Insonlarda dopamin, vaqt va dürtüsellik (2010)

J Neurosci. 2010 Jun 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pine A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Muallif haqida ma'lumot

mavhum

Nopok dopamin nörotransmisyonu, giyohvandlik, kompulsif qimor, diqqat etishmasligi / hiperaktivite buzilishi va dopamin disregülasyonu sindromi kabi turli xil xatti-va bozuklukları davomida dürtüsellikte vositachilik bilan bog'liq. Dopamin funktsiyalarining mavjud nazariyalari shubhali mukofotni o'rganish yoki xulq-atvorni yo'qotishga asoslangan mexanizmlarni ajratib ko'rsalar-da, ular bu kasalliklarda ko'rilgan muhim xatti-harakatlar fenotipini shakllantiruvchi temporal kechikish uchun patologik yuqori sezuvchanlik haqida etarli ma'lumot bermaydilar. Bu erda kelajakda mukofotlash va ularning sub'ektiv qadriyatlari o'rtasidagi munosabatlarni nazorat qilishda dopaminning rolini tushuntirish bu tushunarli kamchilikni ko'paytirishi mumkinligini isbotlaydi. Zamonaviy tanlov vazifasidan foydalanib, biz dopaminning farmakologik jihatdan faollashuvini takomillashtirish samaradorligini oshirib boruvchi kechikishning mukofot qiymatiga (temporal diskontlash) va striatumdagi mos keladigan neyron namoyishga ta'sirini kuchaytirish orqali namoyon qilamiz. Bu vaqtinchalik farovonlikning ortiqcha chegirib tashlanishiga olib keladi. Shunday qilib, bizning topilmalarimiz dopaminning insonning qaror qabul qilishiga ta'sir qiladigan yangi mexanizmni namoyon etadi, bu esa juda ko'p funksiyali dopamin tizimiga aloqador xatti-harakatlarning aberratsiyasini hisobga oladi.

Kirish

Aberrant dopamin funktsiyasi bilan bog'liq o'z-o'zini nazorat qilish va impulsivlikning xarakterli yo'qolishi giyohvandlik, diqqat etishmasligi / hiperaktivlik buzilishi (DEHB) va dopaminning buzilish sindromiWinstanley va boshq., 2006; Dager va Robbins, 2009; O'Sullivan va boshq., 2009). Ikkinchisida, Parkinson kasalligini (PD) davolashda dopaminni almashtirish terapiyasi ba'zi bemorlarni majburiy xatti-harakatlarga moyil qiladi, bu esa o'zini ortiqcha qimor o'ynash, xarid qilish, ovqatlanish va boshqa uzoqni bilmaydigan xatti-harakatlar sifatida namoyon qiladi. Shu bilan birga, ushbu xatti-harakatlarni tavsiflovchi impulsivlikning keng fenotipi neyrobiologik va farmakologik jihatdan ajralib turishi mumkin bo'lgan alohida qaror qabul qilish jarayonlarining xilma-xilligini keltirib chiqaradi (Evenden, 1999; Ho va boshq., 1999; Winstanley va boshq., 2004a, 2006; Dalley va boshq., 2008). Bunga, oldindan javob beradigan vosita javoblarni inhibe qilishning etishmasligi, yo'qotishlarga nisbatan mukofotlarning ortiqcha taqsimlanishi, qarama-qarshilikka qarshi kurashda sekinlashuvi va undan kattaroq va keyinroq katta mukofotlarga ega bo'lishni tanlashga moyillik kiradi.

Printsipial jihatdan, yuqorida aytib o'tilgan kamchiliklarning ba'zilari dopaminning mukofotni o'rganishda aniqlangan roli bilan dopaminerjik ta'sirga bog'liq bo'lishi mumkin (Redish, 2004; Frank va uning hamkorlari, 2007; Dager va Robbins, 2009). Biroq, vaqtinchalik (yoki tanlangan) dürtüsellik - kelajakda qo'lga kiritilgan mukofotlarning haddan tashqari indirgenmesinden kelib chiqqan holda, undan katta va undan keyingi katta mukofotlar afzalligi (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho va boshq., 1999; Kardinal va boshq., 2004) - bu o'qish uchun juda katta qiyinchiliklar tug'diradi, garchi u bashoratli dopaminerjik impulsivlikning muhim xususiyati bo'lib qolsa. Haqiqatan ham vaqtinchalik tanlovning laborator tekshiruvi shuni ko'rsatadiki, giyohvand moddalar va DEHB bemorlarning bir guruhlari g'ayrioddiy ravishda temporal diskont stavkalariga ega bo'lib, kichikroq pul mukofotlarSagvolden va serjant, 1998; Bikel va Marsch, 2001; Solanto va boshq., 2001; Winstanley va boshq., 2006; Bikel va boshq., 2007). Dopaminning mukofotni vaqtinchalik yaqinligi uning sub'ektiv qiymatiga (ya'ni, vaqtinchalik diskontlash stavkasi) bog'liqligini hisoblashda o'ziga xos o'rin egasi bo'ladimi degan savol tug'iladi.

Dopamin vaqtga qarab qiymatni kodlashni tekshirish uchun biz dopamin preparatining l-dopasini, dopamin antagonistini haloperidolni va plaseboni vaqtinchalik tanlov vazifasini bajaradigan sog'lom ko'ngillilarga qo'lladik. Vazifa turli mavzulardagi pullar orasida o'zgaruvchan vaqt oralig'ida, asosan, kichikroq va tezroq katta va keyinroq pul mukofotlar bilan tanlovni o'z ichiga oladi. Bunday tanlovlar vaqtni diskontlash effektlari va oshirilayotgan mukofotlar sonining (kam marjinal foyda) diskontlash samarasini o'z ichiga olgan modellar bilan yaxshi tavsiflanadi (Pine va boshq., 2009). Shunga ko'ra, kechiktirilgan mukofotning diskontlangan foydaliligi yoki sub'ektiv qiymati diskontlash koeffitsienti (noldan birgacha bo'lgan raqam) va mukofotning foydaliligi bilan belgilanadi. Agar dofamin ushbu topshiriqda shaxsning tanlovini modulyatsiya qilsa, u diskontlash stavkasi yoki foydalilik konveksiyasi / konveksiyasining o'zgarishini aks ettirishi mumkin (qarang: Materiallar va usullar) - bu farqni biz xulq-atvorda ham, neyrofiziologik darajada ham tekshirishga muvaffaq bo'ldik. funktsional magnit-rezonans tomografiya (fMRI). Bundan tashqari, biz dopaminning qarama-qarshilik tufayli kelib chiqadigan sekinlashuv tezligiga ta'sir qiladimi yoki yo'qligini baholadik (Frank va uning hamkorlari, 2007; Pochon va boshq., 2008) butun dunyoni dürtüsellikte alohida ta'sirlardan ajratish.

Materiallar va usullari

FMRI usuli yordamida turli xil kattalikdagi (1 dan £ 150 gacha) va kechikish (1 haftasidan 1 yilgacha bo'lgan) oralig'idagi ikkita variantni tanlashdiAnjir. 1). Har bir mavzu uchta alohida holatda (uchta giyohvandlik holatiga tegishli) topshiriqni bajardi. Ushbu tanlovlar ko'pincha kichikroq edi - kattaroq va keyingi variantlar. Tadqiqotchilarning tanlovlaridan biri tajriba oxirida (har bir tajriba sessiyasida) tasodifiy tanlangan va haqiqiy (ya'ni kelgusi belgilangan sanada) uchun pul o'tkazmasi orqali to'langan. Biz chegirma miqdorini ham, vaqtni ham baholash uchun sub'ektlarning tanlovidan foydalanganmiz. Biz yordamchi funktsiyani (kattalikni yordamga aylantirish) standart giperbolik diskontlash funktsiyasi bilan birlashtirgan modelni baholadik. Oddiy so'zlar bilan aytganda, kechiktirilgan mukofotning diskontlangan yordam dasturi (sub'ektiv qiymati) (V) tengdir D × U qayerda D 0 va 1 va. o'rtasida chegirma omili hisoblanadi U diskontlangan foyda. D Odatda, mukofotning kechikishining hiperbolik funktsiyasi va diskont stavkasi parametriniK), bu kelajakdagi mukofotlarning qanchalik tez kamayib borayotganligini belgilaydi. U (odatda) mukofotning kattaligi konkav funktsiyasi va individual parametrga bog'liq (r) funktsiyaning konkavlik / konveksiyasini yoki daromadlar uchun kamaytirilgan marginal foyda stavkasini va shuning uchun kichik mukofotga nisbatan kattaroq nisbatlarning oniy qiymatini belgilab beradi. Kattaroq K or r, shuncha ko'p odam tezroq variantni tanlashi mumkin, shuning uchun ham dürtüsel bo'lgan kishi,Ho va boshq., 1999; Pine va boshq., 2009). Foydali nazariyaga muvofiq, tanlov eng katta diskontlangan dasturning tanlangan parametrini qo'llaydigan foyda maksimalizatsiyasi printsipi bilan belgilanadi.

Shakl 1 

Vazifani loyihalash. Mavzularga 220-1 xaftalik kechikishlar bilan birga £ 150- £ 1 dan teng miqdorda o'zgargan 52 intertemporal ikkilik variantlari berilgan. Eslatma ...

ishtirokchilar

O'n to'rtta o'ng, sog'lom ixtiyoriy eksperimentga kiritildi (6 erkak, 8 urg'ochi, o'rtacha yosh, 21, masofa, 18-30). Mavzular nevrologik yoki psixiatrik kasalliklarning oldingi tarixiga ega bo'lganlarni istisno qiladigan tarzda baholandi. Barcha fanlar ma'qullangan rozilikni berdi va bu ishni London kolleji kolleji London etika qo'mitasi tasdiqladi. Bir mavzu birinchi mashg'ulotdan so'ng olib tashlangan va natijalarga kiritilmagan. Boshqasi brauzerda oxirgi (platsebo) sessiyani tamomlamadi, lekin ularning natijalariga ikkita seansdan olingan barcha seans va ko'rish ma'lumotlaridan ularning qiziqish ma'lumotlari kiritildi.

Jarayon va vazifa tavsifi

Har bir mavzu uchta alohida holatda testdan o'tkazildi. Har safar tashrif buyurganlarga sub'ektlarga giyohvand moddalarni ko'zdan kechirish qanday amalga oshirilishini tushuntirish uchun ko'rsatma berildi. Keyinchalik ingl. Analog skalani (Bond va Lader, 1974), shu jumladan ehtiyotkorlik kabi sub'ektiv davlatlarni o'lchagan va undan keyin 1.5 mg haloperidol yoki platsebo bo'lgan ikkita hapni o'z ichiga olgan konvert berilgan. Birinchi to'plamdan bir yarim soat o'tgach, Subopar (150 mg dopa) yoki platsebo bo'lgan ikkita tabletkadan iborat yana bir konvert berilgan. Platsebo tabletkalari (C vitaminlari yoki multivitaminler) dori-darmonlardan ajralib turardi. Gk Gg Gg Bir Gg Birgk Gg Bir Ggkggk Bir Gkkggkg Gkkg Gkgkkkg Gg Gkk Gk G G Gk G Gkkk G Bir Birkkg Gkgkkkg G Gkggk G G Bir Gkkkgg Gk G Gk G G Ggk Birkg Gk G G Gkk Gk Gkkkkk Gkg G Gk Gkg Birk Gk Bir Gk Bir Gg G Gkkkkk Gk Gkk Gk Gk Gg Bir Gk Birkk Bir Gk Gk Gk Gk G Gk Gkk G G Har bir giyohvandlik holatining sinov tartibi bilan bog'liqligi tartibi sub'ektlar bo'yicha muvozanatlashgan va eksperiment markaziga er-xotin ko'rli dizaynga erishish uchun noma'lum bo'lgan. Sinov, ikkinchi planshet majmuasini iste'mol qilgandan so'ng, 30 daqiqa boshlandi. Vaqtni sinovdan o'tkazishda taxminan yarmida preparatning eng yuqori plazma kontsentratsiyasiga erishish mo'ljallangan. Sinovdan o'tgach, sub'ektlar yana bir xil (bir xil) ingl. Analog skalani yakunladilar. Bir-birlarining 1 haftasida ikkita test-sinov o'tkazilmadi.

Xulq-atvor vazifasi ko'pincha ta'riflagan Pine va boshq. (2009). Har bir sinov kichikroq mukofotga sazovor bo'lgan mukofot va undan keyingi mukofotlar orasida tanlovdan iborat edi. Tanlov ketma-ketlikda taqdim etildi, uch bosqichda (Anjir. 1). Dastlabki ikki bosqichda har bir variantning tafsilotlari, ya'ni funt stavkasining kattaligi va uni oylar va hafta mobaynida qabul qilishning kechikishi taqdim etildi. Variantlarni taqdim etganidan so'ng, uchinchi dispetcher mavzuga 1 (birinchi variant taqdim etilgan) yoki 2 opsiyasi yordamida o'ng qo'lini ishlatib, tugma qutisi orqali tanlashni taklif qildi. 3 s kechiktirilishi uch fazaning har birini ta'qib etdi. Tanlash faqatgina 3-ning tanlov ekranining keyingi taqdimotida o'tkazilishi mumkin. Agar tanlov amalga oshirilsa, tanlangan variant ko'k rang bilan ajratilgan. Vaqt etarli bo'lishi uchun, mavzu o'z fikrini o'zgartirishi mumkin edi. 1-4-larning tanlov bosqichidan so'ng, 1-lar uchun aniqlik kiritish xarakterini taqdim etish bilan tugadi.

Sinov butun 200 sinovlaridan iborat edi. 1 variantida 50% sinovdan kichikroq mukofot bo'ldi. Bundan tashqari, biz yana 20 "catch" sinovlarini kiritdik, bu erda variantlardan biri qiymat jihatidan ham qimmatroq va boshqalardan ko'ra tezroq mavjud edi. Ushbu ta'qiblar taxminan har o'ninchi mashg'ulotlarda yuzaga keldi va biz ushbu tanlovda bularning barchasini tezroq qilishni afzal deb hisoblaymiz. Har bir mashg'ulotga har bir test sinovida (ya'ni har bir giyohvandlik holatida) bir nechta tanlov berilgan. Birinchi ikkita sub'ektdan tashqari, ularning birinchi sinash seanslarida turli xil variantlar berilgan. Tanlov qiymatlari £ 1 dan £ 150gacha £ 1 dan £ 1gacha o'zgarib turadigan tasodifiy hosil qilingan magnitudalar yordamida va 1 haftasidan XNUMX yilgacha bir hafta davomida (bir necha oy va hafta davomida taqdim etilgan), yana bir marta tasodifiy tarqatish. Bu qiymatlarning tasodifiy tabiati ortogonalizatsiya kattaligiga va kechikishga yordam berdi. Ko'proq va undan kattaroq bo'lgan keyingi mukofotlar orasida tanlov yaratish uchun biz katta hajmli variantni kichikroq va kechiktiruvchi sinovlar uchun kechiktirilishi kerak bo'lgan cheklovni taqdim etdik. Mavzular birinchi mashg'ulotda tajriba mashg'ulotlari davomida ularning javoblariga qarab, ikkita tanlash majmuasidan biriga topshirildi. Bu tanlovni tanlovga moslashtirish uchun mavzuning impulsivligi darajasiga to'g'ri keldi.

To'lov har bir testdan bir sinovni tanlash uchun lotereyadan foydalanib amalga oshirildi. Ekologik amalni qo'llash uchun biz barcha qarorlar aniq va aniq natijalar bilan amalga oshirilishini ta'minlaydigan to'lov tizimidan foydalandik. Ushbu dizayn uchun juda muhim bo'lgan ushbu tajriba davomida tanlangan variantlardan birining tasodifiy tanlovi, ushbu tanlov uchun tanlangan variant haqiqiy to'lov bilan amalga oshirildi. Bunga, tanlangan variant miqdoridan kelib chiqqan holda, bank o'tkazmasi amalga oshirildi. To'lovni tanlab olish barcha sinovdan o'tganidan keyin qo'lda lotereya yordamida amalga oshirildi. Lotereya 220 raqamli to'pni o'z ichiga olgan bo'lib, ularning har biri vazifadan bitta sinovni taqdim etadi. Tanlangan to'p sinov sinovi uchun mukofotlangan sinovga to'g'ri keldi. Tanlangan tanlovda mavzu tanlagan parametrning kattaligi va kechikishi bank o'tkazmasi yordamida aniqlandi va berilgan. Shunday qilib, olingan har bir mavzu lotereya va ularning tanlovlari kombinatsiyasi orqali aniqlandi - barcha variantlarni haqiqiy deb hisoblagan mavzularni ta'minlaydigan manipulatsiya. To'lov tizimi o'rtacha hisobda har bir sub'ekt uchun £ 75 miqdoriga ega bo'lish uchun mo'ljallangan. Eksperimentda qatnashish uchun hech qanday to'lov amalga oshirilmadi.

Mavzular skanerga tushirilgunga qadar ularga lotereya mashinasi ko'rsatildi va bank o'tkazmasi qanday amalga oshirilishi to'g'risida tushuntirish berildi, ularga to'lov va tanlov tizimining haqiqiyligi ishontirildi. Oltita sinovdan so'ng qisqa vaqt ichida ular 110 ning ikkita sessiyasini bajaradigan skanerga tushirildi, jami ~ ~ NUMX daqiqa davom etdi.

Ro'yxatdan usullari

Funktsional ko'rish 3-tesla Siemens Allegra boshli MRI skaneridan foydalangan holda gradient echo T2 * - vaznli oksidlanish darajasiga bog'liq (BOLD) kontrastli echo-planar tasvirlarni (EPI) olishga muvaffaq bo'ldi. Orbitofrontal korteksdagi funktsional xurujni optimallashtirish uchun mo'ljallangan ketma-ketlikni ishlatdik (Deichmann va uning hamkorlari, 2003). Bu oldingi singulat-orqa singulat AC-PC liniyasiga 30 ° da eğik bir yo'nalishda eğimli kazanımdan, shuningdek 1 milodiy uzunlikdagi bir preparat pulsini va tilsimchani tanlashda -2 mT / m amplitudasidan iborat edi yo'nalish. Ushbu ketma-ketlikni 36 eksenli 3 mm qalinligi va 3 mm in-piksel o'lchamida 2.34 s uchun takrorlash vaqti (TR) bilan ta'minlangan. Mavzular skanerning ichida engil boshga mahkamlangan bo'lib, uni sotib olish vaqtida bosh harakati cheklangan. Funktsional ko'rish ma'lumotlari ikkita alohida 610 ovoz seanslarida olingan. Har bir mavzu uchun sinab sessiyalaridan so'ng T1 talabalari uchun strukturaviy rasm va maydon xaritalari olingan.

Xulq-atvor tahlillari

K Ggkk Gkk Gk Gk Gggkg G G Gkkg G Gkgggk G Gk G G G G G G G G G G G G G G Bir Gk G G G G Bir G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G Gkkkkg Bir G G G G Birkk G G G Gkkgggg Birk Gk G G G Gkgkkgggk Gkk G G G G G G G Ggk Gk Gk Gkkkk Bir G Gkk G Har qanday uchta giyohvandlik holatida javobsiz qoldirilgan sinovlar ushbu summadan chiqarildi. K G Gkg Birg Bir G Bir Ggk Ggkg Gk G G Ginggk G Birk Gg Gk Ggg G Gk Bir Bir Birg G G G G G G Bir G Gkk G Gk G G Gkk Birk Gk G Bir Gkk Birk G Birk Gk G Ggk G G G G G Bir G Ggg Bir Gk G Gk G Gg Birkkkk Gkkkk G G G G G G Gk G G Gk G G Gk Birk Bir Gk Gg Gkk Birk G Ggkgk G G Gkggkk Ggk Ggkk G Gk Birk G Gk Birkk G G Bu shuni ko'rsatdiki, taqqoslashlar sud jarayoni bo'yicha o'tkazildi (har bir test sinovida bir xil testlar berilgan) va ushbu tadbirga dori ta'sirining har bir holat bo'yicha tanlovlar soni bilan bog'liq emas edi. Dori-darmonlar sharoitida ushbu umumiy o'lchovdagi har qanday farqni izlash uchun ko'p takroriy choralar ANOVA ishlatilgan.

Parametrlarni baholash

Softmax qaror qoidani, biz ehtimollik (PO1 variantni 1 uchun tanlovning har bir variantiga variantning qiymati (VO1 variant 1 uchun)

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi variantni baholashning muayyan modeli bo'yicha (pastga qar.) variantni qiymatini bildiradi (masalan, kechiktirilgan mukofot). The β parametr sub'ekt xulq-atvorining stoxastik darajasini (ya'ni har bir variant qiymatiga nisbatan sezgirlik) ifodalaydi.

Biz oldindan e'lon qilgan (biz oldinroq xabar bergan variant qiymatlashining diskontlangan foydali modelini ishlatdik.Pine va boshq., 2009) ushbu vazifada mavzu tanloviga aniq mos kelishini ta'minlash. Ushbu modelda diskontlangan yordam dasturi (V) kattaligi mukofotiga (M) va kechikish bilan (d) quyidagicha ifodalanishi mumkin:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

qayerda

D=11+K⋅d

va

U=1-e(-r⋅M)r.

D chegirma omil sifatida - 0 va 1 o'rtasidagi kechikish qaramligi omil sifatida qo'llanilishi mumkin, bu xizmat dasturi standart hiperbolik usulda diskontlangan (Mazur, 1987). Diskont stavkasi parametri K shaxsning kelajakni diskontlash tendentsiyasini shunday belgilaydi, shunda u yuqori darajaga ega odam K tezroq pul berib, ular uzoqroqqa tushadi. U diskontlangan foyda va har bir tanlovning kattaligi bilan boshqariladi r, munosabatlarning egri chizig'ini boshqaruvchi erkin parametr. U qanchalik katta r, foyda funktsiyasini qanchalik konkavda va qaerda r salbiy, kommunal vazifasi konveksdir. Kattaroq r (noldan yuqorida), marginal foyda nisbati qanchalik katta bo'lsa va qanchalik dürtüselse, bu tanlovda shaxsiydir. Eslatib o'tamiz, vaqtincha tanlovlarni baholashning an'anaviy modellariga ko'ra, magnitolani diskontlashni hisobga olmagan (Mazur, 1987), kichikroq tezroq variantni tanlab olish istagi bilan belgilanadigan impulsivlik, faqatgina vazifasi K va shuning uchun ikkovlari mukammal darajada aloqador bo'lishi kutilmoqda. Shunday qilib, K odatda bu xususiyatning o'lchovi hisoblanadi. Biroq, baliqlarni diskontlash ham hayvonlar va odamlarning tanlov natijalarini aniqlash uchun ko'rsatildiHo va boshq., 1999; Pine va boshq., 2009), vaqtinchalik iskonto darajasi bu muhim o'lchov bilan mukammal darajada aloqador bo'lmagani sababli, impulsivlikni tanlash xatti-harakatlariga tenglashishni afzal ko'ramiz.

Har bir model uchun maksimal ehtimollik parametrlarini hisoblash uchun, shuningdek, mos o'lchov o'lchami uchun maksimal ehtimollik hisoboti ishlatilgan. Har bir parametr (jumladan β) erkin tarzda o'zgarishi mumkin edi. Har bir mavzu uchun 220 variantlaridan tanlangan 220 variantlarining har biri uchun (shu jumladan, sinab ko'ring) softmax formulasidan foydalanib va ​​Matlab (MathWorks) da optimallash vazifalari bilan bajarilgan ehtimollik hisoblandi. Mashg'ulot jarayonida tanlangan variantning ehtimoli yordamida hisob-kitob ehtimoli aniqlandi t (PO(t)) dan Eq. 1 shu kabi

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Hisobot davridagi har qanday farqni tekshirish uchun takroran choralar ANOVA ishlatilgan (K) va foydali qazilmalar (r).

Ko'rish va reaktsiya vaqtini tahlil qilish maqsadlarida, har bir holatdagi har bir predmetning barcha tanlovlari bir xil (bir mavzu bilan yaratilganidek) birlashtirilgan va kanonik parametr qadriyatlarini baholash uchun kanonik mavzu sifatida modellashtirilgan holda, Yuqoridagi o'rnatish usuli, Parametrlarni baholash). Bunga binoan, montaj jarayoniga bog'liq bo'lgan shov-shuvni yagona darajali darajadagi kamaytirish uchun bajarildi. Bundan tashqari, biz fMRI ma'lumotlarini tahlil qilganda, xatti-harakatlarimizni farqlash uchun regressiya modelimizga kiritishni istamadik.

Ro'yxatdan tahlil qilish

Rasm tahlillari SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Har bir sessiya uchun dastlabki besh rasm T1 muvozanatlash effektlari uchun hisobdan chiqarildi. Qolgan tasvirlar Montreal neyrologik institutiga (MNI) standart miya shabloniga normal ravishda kiritilgan va 8 mm to'liq o'lchamli uch o'lchamli Gauss yadrosi bilan tekislashtirilgan, yarim metrlik (bosh harakatlarini to'g'rilash) (FWHM) (va 3 × 3 × 3 mm voxels) natijasiga qarab namunadir. Past-chastotali artefaktlar 1 / 128 Hz yuqori-o'tkazgichli filtr yordamida chiqarildi va fMRI vaqt seriyasiga xos vaqtinchalik avtotransportatsiya AR (1) jarayoni yordamida oldindan to'ldirish bilan tuzatildi.

Umumiy yo'nalishli modeldagi parametrik modulyatsiya yordamida yagona predmetli kontrastli xaritalar yaratildi. Biz turli xil regressorlarga taalluqli bo'lgan mintaqaviy BOLD javobida farqni o'rganib chiqdik. U, Dva V Barcha giyohvand moddalar bo'yicha barcha variantlar uchun. Bu bizga qiymatning turli komponentlarini (platsebo holatida) baholash va integratsiyalashgan hududlarni aniqlashga va dori sharoitida ushbu faollashuvlardagi har qanday farqni topishga imkon berdi.

U, Dva V Har bir variant uchun (sinov boshiga ikkita) kanonik parametr hisob-kitoblari (K va r) diskontlangan foydali modelimiz doirasida va har bir variantning boshida kanonik gemodinamik javob funktsiyasi (HRF) bilan bog'langan. Barcha onsetslar tayoq vazifalari sifatida modellashtirilgan va bir xil modeldagi barcha regressorlar SPM5 tomonidan tahlil qilishdan avval yuqoridagi buyruqlarda ortogonalizatsiya qilingan. Harakatlarni artefaktlarini tuzatish uchun oltita qayta ishlash parametrlari har bir tahlilga qiziqishning regressorlari sifatida modellashtirilgan. Qo'shimcha tahlilda biz regratorlarning ortogonalizatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan boshqa bir regressiya modelini qo'llash orqali bizning fMRI analizimizda mavjud bo'lgan, ammo endi ortogonalizatsiya bosqichini olib tashlash bilan bog'liq bo'lgan har qanday potentsialni yo'q qildik. Bu erda regressorlar turli-tumanlik uchun raqobat qilishga ruxsat berildi, shuning uchun bu konservativ modelda har qanday almashinishning tarkibiy qismlari chiqarildi, U, Dva V. Ushbu model ostida yana bir xil farqlarni kuzatdik D va V giyohvandlik sharoitida va har qanday farqda U, ammo farqlarning kattaligi kamaygan bo'lsa-da.

Ikkinchi darajadagi (guruhlar tahlili) birinchi darajadagi belgilangan regressorlarning har biri tomonidan modulyatsiyani sezilarli darajada ko'rsatadigan hududlar tasodifiy ta'sirlarni tahlil qilish yo'li bilan aniqlandi. β yagona kontaktli kontrast xaritalaridan olingan tasvirlar. L-dopa va platsebra tekshiruvidagi farqlarga qarama-qarshi kontratsiyani amalga oshirishda impulsivlik o'lchovidagi o'zgarishni (tezda tanlangan raqamlar orasidagi farqni) birlashtirdik. Biz zich voxel darajasida joylashgan hududlar bo'yicha natijalarni hisobot qilamiz t qiymati mos keladi p <0.005 (tuzatilmagan), minimal klaster hajmi beshga teng. Koordinatalar MNI massividan stereotaksik massivga aylantirildi Talairach va Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Struktur T1 tasvirlari har bir predmet uchun o'rtacha funktsional EPI tasvirlari uchun asosiy ro'yxatga olingan va EPI tasvirlaridan olingan parametrlardan foydalanib normallashtirildi. Anatomik lokalizatsiya, uni qoplash orqali amalga oshirildi t ob'ektlar bo'ylab o'rtacha an'anaviy strukturali tasvir ustida xaritalar va anatomik atlasga murojaat qilish May va boshq. (2003).

Qaror kechiktirilishi ma'lumotlari

Qaror qarshiligining qaror qabul qilish kechiktirilishiga ta'sirini o'rganish uchun har bir 220 tanlovi uchun qiyinchiliklarni hisoblab chiqdik.V) ni tanlang. Ushbu choralar diskontlangan foydali model va kanon parametrlari yordamida hisoblab chiqilgan (ular fMRI analizlarida ishlatilgani sababli). So'ngra, har bir tanlash va qiyinchiliklarni o'lchash uchun qaror kechiktirilishi o'rtasidagi munosabatni modellash uchun chiziqli regressiya qilingan. Parametrlarni baholash (βb) keyinchalik xulosa statistikasi sifatida foydalanildi va bir nusxa yordamida ikkinchi darajali tahlil qilindi t sinovdan βni nolga qarshi. Bu har bir dori sharoitida guruh uchun alohida amalga oshirildi. Dori sharoitida to'qnashuvlar va kechikish o'rtasidagi munosabatlardagi har qanday farqni sinab ko'rish uchun biz juftlik namunalarini qo'lladik t sinovlari.

natijalar

Dastlab, biz har bir holatda bajarilgan jami 220 tanlovining katta va keyingi variantlarga nisbatan kichikroq nisbiy nisbiyligini hisobga olib, giyohvand moddalarni manipulyatsiyasi ta'siriga ta'sirini tahlil qildik. Ushbu ma'lumotlar l-dopa holatida platsebo holatiga ko'ra tanlangan tezroq variantlar sonini sezilarli darajada oshirdi (o'rtacha 136 va boshqalar 110, p = 0.013) (1 stol, Anjir. 2). Ajoyib, bu taqqoslash ushbu taqqoslashni amalga oshiradigan barcha masalalarda kuzatildi. Haloperidol bilan platsebo sharoitlari o'rtasida bu farq bo'yicha farqlar mavjud emas edi. Ahamiyat bering, vazifa har bir shartdagi bir xil tanlov qatoridan iborat edi.

Shakl 2 

Platsebo va l-dopa sharoitlarida xatti-harakatlarni taqqoslash va parametr kiritish. a, Mavzular uch xil davolanish sharoitida aniq bir xil (220) variantni qo'llagan, ammo ko'pincha katta-kichikroq, keyinchalik ...
1 stol 

Xulq-atvorining xulosasi

Keyinchalik eng mos parametrlarni topish uchun maksimal ehtimollik kiritish usuli ishlatildi (K va r) har bir holat bo'yicha har bir sub'ekt uchun diskontlangan foydali model uchun, ushbu parametrlarning har ikkala ta'siriga ta'sir o'tkazish xatti-harakatlarning dürtüselliğinin kuzatilgan o'sishiga vositachilik qilganligini aniqlash uchun. Diskont stavkasini va foydali qazilmalarni nazorat qilish bo'yicha hisoblangan parametrlarni taqqoslash bilan, l-dopaning diskontlangan stavka bo'yicha ma'lum ta'siri topildi va foydali qazilmalarga (1 stol, Anjir. 2va qo'shimcha Jadval 1mavjud www.jneurosci.org as qo'shimcha material). Shunday qilib, l-dopa ostida, platseboga nisbatan yuqori hisoblash darajasi kuzatildi (p = 0.01), kelgusidagi mukofotlarning devalvatsiyasiga olib keladi. Misol tariqasida, har bir giyohvand holati uchun chegirma funktsiyasini yaratish uchun bir guruh kanonik parametrlarni kiritish orqali plaseboya ko'ra, £ 35 mukofot uchun ~ 150 xaftani kechiktirish kerakligi, £ 100, ammo l-dopa ostida xuddi shunday devalvatsiya faqat 15 haftaning kechikishi bilan yuz berdi (Anjir. 2). Ko'rish tahlillari uchun ishlatiladigan kanonik parametr bashoratlari 0.0293 edi K Va 0.0019 for r (Barcha qiymatlari K hisobot haftalardagi vaqt birliklaridan hisoblab chiqilgan).

Ga ko'ra Pine va boshq. (2009), har bir sub'ekt uchun parametr hisob-kitoblari (sharoitlar bo'yicha) noldan katta bo'lib, vaqtincha diskontlashning muhim ta'sirini (p Bir lahzali yordam dasturining nochiziqligi (konkavligi) (0.001) vap <0.05). Vaqtinchalik tanlovning an'anaviy modellaridan farqli o'laroq (Mazur, 1987), bu erda tanlov natijasi faqatgina funktsiya K, bu erda ishlatiladigan model, shuningdek, tanlangan tezroq variantlarning soni ham bog'liq bo'ladi r (Qarang: Materiallar va uslublar) (Pine va boshq., 2009) va shuning uchun K o'zi impulsivlikni tanlashning sof o'lchovi emas. Bundan tashqari, taxmin qilingan parametrlarning aniqligi sub'ektlarning javoblarining stoxastikligi va izchilligiga bog'liq. Masalan, 13-sonli platsebo sinovidagi taxmin qilingan parametrlar qolgan ma'lumotlarga nisbatan anomal edi (qo'shimcha Jadval 1mavjud www.jneurosci.org as qo'shimcha material), bu masalaning ushbu sathda qarama-qarshilik ko'rsatgan bo'lishi mumkin. Mavzular bo'yicha taqqoslaganda, iloji boricha tezroq tanlovlar soni qabul qilingan predmetni (ikkitadan biri) tanlashga bog'liq.

Bundan tashqari, qarorlardagi kechikishlar sekinlashuvi aniqlanganini ko'rib chiqdik, chunki tanlovlar variantlar qadriyatlariga yaqinlashib borishi bilan bog'liq bo'lgan qiyinchiliklarga duch keldi va har qanday guruhdagi farqlar ushbu chorada aniq-ravshan bo'ladimi? Biz qaror qabul qilish kechikishi va har bir tanlovning qiyinchiliklari o'rtasidagi munosabatlarni baholash uchun regressiya qildik.V), taxmin qilingan parametr qiymatlari yordamida hisoblangan ikkita tanlov variantlari orasida. Plastoza (p <0.001), l-dopa (p <0.001) va haloperidol (p <0.001) shartlari, sub'ektlarning qaror kechikishi Δ ga oshdiV kichikroq, ya'ni variantlar orasidagi subyektiv qiymat o'rtasidagi farq kichrayib qoldi. Shu bilan birga, ushbu tadbirda giyohvandlik sharoitida umumiy farq yo'q edi. Bu shuni ko'rsatadiki, dopaminning manipulyatsiyasi qarorni tortish uchun berilgan vaqtga ta'sir qilmaydi yoki "otlaringizni ushlab turish" qobiliyatiga ta'sir qilmaydi va dürtüsellik bir birlik qurilma emasligini ilgari suradi (Evenden, 1999; Ho va boshq., 1999; Winstanley va boshq., 2004a; Dalley va boshq., 2008). Ushbu kuzatuv PD ning dopamin dorini statusi boshqa qaror vazifasida o'zgarish kechikishlaridagi o'zgarish bilan bog'liq emasligi haqidagi oldingi topilma bilan mos keladi (Frank va uning hamkorlari, 2007).

Subyektiv effektlar tomonidan aniqlangan uchta omilning o'zgarishini solishtirish tahlil qilindi Bond va Laden (1974), platsebo sharoitida kuzatilgan ballar o'zgarishiga nisbatan sezgirlik, qoniqish va xotirjamlik. Haloperidolda platsebo holatlarida farqlar mavjud bo'lib, ular orasida haloperidol (sindrom)p <0.05).

L-dopa ostida takomillashtirilgan impulsivlikni neyro darajasida qanday namoyon qilganini aniqlash uchun uchta (ortogonalizatsiyalangan) parametrik regressorni qo'lladik, U, Dva V, har bir variantni bizning modelimiz tomonidan belgilab qo'yilganidek, miya ko'rish ma'lumotlariga taqdim etish bilan bog'liq. Regressorlar har bir mavzu uchun, har bir sharoitda, barcha mashg'ulotlar davomida barcha sub'ektlarning tanlovi bo'yicha baholangan kanonik parametr qiymatlaridan foydalangan holda, miya faoliyati sharoitlari o'rtasida farq qilmaydigan nol gipoteza sinovida yaratilgan.

Dastlabki tahlilda biz uchta regressorning platsebo holatida korrelyatsiyasini oldingi topilmalarni (masalan,Pine va boshq., 2009). Bizning natijalarimiz (Qo'shimcha Natijalarmavjud www.jneurosci.org as qo'shimcha material) ilgari ko'rsatilganlar bilan mos edi D, Uva V ularning barchasi mustaqil ravishda kaudat yadrosi (boshqa hududlar qatori) bilan bog'liq. Bu qiymat pastki komponentlarini ajralmas tarzda kodlanadigan va undan keyin tanlovni boshqarish uchun ishlatiladigan umumiy qiymatni taqdim qilish uchun birlashtiradigan ierarxik, integral ko'rinishdagi variantlarni baholashni qo'llab-quvvatlaydi.

Tanqidiy fMRI tahlillari plastoza sharoitiga nisbatan lopa bo'yicha variantlarni baholashda asosiy xatti-harakatlarning farqiga qaratildi. Neytral faoliyatni taqqoslash uchun U, Dva V, har ikkisi uchun ham katta farqlar mavjud edi D va V, xatti-harakat natijasiga mos keladigan topilma. Xususan, biz chegirma omiliga bog'liq hududlarda faollikni sezdik D lopa ostida platsebo sharoitiga nisbatan (Anjir. 3a va Qo'shimcha Natijalarmavjud www.jneurosci.org as qo'shimcha material) va haloperidolning ta'siri yo'q (ya'ni platsebo va haloperidol holatidagi regressiya koeffitsientlari sezilarli darajada farq qilmadi). Ushbu hududlarga striatum, insula, subgenal singulat va lateral orbitofrontal korteks kirdi. Ushbu natijalar shuni ko'rsatadiki, ushbu viloyatlarning faolligi pensiya mukofotlari ko'proq kechikishi (yoki vaqtincha yaqinlashib borishi bilan ortib borishi)McClure va boshq., 2004; Tanaka va boshq., 2004; Kable va Glimcher, 2007; Pine va boshq., 2009) (Shuningdek qarang Qo'shimcha Natijalar platsebo uchun mavjud www.jneurosci.org as qo'shimcha material) l-dopada platsebo sharoitida nisbatan ko'proq belgilanadi, bu esa l-dopaning chegirma stavkasini oshirib, daromad olish uchun imtiyozni oshirganligi va shu tufayli keyingi mukofotlarga nisbatan ancha arzonroq mukofotlarni keltirib chiqaradi. Bundan tashqari, taxmin qilinganida sezilarli farq bo'lmaganligi kabi r Ushbu sinovlar bo'yicha parametr, biz hech qanday farq qilmadi U l-dopa va platsebo sinovlari o'rtasidagi faollik, l-dopaning mukofot yordami kodlashiga ta'sir qilmaganligini ko'rsatmoqda.

Shakl 3 

Subyektiv qiymat va diskont omiliga javoban (statistik parametrik xaritalar va parametr hisob-kitoblari) l-dopa va platsebo shart-sharoitlari orasidagi nöral faoliyatdagi farqlar. a, Chegirma faktoriga bog'liq bo'lgan hududlar (D) (ya'ni, mukofotning yaqinligi) ...

Avvalgi tadqiqotlar (Kable va Glimcher, 2007; Pine va boshq., 2009), shuningdek, faqat platsebo guruhini tahlil qilish, striatal hududlarni, boshqalar qatorida, diskontlangan yordam dasturini kodlashda (V). Bilan bog'liq hududlarni solishtirganda V, kaudat, insula va lateral inferior frontal hududlarda, l-dopada platsebo sharoitlari bilan solishtirganda pasayish kuzatildi (Anjir. 3b va Qo'shimcha Natijalarmavjud www.jneurosci.org as qo'shimcha material). Ushbu natija, ma'lum bir kattalik va kechikish mukofotini olish uchun subyektiv qiymatni (diskontlangan yordamchi) kodlayan hududlardagi faoliyatni qisqartirish l-dopa tomonidan yaratilganligini ko'rsatadi. Bu qisqarish temporal diskontlashning kuchayishi bilan bog'liq bo'lib, platseboga nisbatan bu holatda kichikroq (tezroq) variantlarni tanlashga olib keldi.

FMRI ma'lumotlari xuddi bir xil kanonik parametrlar majmuasidan foydalanganligi sababli (barcha shartlar bo'yicha, nol gipoteza ularning barchasi bir xilligini tekshiradi), bu topilmalar L-dopa bo'yicha diskontlash stavkasini oshirish orqali, xatti-harakatlar natijalariga muvofiq keladi. D, shunga mos ravishda, V va shuning uchun ham, tezroq mukofot uchun nisbiy afzalligi bor. Dopaminning diskontlangan dasturiy ta'minotini faqat kodlangan holatda, agar lopa holatida ko'proq faollik bilan qarama-qarshi natijani bashorat qilsangiz.

Xulq-atvor natijalarini tekshirish (1 stol, Anjir. 2) l-dopadan keyin impulsivlikning ko'payishi, ayrim sub'ektlarda boshqalarga nisbatan ko'proq ifodalanganligini ko'rsatdi. Shu asosda platsebo va l-dopa jarayonlarida tanlangan tezkor variantlar sonining farq skorini hisoblash yo'li bilan oldingi kontrastslarda kovaryant tahlil o'tkazdik. Ushbu o'lchov qanchalik katta bo'lsa, l-dopa tomonidan indüklenen dürtüsellik (diskont stavkalari) ortadi. Ushbu miqdorni kontrast bilan taqqoslashda kovaryat sifatida qaytarish D l-dopada platsebo sharoitidaAnjir. 3a), biz amigdala (ikki tomonlama)Anjir. 4). Chunki sub'ektlar bo'yicha tanlov ballaridagi farqlar sub'ektlarning ikkita variantni tanlashiga va kuchni oshirishga (ko'proq mavzularni kiritish imkoniga ega bo'lish) bog'liq bo'lganligi tufayli qisman ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lganligi sababli biz ushbu tahlilni takrorladik. taxmin qilingan farq K platsebo dan dopa sinovlariga qadar bo'lgan qiymatlar. Ushbu tahlil natijalari (qarang Qo'shimcha Natijalarmavjud www.jneurosci.org as qo'shimcha material), amigdala faoliyati va o'sish darajasi o'rtasidagi kuchli ijobiy munosabatni yana bir bor ko'rsatdi K platsebo dan lopa sinovlariga qadar. Ushbu natijalar, l-dopaning ta'siri ostida dürtüselliğe ta'sir qilish uchun shaxsiy mavzuni, amigdala javob darajasi vaqtinchalik yaqinlik darajasiga ko'ra modüle qilinganligini ko'rsatadi.

Shakl 4 

L-dopadan so'ng impulsivlikni oshirishda intersubjectning o'zgaruvchanligi. a, Statistika parametrik xaritasi chegirma omiliga nisbatan umumiy sezuvchanlik ko'rsatadigan joylarni ko'rsatdi (l-dopa minus platsebo sharoitida) va uning darajasi ...

muhokama

Dopaminning mavjud nazariyalari dopaminning qaror qabul qilish jarayonida, o'z navbatida, taxmin va nazoratga ruxsat beruvchi holat va qadriyatlarni yangilash uchun ishlatiladigan bashorat qilish xatosini vositachilik qilish deb hisoblangan taqdirda, mukofotni o'rganishdagi roliga e'tibor beradi. Ushbu modellar anomal dopaminli ishlov berishning tajribaga asoslangan holda (ya'ni, o'rganish yo'li bilan) impulsiv va qo'shadi xatti-harakatlarga olib kelishi mumkinligini ko'rsatish uchun ishlatilgan (Redish, 2004; Frank va uning hamkorlari, 2007; Dager va Robbins, 2009). Bu erda, impulsivlikning o'ziga xos tomoni reaktsiyalar va o'rganishdan qat'i nazar, mukofotlarning muddati va foydasi bilan bog'liqligi asosida aniq aniqlandi. Vaqtinchalik tanlovda qaror qabul qiluvchilar har xil o'lchamdagi va kechikishlar orasida tanlanishlari kerak. Bu ularning mavjud qiymatlarini taqqoslash uchun kelajakda foydali xizmatlarning qiymatini diskvalifikatsiya qilish yo'li bilan erishiladi. Bu doirada, dopamin potentsial ravishda ikkita alohida yo'l bilan dürtüsel tanlash mumkin (Pine va boshq., 2009) quyidagicha: daromadlarni kamaytirish marginal samaradorligi oshganligi natijasida (katta hajmdagi subduktsiya ani qiymatini kattaroq kattaliklarga nisbatan kamaytirishi mumkin) yoki kelgusidagi mukofotlarni takomillashtirishga erishildi. Bizning natijalarimiz shuni ko'rsatmoqdaki, dopamin foyda funktsiyasi bo'yicha sezilarli darajada ta'sir qilmasdan, diskontlash stavkasiga salbiy ta'sir ko'rsatadi. Bundan tashqari, ushbu xatti-harakatlar natijalari fMRI ma'lumotlari orqali mustaqil ravishda qo'llab-quvvatlandi, chunki l-dopaning ta'sir etuvchi asosiy farqi, mukofotlarni diskontlash bilan bog'liq hududlarda va shuning uchun ularning umumiy subyektiv qiymatiga bog'liq bo'lgan neyron javoblarning modulatsiyasi bo'lib, mukofotlarning haqiqiy foydasi. Xulosa qilib aytganda, ushbu tadqiqot dopaminning mukofot muddati uning yakuniy qiymatiga qanday qo'shilishini nazorat qiladi. Bu esa dopaminning inson tanlovi va, aksincha, impulsivlik kabi xususiyatlarni boshqaradigan yangi mexanizmni taklif qiladi.

Bizning natijalarimiz impulsivlik unitar tuzilish emas, shuningdek, impulsivlikning turli xil pastki turlari farmakologik va neyrobiologik (Evenden, 1999; Ho va boshq., 1999; Winstanley va boshq., 2004a; Dalley va boshq., 2008). Dopaminning ta'siri faqatgina tanlov natijalari asosida baholanadigan, ammo sizning otlaringizni ushlab turish masalasiga ta'sir ko'rsatmagan,Frank va uning hamkorlari, 2007) - variantlar diqqat bilan baholanganda, qaror qabul qilishni engillashtiradi (Botvinick, 2007; Pochon va boshq., 2008), shuningdek ko'zgu yoki tayyorgarlikning impulsivligi bilan bog'liq (Evenden, 1999; Clark va boshq., 2006).

Hech bir inson tadqiqotida dopaminning vaqtinchalik impulsivlikni oshirishga moyilligi hali namoyish etilmagan. Kemiruvchilarda avvalgi dopamin manipulyatsiyasi vaqt oralig'idagi tanlovda bir-biriga mos kelmaydigan ta'sir ko'rsatgan, ba'zilari dopaminning kuchayishi impulsiv tanlovning pasayishiga yoki dopaminning susayishi kuchayishiga olib kelishini ko'rsatmoqda (Richards va boshq., 1999; Kardinal va boshq., 2000; Wade va boshq., 2000; Isles va boshq., 2003; Winstanley va boshq., 2003; Van Gaalen va boshq., 2006; Bizot va boshq., 2007; Floresco va boshq., 2008), boshqalari aksincha, dozaga qarama-qarshi ta'sir ko'rsatadilar yoki ta'sirsizLogue va boshq., 1992; Charrier va Thiébot, 1996; Evenden va Ryan, 1996; Richards va boshq., 1999; Kardinal va boshq., 2000; Isles va boshq., 2003; Helms va boshq., 2006; Bizot va boshq., 2007; Floresco va boshq., 2008). Ba'zi bir omillar, masalan, manipulyatsiya oldindan tuzilgan yoki kechiktirilsa, kechikish vaqtida, presinaptik va postsinaptik dori ta'siriga, ishlatiladigan paradigma, ishlatilgan dori / retseptorlari, serotoninning ishtirok etishi , Va, ayniqsa, dori dozasi. Zamonaviy tanlovning insoniy tadqiqotlari o'z-o'zini boshqarishde Wit va boshq., 2002) yoki ta'siri yo'q (Acheson va de Wit, 2008; Hamidovich va boshq., 2008) dopamin funktsiyasini kuchaytirganda. Ushbu tadqiqotlarning aksariyati ampetamin yoki metilfenidat kabi monoaminergik stimulyatorlarni qo'llash orqali murakkablashadi, ular tez-tez dürtüselliği kamaytirmoqdalar. Ushbu tadkikotlar serotonin bilan birgalikda chiqarilishiKuczenski va Segal, 1997), bu vaqtinchalik tanlovning modulyatsiyasiga ham taalluqlidir. Xususan, serotonin funktsiyasini kuchaytirilishi vaqt oralig'idagi tanlovdagi impulsivlikni kamaytirish yoki aksincha (Wogar va boshq., 1993; Richards va Seiden, 1995; Poulos va boshq., 1996; Ho va boshq., 1999; Mobini va boshq., 2000) va serotonerjik neyronlarning yo'q qilinishi amfetamin ta'sirini (Winstanley va boshq., 2003). Bundan tashqari, keng miqyosli dalillarga asoslanib, amfetaminning o'rtacha dozalari presinaptik effektlar bilan dopamin nörotransversiyasini kamaytiradi, bu ko'plab avvalgi tadkikotlar uning dozaga bog'liq ta'sirini va uning terapevtik samaradorligini (o'rta dozalarda) tushunish mumkin. evaziga hiperdopaminerjik ADHD (Seeman va Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto va boshq., 2001; de Wit va boshq., 2002). l-Dopa ilgari impulsiv tanlovga ta'sir qilish uchun ishlatilmagan va ehtimol dopaminning roli uchun ko'proq ishonchli va to'g'ridan-to'g'ri dalillar keltiradi. Garchi l-dopa noradrenalinning ko'payishiga olib kelishi mumkin va uning aniq ta'sir qilish tartibi yaxshi tushunilmagan bo'lsa-da, noradrenalin vaqt oralig'idagi tanlovni tartibga solishda muhim rol o'ynaydi (Van Gaalen va boshq., 2006). Bundan tashqari, l-dopaning bu erda qo'llanilgan sub'ektiv farqlanmalarni qo'lga kiritmagan sub'ektiv ta'sirga olib kelishi mumkin bo'lishi mumkin.

Dopaminerjik antagonist haloperidolni kiritish bilan platseboga nisbatan impulsivlikning mos keladigan pasayishini topa olmaganligimiz bir qator omillarni aks ettirishi mumkin. Bularga haloperidolning o'ziga xos bo'lmagan va keng tarqalgan farmakologik ta'sirlari yoki dozalari kiradi - ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, haloperidol D2 autoreseptoriga presinaptik ta'siridan kelib chiqqan holda dopaminni paradoksal ravishda kichik dozalarda kuchaytirishi mumkin (Frank va O'Reilly, 2006). Bundan tashqari, preparatning ta'sirchanligi, shu jumladan ehtiyotkorlikning pasayishi, ma'lumotlar shov-shuvini keltirib chiqarishi mumkin. Keyinchalik tadqiqotlar dopamin funktsiyasidagi pasayish odamlarda dürtüselliği azaltabileceğinin baholash uchun yanada aniq dopamin antagonistlerini foydalanishi kerak.

Dopamin, ibtidoiy savodli xatti-harakatlarda yondashish va tugatish (masalan,Parkinson va boshq., 2002). Bunday ta'sirlar rag'batlantiruvchi ta'sirchanlikni shakllantirishda katta rol o'ynaydi (Berridge, 2007; Robinzon va Berrij, 2008) va o'rganish uchun hisob-kitob qilishni qiyinlashtiradi. Dopamindan shartsiz va shartli javoblarning vositachiligi Pavlovning impulsivligi tushunchasiga taalluqlidir, bu erda asosiy va tabiiy qiymatlar bilan bog'liq bo'lgan javoblar oddiy, evolyutsionerlik bilan aniqlangan xatti-harakatlar bilan birgalikda faoliyat yuritadigan va ba'zida raqobatlashadigan boshqa nazorat mexanizmlari, maqsadli va maqsadga yo'naltirilgan harakat (Dayan va boshq., 2006; Seymour va boshq., 2009). Muhimi, bu "Pavlovning qadriyatlari va amallari" xarakterli ravishda bo'shliqlarga va vaqtinchalik yaqinliklarga bog'liq va shunday qilib, dopaminning vaqtinchalik chegirmalarning aniq nisbatlarini nazorat qila oladigan bir mexanizmni ta'minlaydi. Agar bunday operatsiyani bajarishda dopaminning ta'sirchanligi past bo'lsa, unda bu tug'ma (Pavlovian) javob tizimi hozirgi vaqtda baholanganidan ko'ra ancha keng ma'noda ishlaydi, chunki bu topshiriqdagi yutuqlar kamida 1 hafta. Ushbu tushuntirish tizimni (limbik sohalarda joylashgan) selektiv dopaminerjik rivojlanish g'oyasiga qarama-qarshi bo'lib, faqat qisqa muddatli mukofotlarniMcClure va boshq., 2004). Bunday duel-tizim hisobini oldingi tadqiqotlar bilan murosaga kelish qiyin bo'ladi (Kable va Glimcher, 2007; Pine va boshq., 2009), shuning uchun limbik joylar barcha kechikishlar vaqtida mukofotlanadi.

Bunday hisob-kitoblar ma'lumotlarimizda kuzatilgan dopaminga bog'liq dürtüselliğe amigdala'ya bog'liq duyarlılığa haqida muhim savollar tug'diradi. Bu erda, amigdala harakati javob D l-dopadan keyin qanday xatti-harakatlarning yanada kuchayishiga olib keldi. Pavlov-instrumental klubi (PIT) da amigdala va striatum o'rtasidagi bog'liqlikka bog'liq bo'lganKardinal va boshq., 2002; Seymour va Dolan, 2008) va ifodasi dopamin (Dickinson va boshq., 2000; Lex va Hauber, 2008), Pavlovning tuyadi tuyg'usi mukofotlar uchun javobni oshiradi. Ayniqsa, bu ta'sirga individual ta'sir ko'rsatish amigdala faoliyati bilan bog'liq (Talmi va boshq., 2008), amigdala birinchi darajali shartli va shartsiz mukofot qiymatlari instrumental (odatiy va maqsadga yo'naltirilgan) tanlashga qanchalik ta'sir qilishini o'zgartirishni taklif qilishi mumkin. Agar shunday bo'lsa, u vaqt oralig'idagi tanlovda bir vaqtning o'zida va mukofotni taqdim etishni amigdala qaram mexanizm orqali takomillashgan temporal impulsivlikni keltirib chiqarishi mumkinligini taxmin qiladi. Ko'krak kasalliklarida bazolateral amigdala lezyonlari kemiruvchilarda tanlov impulsivligini oshiradi (Winstanley va boshq., 2004b), hozirgi ma'lumotlarga asoslangan holda kutishimizga qarshi bo'lgan kuzatuv. Bundan farqli o'laroq, amigdala faoliyati oldindan fMRI tadqiqotida temporal diskontlashning kattaligi bilan bog'liq bo'lganHoffman va boshq., 2008). Ushbu muammolar odamlarda bu farqli bashoratlarni muntazam ravishda sinab ko'rishga imkon beradigan kelgusidagi tadqiqotlar uchun asos yaratadi.

Natijada, bu natijalar yanada keng klinik nuqtai nazardan gapiradi va dipamin disregülasyon sindromi, giyohvandlik va ADHD'de, striatal dopamin suv toshqini yoki hiperdopaminerjik vaziyatlar bilan bog'liq bo'lgan dürtüsel va talabga javob harakatlar o'sishining nima uchun, deb açıklanmaktadır. sezuvchanlik (Solanto, 1998, 2002; Seeman va Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinzon va Berrij, 2008; Dager va Robbins, 2009; O'Sullivan va boshq., 2009). Ushbu tezisni qo'llab-quvvatlash uchun, Voon va boshq. (2009) impuls nazorati buzilishi bo'lgan PD bemorlarida dopamin dori-darmonlari holati vaqtinchalik diskontlash stavkalarining oshishi bilan bog'liqligini aniqladi. Xulosa qilib aytganda, bu erda keltirilgan natijalar dopaminning odamlarda impulsivlikni kuchaytirish qobiliyatini namoyish etadi va vaqtinchalik diskontlash sharoitida impulsiv tanlovni modulyatsiya qilishdagi roli to'g'risida yangi tushuncha beradi. Ushbu topilmalar, qaror qabul qilish paytida dopamin faolligini oshiruvchi omillar, masalan, mukofotlarning hissiy sifatlari mavjud bo'lganda, odamlar vaqtinchalik impulsivlik davrlariga moyil bo'lishlari mumkin.

Qo'shimcha materiallar

suppl info

rahmat

Ushbu ishni RJDga berilgan Goodcome Trust dasturi granti bilan moliyalashtirdi va APni Tibbiy Tadqiqotlar Kengashi talabasi qo'llab-quvvatladi. K. Friston, J. Roiser va V. Curranga rejalashtirish, tahlil qilish va tushuncha muhokamalar uchun yordam berish uchun minnatdormiz.

Manbalar

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion sog'lom yosh kattalardagi e'tiborni yaxshilaydi, ammo impulsiv harakatlarga ta'sir qilmaydi. Exp Klinik Psixofarmakol. 2008; 16: 113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Ajablanadigan mukofotlar: takrorlanuvchanlik va impulsni nazorat qilishning xatti-harakatlar nazariyasi. Psychol Bull. 1975; 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Dopaminning mukofotdagi roli haqidagi munozaralar: rag'batlantirish uchun ish. Psixofarmakologiya. 2007; 191: 391-431. [PubMed]
  4. Bikel WK, Marsch LA. Giyohvandlikka qaramlikning xatti-harakatlarga asoslangan iqtisodiy tushunchasiga: kechiktirish-diskontlash jarayonlari. Qo'shadi. 2001; 96: 73-86. [PubMed]
  5. Bikel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Narkomaniya va neyrokonomika: raqobatlashuvchi neyron tizimlar va vaqtinchalik chegirmalar. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2007; 90 (Suppl 1): S85-S91. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  6. Bizot JK, Chenault N, Houzé B, Herpin A, Devid S, Pothion S, Trovero F. Metilfenidat balog'at yoshidagi Wistar kalamushlarida impulsiv xulq-atvorini pasaytiradi, lekin kattalar Wistar, SHR va WKY kalamushlarida emas. Psixofarmakologiya (Berl) 2007; 193: 215-223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Raqobatning sub'ektiv tuyg'ularida analog skalalarni qo'llash. Br J Med. Psychol. 1974; 47: 211-218.
  8. Botvinick MM. Qarama-qarshiliklarni kuzatish va qaror qabul qilish: oldingi singulat funktsiyasi bo'yicha ikkita perspektivni o'zaro muvofiqlashtirish. Cogn Behav Neurosci ta'sir qiladi. 2007; 7: 356-366. [PubMed]
  9. Kardinal RN, Robbins TW, Everitt BJ. Sichqoncha bilan signalizatsiya qilingan va bekor qilinmagan kechiktirilgan birikmalarni tanlashda d-amfetamin, xloridazepoksid, alfa-flupentikol va yurish-turish manipulyatsiyasi ta'siri. Psixofarmakologiya. 2000; 152: 362-375. [PubMed]
  10. Kardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Diqqat va motivatsiya: amigdala, ventral striatum va prefrontal korteksning ahamiyati. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Kardinal RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbik kortikostriatal tizimlar va kechiktirilgan mustahkamlash. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiöbot MH. Kechiktirilgan nazoratchilar o'rtasida tanlovni o'z ichiga olgan amaliyot paradigmasiga ta'sir ko'rsatadigan retseptlarga psixotrop preparatlar ta'siri. Farmakol Biochem Behav. 1996; 54: 149-157. [PubMed]
  13. Klark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Mavjud va eski moddiy foydalanuvchilarda ko'zgu ta'sirchanligi. Biol psixiatriyasi. 2006; 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Shaxsiyat, giyohvandlik, dopamin: Parkinson kasalligi haqidagi tushunchalar. Neyron. 2009; 61: 502-510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Dürtüselliğin nevropakrömül mexanizmlari: fronto-striatal tizimlar va ishlab neyrokimya. Farmakol Biochem Behav. 2008; 90: 250-260. [PubMed]
  16. Dayan R, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Qiymatning noto'g'ri tutilishi va irodaning intizomi. Neural Networks. 2006; 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Orbitofrontal korteksdagi fMRI tadqiqotlar uchun optimallashtirilgan EPI. Neuroimage. 2003; 19: 430-441. [PubMed]
  18. da Wit H, Enggasser JL, Richards J.B. D-amfetaminni o'tkir qabul qilish sog'lom ko'ngillilarda dürtüselliği kamaytiradi. Neyropopsikofarmakologiya. 2002; 27: 813-825. [PubMed]
  19. Dikkinson A, Smit J, Mirenovich J. Dopamin agonistlari bo'yicha Pavloviyning va instrumental ta'limning dissotsiatsiyasi. Behav Neurosci. 2000; 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Dürtüsellik turlari. Psixofarmakologiya. 1999; 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Kalamushlarda dürtüsel xatti-farmakolojisi: dori-darmonlarni ta'sir qilish ta'siriga ta'sirini kamaytirishning turli kechikishlar bilan ta'siri. Psixofarmakologiya. 1996; 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresko SB, Tse MT, Goss-Sharifi S. Dopaminergik va glutamaterjik regeneratsiya va kechiktirishga asoslangan qarorlarni qabul qilish. Neyropopsikofarmakologiya. 2008; 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. Inson idrokida striatal dopamin funktsiyasining mexanistik hisobi: kabergolin va haloperidol bilan psixofarmakologik tadqiqotlar. Behav Neurosci. 2006; 120: 497-517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Otlaringizni ushlab turing: parkinsonizmda dürtüsellik, chuqur miya stimulasyonu va dori. Ilmiy. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovich A, Kang UJ, de Wit H. Sog'lom ixtiyoriylarda dag'allik va idrok bo'yicha past-o'rta darajada o'tkir dozalarda pramipeksolning ta'siri. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell Sh. Chidamli va D-amfetaminning inbred sichqonlardagi impulsivlikka ta'siri (kechiktirishni diskontlash). Psixofarmakologiya (Berl) 2006; 188: 144-151. [PubMed]
  27. "Muvaffaqiyatli tanlash" xulq-atvorining miqdoriy tahlilidagi nazariya va usul: psixofarmakologiyaga taalluqli tushunchalar. Psixofarmakologiya. 1999; 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell Sh. Ketma-kichkintoyning metamfetaminga qaram bo'lgan bemorlarga kechikish vaqtida aktivlashuvi. Psixofarmakologiya. 2008; 201: 183-193. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Yangi operanda kechiktirilgan takomillashtirilgan vazifani qo'llash orqali sichqonlarda dürtüselliği o'lchash: davranışçı manipülasyon va D-amfetamin ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 2003; 170: 376-382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Vaqtinchalik tanlov davomida sub'ektiv qiymatning neytral korrelyatsiyasi. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625-1633. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Metilfenidatning hujayra dopamin, serotonin va norepinefringa ta'siri: amfetamin bilan solishtirish. J Neurochem. 1997; 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber Uilyam Dopamin D1 va D2 retseptorlari yadroidagi accumbens yadrosida va qobiqda Pavlovyen-instrumental transferga yordam beradi. Mem. 2008; 15: 483-491. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Vang RY, Geary N, Schachter S. Cocaine kalamushlarda o'zini nazorat qilishni pasaytiradi: oldingi hisobot. Psixofarmakologiya. 1992; 109: 245-247. [PubMed]
  34. May JK, Assheuer J, inson miyasining Paxinos G. Atlas. Ed 2 Akademik; San-Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Kechiktirilgan mustahkamlashni o'rganish uchun sozlash tartibi. In: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, tahrirlovchisi. Xulq-atvorning miqdoriy tahlillari. Vaqtni kechiktirish va aralashadigan hodisalarning mustahkamlash qiymatiga ta'siri. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. 55-73-sahif.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Alohida neyron tizimlar darhol va kechiktirilgan pul mukofotlarini qadrlaydi. Ilmiy. 2004; 306: 503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Azonni MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Markaziy 5-gidroksitriptamin tushkunligini vaqt oralig'idagi tanlovga ta'siri: miqdoriy tahlil. Psixofarmakologiya (Berl) 2000; 149: 313-318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lis AJ. Dopamin disregulyatsiyasi sindromi: uning epidemiologiyasi, mexanizmlari va boshqaruvi haqida umumiy ma'lumot. CNS dorilar. 2009; 23: 157-170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Kardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lacheenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens dopaminning kamayishi, shuningdek, tuyadi, Pavlovning yondashuv xulq-atvorini bajarish va samaradorligini pasaytiradi: mesoakmomblarning dopamin funktsiyasi uchun ta'sir. Behav Brain Res. 2002; 137: 149-163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Insonning miyasida vaqt davomida marginal yordamni kodlash. J Neurosci. 2009; 29: 9575-9581. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Qaror qarama-qarshiligining funktsional ko'rinishi. J Neurosci. 2008; 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfloramin va 8-OHDPAT uzatishni ta'minlovchi paradigmda impulsivlikni modul qiladi: spirtli ichimliklarni iste'mol qilish bilan bog'liqligi. Behav Farmakol. 1996; 7: 395-399. [PubMed]
  43. Redish AD. Hisoblash jarayoni sifatida giyohvandlik muammosiga aylandi. Ilmiy. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Serotonin tushishi sichqonlarda impulsiv xatti-harakatni kuchaytiradi. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Metamfetaminning sozlash miqdori bo'yicha ta'siri, kalamushlarda dürtüsel xatti-harakatlar modeli. Psixofarmakologiya. 1999; 146: 432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Narkomaniyaning rag'batlantiruvchi sensitizatsiya nazariyasi: ayrim dolzarb masalalar. Filos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3137-3146. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  47. Sagvolden T, serjant JA. Miya disfunktsiyasidan xatti-harakatlarga e'tiborni tortish / hiperaktivlik buzilishi. Behav Brain Res. 1998; 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman R, Madras BK. Anti-hiperaktivlik dori vositalari: metilpheniya va amfetamin. Mol psixiatriyasi. 1998; 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman R, Madras B. Metilfenidat dopaminni dazmollashni kuchaytiruvchi dopaminni ko'taradi: gipoteza. Behav Brain Res. 2002; 130: 79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emotion, qaror qabul qilish va amigdala. Neyron. 2008; 58: 662-671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida V, Dolan R. Boshqa ta'lim. Front Behav Neurosci. 2009; 3: 23. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  52. Solanto MV. Diqqat-nuqsonli hiperaktivlik buzilishida ogohlantiruvchi preparatlarning neyropopsikofarmakologik mexanizmlari: tekshirish va integratsiya. Behav Brain Res. 1998; 94: 127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. AD / HD dopamin disfunktsiyasi: klinik va asosiy nevrologiya tadqiqotlarini integratsiyalash. Behav Brain Res. 2002; 130: 65-71. [PubMed]
  54. AD / HDda dürtüsellik o'lchovlari sifatida gecikmeyi qabul qilish va javob inhibisyonunun ekologik asoslari, bu bilan bir qatorda, AD / HD'de dürtüsellik o'lchovlari sifatida, Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. AD / HD ning NIMH multimodal davolash ishi. J Abnorm Child Psychol. 2001; 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Inson miyasining stereotaksik atlasi. Thieme Publishing Group; Shtuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Inson-Pavlov-instrumental yo'llash. J Neurosci. 2008; 28: 360-368. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamavaki S. Yaqin-atrofda va kelajakda erishilgan yutuqlarning prognozi kortikosvalli ganglion ildizlarini farqli ravishda ishga tushiradi. Nat Neurosci. 2004; 7: 887-893. [PubMed]
  58. Van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Dopinganergik nörotransmisyonun dürtüsel qaror qabul qilishda tanqidiy ishtiroki. Biol psixiatriyasi. 2006; 60: 66-73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea S, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandes H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Dopamin agonistlari bilan bog'liq impulslarni nazorat qilish xatti-harakatlarida impulsiv tanlov va javob. Psixofarmakologiya (Berl) 2009; 207: 645-659. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards J.B. Sichqonlarda dopingarxik preparatlarni kechiktirilgan mukofotga impulsiv xatti-harakatlar ta'siri. Psixofarmakologiya. 2000; 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Global 5-HTning yo'qolishi amfetaminni kalamushlarda kechiktiruvchi-diskontlash vazifasiga ta'sirchan tanlovni kamaytirish qobiliyatini susaytiradi. Psixofarmakologiya. 2003; 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Fraktsiyalashning impulsivligi: markaziy 5-HT tozaligining ta'sirchan harakatlarning turli tadbirlariga zid keluvchi ta'sirlari. Neyropopsikofarmakologiya. 2004a; 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Kardinal RN, Robbins TW. Bazilateral amigdala va orbitofrontal korteksning impulsiv tanlovdagi ishtiroki. J Neurosci. 2004b; 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. DEHBga nisbatan dürtüselliğin o'zini tutish modellari: klinik va preklinik tadqiqotlar orasidagi tarjima. Klinik Psychol Rev. 2006; 26: 379-395. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Kechiktirilgan nazoratchilar orasida tanlashda ko'tarilgan 5-gidroksitriptaminerjik yo'llarning zararlanishiga ta'sir ko'rsatdi. Psixofarmakologiya. 1993; 113: 239-243. [PubMed]