Dopamin xavfni modullashadi: asosiy xushbichimlikning funktsiyasi sifatida (2013)

J Neurosci. 2013 avgust 7; 33 (32): 12982-12986.

doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Agnes Norbury,^1,² Sanjay Manohar,^1,² Robert D. Rogers,³ va Masud Husayn^1,^2,⁴

Mualliflik haqida ma'lumot ► Maqola yozuvlari ► Mualliflik huquqi va litsenziya haqida ma'lumot ►

mavhum

Turli, murakkab va zich sezgirliklarga muhtoj bo'lib tavsiflangan his-tuyg'ularni qidirish, insoniy xulq-atvorli nevrologiya tadqiqotida nisbatan sezgir bo'lmagan gadon tokini anglatadi. Bu moddani qo'llash, qimor o'yinlari va talabga javob jinsiy amaliyotni o'z ichiga olgan bir qator xatti-harakatlarning xavfi bilan bog'liq. O'z-o'zidan bildirilgan hissiyotlarni izlashda individual farqlar, ayniqsa, D2-kabi retseptorlarda miya dopamin funktsiyasi bilan bog'langan bo'lsa-da, hozirgi kunga qadar odamlarda his-tuyg'ularni qidirish harakatlarida dopaminning ahamiyati yo'q.. Bu erda selektiv D2 / D3 agonist kabergolinining sog'lom insonlar uchun potentsial xavfli tanlov vazifasini bajarishiga ta'sirini tadqiq qildik.

Cabergoline ishtirokchilar noaniq natijalar bilan bog'liq bo'lgan javob variantlari o'rtasida tanlashda ehtimollik va yo'qotish bilan bog'liq turli xil aniq signallarni birlashtirgan usulni sezilarli darajada ta'sir qildi. Eng muhimi, bu ta'sirlar asosan hissiyotlarni qidirish skoriga bog'liq edi. Umuman, kabergoline tanlov sezuvchanligini oshirib, ehtimollik haqida ma'lumotga ega bo'ldi; turli variantlar bilan bog'liq mumkin bo'lgan yo'qotishlarning miqdori bo'yicha kamsitishni kamaytirish. Tu preparatning eng katta ta'siri past sezuvchanlik skorlari bo'lgan ishtirokchilarda kuzatilgan. Ushbu topilmalar insonlarda xavf-xatoliklar xatti-harakatlarini dopaminergik preparat bilan bevosita boshqarishi mumkinligini isbotlaydi, ammo bunday manipulyatsiya samaradorligi sensatsiyani aniqlash uchun trait. Bu riskli qarorlarni qabul qilish jarayonini tekshirishda individual farqlarni ko'rib chiqish muhimligini ta'kidlaydi va patologik qimor kabi insonlarda haddan ziyod xavf-xatarni keltirib chiqaradigan kasalliklar uchun farmakoterapiyalarni rivojlantirish uchun ahamiyatga ega bo'lishi mumkin.

Kirish

Qaror qabul qilishning normativ hisoblari va kundalik insoniy xatti-harakatlar orasida qiziqarli bo'shliqlar mavjud (Kahneman va Tverskiy, 1984). Misol uchun, odamlarni osmonga sho'ng'ishga, baharatlı ovqat eyishga yoki bir necha daqiqa davom etgan rollercoaster safari uchun soatlab navbatga turishga nima undagan? Shaxsni o'rganishdagi asosiy tushunchalar gipertoniya bilan bog'liq bo'lgan "his-tuyg'ularni" izlash uchun hedonik chiziq bilan bog'liq bo'lgan xususiyatning mavjudligi va shu kabi hissiy tajribalar uchun xavfli natijalar (xavf)Zukerman, 1974).

Tushkunlik usullari bo'yicha tajriba intensivligi uchun motivatsiyaga taalluqli yagona xususiyatning g'oyasini qo'llab-quvvatlash sigaretaning, spirtning va kofeinning kovaryansiyasini kuzatishdan kelib chiqadi; giyohvandlikdan foydalanish; ham kattalar, ham o'smirlar uchunCarmody va boshq., 1985; Gillespie va boshq., 2012; King va boshq., 2012). Risklarga chidamlilikka ta'sir qiluvchi o'zgarishlarga dalil yuqori darajada o'z-o'zini anglaydigan hissiyotlarni qidirish (SS) va potensial zararli moddalar iste'molining ko'payishi, ortiqcha qimor o'yinlari va boshqa noqulay xatti-harakatlar (masalan,Coventry va Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche va boshq., 2010).

Sensatsion izlanishning individual farqlari, ayniqsa D2 (D2 / D3 / D4) retseptorlari bilan miya dopamin (DA) funktsiyasi bilan bog'liq. Insonlarda SS belgisi D2 va D4 retseptorlari lokuslarida genetik o'zgarishlarga bog'liq (Ratsma va boshq., 2001; Hamidovich va boshq., 2009; Derringer va boshq., 2010) va striatal D2 / 3 retseptorlari "mavjudligi" orqali baholanadi ¹¹C-rakloprit BUT (Gjedde va boshq., 2010). Kemiruvchilarda shartsiz hissiyotlarga javob beradigan mustahkam operatorni antipsikotik flupenthixol (D1-D5 retseptorlari antagonisti) va amfetamin (Olsen va Winder, 2009; Shin va boshq., 2010). Shu bilan birga, hozirgi vaqtda odamlarda SS xususiyatining funktsiyasi sifatida xatti-harakatlarni modellashtirishda DA rolini bajarish uchun sababli dalil yo'q.

Biz ushbu tadqiqotda kabergolin - D2 shunga o'xshash retseptorlari uchun ko'proq oldinga va yaqinroq xususiyatlarga ega bo'lgan dori ishlatilgan.Kvernmo va boshq., 2006) - D2 agonistlari tomonidan xavf-xatti-harakatlarning iqtisodiyotni manipulyatsiyasi bo'yicha oldingi noaniq natijalarni kengaytirish (Hamidovich va boshq., 2008; Riba va boshq., 2008). Eng muhimi, dori-darmonlar ta'sirini o'z-o'zidan xabar beradigan SS belgisi bilan o'zgartirish mumkinligini ham hisobga oldik.

Surunkali dopamin agonisti davolashda o'tadigan kasal populyatsiyasidan olingan funktsional ko'rish dalillari asosida (Abler va boshq., 2009), biz cabergoline mukofoti ehtimoli haqida ma'lumotlarning ta'sirini oshirishi mumkinligini, ehtimol potentsial salbiy oqibatlarning ta'sirini xavfli yoki noma'lum tanlovda kamaytirishini taxmin qildik. Yuqorida keltirilgan tadqiqotlarda yuqori SS (HSS) ko'ngillilarida DAergic stimulyatori dori-darmonlariga ko'proq javob bergan bo'lsa-da, past tuyg'usiz qidiruvchilarning striatal DA tizimidan yuqori bo'lishi mumkinGjedde va boshq., 2010; shuningdek, kam SS (LSS) sub'ektlarida ma'lum agonistlarga ko'proq javob berishini taxmin qiladigan Munozara). Kabergolin, ehtimollik va potentsial yo'qotish haqida ma'lumotga nisbatan sezuvchanlikni sezilarli darajada ta'sir qilganini va bu ta'sirlarning kattaligi o'z-o'zidan bildirilgan SSdagi boshlang'ich farqlarga kuchli bog'liqligini aniqladik.

Materiallar va usullari

Ishtirokchilar.

Ishtirokchilar 20 sog'lom erkak (o'rtacha yosh, 26.7 yil, SD, 5.67 yil) edi. 6 oylik muddat ichida istisno etiladigan mezonlar, hozirgi asosiy kasallik, hozirgi yoki tarixiy psixiatrik kasallik va / yoki rekreatsion giyohvand moddalardan foydalanishdan iborat. Barcha fanlardan ma'qullangan yozma rozilik berildi va bu ish London kolleji kolleji London etika qo'mitasi tomonidan tasdiqlandi.

Dizayn.

Tadqiqot, ikki marta ko'r platsebo nazorat ostida dizayni doirasida o'tkazildi. Birinchi mashg'ulotda ishtirokchilar giyohvand moddalarga qarama-qarshi ko'rsatmalarga ega bo'lib, ular bilan kelishilgan rozilik berdilar va qarorlar qabul qilishning xavfli qarori bilan tanishdilar. Shuningdek, sub'ektlar Barratt Impulsivity Scale (BIS-11) va UPPS (tezkorlik (yetarsizlik), premeditatsiya (qat'iyatsizlik), hissiyot izlash)Patton va boshq., 1995; Whiteside va Lynam, 2001), ishlaydigan xotira hajmining o'lchovi (Wechsler Adult Intelligence Scale-III ga muvofiq oldinga raqam oralig'i; Psixologik korporatsiya, 1997) va aqliy qobiliyatning og'zaki bo'lmagan og'zaki o'lchovi (Ravenning 12-bandi Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010) ). Ikkinchi va uchinchi (test) mashg'ulotlarda ishtirokchilar ertalab kelib, 20 mg domperidon (antiemetik) o'z ichiga olgan tabletka, keyin 20 daqiqadan so'ng 1.5 mg kabergolin yoki platsebo (dori va platsebo tabletkalarini ajratib bo'lmaydigan bo'lgan) bilan davolashdi. ). Ushbu dozani xulq-atvorga mos kelmaydigan ta'sirlar kuzatilgan oldingi ishda berilganidan kattaroq tanlangan (1.25 mg; Frank va O'Reilly, 2006), potentsial jismoniy nojo'ya ta'sirlardan himoya qilish uchun domperidon maskalanishi qo'shilishi bilan.

Dori plazmasining darajasini maksimal kontsentratsiyaga etishiga ruxsat berish uchun ikkinchi tabletkadan yutib olingandan so'ng test (2) boshlandiAndreotti va boshq., 1995). Har bir test mashg'ulotida qatnashchilar ruhiy holatni, ta'sirni, jismoniy yon ta'sirini va dori / plaseboni manipulatsiyasini bilish uchun ingl. Dori / plasebo buyurtmasi sub'ektlar orasidagi muvozanatlashtirilgan bo'lib, test sinovlari o'rtasida kamida yuvish davri bo'lgan 2 hafta.

Xavfli qaror qabul qilish paradigmasi.

Riskli qarorlarni qabul qilish, avvalroq Rogers va uning hamkasblari tomonidan tasvirlangan probelistik tanlash vazifasiniRogers va boshq., 2003; Murphy va boshq., 2008). Qisqacha aytganda, har bir sud muhokamasida sub'ektlar bir vaqtning o'zida ikkita qimor o'yinini tanlashlari kerak edi. Har bir qimor ingl. Sifatida histogram bilan ifodalangan, uning balandligi ma'lum bir sonni yutish ehtimoli borligini ko'rsatdi. Olingan yutuqlarning kattaligi har bir histogramdan yuqorida yashil rangda, qizil rang ostida ko'rsatilgan mumkin bo'lgan yo'qotishlarning kattaligi bilan ko'rsatilgan.

Har bir sinovda bir qimor har doim 50: 50 ballni yutish yoki yo'qotish ("nazorat" qimor, kutilgan qiymat 10) uchun 0: 1 imkoniyatidan iborat edi. (0.6 yoki 0.4) va (2 yoki 30 ballari) va (70 yoki 3 ballari) mumkin bo'lgan yo'qotishlarning (30) kattaligi (70 yoki XNUMX) (XNUMX yoki XNUMX) .

Ushbu qimor funktsiyalari sakkizta sinov turini keltirib chiqargan. Har bir tanlov amalga oshirilgandan so'ng, vizual geribildirim (qozonish / yo'qotish) berildi va qayta ko'rib chiqilgan jami ballar keyingi sinov oldidan taqdim etildi.

Mavzular 20 ning to'rtta blokini yakunladilar va erishilgan natijalar bo'yicha eng yuqori ballar pensiyaga aylanadi va topshiriq oxirida pul mukofoti sifatida to'lanadi. Munozaralar (javob) vaqti ham qayd etildi.

Ma'lumotlarni tahlil qilish.

Ma'lumotlar "tajribaviy" qimorni yutish ehtimoli, mumkin bo'lgan daromadning kattaligi va mumkin bo'lgan yo'qotishlarning hajmi sifatida mutanosib ravishda tanlangan. Ayniqsa, mutanosib saylov ma'lumotlari ANOVA tomonidan takroriy chora-tadbirlar ichiga kiritildi, ular orasida giyohvand moddalarning omillari, g'olib bo'lish ehtimoli, kutilgan natijalar miqdorlari va kutilayotgan yo'qotishlar hajmi bilan bog'liq. Davolash tartibi modeldagi faktorlarning omili sifatida kiritildi. Xatti-vaqti ma'lumotlari uchun shunga o'xshash tahlil qilingan. Tanlovlar shuningdek, tanlangan o'yinlarning kutilgan qiymati va "xavf-xatarlari" nuqtai nazaridan baholandi, ikkinchisi har bir tanlangan qimorning ehtimoliy natijalari SD sifatida belgilandi. Barcha hisobot qilingan oddiy effektli tahlillar bir nechta taqqoslashlar uchun Bonferroni sozlamasini qo'llash orqali juftlikdan taqqoslash yo'li bilan olingan. Bitta ob'ektdan olingan ma'lumotlar buzilgan va shuning uchun tahlildan chiqarilgan.

natijalar

Proportionate tanlash ma'lumotlari

Dori tartibi yoki giyohvand moddalari va giyohvand moddalari buyrug'i o'rtasidagi o'zaro ta'sirning asosiy ta'siri aniqlanmagan (ikkalasi ham) p > 0.09). Quvvatni maksimal darajaga ko'tarish uchun giyohvand moddalarni iste'mol qilish tartibi keyingi tahlillar uchun modeldan chiqarib tashlandi. Umuman olganda, ishtirokchilar "eksperimental" qimorni tanlaganlar, ehtimol ularning g'alaba qozonish ehtimoli past bo'lgan vaqtga nisbatan (F_(1,18) = 40.305, p <0.001, η_p² = 0.691). Kabergolin bilan platsebo (preparatning g'ayrioddiyligi; F_(1,18) = 6.733, p = 0.018, ē_p² = 0.272).

Kutilayotgan natijalar, kutilgan natijalar kichik bo'lganidan ko'ra, sub'ektlar "tajribaviy" qimorni sezilarli darajada ko'proq tanlashdi (F_(1,18) = 50.522, p <0.001, η_p² = 0.736). Shu bilan birga, bu kabarqolin ostida tanlovning bu turi turli xilligini aniq dalillar yo'q edi (dori-darmonning mumkin bo'lgan daromadlari hajmi, F_(1,18) = 3.615, p = 0.074).

Nihoyat, ko'ngillilar "eksperimental" qimorni kutilgan yo'qotishlarni kutish mumkin bo'lgan yo'qotishlarga qaraganda kamroq bo'lganida ancha kamF_(1,18) = 56.486, p = 0.001, ē_p² = 0.758). Kabgarolin ostida qaror qabul qilishning bu shakli sezilarli darajada kamaydi (preparatning mumkin bo'lgan yo'qotishlar hajmi, F_(1,18) = 6.773, p = 0.018, ē_p² = 0.273). Ushbu ta'sirlarni qisqacha tavsifi uchun qarang Shakl 1.

Shakl 1.

Gamble xususiyatlari bo'yicha platsebo va kabergolin ostida "eksperimental" qimorni nisbiy tanlash. **p <0.001, *p <0.05.

Kabergolinning "eksperimental" qimor o'yinlarining umumiy nisbati bo'yicha ta'siri yo'q edi (p = 0.480) va dori faktori bilan bog'liq bo'lgan yuqori darajadagi sezilarli ta'sirlar yo'q (barchasi p > 0.2).

Shaxsiy farqlar bilan ta'sir o'tkazish

UPPS SS subscore-ni dori ta'sirining tanlov xarakteriga ta'sirini sezilarli darajada ta'sir qildi [giyohvandlik (pwin) * probability probability (pwin) * SS ball, F_(1,17) = 6.331, p = 0.022, ē_p² = 0.271; Dori-darmonlar * yo'qotishlar * SS ball, F_(1,17) = 11.501, p = 0.003, ē_p² = 0.404; taqqoslash, yoshi, taxmin qilingan IQ, ishlaydigan xotira hajmi va o'z-o'zidan bildirilgan dürtüsellik darajasi hammasi edi p > 0.3].

Darhaqiqat, pwin omillari va kutilayotgan yo'qotishlar hajmi bilan bog'liq dori-darmonlar, asosan, past SG ballari bo'lganAnjir. 2A). Oddiy effektlar tahlili shuni ko'rsatdiki, LSS va HSS guruhlarini SS skorlarining o'rtacha bo'linishi bilan belgilashda, LSSs pwin yuqori bo'lganida ko'proq "eksperimental" qimorlarni tanlagan (F_(1,17) = 5.996, p = 0.025) va pwin past bo'lganida kamroq (F_(1,17) = 7.808, p = 0.012) platsebaga nisbatan dori bilan bog'liq. Aksincha, HSS guruhi giyohvand va platsebo sharoitlari o'rtasida past yoki baland pwney variantlarini tanlashda farq qilmadi (p > 0.2).

Shakl 2.

A, Kabergolinning sub'ektlarning tanlovi xatti-harakatlariga ta'siri, UPPS SS pastki o'lchov ballarining o'rtacha bo'linishi orqali HSS va LSS guruhlariga bo'lingan. Faqatgina LSS sub'ektlari uchun tanlov xatti-harakatlarini modulyatsiyasi haqidagi ma'lumotlarga muvofiq sezilarli darajada bo'rttirilgan edi ...

LSSlar, shuningdek, potentsial yo'qotishlar kichik bo'lgan taqdirda kamroq qimorlarni tanlashda noan'anaviy tendentsiyalarni ko'rsatdi (F_(1,17) = 4.262, p = 0.0546) va potensial yo'qotishlar katta bo'lganida ko'proq qimor (F_(1,17) = 3.052, p = 0.090; Anjir. 2A), platsebo bilan solishtirganda kabergolin bo'yicha. Ushbu ta'sirlarning hech biri HSS guruhida ahamiyatgap > 0.2). HSS va LSS guruhlari o'z-o'zini bildirgan har qanday boshqa impulsivlik bo'yicha kichik o'lchov ballari, yoshi, raqam oralig'i yoki taxminiy IQ darajasi bo'yicha sezilarli darajada farq qilmadi (barchasi p > 0.3).

Ushbu ta'sirlarni individual darajada aniqlash uchun har bir predmet uchun tanlovga dori ta'sirining ikki kattaligi aniqlandi (g'olib ehtimali o'zgarishining ta'siri kattaligi yoki ehtimoliy yo'qotishning katta miqdori, eksperimental dori va platsebo sharoitlari orasida qimor o'ynash). SS ko'rsatkichi ikkala indeksning ham muhim ko'rsatkichi (r²_adj = 0.229, p = 0.022; r²_adj = 0.336, p = 0.005; lineer regressiya tahlili), lekin IQ, raqam oralig'i yoki boshqa o'z-o'zini bildirgan impulsivlik skori (barchasi p > 0.1). Ikkala holatda ham, sensatsiyani qidirish ballari past bo'lgan ishtirokchilar kabergolinning xatti-harakatlariga ko'proq ta'sir ko'rsatdilar (Anjir. 2B). Ikkala indeksning o'zi ham sezilarli darajada bog'liq emas edi (p = 0.117).

Munozara muddati

G'olib chiqish ehtimoli, mumkin bo'lgan yutuqlar hajmi yoki mumkin bo'lgan yo'qotishlar hajmi ishtirokchilarning muhokama vaqtiga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi (barchasi F <1) va kabergolinning javob berish vaqtiga sezilarli ta'siri yo'q (p = 0.204). Giyohvand moddalar, qimorbozlik xususiyatlari va SS baholari bo'yicha maslahatlashuv vaqtlarida sezilarli ta'sir o'tkazish ta'siri yo'q edi (barchasi p > 0.3).

Kutilgan qiymat va xavf

Gambllarning kutilgan qiymati platsebo va kabergolin bilan mutanosib ravishda tanlash bilan bog'liq bo'lganr²_adj = 0.890, p <0.001; r²_adj = 0.737, p = 0.004; regressiya koeffitsientlari sezilarli darajada farq qilmaydi, p = 0.924). Gamble xavfi (SD), giyohvandlik holatida mutanosib tanlash bilan bog'liq emas (p > 0.5). Preparatning o'rtacha kutilgan qiymatiga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi (p = 0.582) yoki tanlangan qimorlarning o'rtacha xavfliligi (p = 0.376). Ushbu chora-tadbirlarda preparat va SS darajasining sezilarli darajada o'zaro ta'siri yo'q edi (p > 0.2).

Dastlabki individual farqlar

Faqat platsebo mashg'ulotidan ma'lumotlarni ko'rib chiqishda, SS skori va qimor funktsiyalari ta'siri (pwin, kutilgan daromadlar va yo'qotishlarning miqdori) tanlash bo'yicha sezilarli o'zaro ta'sirlar mavjud emas edi (barcha p > 0.1). Bundan tashqari, bitta tanlov parametrlari (ya'ni o'rtacha tanlangan qimorning tavakkalligi, o'rtacha tanlangan qimorning kutilgan qiymati va jami ochkolar) va SS ballari o'rtasida sezilarli bog'liqlik yo'q edi. p > 0.1). Shu bilan birga, SS skori va platsebo bo'yicha o'rtacha muhokama muddati o'rtasida sezilarli darajada salbiy korrelyatsiya mavjud edi (r = -0.479, p = 0.038; Anjir. 3A), kabergolin ostida aniqlanmagan (p > 0.5). SS guruhining sub'ektlari o'rtasidagi omilni hisobga olgan holda o'rtacha muhokama vaqtining ANOVA takroriy choralari shuni ko'rsatdiki, past SS sub'ektlari faqat platsebo seansiga nisbatan sekinroq javob berish tendentsiyasini ko'rsatdilar (dori * SS guruhining o'zaro ta'siri, F_(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Anjir. 3B).

Shakl 3.

A, Platsebo bo'yicha o'rtacha tanlov muddati UPPS SS skori bilan salbiy bog'liqr = -0.479, p = 0.038). B, LSS sub'ektlari faqat platsebo seanslarida HSS sub'ektlariga qaraganda sekinroq tanlov muhokamasi vaqtlarini ko'rsatdi. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Subyektiv effektlar

O'z-o'zidan aniqlanmagan eshikda ishtirokchilar sezilarli darajada tinchroq (p = 0.033) va uyqusiz (p = 0.017), shuningdek, bir oz ko'proq bosh og'rig'i (p = 0.020), platseboga nisbatan kabergolin haqida. Biroq, ushbu choralarning har qanday o'zgarishi dori-darmon ta'sir indekslarining yoki o'z-o'zidan hisobot qilingan SS bahosining (barcha p > 0.4), bu kabergolinning asosiy ta'siriga yoki kabergolinning ta'siridagi individual farqlarga yordam bermaganligini ko'rsatmoqda. Boshqa mumkin bo'lgan jismoniy yon ta'sirlarga preparatning sezilarli ta'siri aniqlanmadi (p > 0.25), kayfiyat yoki taroziga ta'sir qilish (p > 0.16; Jami 26 o'lchov) va giyohvandlik / platsebo manipulyatsiyasi haqidagi bilimlar test sessiyalari o'rtasida sezilarli darajada farq qilmadi (t_1,18 = 1.681, p = 0.110).

muhokama

In ushbu tadqiqot biz D2 / D3 agonist kabergolinining bir dozasini qaror qabul qilish jarayonida noaniqlik yoki xavf ostida bo'lgan va sezilarli darajada o'z-o'zidan xabar qilingan SS belgilaridagi dastlabki farqlarga bog'liq bo'lgan ta'sirini aniqladik. Umuman, kabergolin ta'siri g'olib bo'lish ehtimoli haqida ochiq signallarga muvofiq tanlov xulq-atvorini modulyatsiya qilishni bo'rttirib, bir vaqtning o'zida mumkin bo'lgan yo'qotishlar hajmi to'g'risidagi axborotga muvofiq tanlov modulatsiyasini kamaytirishgaAnjir. 1). Muhimki, dori ta'sirining kattaligi yuqori UPPS SS ball (Anjir. 2) - kabergolinning har ikkala ta'sirining riskli qarorlarni qabul qilishdagi (~ 23-34%) o'lchamdagi katta farqni hisobga olgan. Ikkala holatda ham past darajadagi SS belgilarini bildirgan shaxslar kabergolinning tanlangan xulq-atvoriga kuchli ta'sir ko'rsatadi.

Inson va hayvonlarning tadqiqotlaridan olingan dalillar to'plami D2R-mediatsiyada neyrotranslyatsiyada SS xatti-harakatlarida individual farqlardaRatsma va boshq., 2001; Blanchard va boshq., 2009; Hamidovich va boshq., 2009; Gjedde va boshq., 2010). Biroq, D2ergic dorilarni qo'llagan holda, hayvonlarda ham, odamlarda ham bevosita talabga javob tanlov qilish uchun avvalgi urinishlar barqaror natijalargaHamidovich va boshq., 2008; Riba va boshq., 2008; Sit Onge va Floresko, 2009; Simon va boshq., 2011). Bu qisman tavakkalchilik tavsifidagi farqlarga (masalan, potentsial mukofotning kattaligi bo'yicha o'zgaruvchanlik) va dori ta'sirida doza ta'siriga bog'liq bo'lishi mumkin.

Ham presynaptik, ham postsinaptik D2 retseptorlari mavjudligi preparatni dopaminerjik translyatsiyaga qarshi ta'sirga ega bo'lishi mumkinligini bildiradiUsiello va boshq., 2000). Presynaptic D2 autoreseptorlari fosik DA javoblarini salbiy nazorat qilganda, postsinaptik D2Rs xavfli vakillikda ayblangan tonik DA signalini tartibga soladi (Greys, 1991; Fiorillo va boshq., 2003; Schmitz va boshq., 2003; Shultz, 2010). Bu dori ta'sirini izohlashda qiyinchiliklarga olib keladi, ayniqsa past dozalarda faqat yuqori afinitik inhibitorli otorizeptorlarni rag'batlantirish mumkin. D2 / D2 agonist kabergolinini ishlatib, postsinaptik D3Rlarning stimullanishini ta'minlashga harakat qildik. (Kvernmo va boshq., 2006), ilgari o'tkazilgan tekshiruv natijalariga qaraganda, yuqori dozada yuqori darajadagi dori ta'siriga duch kelgan (Frank va O'Reilly, 2006). Domperidon maskalanishi ko'ngil aynish kabi potentsial darajada ta'sirlantiruvchi nojo'ya ta'sirlarni kamaytirish uchun ishlatilgan va umumiy sub'ektlar dori / plasebo manipulyatsiyasidan bexabar bo'lgan. Bundan tashqari, preparatni ilgari presinaptik dori ta'sirining ko'rsatkichi sifatida qabul qilingan salbiy ta'sirning (masalan, Hamidovich va boshq., 2008).

Kabergolinning LSS-larda katta ta'siri topilganligi bizni hayratlantirishi mumkin. Oldingi ma'ruzalarda, HSSs amfetamin (masalan, amfetamin) kabi dopaminerjik stimulyatorlarga fiziologik va sub'ektiv javoblarniKelli va boshq., 2006; Stoops va boshq., 2007), va SS ball striatumda amfetamin bilan indikatsiyalangan ALARh bilan ijobiy korrelyatsiyalanadi (Riccardi va boshq., 2006). Shu bilan birga, Gjedde va uning hamkasblari so'nggi yillarda LSSlarning D2 / D3 retseptorlari zichligi va past endogen DA darajalariga ularning HSS hamkasblariga qaraganda ancha yuqori ekanligini tasdiqlaydilar, shuning uchun DA tizimining "daromad" (dopaminga reaktiv) striatum SS skoriga teskari bog'liq (Gjedde va boshq., 2010). Shunday qilib, LSS qatnashchilari yuqori darajadagi DA daromadiga ega bo'lishlari mumkin. To'g'ridan-to'g'ri D2 agonistlari, bizning ishimizda qo'llanilganidek, bu shaxslarga ko'proq ta'sir ko'rsatishlari mumkin.

Ushbu gipotezani qo'llab-quvvatlash uchun, LSSlarning HSS-larga nisbatan past endogen AOK darajalariga ega bo'lishi mumkinligi haqida ba'zi dalillar mavjud. LSS'lar monoamin oksidazaning yuqori trombotsitlar darajasini (bir DA katabolist; Zukerman, 1985; Carrasco va boshq., 1999) va LSS statusi striatumda dopa dekarboksilazning (DDC, DA sintezi uchun tezlikni cheklaydigan enzim) nisbiy kamroq faolligi bilan bog'liq; har ikki varyasyon orqali ham DDC genning o'zi (Derringer va boshq., 2010) va Taq1a polimorfizmi (Ratsma va boshq., 2001; Laakso va boshq., 2005; Eisenberg va boshq., 2007). Shunga qaramay, LSS shaxslaridagi DA nörotransmisyonunda buning oqibatida, hozirda ortib borayotgan "daromad" (masalan, retseptorlari yuqori sezgirligi) uchun dalillar yo'q.

Bizning tadqiqimiz ba'zi cheklovlarga ega. Birinchidan, cabergoline D2R yaqinligida mutlaqo o'ziga xos emas. Bundan tashqari, 5-HT da cheklangan agonist faoliyatga ega_2A, 5-HT_2B, D1 retseptorlari (Kvernmo va boshq., 2006). Shuning uchun uning ta'sirchan ta'sirining asosiy mexanizmi haqida aniq ma'lumotga ega bo'lish mumkin emas. Ikkinchidan, dastlabki individual farqlar yoki D2 agonizmining potensial natijalar bo'yicha farqlanish nuqtai nazaridan "xavflilik" ni tanlab olish bo'yicha ta'sirini qo'llab-quvvatlash uchun hech qanday dalil topilmagani bilan birga, to'rtta darajadagi ushbu taqqoslash kuchaytirilmagan, shuning uchun bu natija aniq emas . Ko'proq qimor xatarlaridan foydalanadigan keyingi tajribalar bunga qo'shimcha ta'sir qilishi mumkin. Bundan tashqari, bizning 20 sub'ektlarimiz namunasini ko'rib chiqsak, o'rganish optimallashtirilmagan bo'lishi mumkin va uning xulosalari kelajakda takrorlashdan foyda keltirishi mumkin.

Klinik ahamiyatga ega bo'lganligiga qaramasdan, xavf ostida qaror qabul qilishning farmakologik manipulyatsiyasi hozirgi kunda ham odamlarda, ham hayvonlarda sezilarli darajada past darajada emasWinstanley, 2011). Ushbu ishda biz birinchi marta bizning bilimlarimizni taqdim etamiz. SS belgilarida dalillarning dastlabki farqlari farmakologik manipulyatsiyaning xavf-xatti-harakatni o'zgartiradigan usulni ta'sir qiladi. Ushbu topilmalar SS kabi shaxsiy farqlarni hisobga olishning muhimligini ta'kidlab, xavfli qarorlarni qabul qilishda va patologik qimor kabi haddan ziyod xavf-xatarni o'z ichiga olgan kasalliklar uchun farmakoterapiyalarni rivojlantirish uchun ahamiyatga ega bo'lishi mumkin.

Izohlar

Ushbu ishni Wellcome Trust va Buyuk Britaniya tibbiy tadqiqotlar kengashi qo'llab-quvvatladi.

Mualliflar hech qanday raqobat qiladigan moliyaviy manfaatlarni e'lon qilmaydi.

Manbalar

Ablen B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Patologik qimor o'ynash xavfi: Surunkali dopamin agonistlari ostida ko'rish neyronlarning mukofotlanishi. Miya. 2009; 132: 2396-2402. doi: 10.1093 / miya / awp170. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Andreotti AC, Pianezzola E, Forsiy S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Sog'lom erkak ko'ngillilarda ortib boradigan og'iz dozalarini (0.5, 1.0 va 1.5 milligramm) qo'llashdan keyin farmakokinetikasi, farmakodinamikasi va kabergolinning toleransliligi, prolaktin tushiruvchi dori. J Klinik Endokrinol Metab. 1995; 80: 841-845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Blanchard MM, Mendelsohn D, Stamp JA. HR / LR modeli: tuyulganlarni izlashning hayvon modeli sifatida boshqa dalillar. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33: 1145-1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Sog'lom, jamoat hayotida yashaydigan erkaklar va ayollarda chekish, spirtli ichimliklar va kofedan birgalikda foydalanish. Sog'liqni saqlash psixologi. 1985; 4: 323-335. doi: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Diaz-Marsa M, César J, López-Ibor JJ. Tuyg'u topadigan bokschilarda past trombotsit monoamin oksidaz faolligi. CNS Spectr. 1999; 4: 21-24. [PubMed]
Coventry KR, Brown RI. Sensatsion izlanish, qimor o'yinlari va qimor o'yinlari. Qo'shadi. 1993; 88: 541-554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Derringer J, Krueger RF, Dik Dm, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. Dopamin genlaridan izlanish olib borishni taxmin qilish. Nomzod tizimi yondashuvi. Psychol Sci. 2010; 21: 1282-1290. doi: 10.1177 / 0956797610380699. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Tug'ilgan va dopaminli retseptorlari gen assosiasiyalari impulsivlik, hissiyot izlash va reproduktiv harakatlar bilan. PLoS One. 2007; 2: e1216. doi: 10.1371 / journal.pone.0001216. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Ersche KD, Turton AJ, Pradxon S, Bullmore GT, Robbins TW. Giyohvandlikka duchor bo'lgan endofenotiplar: impulsiv va hissiyot qidiruvchi shaxsiylik xususiyatlari. Biol psixiatriyasi. 2010; 68: 770-773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Dopamin neyronlari tomonidan mukofotlash ehtimoli va noaniqlikning diskret kodlashi. Ilmiy. 2003; 299: 1898-1902. doi: 10.1126 / science.1077349. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Frank MJ, O'Reilly RC. Inson idrokida striatal dopamin funktsiyasining mexanistik hisobi: kabergolin va haloperidol bilan psixofarmakologik tadqiqotlar. Behav Neurosci. 2006; 120: 497-517. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Spirtli ichimliklar va nasha boshlash, boshlang'ich o'rtacha iste'mol va giyohvand iste'molidagi o'zgarishlarni aniqlash uchun kattalar, erkaklar egizaklari misolida ikki qismli tasodifiy ta'sirlarni o'sish modellari. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2012; 123: 220-228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Gjedde A, Kumakura Y, Cumming R, Linnet J, Møler A. Striatumda va datchikda dopamin retseptorlari mavjudligi o'rtasida teskari-U shaklidagi korrelyatsiya. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2010; 107: 3870-3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Grace AA. Tonik dopaminga qarshi fosik va dopamin tizimining javobgarligini modulyatsiyasi: shizofreniyaning etiologiyasi uchun gipoteza. Neuroscience. 1991; 41: 1-24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Hamidovich A, Kang UJ, de Wit H. Sog'lom ixtiyoriylarda dag'allik va idrok bo'yicha past-o'rta darajada o'tkir dozalarda pramipeksolning ta'siri. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Hamidovich A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Dxaminning dopamin retseptorlari D2 da genetik o'zgaruvchanligini baholash. Behayo izolyatsiyani va dürtüsellik / his-tuyg'ularni qidirish: sog'lom ishtirokchilarda d-amfetamin bilan o'rganish. Exp Klinik Psixofarmakol. 2009; 17: 374-383. doi: 10.1037 / a0017840. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Kahneman D, Tverskiy A. Tanlovlar, qadriyatlar va ramkalar. Am Psychol. 1984; 39: 341-350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [O'zaro faoliyat]
Kelly TH, Robbins G, Martin KA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Dori-darmonlar bilan bog'liq zaiflikning individual farqlari: d-amfetamin va hissiyot izlash holati. Psixofarmakologiya (Berl) 2006; 189: 17-25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
King KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Rivojlanayotgan kattalar orasida jinsiy xavfli xulq-atvor va modda ishlatilishining birgalikda namoyishi: davlat va xususiy darajadagi uyushmalar uchun dalillar. Qo'shadi. 2012; 107: 1288-1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Kvernmo T, Härtter S, Burger E. Dopamin agonistlarining retseptor-majburiy va farmakokinetik xususiyatlarini o'rganish. Klinik Ther. 2006; 28: 1065-1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
D1 dopamin retseptorlari genining A2 allelasi sog'lom predmetlardagi striatal L-amino kislotalar dekarboksilazining faolligi bilan bog'liq. Farmakogenet genomikasi. 2005; 15: 387-391. doi: 10.1097 / 01213011-200506000-00003. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Nonormativ xavfli tanlovda serotoninning ahamiyati: triptofan qo'shimchalarini sog'lom kattalar ko'ngilli a'zolarida "aks ettirish ta'siri". J Cogn neyrosklari. 2008; 21: 1709-1719. [PubMed]
Olsen CM, Winder DG. Operativ hissiyot izlanishlari C57 sichqonchasida izlanadigan operativ dori-darmonga o'xshash neyro substratlarni olib boradi. Neyropopsikofarmakologiya. 2009; 34: 1685-1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Patton JH, Stenford MS, Barratt ES. Barratt impulsivligi o'lchovining omil tuzilishi. J Clin Psychol. 1995; 51: 768-774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO% 3B2-1. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Ratsma JE, Van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld and A, Boudewijn Gunning W. P3 tadbirga bog'liq potentsial, dopamin D2 retseptorlari A1 alleliyasi va alkogoliklarning kattalardagi bolalarda hissiyot izlash. Alkogolizm. 2001; 25: 960-967. [PubMed]
Riba J, Krämer UM, Xeldman M, Rixter S, Münte TF. Dopamin agonisti xavfni kuchaytiradi, lekin mukofot bilan bog'liq miya faoliyatini o'chiradi. PLoS One. 2008; 3: e2479. doi: 10.1371 / journal.pone.0002479. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. [18F] fallypridning striatal va ekstritriyal hududlarda amfetamin tomonidan uyg'unlashuvidagi jinsiy farqlar : PET ishlashi. Am J Psixiatriya. 2006; 163: 1639-1641. doi: 10.1176 / appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Roberti JW. Tuyg'u izlanishning qiziqish va biologik munosabatlarini o'rganish. J Res Pers. 2004; 38: 256-279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [O'zaro faoliyat]
Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Triptofani yo'qotish sog'lom ko'ngillilarning qaror qabul qilish jarayonini o'zgartirib, o'zgarishlarga olib keladi. Neyropopsikofarmakologiya. 2003; 28: 153-162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Schmitz Y, Beno-Marand M, Gonon F, Sulzer D. Dopaminerjik nörotransmisyonun presinaptik regülasyonu. J Neurochem. 2003; 87: 273-289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Schultz W. Dopamin mukofoti va xavf uchun signal: asosiy va so'nggi ma'lumotlar. Behav Brain Funct. 2010; 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Amfetaminning ventral striatumga kiritilishi sichqonlarda shartsiz ingl. PLoS One. 2010; 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos S, Vokes CM, Teylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Dopaminergik talabga javob qarorlarni qabul qilishni modulyatsiya qilish. J Neurosci. 2011; 31: 17460-17470. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Onge JR, Floresko SB. Riskga asoslangan qarorlarni qabul qilishning dopaminerjik modulyatsiyasi. Neyropopsikofarmakologiya. 2009; 34: 681-697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Stoops WW, Lil JA, Robbins CG, Martin KA, Rush CR, Kelly TH. D-amfetaminning kuchaytiruvchi, sub'ektiv baholangan, ishlashi va yurak-qon tomir ta'siri: sensatsion izlanish maqomining ta'siri. Addict Behav. 2007; 32: 1177-1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Usiello A, Baik JH, Rouge-Ponte F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E Dopamin D2 retseptorlarining ikki izoformining alohida vazifalari. Tabiat. 2000; 408: 199-203. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Whiteside SP, Lynam DR. Besh omil modeli va impulsivlik: impulsivlikni tushunish uchun shaxsning tizimli modeli. Pers Indiv farq. 2001; 30: 669-689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [O'zaro faoliyat]
Winstanley CA. Impuls nazorat nosimmetriklari uchun farmakoterapiya rivojlanishida impulsivlikning rat modellarining foydasi. Br J Pharmacol. 2011; 164: 1301-1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
Zukerman M. Niyatni qidirib topish hissi. Prog Exp Pers Res. 1974; 7: 79-148. [PubMed]
Zukerman M. Sensatsion izlanishlar, manialar va monoaminlar. Neyropopsobiologiya. 1985; 13: 121-128. doi: 10.1159 / 000118174. [PubMed] [O'zaro faoliyat]