Dopamin turi 2 retseptorlari ulash potensialining ochlik neuroendokrin gormonlari va inson semirib ketishida insulin sezuvchanligi bilan aloqasi (2015)

Diabetga qarshi yordam. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mart 19.

Dann JP¹, Kessler RM, Hisobga olish identifikatori, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P., Abumrad NN.

mavhum

Maqsadi:

Mukofot va motivatsiya bilan shug'ullanadigan Midbrain dopamin (DA) neuronlari oziq-ovqat mahsulotini (insulin, leptin va ochilin glyutin [AG]) tartibga soluvchi gormonlar tomonidan modulyatsiya qilinadi. Ushbu gormonlar, semirib ketishdagi DA signalizatsiyasi bilan bog'liqligini taxmin qildik.

TADQIQOTLAR TAYYoRLASh VA YoRDAM

Biz markaziy ULARNING 2 retseptorlari (D2R) mavjudligi bilan insulin va leptinning ochlik darajalari va AG, BMI va insulin sezuvchanlik indeksi (S (I)) o'rtasidagi munosabatlarni baholaymiz. PX (n = 2) va obez (n = 18) urg'ochi jinslardagi pozitron emissiya tomografiyasi va [(8) F] fallypride (endojen DA bilan raqobat qiluvchi radioligand) yordamida D14R mavjudligini o'lchagan edik. Ro'zing gormonlari skanerdan oldin to'plangan va S (I) modifikatsiyalangan og'iz glyukoza bardoshlik sinovi bilan aniqlangan.

Natijalar:

Parametrik tasvirni tahlil qilish har bir metabolik o'lchov va D2R o'rtasidagi munosabatlarni aniqladi. Eng keng tarqalgan topilmalar AG guruhining salbiy aloqalari bo'lib, striatum va past temporal kortekslarni o'z ichiga olgan klasterlar bilan ajralib turardi. Mintaqaviy regresslar tahlillari shuningdek, kaudat, poutamen, ventral striatum (VS), amigdala va temporal loblarda AG va D2R o'rtasida salbiy munosabatlarni aniqladi. S (I) ning VSda D2R bilan salbiy bog'liqligi, insulin bo'lmaganida edi. Kasallikda BMI va leptin D2R mavjudligi bilan ijobiy bog'liq bo'lgan. Leptin va AG ning D2R bilan assotsiatsiyasining yo'nalishi ularning DA darajalariga qarshi ta'siriga (mos ravishda kamayib borishi va ortib borishi) mos keladi. BMI uchun o'rnatilgandan so'ng, AG VSda muhim aloqalarni saqlab qoldi. Ob'ektiv ob'yektlarda ortib borayotgan D2Rning mavjudligi radioligand bilan raqobatlashayotgan nisbatan past darajadagi DA darajasini aks ettiradi.

Natija:

Bizning topilmalarimiz obez ayollarda neyroendokrin gormonlar va DA miya signalizatsiyasi o'rtasidagi aloqani isbotlaydi.

Miya tomonidan oziq-ovqat sotib olishni nazorat qilish homeostatik va hedonik ma'lumotlarning murakkab integratsiyasini talab qiladi va uning buzilishi semirib ketishga olib kelishi mumkin (1). Energiya talablari periferik sintezlangan neyroendokrin gormonlar, xususan insulin, leptin va och glyugin (AG) orqali o'tadi, gipotalamusdagi homeostatik signallarni boshqaradi. Nogiron insulin va leptin sezuvchanligi obez davlatning saqlanishiga yordam beradi (2). Qiziqish va mukofotning asosiy maqsadi bo'lgan mezolimbik dopamin (OV) yo'li oziq-ovqat sotib olishning hedonik nazorati uchun ham muhimdir. Obezitedeki dopaminerjik nörotransmisyonun kamayishi, haddan tashqari oziq-ovqat sotib olishni, mukofotga nisbatan sezgirlikni kamaytirish vositasi sifatida,1). Tasviriy tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, dorsal striatumda UO ning chiqarilishi oziq-ovqat iste'mol qilishdan zavqlanadi (3) va shilimshiq shaxslar dorsal striatumda nordon faollashuvini susayib, ular ovqatlantiruvchi oziq-ovqatlarni begona moddalarga nisbatan4). Juda semiz odamlarda (BMI> 40 kg / m.)²), Dorsal va ventral striatumda ULARNING 2 retseptorlari (D2R) mavjudligi yalang'och tekshiruv predmetlariga nisbatan qisqartirildi va inson giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarda (5).

Oziq-ovqat mahsulotlarini sotib olish bilan shug'ullanadigan homeostatik va noostosastik yo'llar bir-biri bilan o'zaro ta'sir qiladi. Hipotalamik va dopaminerjik yadrolar neyroanatomik ravishda o'zaro bog'langan (6) va ventral tegmental sohada (VTA) DA neyronlari (ventral striatum (kemiruvchi ekvivalenti - yadro akumbensi)) va asosan nigra (dorsal striatum uchun loyiha) insulin, leptin uchun express retseptorlari2) va AG (7). Ovqatdan oldin past bo'lgan va keyin oziq-ovqat mahsuloti bilan ko'payadigan insulin va leptin, gipotalamusda dominant anorexik signallar sifatida xizmat qiladi. Bundan tashqari, ular oziq-ovqat mukofotiga bo'lgan DA yo'llarining sezgirligini kamaytiradi (2), bu insulinning qobiliyatini aks ettirishi mumkin (8) va leptin (9) DA'ning transporter tomonidan sinaptik yarmidan ajratilishini kuchaytirish. Ushbu xatti-harakatlar DA signalini kamaytirishga olib keladi. Aksincha, EXHT VTA DA neyronlarini rag'batlantiradi va yadro gulxanlariga DA6). AG, asosiy oreksigenik signaldir va ovqatdan oldin ortadi (10). Bu nafaqat yuqori yog'li dietadan emas, balki,11), shuningdek, suiiste'mol qilish12). Bu erda insulin sezgirligidagi va semizlikda paydo bo'lgan insulin, leptin va AG darajalarida o'zgarishlarning inson miyasining DA yo'llarining disfunktsiyasiga olib kelishi taxmin qilingan.

Shu maqsadda 8 yalang'och va 14 semiz ayol ishtirokchilarida neyroendokrin gormonlar (ochlik insulin, leptin va AG darajalari), periferik insulin sezgirligi va BMI bilan dopaminerjik tonlar o'rtasidagi munosabatni o'rgandik. Dopaminerjik ohang, pozitron emissiya tomografiyasi (PET) yordamida [¹⁸F] stilatal va ekstrastriatal hududlarni (masalan, gipotalamus) aniqlash uchun yaxshi sezuvchanlikka ega bo'lgan yuqori yaqinlik D2R radioligand bo'lgan fallypride (13), shuningdek, D2R ulanish uchun endogen VO bilan raqobatga sezgir14); Shuning uchun, atama retseptorlari mavjudligi radioligand ulash potensialini o'lchash uchun ishlatiladi (BP_ND) ushbu tanlovni aks ettiradi.

TADQIQOTLARNI QO'LLASH VA TEXNOLOGIYALAR

Vanderbilt universiteti institutsional ko'rib chiqish kengashidan protokol tasdiqlandi va barcha ishtirokchilar yozma ravishda rozilik berishdi. Tadqiqotda semizlik (BMI> 14 kg / m) bo'lgan 12 urg'ochi (2 o'ng qo'lli, 30 chap qo'l) ishtirok etdi²) va 8 sog'lom, o'ng qo'lli, oriq urg'ochi (BMI <25 kg / m)²). Skrining baholashda elektrokardiogramma, laboratoriya tekshiruvi, siydikka qarshi dori-darmon va semirishning ikkilamchi sabablari (masalan, tez yoki yaqinda boshlangan semirish va stria) belgilari yoki alomatlari bo'lganlarni istisno qilish uchun vazn tarixi, shu jumladan keng qamrovli intervyu va imtihon kiritilgan. Ko'rishda va PET tekshiruvidan oldin, tug'ish qobiliyatiga ega bo'lgan ayollar qon zardobida homiladorlik tekshiruvidan o'tkazildi. Istisno mezonlari diabetik vositalardan (masalan, metformin va tiazolidinonlar) foydalanishni o'z ichiga olgan; nevrologik, buyrak, jigar, yurak yoki o'pka kabi muhim kasalliklar; homiladorlik yoki emizish; oldingi yoki hozirgi tamakini suiiste'mol qilish tarixi; giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish; og'ir spirtli ichimliklarni iste'mol qilish; hozirgi vaqtda kofeinning yuqori miqdori (kuniga> 16 oz kofe yoki unga tenglashtirilgan kofe); so'nggi 6 oy ichida markaziy ta'sir ko'rsatadigan dori vositalaridan foydalanish (masalan, antidepressantlar, antipsikotiklar va anoreksik vositalar); Og'irlikni yo'qotishga yoki og'irlikni oshirishga faol harakat qilayotganlar yoki so'nggi 10 oy ichida vazni -12% o'zgargan yoki hozirda o'rtacha darajadan yuqori jismoniy mashqlar bilan shug'ullanadiganlar (masalan,> 30 min, yurish haftasiga besh marta yoki unga tenglashtirilgan); psixiatrik kasalliklar; va suhbat paytida yoki Bec Depressiya inventarizatsiyasi-II (BDI-II) bo'yicha -20 ball bilan sezilarli depressiv alomatlar (15).

Umumiy ish protokoli

Ishtirokchilar BUTR fotosuratlarida asosiy strukturali magnit-rezonans tomografiya (MRG) o'tkazdilar. Ikki kun avval va BUTR ish kunida qatnashchilardan spirtli ichimliklarni ichish va ichishdan va kundalik ≤ 8 oz miqdorda qahva chekishni talab qilishdi. PETni ko'rish kunida, sub'ektlar 1000-dan oldin va keyinchalik faqat suvdan oldin nonushtadan so'ng kichik ovqatlanishdi. PET skanerlash boshlanishidan taxminan 30 daqiqaga 60 min oralig'ida ochlik gormonlari uchun qon namunalari to'plangan. PET skanerlari taxminan 1830 soatda boshlandi va keyinroq 3.5 soatni tugatdi. Ko`rishdan keyin ishtirokchilar 2300 soatdan oldin vazn toifasida ovqatlanishdi va keyin uxlashni talab qilishdi.

Og'ir glyukoza bardoshlik testi

0730, 0, 75, 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, XNUMX, va XNUMX daqiqa. Glyukoza ajratish uchun insulin sezuvchanlik indeksi (S_I), og'iz glyukoza minimal modeli (modifikatsiya qilingan og'iz glyukoza bardoshlik mesh (OGTT) davomida olingan plazma glyukoza va insulindan baholandi)16).

Neuroimaging

MRning strukturali tekshiruvlari mantiqiy ro'yxatdan o'tkazish maqsadida olingan. 1T (General Electric, 1.5-1.2-mm bo'lak qalinligi, 1.4 × 1 mm hajmidagi tekislik vokselida) yoki 1T MRI brauzerida (Philips Intera Achieva; 3-mm til qismi) nozik-qismli T1 1 × 1 mm bo'lgan tekisliklardagi voxelning qalinligi). PET D bilan ko'zdan kechiradi₂/D₃ retseptorlari radioligand [¹⁸F] fallypride uch o'lchovli emissiyani sotib olish va 2.34 mm tekisligida rekonstruksiya qilingan, eksa ravishda ~ 5 mm bo'lgan va 47-sm hajmida 30 samolyotlarini ta'minlovchi uzatishni susaytiruvchi tuzatish bilan birgalikda General Electric Discovery STE skanerida amalga oshirildi aksiyal nuqtai nazar. Seriyali PET skanerlar 3.5-soatlik davrda olingan. Birinchi tekshiruv tartibi (70 min) 15-s davri mobaynida 5.0 mCi [¹⁸F] fallyprid (o'ziga xos faolligi> 2,000 Ci / mmol). Ikkinchi va uchinchi skanerlash ketma-ketligi 85 va 150 minut davom etgan 50 va 60 minutlarda boshlandi, skanerlash ketma-ketliklari orasida 15 daqiqalik tanaffuslar mavjud.

Ro'yxatdan tahlil qilish

Bizning guruhimiz tomonidan ilgari tasvirlaganidek, BUTRning tahlillari yakunlandi (17). DA D2R BP bilan jiddiy aloqalar mavjud bo'lgan miya sohalarini aniqlash uchun ikkita yondashuv qabul qilindi_ND va tanlangan metabolik choralar: 1) Faoliyat sohasi (YG) tahlili va 2parametrik rasm tahlillari. Miyada ko'p sonli ROI D2R ning yuqori zichligiga ega bo'lganligi uchun va ularni mukofotlash va / yoki ovqatlanish bilan bog'liqligi uchun priori tanlandi. ROIni tahlil qilish uchun biz har bir individual metabolik o'lchov uchun birlamchi tahlil qildik va BMI-dan mustaqil munosabatlarni aniqlash uchun ko'p o'lchovli regressiya tahlillarini qo'lladik. Parametrik tasvirni tahlil qilish har bir individual metabolik o'lchov bilan miya bo'ylab voxel asosidagi muhim aloqalarni aniqlash uchun ishlatilgan. Bu, tanlanmagan hududlarda munosabatlarni belgilashga imkon beradi.

Seriyali PET skanerlari bir-biriga va T1-talab qilingan MRI skanerlaridagi ingichka bo'limga o'tkazilib, o'zaro axborotning qattiq jismlar algoritmidan foydalanilgan. Tasvirlar oldingi komissura-posterior komissura liniyasiga yo'naltirilgan. Hududiy D2R BP ni hisoblash uchun mos yozuvlar mintaqasi usuli ishlatilgan_ND (18) mos yozuvlar hududi sifatida serebellum bilan. RI miyani MRI tekshiruvlarida aniqlangan va yadroga kiritilgan PET skanerlariga uzatilgan o'ng va chap kaudat, puden, ventral striatum, amigdala, asosiy nigra, temporal lobe va medial talamini kiritdi. Bundan tashqari, gipotalamusni oldindan batafsil13). Ikki tomonlama chegaralangan hududlar uchun BP_ND o'ng va chap qirrali hududlardan tahlil qilish uchun o'rtacha hisoblangan, chunki guruhimiz ham semiz13) va nonobeziya sub'ektlarining cheklangan lateral ta'sirlari (17).

ULARNING D2R parametrik tasvirlari elastik deformatsiya algoritmiga ega bo'lgan barcha predmetlar bo'yicha ro'yxatga olingan (19). Barcha subyektlardagi parametrik DA D2R tasvirlari bilan kovaryatlarning (BMI, insulin sezgirligi va insulin, leptin va AG darajalari) korrelyatsiyasi Vysel-voxel asosida (4 × 4 × 4 vxels) Pearson mahsulot moment korrelyatsiyasi bilan aniqlandi , va ahamiyatlilik ikkita quyruq bilan baholandi t sinovlari. Forman va boshq. Tomonidan taklif qilingan ko'plab taqqoslashlar uchun tuzatish. (20) muhim korelasyonlar klasterlarining ahamiyatini baholash uchun ishlatilgan. Kümelenmeler bir kesish bilan ajratildi P Har bir voksel uchun <0.01 va P <Minimal klaster kattaligi 0.01 bo'lgan har bir klaster uchun 21. <21 vokselli klasterlarning ahamiyati kesilgan P <0.05, agar unchalik katta bo'lmagan hajmdagi tuzatish tugallanmasa, ahamiyatlilik darajasiga imkon beradi P <0.01 (17). Katta guruhlar orasidagi korrelyatsiya koeffitsienti hisobot qilingan.

Tahlillar

Plazma glyukoza, insulin, leptin va AG uchun namunalar to'plangan. 10-ml namunasi 10 mL / ml Ser proteaz inhibitori Pefabloc SC (4-amidinofenilmetansulfonil florid, Roche Applied Science, Indianapolis, IN) o'z ichiga olgan quvurlar ichiga to'plangan. AG uchun plazma 1 N xlorid kislotasi bilan (50 mL / mL plazma) kislotali holga keltirildi. Plazma insulin kontsentratsiyasi radioimmunoassay bilan 3% (Linco Research, Inc., St. Charlz, MO) ning ichki tahlil koeffitsienti bilan aniqlandi. Leptin va AG konsentrasiyalari shuningdek radioimmunoassay (Linco Research, Inc.) tomonidan aniqlandi. Insulin, leptin va AG ikki nusxada bajarildi. Plazma glyukoza, Beckman glyukoza analizatoridan foydalanib, glyukoza oksidaz usuli orqali uch marta uchraydi.

Statistik usullar

talaba t sinov va yog 'va obez guruhlar o'rtasidagi metabolik o'lchovlari solishtirish uchun ishlatilgan. Xulosa ma'lumotlari o'rtacha va SD va chastotalar sifatida ifodalanadi. DA D2R BP bilan individual metabolik choralarning munosabatlarini o'rganish_ND, Voxel-by-voxel asosida parametrli DA D2R tasvirlarni hisoblash uchun Pearson mahsulot moment korelasyon koeffitsientlari va shuningdek, tanlangan ROI-lar bilan ishlatilgan. D2R BP o'rtasidagi munosabatni aniqlash uchun juda o'zgaruvchan regressiya qo'llanildi_ND OGTT S bilan_I va BMI uchun tekshirilgandan keyin ochlik gormonlari darajalariga ega. Old adabiyotda BMI va ULARNING D2R BP o'rtasidagi sezilarli munosabatlar haqida xabar berilgan_ND (5,21), biz ochlik neyroendokrin gormonlari yoki insulin sezuvchanligi o'rtasidagi sezilarli aloqalar BMI'ga qaram bo'lmaganligini aniqlashni maqsad qildik. Descriptive statistika va guruhlararo taqqoslashlar uchun statistik ahamiyatlilik 0.05 a-darajasida nondireksiv testlar yordamida baholandi. Sakkiz mintaqaning ROI tahlillari uchun biz ≤0.006ning eshikini statistik jihatdan ahamiyatli deb hisoblaymiz, bu esa oilaviy xatolarni hisobga olish va I tipidagi xatolikni (noto'g'ri pozitsiyalar) yuzaga keltirish ehtimoli kamayadi. Tahlillar SPSS versiyasi 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY) yordamida amalga oshirildi.

Natijalar

Demografik va metabolik choralar

Tadqiqotga 22 urg'ochi (6 qora, 16 oq), 8 yodida guruh (BMI = 23 ± 2 kg / m²) va obez guruhda 14 (BMI = 40 ± 5 kg / m²), yoshi bilan taqqoslanadiganP = 0.904) va BDI-IIda ballarP = 0.430) (1 stol). OgTTdan insulinning sezuvchanligi obezlik sub'ektlarining barcha yalang'och va 12-lari uchun mavjud bo'lgan bo'lsa, barcha fermalar uchun ochlik gormonlari qiymatlari mavjud edi. Obezlikning bir predmeti dietadan nazorat qilinadigan 2 diabetga uchragan. OGTT S tomonidan o'lchanadigan obezlik sub'ektlari kamroq insulinga sezgir edi_I (P <0.001) va shunga mos ravishda semirib ketganlarda plazmadagi insulin konsentratsiyasi yuqori bo'lgan (P = 0.004). Obezlik guruhida o'rtacha ochlik glukoz darajasi yuqori bo'lsa-da, ular arzimas guruhdagi kishilardan sezilarli darajada farq qilmadi (P = 0.064). Obez ishtirokchilar ham leptin darajalariga yuqori (P <0.001) va undan past AG kontsentratsiyasi (P = 0.001).

Demografik va metabolik xususiyatlar vazn toifasida

Parametrik tasvirlashni tahlil qilish

D2R BP o'rtasidagi korrelyatsiyalar_ND va individual metabolik choralar (BMI, insulin sezgirligi va ochlik insulin, leptin va AG darajalari) parametrik tasvirni tahlil qilish (2 stol). DA D2R BP bilan muhim korelasyonlarning eng katta klasterlari_ND AG darajasida bo'lgan. AG ikki tomonlama guruhlar bilan salbiy munosabatlarga ega (Anjir. 1A-C) ventral striatumni o'z ichiga olgan va ventral kaudat va putamenga cho'zilgan. Bundan tashqari, AG darajalari vaqtinchalik qutblarga va ichki qavatlar korteksining ikkala tomoniga va o'ng amigdala qismiga cho'zilgan pastki temporal loblarda har biri> 400 voksel bo'lgan katta ikki tomonlama klasterlar bilan salbiy bog'liq edi.

Har bir metabolik kovaryat uchun parametrik tahlillar

Shakl 1

ULARNING D2R BP_ND va ochlik AG darajalari. ULARNING D2R BP ning parametrik tasvir analizidan muhim guruhlarni ko'rsatadigan MRG rasmlarni_ND ochlik AG darajalari bilan salbiy munosabatlarga ega bo'lgan. Ventral striatum va dorsal striatum bilan bog'liq ikki tomonlama guruhlar yuzaga kelgan; ...

BMI va DA D2R BP bilan korrelyatsiyalar_ND AG bilan kuzatilganiga nisbatan ancha cheklangan edi. Ikki tomonlama ventral kaudat (20 va 26 voksellari, chap va o'ng) o'z ichiga olgan kichik klaster bilan ijobiy munosabatlar mavjud ediQo'shimcha 1 shaklA) va chap temporal lob (33 voksellari) da kichikroq hududga ega.Qo'shimcha 1 shaklB). Insulin sezgirligi (Qo'shimcha 2 shaklA va B), kaudatning chap qismidagi klaster bilan salbiy munosabatlar mavjud edi. Oshqozon insulinining striat tarkibida hech qanday aloqasi yo'q edi, ammo dorsal medial talamus joylashgan joyda joylashgan guruh bilan ijobiy bog'langan (Qo'shimcha 3 shaklA) va to'g'ri ichak korteksidagi kichikroqQo'shimcha 3 shaklB). Leptin darajalari DA D2R BP bilan ijobiy bog'langan_ND gipotalamusda (Qo'shimcha 4 shaklA va B), garovga qo'yilgan sulkdagi ikki tomonlama sohalar (Qo'shimcha 4 shaklC) va chap ventral striatum va kaudat (Qo'shimcha 4 shaklD).

Metabolik tadbirlar va mintaqaviy DA D2R BP o'rtasidagi uyushmalar uchun ROI tahlil qilish_ND

D2R BP mintaqaviy uyushmalari_ND Parametrik tasvirlashni tahlil qilishdan topilgan natijalarning ko'pchiligini batafsil yoritilganidek tasdiqladi Qo'shimcha Jadval 1. Eng keng tarqalgan topilmalar yana AG darajasida bo'lgan. AG darajalari D2R BP bilan salbiy munosabatlarga ega edi_ND kaudatda (r = -0.665, P = 0.001), putamen (r = -0.624, P = 0.002), ventral striatum (r = -0.842, P <0.001), amigdala (r = -0.569, P = 0.006) va temporal loblar (r = -0.578, P = 0.005). Mintaqaviy tahlillar ham BMI (ham BMIr = 0.603, P = 0.003) va leptin darajalari (r = 0.629, P = 0.002). BMI bilan ijobiy aloqalar obezlikning DA D2R BP ortishi bilan bog'liqligini ko'rsatadi_ND kaudatda (nuqta nuqta sifatida ko'rsatilgan) Qo'shimcha 5 shakl). Insulin sezgirligi D2R BP bilan salbiy munosabatda bo'lgan_ND ventral striatumda (r = -0.613, P = 0.004). Insulin darajasi D2R mintaqaviy mintaqasi bilan hech qanday aloqasi yo'q edi_ND.

Hududiy D2R BP bilan bir nechta o'zgaruvchan regresslar_ND

BMI uchun tuzatilgandan so'ng, faqat AG darajalari mintaqaviy retseptorlari mavjudligi bilan har qanday muhim assotsiatsiyani saqlab qoldi (3 stol), insulin sezuvchanligi va insulin va leptin darajalariga ega bo'lgan regressiyalar esa noaniq (Qo'shimcha Jadval 2). BMI uchun o'rnatilgandan so'ng, AG darajalari DA D2R BP bilan salbiy munosabatlarni saqlab qoldi_ND faqat ventral striatumda (P <0.001).

Mintaqaviy D2R BP uchun bir nechta o'zgaruvchan regresslar_ND BMI uchun ochiladigan AG darajalari sozlangan

Natijalar

Bizning topilmalarimiz DA D2R mavjudligi va metabolik o'lchov vositalari, jumladan, neyroendokrin gormonlar, insulin sezgirligi va BMI o'rtasidagi mustahkam aloqalarni namoyon qiladi, bu ikkala parametrik ko'rish tahlillari va ROI tahlillari (17). ROI tahlillari bilan bog'liq muhim natijalar parametrik tasvirlash tahlillari bilan kuzatilganidek keng emas edi; Biroq, bu bizni izohlashda oilaviy donolikka yo'l qo'yganimiz uchun kutilmagan narsa emas edi PROI tahlili uchun qiymat chegaralari. BMI va metabolik parametrlarning korrelyatsiyalanishi bilan birga, kuchli va eng keng tarqalgan korrelyatsiyalar AG darajasida bo'lgan.

Ventral striatumda insulinning sezuvchanligi D2Rning mavjudligi bilan salbiy bog'liq bo'lib, ochlik insulin konsentrasiyalari yo'q edi. Ushbu topilmalar insulinga chidamli ventral striatumdagi insulin-uyarılmış nöronal faoliyat insulin direncine ega bo'lganlarda,22). Insulinning mukofotga bo'lgan salbiy ta'siri ma'lum vaqt bilan ma'lum (2), keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, insulinning ikkinchi xabarchi signalizatsiyasi DA transporterining hujayra sirtini ifodalaydi23). Shoshilinch ravishda, DA signalizatsiyasini kuchaytirish obez kemiruvchilarda insulin sezgirligini oshiradi (24). Bundan tashqari, klinik tadkikotlarda, bromokriptin, D2R agonisti, 2 tipidagi diabetdagi glyukemik nazoratning yaxshilandi25). Ma'lumotlarimiz insonlarda insulin sezuvchanligi va markaziy DA signalizatsiyasi orasidagi bog'liqlik ekanligini tasdiqlaydi; Ushbu munosabatlarni aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar zarur.

Ro'za tutishning leptin va AG kontsentratsiyasi dorsal striatumda D2Rning mavjudligini, biroq aksincha yo'nalishda ko'rsatdi. Bu leptin va AG ning DA signallariga teskari ta'siriga mos keladi. Xususan, leptin VTA DA neyronlarning pushti va yadrosini kuchaytiradi.26), AG esa VTA DA neyronlarni o'qqa tutilishini va yadro akumulyatorlarini ALARM chiqarilishini kuchaytiradi (27). Ushbu tadqiqotda DA D2Rning mavjudligi o'lchovi sifatida foydalanilgan [¹⁸F] fallypride BP_ND hujayra tashqari DA darajalariga sezgir; hujayra tashqari AER darajasida ortishi yoki kamayishi BP ning sezilarli kamayishiga yoki kamayishiga olib keladi_NDnavbati bilan (14). Leptin va AG o'rtasida D2R BP bilan assotsiatsiyaning yo'nalishi_ND bu gormonlar DA darajalariga ta'siriga mos keladi, biz assotsiatsiyalar D2R darajasining ifodasidagidan farqli o'laroq, hujayra tashqari DA darajasidagi farqlar bilan bog'liq ekanligini taxmin qilamiz. Bu esa, bu ishda ko'rinib turganidek, ortib borayotgan D2R mavjudligini BMI ortishi bilan izohlaydi. Dastlabki preklinik tadkikotlar, biz yosh bemorlar bilan solishtirganda kattalar semiz sichqonlarning PET bilan baholangan yuqori striatal D2R mavjudligiga va [¹¹C] raclopride (endojen DA bilan raqobatga sezgir radioligand) va autoradiografiya bilan baholangan D2R darajasini kamaytiradi va [³H] spiperon (endojen DA bilan raqobatga sezgir bo'lmagan usul) (28). Bu, semiz sichqonchani ALARMning kamayishi ko'rsatganligini va shuning uchun [¹¹C] raclopride D2R ga ulanadi, natijada radioligandning striatal birikuvining ortishi kuzatiladi. Bu bizning hozirgi topilmalarimizga mos keladi. Keyinchalik insonni o'rganish obezlikda DAning quyi darajasini kamaytirish uchun zarur.

Striatum bilan bog'liq bo'lgan BMI va D2R mavjudligi o'rtasida kuzatilgan ijobiy munosabatlar oldingi ma'ruza ma'lumotlariga ziddir (5,21). Biz buni, ayniqsa, kunning vaqtini ko'rish sharoitlari bilan bog'liq deb o'ylaymiz. Ishtirokchilarimiz kechalari 8 soatlik tezlik bilan suratga tushishdi, boshqalari asosan tomoshabinlarni tomosha qilishni, yoki nisbatan qisqa muddatli tezligi (minimal 2 soat)5) yoki bir kechadan keyin tezroq (21). ULARNING D2R vositachiligida nörotransmission va DQ tozaligi diagonal ravishda farqlanadi, chunki mukofot bilan bog'liq xatti-harakatlar (masalan,29). DA nörotransmitatsiyasining neyroendokrin regulyatorlari, shu jumladan insulin, leptin va AG, shuningdek, sirkadiyalik naqshlarga rioya qilishadi va ularning sirkadiya sekretsiyasi semirishda (30). Bundan tashqari, DA signalizatsiyaning sirkadiy ritmining dolzarbligini qo'llab-quvvatlash, 2 tipidagi diabet kasalligini davolash uchun tezkor bromokriptinning samaradorligi uning ertalabki boshqaruviga markaziy ohanglarni "tiklash" ga olib keladigan shartli hisoblanadi. Ertalab olingan vaqt, preparatni tezkor ravishda tozalashga qaramay, butun kun davomida qon glyukoza miqdori kamayadi. Ammo, ushbu agentning ishlab chiquvchilari, odamlarda mexanizmni tushunish uchun "qo'shimcha tadqiqotlar kerak" degan xulosaga keladi (25). Natijada, kechki tomosha qilish natijalari bizning ob-havo va yalang'och sub'ektlar o'rtasidagi DA darajasidagi nisbiy farqlarni aks ettirishimizga yordam berdi. Bu topilmalar ro'za holatiga xos bo'lishi mumkin. Ma'lumotlarimiz ekstrasellulleral DA darajasidagi farqlarni aks ettiradigan sharh, leptin va AG darajalarining D2R mavjudligi bilan assotsiatsiyalari tomonidan qo'llab-quvvatlanadi. Past darajadagi DA darajasi hayvonlarning semirish modellarida28,31) va inson giyohvandligiga (32), zaiflashtirilgan gadonik jarayonlarning boshqa holati. Shuning uchun, semirib ketgan DA darajasini bizning sharhimiz hozirgi farazlar bilan mos keladi, chunki semizlik, mukofot va motivatsiya davrlarini (1).

Faqatgina AG kontsentratsiyasi ventral striatumda paydo bo'lgan BMIdan mustaqil ravishda DA D2R mavjudligi bilan bog'liq bo'lgan. Ovqatdan oldin AG darajalari oshadi va oziq-ovqatlarni qidirish uchun motivatsiya darajasini oshirish orqali taomni boshlashda muhim omil hisoblanadi (10). Avvalgi inson neyroimagingi ventral striatumni oziq-ovqatni kutish uchun juda muhim va kam oziq-ovqat mahsuloti uchun33). Ishtirokchilar tomosha qilishdan oldin 8 soat oldin ro'za tutishdi va ko'rish jarayonining oxirida ovqatlanishlarini bilishdi. AG darajalari semirishda kamayadi, ba'zilari esa past semiz sigmasimon ichak signali ishtahani kamaytirish uchun mos tushadigan34). Biroq, dalillar AG ishtahasi bilan bir qatorda boshqa vazifalarni ham qo'llab-quvvatlaydi, chunki yuqori yog'li ovqatlar (masalan,11), shuningdek, giyohvandlik moddalari uchun12). Bizning sharhimiz pastki AG darajalari quyi endogen DA darajasi bilan sodir bo'lsa, AG mukofotining roli bilan mos keladi. Biz, eng kamida, ro'za tutgan davlatda, AG ning dopaminergik ohangda muhim rol o'ynashi va shuning uchun, mukofotni o'zgartirib, oziq-ovqat mukofotlariga sezgir bo'lishga olib kelishi mumkin bo'lgan mukofot.

Parametrik tasvirni tahlil qilishda AG ning temporal loblar bilan aloqasi past temporal loblarga va temporal ustunlarga nisbatan aniqroq bo'lishi aniqlandi. Ular neokorteksning turli xil kognitiv funktsiyalarda, jumladan xotira hissi integratsiyasida ishtirok etadigan evolyutsiya rivojlangan hududlari bo'lib, ular ilgari semizlikda35) va giyohvand moddalarni iste'mol qilish (36). Pastki temporal korteks ingl. Hislar bilan bog'liq (37), shuningdek to'yinganlikda ishtirok etadi (38). Temporal ustunlar turli xil stimullarning hissiy salohiyatini etkazishda ishtirok etadi (39). Ushbu funktsiyalarni hisobga olgan holda, bu mintaqa haddan ziyod oziq-ovqat mahsulotlari va juda yoqimli ovqatlarga duch kelganda yuzaga kelishi mumkin. Biroq, BMI uchun tuzatilgandan so'ng, AG darajalari va D2R mavjudligi o'rtasidagi vaqtinchalik loblarda assotsiatsiya endi ahamiyatga ega emas edi. Ushbu kuzatishni asoslash uchun qo'shimcha tadqiqotlar zarur.

Tadqiqotimizning cheklovlari nisbatan kichik namunadir. Biz faqat urg'ochi ayollarni o'rgandik, boshqa hisobotlarda ham erkaklarga, ham ayollarga (5,21). Bundan tashqari, biz DA signalizatsiyasi uchun tegishli deb xabar qilingan ovqatlanish xulq-atvori asosida farqlashni qilmadik (40). Yuqorida muhokama qilinganidek, biz ortib borayotgan D2R-ning mavjudligi haqidagi ma'lumotlar bizni kechki kunlarda ro'za tutgan obez ayollarda hujayra tashqari DA darajalarida nisbatan kamayib ketishini aks ettiradi. Sinaptik ALAR darajasini o'lchash bo'yicha tadqiqotlar bizning topilmalarimizni tasdiqlash uchun kerak, chunki bular ham DA signalizatsiya vaqtini ham, erta va kunduzgi o'lchovlari bilan bog'liq.

Bu erda biz striatum va BMI da D2R vositasida signalizatsiya, insulin sezuvchanligi va ochlik leptin va AG darajalari o'rtasidagi munosabatlarni bildiramiz. Biz BMI bilan ijobiy bog'liqlikni og'zaki holatida, obez ayollarda dopaminerjik ohangni kamaytirganini aks ettiramiz va bu kech kunga xos bo'lishi mumkin. Eng kuchli munosabatlar AG darajalari va ventral striatumda DA D2R mavjudligi o'rtasida ro'y berdi, bu ochlik holatida AG darajalari DA signalizatsiyasi uchun juda muhimdir. Ushbu topilmalar AG ning mukofot va g'ayratlardagi roli ortib borayotganligini e'tirof etadi. Obezlik o'z holatini o'zgartirishga bo'lgan yuksak ehtiroslarga qaramasdan, mavjud bo'lgan ko'plab davolanishlarga chidamli. Oziq-ovqat iste'molini tartibga soluvchi neyroendokrin gormonlar va miya DA nörotransmisyonu o'rtasidagi shovqinlarni yaxshiroq tushunish, semirib ketishning yaxshilangan terapevtik yondoshlarini ishlab chiqishga yordam beradi.

rahmat

Ushbu tadqiqot milliy tadqiqot institutlari markazi (Vanderbilt Klinik va Tarjima Ilmiy mukofoti), DK-1 Milliy Diabet va oshqozon va Bachadon kasalliklar Instituti (NIDDK, Vanderbilt Diabetes) dan UL024975-RR-20593 Milliy Sog'liqni Saqlash Grantlari Instituti tomonidan qo'llab-quvvatlandi Tadqiqot va o'quv mukofoti), NIDDK (Vanderbilt oshqozon-ichak kasalliklari tadqiqot markazi), Vashington universiteti Oziqlantirish va semirish tadqiqotlari markazi, P058404-DK-30, K56341-ES-12, DD-015855, Vanderbilt Atrof-muhit sog'liqni saqlash ilm-fan olimlari dasturi) JPD va DK-70860 ni NIDDK dan NNAga ko'chirishdi

Mazkur maqolaga taalluqli potentsial ziddiyatlar haqida xabar berilmagan.

JPD moliyaviy yordam oldi; tadqiqotni rejalashtirgan va boshqargan; ma'lumotlarni to'plash, tahlil qilish va sharhlash; qo'lyozma tanqidiy ravishda qayta ko'rib chiqilgan va tasdiqlangan. RMK ma'lumotlarni to'plab, tahlil qildi va sharhladi va qo'lyozma tanqidiy ravishda qayta ko'rib chiqildi va tasdiqladi. IDF statistik tahlilni amalga oshirdi va qo'lyozma tanqidiy ravishda qayta ko'rib chiqildi va tasdiqladi. NDV ma'lumotlarni sharhlardi va qo'lyozma tanqidiy ravishda qayta ko'rib chiqildi va tasdiqladilar. BWP ma'lumotlar tahlilini o'tkazdi va sharhladi va qo'lyozma tanqidiy ravishda qayta ko'rib chiqildi va tasdiqladi. MSA va RL texnik yordam ko'rsatdi va qo'lyozma tanqidiy ravishda qayta ko'rib chiqildi va tasdiqladi. PM-S. ma'muriy qo'llab-quvvatlashni ta'minladi va qo'lyozma tanqidiy ravishda qayta ko'rib chiqildi va tasdiqladi. NNT moliyalashtirdi; tadqiqotni rejalashtirgan va boshqargan; ma'lumotlarni tahlil qilish va sharhlash; qo'lyozma tanqidiy ravishda qayta ko'rib chiqilgan va tasdiqlangan. JPD va NNA bu ishning kafolati bo'lib, shuning uchun o'rganishdagi barcha ma'lumotlarga to'liq kirishgan va ma'lumotlar butunligini va ma'lumotlar tahlilining aniqligi uchun mas'uliyatni o'z zimmasiga olgan.

Mualliflar Vanderbilt Klinik tadqiqotlar markazi va Marcia Bukley, RN va Joan Kaiser, RN, Vanderbilt universiteti tibbiyot fakulteti, Jarrohlik departamenti xodimlariga ushbu tadqiqotni klinik qo'llab-quvvatlaganliklari uchun minnatdorchilik bildiradi.

Izohlar

Klinik tekshiruv registri. Yo'q. NCT00802204, clinicaltrials.gov.

Ushbu maqolada onlayn ma'lumotlar mavjud http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.

Ushbu maqolani umumlashtirgan slaydlar to'plami onlayn rejimida mavjud.

Manbalar

1. Volkow ND, Vang GJ, Baler RD. Mukofot, dopamin va oziq-ovqat iste'molini nazorat qilish: semirib ketish oqibatlari. Trends Cogn Sci 2011; 15: 37-46 [PMC bepul maqola] [PubMed]

2. Figlewicz D.P., Benoit SC. Insulin, leptin va oziq-ovqat mukofotlari: 2008ni yangilash. Am J Physiol Regul Integr kompi Fiziol 2009; 296: R9-R19 [PMC bepul maqola] [PubMed]

3. Kichkina yassi, Jons-Gotman M, Dager A. Dorsal striatumda ovqatlanish bilan bog'liq dopaminning salınması, sog'lom inson ko'ngillilarida ovqatning rohat darajasiga bog'liq. Neuroimage 2003; 19: 1709-1715 [PubMed]

4. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, kichik yassi. Oziq-ovqat iste'mol qilishdan va kutilayotgan oziq-ovqat mahsulotlarini semirib ketishdan kutilgan munosabatlar: funktsional magnit-rezonans tomografiya. J Abnorm Psychol 2008; 117: 924-935 [PMC bepul maqola] [PubMed]

5. Vang GJ, Volkow SH, Logan J va boshq. Miya dopamin va semizlik. Lancet 2001; 357: 354-357 [PubMed]

6. Abizaid A.Grelin va dopamin: ishtahani periferik tartibga solish bo'yicha yangi tushunchalar. J Neuroendocrinol 2009; 21: 787-793 [PubMed]

7. Cummings, ShU. G'relin va tuyadi va tana og'irligining qisqa va uzoq muddatli tartibga solinishi. Physiol Behav 2006; 89: 71-84 [PubMed]

8. Carvelli L, Morón JA, Kahlig KM, va boshq. Dopamin qabul qilishning PI 3-kinaza regulyatsiyasi. J Neurochem 2002; 81: 859-869 [PubMed]

9. Perry ML, Leinninger GM, Chen R va boshq. Leptin Sprague-Dawley kalamushlarining yadroidagi akumbenslarda dopamin transporterini va tirozin gidroksilaza faolligini oshiradi. J Neurochem 2010; 114: 666-674 [PMC bepul maqola] [PubMed]

10. Castañeda TR, Tong J, Datta R, Culler M, Tschöp MH. Grilin tana og'irligi va metabolizmni tartibga solishda. Old Nayroendokrinol 2010; 31: 44-60 [PubMed]

11. Perello M, Sakata I, Birnbaum S va boshq. Grelin yuqori yog'li parhezning orexinga bog'liq bo'lgan ko'rinishdagi qiymatini oshiradi. Biol Psixiatriya 2010; 67: 880-886 [PMC bepul maqola] [PubMed]

12. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. G'relin retseptorlari antagonizmi kokain va amfetamin bilan indikatorli lokomotor stimulyatsiyani, shubhali dopamin salınımını va kondisyonlu joy afzalligini arttırır. Psixofarmakologiya (Berl) 2010; 211: 415-422 [PMC bepul maqola] [PubMed]

13. Dann JP, Cowan RL, Volkow ND va boshq. Bariatrik jarrohlikdan keyingi dopamin turi 2 retseptorlari mavjudligi: dastlabki natijalar. Brain Res 2010; 1350: 123-130 [PMC bepul maqola] [PubMed]

14. Riccardi P, Li R, Ansari milodiy va boshq. Amfetamin tomonidan indikatsiyalangan [¹⁸F] odamlarda striatum va ekstratriatal hududlarda fallypride. Nöropsikofarmakologiya 2006; 31: 1016-1026 [PubMed]

15. Beck AT, Steer RA, Ball R, Ranieri W. Beck Depressiya inventarlarini solishtirish - II va psixiatriya poliklinikalarida. J Pers baholash 1996; 67: 588-597 [PubMed]

16. Dalla Man C, Caumo A, Cobelli C Og'zaki glyukoza minimal modeli: ovqatlanish testidan insulin sezuvchanligini baholash. IEEE Trans Biomed Eng 2002; 49: 419-429 [PubMed]

17. Kessler RM, Woodward ND, Riccardi R, va boshq. Shizofrenik mavzularda striatum, talamus, asosli nigra, limbik mintaqalarda va korteksdagi Dopamin D2 retseptorlari darajalari. Biol Psixiatriya 2009; 65: 1024-1031 [PMC bepul maqola] [PubMed]

18. Lammertsma AA, Bench CJ, Hume SP, va boshq. Klinik tahlil qilish usullarini taqqoslash [¹¹C] rakloprid ishlari. J Cereb qon oqimi Metab 1996; 16: 42-52 [PubMed]

19. Rohde GK, Aldroubi A, Dawant BM. Intensivlik asosidagi notekis rasmni ro'yxatdan o'tkazish uchun adaptiv asoslar algoritmi. IEEE Trans Med Imaging 2003; 22: 1470-1479 [PubMed]

20. Forman SD, Cohen JD, Fitzgerald M, Eddy WF, Mintun MA, Noll DC. Funktsional magnit-rezonans tomografiyasida (fMRI) sezilarli faollashuvning takomillashtirilishi: klaster kattaligidan foydalanish. Magniy Rezon Med 1995; 33: 636-647 [PubMed]

21. Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, va boshq. Vivo jonli miyada odamda glyukoza ta'sirining dopaminarjik funktsiyaga ta'siri. Sinap 2007; 61: 748-756 [PubMed]

22. Entoni K, Reed LJ, Dunn JT va boshq. Insulinga qarshilikda ishtahani va mukofotni nazorat qiluvchi miya tarmoqlarida insulin bilan uyg'un javoblarni kuchaytirishi: metabolik sindromda ovqatni iste'mol qilishning noqulaylik nazoratini o'tkazish uchun miya bazasi? Diabet 2006; 55: 2986-2992 [PubMed]

23. Lute BJ, Khoshbouei H, Saunders C va boshq. PI3K signalizatsiyasi amfetamin bilan bog'liq dopamin effluxini qo'llab-quvvatlaydi. Biochem Biophys Res-Tuxumlari 2008; 372: 656-661 [PMC bepul maqola] [PubMed]

24. Cincotta AH, Tozzo E, Scislowski PW. Bromokriptin / SKF38393 davolash obez (ob / ob) sichqonlarida semizlik va metabolik buzilishlarni yaxshilaydi. Life Sci 1997; 61: 951-956 [PubMed]

25. Scranton R, Cincotta A. Bromokriptin - tip 2 diabet kasalligini davolash uchun dopamin agonistining noyob formulasi. Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 269-279 [PubMed]

26. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, et al. O'rta miya dopamin neyronlarida Leptin retseptorlari signalizatsiyasi ovqatni tartibga soladi. Neuron 2006; 51: 801-810 [PubMed]

27. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. G'relin administratsiyasini tegmental joylarga kiritish lokomotor faollikni rag'batlantiradi va dopamin hujayra tashqari kontsentratsiyasini yadro akumbensida oshiradi. Addict Biol 2007; 12: 6-16 [PubMed]

28. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Vang GJ, Volkow ND. Oziq-ovqat taqiqlash, in-vivo muPET tomografiya bilan baholangan semirish modelidagi dopamin D2 retseptorini (D2R) sezilarli darajada oshiradi ([¹¹C] rakloprid) va in-vitro ([³H] spiperon) autoradiografiya. Sinap 2008; 62: 50-61 [PubMed]

29. Webb IC, Baltazar RM, Lehman YN, Coolen LM. Sirkadiya va mukofot tizimlari orasidagi ikki tomonlama o'zaro ta'sirlar: oziq-ovqatga kirishning cheklanganligi cheklanganmi? Eur J Neurosci 2009; 30: 1739-1748 [PubMed]

30. Yildiz BO, Suchard MA, Vong ML, McCann SM, Licinio J. inson semirib ketgan grafin, adiponektin va leptin dinamikasida o'zgarishlarni. Proc Natl Acad Sci AQSh 2004; 101: 10434-10439 [PMC bepul maqola] [PubMed]

31. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel B.G., Pothos ENG. Sichqoncha parhezidagi semizlikda mezolimbik dopamin nörotransmission etishmovchiligi. Neuroscience 2009; 159: 1193-1199 [PMC bepul maqola] [PubMed]

32. Martinez D, Greene K, Broft A va boshq. Kokainga qaram bo'lgan bemorlarda endogen dopaminning past darajasi: o'tkir dopamin tushishidan so'ng D (2) / D (3) retseptorlarining PET-tomografiyasidan olingan ma'lumotlar. Am J Psychiatry 2009; 166: 1170-1177 [PMC bepul maqola] [PubMed]

33. Kichik yassi, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Oldindan intensiv va iste'mol oziq-ovqat chemosensatsiyasi uchun ajraladigan substratlar. Neuron 2008; 57: 786-797 [PMC bepul maqola] [PubMed]

34. Briggs DI, Enriori PJ, Lemus MB, Cowley MA, Andrews ZB. Diet bilan bog'liq semirib ketish NPY / AgRP neyronlaridagi kavinning grelin qarshiligiga olib keladi. Endokrinologiya 2010; 151: 4745-4755 [PubMed]

35. Gautier JF, Chen K, Salbe AD va boshq. Obez va yalang'och erkaklardagi to'qnashuvning differentsial miya reaktsiyasi. Diabet 2000; 49: 838-846 [PubMed]

36. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, et al. Qo'qonning inson miyasi faoliyati va hissiyotiga ta'siri. Neuron 1997; 19: 591-611 [PubMed]

37. Miyashita Y. Inferior temporal korteks: bu erda ingl. Hislar xotiraga javob beradi. Annu Rev Neurosci 1993; 16: 245-263 [PubMed]

38. Kichik DM, Zatorra RJ, Dager A, Evans AC, Jones-Gotman M. Shokoladni iste'mol qilish bilan bog'liq miya faoliyatini o'zgartirish: rohatdan zavqlanishgacha. Brain 2001; 124: 1720-1733 [PubMed]

39. Royet JP, Zald D, Versace R va boshq. Yoqimli va yoqimsiz zaytun, vizual va eshitish stimulyatorlariga hissiy munosabat: pozitron emissiya tomografiyasi. J Neurosci 2000; 20: 7752-7759 [PubMed]

40. Vang GJ, Geliebter A, Volkow ND va boshq. Kichkintoy ovqatlanish kasalligida oziq-ovqatni rag'batlantirishda striatal dopaminning kengayishi. Obezlik (kumush bahor) 2011; 19: 1601-1608 [PMC bepul maqola] [PubMed]