar qildi [117]. Oziq-ovqat mahsulotlarini stimulyatsiya qilish orqali kengaytirilgan OFC faollashuvi quyi oqimdagi dopaminerjik ta'sirlarni aks ettiradi va DA ning oziq-ovqat iste'mol qilish yo'lidagi ishtirokida ishtirok etadi. OFK rag'batlantirishni kuchaytirish assotsiatsiyasini o'rganishda va konditsionerlashda rol o'ynaydi [118, 119], konditsioner-imo-ishorali oziqlantirishni qo'llab-quvvatlaydi [120] va, ehtimol, ochlik belgilaridan qat'i nazar, ortiqcha ovlashga hissa qo'shadi [121]. Haqiqatan ham, OFKning shikastlanishi giperfaogiyaga olib kelishi mumkin [122, 123].

Darhaqiqat, ijro etuvchi funktsiyalardagi ayrim farqlar ba'zi bir odamlarda keyinchalik semirib ketish uchun xavfli oqibatlarni keltirib chiqarishi mumkin, chunki bu maktablarda yuqumli kasalliklar profilaktikasi dasturida 997 to'rtinchi sinf o'quvchilarining yaqinda yashirin sinf tahlillari orqali aniqlangan. [124]. Qizig'i shundaki, taxmin qilinayotgan bo'lsa-da, bolalarning o'zini o'zi boshqarish, muammolarni hal qilish va maqsadga yo'naltirilgan sog'liqqa oid xatti-harakatlarni amalga oshirish qobiliyatlarini kesma tekshiruvi ijro etuvchi funktsiyalarni nafaqat moddani iste'mol qilish bilan, balki yuqori kaloriya iste'mol qilish bilan ham salbiy bog'liqligini aniqlaydi. snack ovqatlar va harakatsiz xatti-harakatlar bilan [125].

Tadqiqotlar orasida ba'zi kelishmovchiliklarga qaramasdan, miya ko'rish ma'lumotlari miya hududlarida ijrochi funktsiyada (jumladan, inhibitiv nazorat) tizimli va funktsional o'zgarishlarning boshqa sog'lom shaxslarda yuqori BMI bilan bog'liq bo'lishi mumkinligi haqidagi tushunchani qo'llab-quvvatlaydi. Misol uchun, voxel asosli morfometriyadan foydalanib, keksa ayollarda o'tkazilgan MRI tadqiqotida, BMK va kulrang moddalar miqdori (frontal hududlar, shu jumladan) o'rtasida salbiy korrelyatsiya aniqlandi, bu OFCda ijrochi funktsiyasi buzilganligi bilan bog'liq [126]. Sog'lom boshqaruvda miya glyukoza metabolizmini o'lchash uchun PETdan foydalanib, biz BMI va DLPFC, OFC va ACCdagi metabolik faollik o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik haqida xabar berdik. Ushbu tadqiqotda prefrontal mintaqalardagi metabolik faollik sub'ektlarning ijro etuvchi funktsiyalar testlarida ishlashini taxmin qildi [98]. Xuddi shunday, sog'lom o'rta yoshdagi va kattalar nazoratida bo'lgan yadro magnit-rezonans spektroskopik tekshiruvi BMI ning front-korteksdagi N-asetil-aspartat (neyronal yaxlitlik belgisi) va ACC [98, 127].

Ob'ektiv va beozor shaxslarni taqqoslagan miya ko'rish ishlari, frontal hududlarda (frontal operculum va o'rta frontal girus), so'ngra markaziy gyrus va putamen [128]. Boshqa bir ishda, obez va arzimas sub'ektlar o'rtasida kulrang modda moddalarida farq yo'qligi aniqlandi; Shu bilan birga, bazal miya tuzilmalari va belning kestirib, nisbatlariga oq moddalar hajmi o'rtasidagi ijobiy munosabatni qayd etdi, bu dieting [129]. Qizig'i shundaki, inhibitorlik nazoratida ishtirok etgan DPFC va OFC kabi kortikal joylar shuningdek, iste'mol qilinadigan iste'molga javoban muvaffaqiyatli dieterlarda faollashtirilgan deb topildi [130], semirishni davolashda (shuningdek, giyohvandlikda) xatti-harakatlarning qayta o'qitish uchun potensial maqsadini taklif qiladi.

Interoseptiv devorlar ishtiroki

Neyroimaging tadqiqotlari o'rta insula oziq-ovqat, kokain va sigaretga bo'lgan ehtiroslarda muhim rol o'ynashini ko'rsatdi [131-133]. Insulaning ahamiyati ushbu mintaqada zarar ko'rgan chekuvchilar (ammo tashqaridan izolyatsion bo'lmagan lezyonlarga chalingan chekmaydiganlar) chekishni osonlashtirishi va istaklarni yoki nüksni boshdan kechirishga qodir ekanligini ko'rsatdi. [134]. Insula, ayniqsa, uning oldingi hududlari bir nechta limbik mintaqalarga (masalan, ventromedial prefrontal korteks, amigdala va ventral striatum) o'zaro bog'lanadi va avtonom va visseral ma'lumotni tuyg'u va motivatsiya bilan birlashtiradigan interoseptiv funktsiyaga ega bo'lib, shuning uchun ongli ravishda Ushbu chaqiruvlarning xabardorligi [135]. Haqiqatan ham, miyani lezyonlarni o'rganish shundan iboratki, ventromedial PFC va insula emotsional qaror qabul qilishni qo'llab-quvvatlaydigan tarqatilgan davrlarning zarur qismlariga [136]. Ushbu gipotezaga muvofiq, ko'plab ko'rish ishlari insulning istagi paytida differentsial faollashuvini ko'rsatadi [135]. Shunga ko'ra, bu miya mintaqasining reaktivligi relapsni oldindan aniqlashga yordam beradigan biomarker bo'lib xizmat qilishni taklif qiladi [137].

Insula shuningdek ta'mga o'xshash ovqatlanish xulq-atvorining ko'p jihatlarida ishtirok etadigan asosiy tattalik maydonidir. Bundan tashqari, rostral insula (birlamchi ta'mga korteksga bog'langan) OFC ga keladigan oziq-ovqat mahsulotlarining yoqimli yoki mukofot qiymatining multimodal ko'rinishini ta'sir qiluvchi ma'lumot beradi [138]. Insulaning tananing interotseptiv tuyg'usida, hissiy ongda ishtirok etishi tufayli [139] va motivatsiya va tuyg'u [138], semirib ketishida insullar etishmovchiligining hissasi ajablanmasligi kerak. Va, albatta, oshqozon shikastlanishi posterior insula faollashuviga olib keladi, bu uning tana holatini tushunishidagi roli bilan mos keladi (bu holda to'liqlik) [140]. Bundan tashqari, oshqozon shikastlanishida amygdalaning faollashuvi va oldingi izolyatsiyani inaktivatsiya qilish oqibatida semirishli ob'yektlarda emas [141]. Obezli predmetlardagi amigdalar ta'sirining etishmasligi to'yka (to'liq oshqozon) bilan bog`liq bo`lgan tana holatlaridagi shafqatsiz interaktiv xabardorlikni aks ettirishi mumkin. DA tomonidan izolyatsion harakatlarning modulyatsiyasi yomon o'rganilmagan bo'lsa-da, ULARNING INSULLARIDA vositachilik qiladigan mazali taomlarni tatib ko'rishga javob berishda ishtirok etishi e'tirof etilgan. [142]. Insonlarni ko'rish ishlari, ovqatlanishning mazali taomlari insula va midbrenni faollashtirganligini ko'rsatdi [143, 144]. Ovqatning kaloriya mazmunini aniqlash uchun DA signalizatsiyasi ham zarur bo'lishi mumkin. Masalan, normal vaznli ayollar kaloriya (sukroz) bilan tatlandırıcı tatildiklerinde, insula va dopaminerjik midbrain joylari faollashdi, ammo kalorisiz tatlandırıcıyı (sükraloz) tatib ko'rish faqat insula [144]. Obezli moddalar shakar va yog'dan iborat suyuq ovqatni tatib ko'rishda normal tekshiruvlarga qaraganda ko'proq faollashadi [143]. Aksincha, sukrozni tatib ko'rganda, anoreksiya nervoza kasalliklaridan tiklangan bemorlarda insular faollashuvi kamroq ko'rinadi va nazoratlarda kuzatilgani kabi yoqimli his-tuyg'ular yo'q [145]. Bundan tashqari, yaqinda o'tkazilgan fMRI tadqiqotida, miya reaktsiyalarini qiyshaygan obez va non-obez kishilarda takrorlanuvchi va muloyim oziq-ovqat suratlarini takrorlash uchun taqqoslagan [146] obez shaxslardagi oziq-ovqat mahsulotlariga nisbatan haddan tashqari ta'sirchanligini tushuntirishga yordam beradigan mukofot tizimining asosiy mintaqalari o'rtasida javob berish va o'zaro bog'liqlikdagi funktsional o'zgarishlar aniqlandi. Kuzatilgan o'zgarishlar amigdala va insuldan ortiqcha kirishni nazarda tutadi; ular, o'z navbatida, qorin bo'shlig'idagi kortikal yadrolarda oziq-ovqat mahsulotlarini ishlab chiqarish uchun rag'batlantiruvchi rag'batlantirishni kuchaytirish va shov-shuvni oshirishga yordam berishi mumkin, bu fronto-kortikal mintaqalar tomonidan zaif inhibitiv nazorat ostida bo'ladi.

Yomonlik va stress reaktivligi davri

Yuqorida aytib o'tganimizdek, mukofotni oldindan belgilashga qaratilgan mashqlarda (konditsionerlik), mukofotni emas, balki mukofotni baholashga javoban dopaminergik hujayralarga olib keladi. Boshqa tomondan, va bu mantiqqa muvofiq, dopaminerjik hujayralar yong'in sodir bo'lganligi kuzatildi odatdagidan kamroq kutilgan mukofotlar amalga oshmasa [147]. Umumiy dalillar [148-151] VTA da dopaminerj hujayralarini olovda kamaytirishni nazorat qiluvchi hududlardan biri sifatida xabeologik ko'rsatkichlarga ishora qiladi, bu kutilgan mukofotni olishda davom etishi mumkin [152]. Shunday qilib, surunkali dori ta'sirida xabenulaning rivojlangan sezuvchanligi preparatni iste'mol qilmaslik yoki dori ta'sirining kutilgan mukofot natijasini bajarmagan taqdirda, giyohvand moddalarni ishlab chiqarishga nisbatan ko'proq reaksiyaga kirishga olib kelishi mumkin. Darhaqiqat, giyoh giyohvandligining hayvon modellarida, habenulalarning faollashuvi, dori ta'siriga dori olishda relapse qilish bilan bog'liq [153, 154]. Nikotin holatida, habenula ichidagi xNUMX nikotinik retseptorlari katta dozalarda nikotin [155], nikotin olishni modulyatsiya qilish uchun esa x5 va x2 retseptorlari [156]. Xabenulaning DA neyronlari bilan mukofot ta'sirida (deaktivatsiya va aktivatsiyaga qarshi) qarama-qarshi munosabati tufayli va uni aversiv stimulga ta'sir qilish bilan faollashtirish, biz bu erda habenuladan signalni "qarshi" kirishni etkazish deb ataymiz.

Ovqatlar, oziq-ovqat mukofoti bilan shug'ullanadigan o'xshash rol o'ynaydilar. Juda yoqimli oziq-ovqat ratsioni kalamushlarda semizlikni keltirib chiqarishi mumkin, bunda bazolateral va bazomedial amigdalada m-opioid peptid ulanishi ortishi bilan bog'liq bo'lgan og'irlik oshadi. Qizig'i shundaki, mediyal nabenulya kaltsiylarda (oziq-ovqat iste'mol qiladigan) kalamushga ega bo'lgan taomlar uchun mazali taomlarga ta'sir qilgandan so'ng, oshqozonga ega bo'lmaganlarga emas, balki, m-opioid peptidni (taxminan 40%) [157]. Bu shuni ko'rsatmoqdaki, ovqatlantiruvchi ovqatlar mavjud bo'lganda ovqatlar ko'proq ovqatlanishga jalb qilinishi mumkin. Bundan tashqari, lateral nabenuladan katta miqdorda olgan rostromedial tegmental yadrodagi neyronlar VTA DA neuronlarini loyihalashtiradi va oziq-ovqatdan mahrum bo'lgandan keyin faollashadi [158]. Ushbu topilmalar, ogohlantiruvchi ogohlantirishlarga yoki vositachilik qilish yoki giyohvand moddalarni olib tashlash vaqtidagi kabi mahrum bo'lgan holatlarga vositachilik qilishda habenula (medial va lateral) uchun roli bilan mos keladi.

Nabenulani emotsional tarmoqlardagi antirexent markaz sifatida ishtiroki, sezgirlangan stress reaktivligi va salbiy kayfiyatni (karkikotrofinni chiqaruvchi omillarga qaramasdan amigdala va sezgirlikni kuchaytirish orqali vositachilik qilish orqali) giyohvand moddalarni iste'mol qilishni keltirib chiqargan oldingi nazariy modellarga mos keladi. giyohvandlikda [159]. Xuddi shunday antireward javoblar (jumladan, kuchaygan stress reaktivligi, salbiy kayfiyat va noqulaylik) obezlikda ortiqcha oziq-ovqat iste'moliga va stressli yoki asabiylashib ketgan hodisaga duchor bo'lganidan so'ng ovqatlanish vaqtida yuqori qayg'uga olib kelishi mumkin.

Yopilishda

Dori vositasini ishlatishga urinish yoki qon to'kishni boshlashdan oldin ovqatlanishga qarshi turish qobiliyati oziq-ovqatni / preparatni iste'mol qilish istagini uyg'otuvchi shartli javoblarga qarshi turish uchun yuqoridan pastga qarab tekshiruvda ishtirok etgan nöronal davrlarning to'g'ri ishlashini talab qiladi. Muayyan turdagi obezlik turlarining odatiy munosabatlar sifatida belgilanishi kerakmi yoki yo'qmi [160], miyada bir nechta aniqlanishi mumkin bo'lgan davrlar mavjud [2], ularning buzilishlari ikki kasallik o'rtasida haqiqiy va klinik jihatdan mazmunli paralellikni aniqlaydi. Yangi paydo bo'lgan rasm, giyohvandlikka o'xshash obezlikdir [226]tuyg'u / stress reaktivligi, xotira / shamollatish, ijro etuvchi funktsional / o'z-o'zini nazorat qilish va o'zaro suhbatda ishtirok etgan hududlarda taqsimlanmagan ishlov berish natijasida muvozanatli ishlov berish natijasida paydo bo'ladigan ko'rinadi. oziq-ovqat sotib olish.

Hozirgacha to'planadigan ma'lumotlar, kutilayotgan mukofotga erishish uchun giyohvand moddalarni iste'mol qilish / oziq-ovqat mahsulotlarini ortiqcha iste'mol qilish xatti-harakatlarini qo'llab-quvvatlaydigan dori / oziq-ovqat effektlari (shartli javoblar) va kutilmagan mukofot tajribasi o'rtasidagi kelishmovchilikdir. Bundan tashqari, erta yoki uzoq davom etadigan abstinentsiya / dieting davrida sinov qilingan bo'ladimi, baquvvat / obez sub'ektlar, stariatumda (NAc ni ham o'z ichiga olgan) pastki D2Rni ko'rsatadi, bu esa, kasallikning atfetilishida (OFC) va inhibitiv nazorat ostida bo'lgan frontal miya hududlarida (ACC va DLPFC), buzilishi kompulsivlik va dürtüsellik bilan sonuçlanır. Nihoyat, dori yoki oziq-ovqatning majburiy iste'mol qilinishiga olib keladigan tizimli muvozanatlardagi interoseptiv va o'tkir devorlarning rolini ham tasdiqlaydi. Ushbu davrda ketma-ket o'zgarishlar bo'lib, shaxslar quyidagilarga duch kelishi mumkin: (i) takomillashtiruvchi vositalar evaziga dori / oziq-ovqat mahsulotlarini (ovqatlanish va odatlar orqali o'rganilgan uyushmalarga ikkinchi darajali) ), (ii) majburiy giyohvandlik / oziq-ovqatni olib kirishga olib keladigan preparat / oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish istagi kuchli bo'lgan maqsadga qaratilgan (maqsadga yo'naltirilgan) harakatlarning oldini olish qobiliyati va (iii) kuchaytirilgan stress va "antirevektiv reaktivlik" bo'lib, bu dardga qarshi dori olib keladigan vaziyatdan qochish uchun ishlatiladi.

Narkomaniya va semirib ketish o'rtasida aniqlangan ko'plab mexanizmlar va xatti-harakatlar paralellik ikkala kasallik uchun ham juda ko'p parallel terapevtik yondashuvlarning ahamiyatini ko'rsatadi. Bunday yondashuvlar dori / oziq-ovqat mahsulotini takomillashtirish xususiyatlarini kamaytirish, muqobil kuchlarni mustahkamlash xususiyatlarini qayta tiklash / takomillashtirish, klimalanadigan uyushmalarni inhibe qilish, giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lmagan / oziq-ovqat bilan bog'liq faoliyatni rag'batlantirishni kuchaytirish, stress reaktivligini kamaytirish, umumiy maqsadli o'zini o'zi boshqarishni mustahkamlash.

Qiziqishlik to'qnashuvi bayonoti

Hech qanday manfaat to'qnashuvi.

Manbalar