- Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
- 2014 X-12 da chop etildi. doi: 10.1155/2014/109786
PMCID: PMC4075088
Mauro Pettorruso, 1,* Luisa De Risio, 1 Giovanni Martinotti, 2 Marko Di Nikola, 1 Filippo Ruggeri, 1 Janluiji Conte, 1 Massimo Di Giannantonio, 2 va Luigi Janiri 1
Ushbu maqola tomonidan keltiriladi PMCdagi boshqa maqolalar.
mavhum
DSM-5 tomonidan patologik qimor yoki qimor o'yinlari buzilishidir. Bugungi kunda uning patofizyologiyasi to'liq aniqlanmagan va qimor shikastlanishi uchun FDA tomonidan tasdiqlangan davolanish yo'q. Glutamat asab tizimidagi asosiy ogohlantiruvchi nörotransmiter bo'lib, yaqinda o'ziga qaram ishlarning patofizyologiyasida ishtirok etdi. Ushbu maqolada, PG glutamat tizimini modul sifatida ishlatiladigan dori sinfiga tegishli adabiyotni ko'rib chiqamiz. Qo'shilganlik va chiqarib tashlash mezonlari bo'yicha jami 19 tadqiqotlar kiritildi. Gambling xatti-harakatlarining samaradorligini va tegishli klinik registrlarni aniqlash uchun (glutamatergic dorilar (N-asetilsististon, memantin, amantadin, topiramat, akamprosat, baklofen, gabapentin, pregabalin va modafinil) , va kognitiv belgilar). Natijalar PG ning patofizyologiyasi va davolashda yaxshiroq tushunish uchun muhokama qilindi. Natijada, glutamaterjik nörotransmisyonun manipülasyonu, qimor bozukluklarının davolash uchun ishlab chiqilgan terapötik ajanların rivojlanishida umid baxsh etadi. Keyinchalik tadqiqotlar kerak. Nihoyat, biz ushbu tadqiqot sohasidagi kelajakdagi yo'nalish va muammolarni taklif qilamiz.
1. Fon
Patologik qimor (PG) doimiy va qobiliyatsiz qimor o'yinlari bilan tavsiflanadi, bunda jismoniy shaxslar jiddiy salbiy oqibatlarga qaramay tez-tez va takrorlangan qimor epizodlari bilan shug'ullanadilar [1]. Qimor buzilishi butun dunyo bo'ylab kattalar uchun 0.2-5.3% ni ta'sir qiladi; bu xatti-harakatlarning buzilish oqibatlari odatda bemorlarning va ularning oilalarining hayotiga jiddiy zarar etkazadi. Bugungi kunga kelib, o'n yil mobaynida qattiq tekshiruvlarga qaramasdan, PG uchun FDA tomonidan tasdiqlangan davolash yo'q va samarali davolash strategiyasi juda qiyin. So'nggi paytlarda PG moddani ishlatishning diagnostik toifasiga kiritilgan va Psixik buzilishlarni diagnostikasi va statistik qo'llanmasining (DSM-V) 5-sonli nashriga qo'shilgan xulosalar.
Glutamat (Glu) asab tizimidagi asosiy ogohlantiruvchi nörotransmiterdir. Yaqinda, giyohvandlik Glu homeostazidagi o'zgarishlarga qarab, ekologik vaziyatni bartaraf etishda giyohvand moddalarni qidirishni oldini olish qobiliyatining yomonlashuvi natijasida sezgirlangan dopamin (ULAR) va N-metil-D- aspartat (NMDA) glutamaterjik retseptorlari [2]. Gluning chiqarilishini blokirovkalash, giyohvand moddalarni qidirishda, shuningdek, modda foydalanish buzilishi bo'lgan bemorlarni ham oldini oldi [3, 4]. PG va giyohvandlik bilan bog'liq klinik va biologik o'xshashlik [5] PG kasalligiga giyohvandlikni davolashda ishlatiladigan dori-darmonlardan foyda keltirishi va giyohvandlik uchun patofizyolojik modellar PG bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.
Ushbu maqolada, PG'de glutamaterjik nörotransmisyonun modul bo'lgan dorilar haqida mavjud bo'lgan adabiyotda ko'rib chiqamiz. Bundan tashqari, PG ning nörobiologiyasida mavjud gipotezalarni, glutamaterjik nörotransmisyona va boshqa nörotransmitterlerle bo'lgan shovqinlarga e'tibor qaratamiz. Glutamatergic preparatlardan foydalangan holda klinik tadqiqotlar va xulosalar to'plami PG kasalliklarida qimor harakatlarining samaradorligini va tegishli klinik registri (intizorlik, ajralib chiqish va kognitiv alomatlar) haqida ma'lumot beradi. Natijalar PG ning patofizyologiyasini va davolash jarayonini yaxshiroq tushunish uchun muhokama qilinadi. Nihoyat, biz ushbu tadqiqot sohasidagi kelajakdagi yo'nalish va muammolarni taklif qilamiz.
2. Usullari
Ikkita sharhlovchilar bir xil bibliografik qidiruv va ma'lumotlar chiqarish protokoli bo'yicha ushbu sharhda alohida qatnashdilar. Bibliografik qidiruv yanvarda 2014 da Medline, Scopus va Google Scholar ma'lumotlar bazasini kompyuterlashtirilgan tekshiruvdan iborat edi. So'nggi o'n yil ichida nashr etilgan ingliz tilini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar ko'rib chiqildi. Biz quyidagi so'rovlarni qo'lladik: "glutamat" bilan birlashtirilgan va N-asetilsisteyin, memantin, amantadin, akamprosat, topiramat, lamotrigin, baklofen, gabapentin, pregabalin, modafinil, riluzol kabi neyrotransmit-modulyatsiya qiluvchi glutamaterjik naychalar ro'yxati bilan birga " dizocillin, LY354740, D-sikloserin, metadon va dekstrometorfan. Qidiruv dastlab 99 natijalarini berdi. So'ngra biz har bir maqolaning tegishli arizalarini, shu jumladan, mavzu bo'yicha ilgari tadqiqotlar bilan tanishtirdik.
99 ta maqola maqolasidan 19 (Shakl 1) quyidagi mezonlarga asoslanadi: (a) maqsadli muammo PG; (b) mavhum bo'lishi mumkin; (c) nashr asl nusxada, sharhlardan tashqari; (D) tadqiqot PG sub'ektlari bo'yicha neyrobiologik yoki klinik tadqiqotlar.
1 stol Tadqiqotga kiritilgan moddalardan tegishli ma'lumotlarni taqdim etadi: giyohvand moddalar, dozaj, o'quv rejasi, namunaviy o'lcham va maqsadli populyatsiya, usullar, bilimlarning natijasi va qimor natijalari bo'yicha asosiy ma'lumotlar.
3. Addictive Behaviorsda Glutamatergic Transmission: Patologik qimor uchun moslik
Glu MSSdagi eng keng tarqalgan eksitatori nörotransmiter bo'lib, uning ta'siri ikki xil retseptorlari bilan reglamentlanadi: ionotrop (iGlu) va metabotropik (mGlu) retseptorlari. Ionotrop retseptorlar Glu bilan birikganda, natriy va kaliy kationlarining oqishini kuchaytiradi, bu membranani depolarizatsiya qilishga olib keladi [19]. Ular uchta subtipaga bo'lingan: N-metil-D-aspartat (NMDA), α-amino-3-gidroksi-5-metil-4-izoazol-propionik kislota (AMPA) va kainat. Metabotropik retseptorlari G protein bilan bog'langan retseptorlari bo'lib, ular ketma-ketliklarning homologiyasi, signallarni uzatish mexanizmi va ularning farmakologik tanlovi asosida uchta guruhga (I, II va III) bo'linadi [20]. Metabotropik retseptorlari asosan limbik va frontal joylarda joylashgan bo'lib, ular odatda giyohvandlik mexanizmlariga jalb qilingan. Xususan, I guruhining retseptorlari dori-darmonlarni kuchaytiruvchi ta'sirini tartibga solishda muhim rol o'ynaydi, shuning uchun II tip retseptorlari dori-darmonlarga uzoq muddatli maruziyet va chiqarilish sindromi natijasida yuzaga kelgan sinaptik o'zgarishlarga taalluqlidir [21]. Har qanday moddaning suiiste'mol qilinishidan so'ng, limbik sistemada va prefrontal korteksda glutamaterjik transmissiya uchraydi. Bu, birinchi navbatda, DAning katta miqdorda chiqarilishiga va shuningdek, DAga bog'liq ta'sirlarga olib keladi. Ayniqsa, sezuvchanlik, istak, relapse va mustahkamlash kabi hodisalar dopaminerjik va glutamaterjik tizimlardagi o'zgarishlar bilan bog'liq bo'lsa-da, modda foydalanishga bog'liq bo'lgan muayyan kontekst va shartli harakatlar asosan glutamaterjik mexanizmlarga bog'liq [22]. Umuman olganda glutamaterjik-dopaminerjik tizim ("akumbens" yadrosida) "preparatni qidirish" ning boshlanishi uchun javob beradi, ammo relapse faqat glutamaterjik tizimni o'z ichiga oladi [23]. Limbik mintaqalarda hujayra tashqari glutamat darajasining pasayishi psixostimulyatorlardan chiqarib yuborilish sindromi bilan chambarchas bog'liq; metabotropik glutamat retseptorlari agonistlari o'zboshimchalikni kamaytirish va kompensatsiya mexanizmi orqali relapsni oldini olish kabi ko'rinadi. Bundan tashqari, metabotropik retseptorlarning antagonistlari kokain, nikotin va spirtli ichimliklarning xulq-atvor ta'siriga to'sqinlik qiladi va NMDA antagonistlari opiat, spirtli ichimliklarni va sedativ siqilish sendromlarini davolash uchun potentsial nomzodlardir [24].
PG asosan miya DA va Glu tomonidan modulyatsiyalanishi mumkinligi taxmin qilingan bo'lsa-da, topilmalar farqli. ULARNING, mukofotlash, mustahkamlash va o'ziga qaram qiladigan xatti-harakatlarga daxldor. Giyohvandlikka chalinganlikda ma'lumotlar presinaptik va postsinaptik darajalarda hipodopaminerjik holatning mavjudligini qo'llab-quvvatlaydi [25]. DA versiyasi o'rganishni kuchaytirishi mumkin [26, 27], Glu kortikostriatal tizimda uzoq davom etuvchi neyrokodatgachatlarga ta'sir etishi mumkin, bu retsidivlikning davom etuvchi zaiflikdagi niyatli neyro substratini ifodalaydi [2]. Glu o'rganish va xotirada ishtirok etadi va turli xil Glu retseptorlarini faollashtirishi mumkin, shu jumladan miya hududlarida ifodalangan NMDA retseptorlari [2]. Nucleus akumbensidagi Glu darajalari reward-qidirish harakatlariga vositachilik qiladi [2]. Patologik qimor o'yinchilar qimor epizodlari davomida euphoric his-tuyg'ularini bildiradilar, bu modda modda foydalanishda "yuqori" bilan solishtiriladi va shu sababli ularni qimor o'yinlariga ko'proq moyil qiladi. Bundan tashqari, dastlabki hisobotlar odatda stimulyatsiya sifatida qabul qilingan ogohlantirishlarga javob sifatida hedonik imkoniyatlarning kamayishini ko'rsatdi [28]. Qisqa davomli qimor o'yinlari orqali xatti-harakatlarning ta'rifi kuchaytiriladi va replikativ ta'sirni kuchaytiradi, bu esa o'z-o'zidan o'tkir hodisalarga olib kelishi va DA neyrotranslyatsiyaning yanada kengayishiga olib kelishi mumkin. Nihoyat, davomli qimor va keyinchalik o'zgargan DA nörotransmisyonu mezolimbik-prefrontal glutamaterjik yo'llarda neyrooadaptatsiyaga olib kelishi mumkin [29]. Surunkali dori sotib olish ventral striatum va limbik korteksda glutamaterjik nörotransmisyonun nöroyaptasyonuyla bog'liq [30]. Bundan tashqari, nishonga ta'sir qilish prefrontal korteksdan yadro gulumbozlarining glyutamaterjik neyronlarning kuchli proektsiyalariga bog'liq [31]. Yutuqlarni yaqindan kuzatib boruvchi takroriy xatti-harakatlar hujayra tashqari Glu darajasini oshiradi [32]. Bir tekshiruvda, NMDA retseptorlari bilan bog'langan glutamik va aspartik kislotaning miya omurilik suyuqligi (CSF) darajasi PG kasalliklarida nazorat ostidagi predmetlar bilan taqqoslaganda yuqori bo'ldi [33]. Glu homeostazidagi muvozanat nefroplastikada o'zgarishni keltirib chiqaradi, bu esa prefrontal korteks va nukleus akumbenslar o'rtasidagi aloqani buzadi, shuning uchun mukofotlash uchun mo'ljallangan xatti-harakatlarga qo'shilishga yordam beradi, masalan, PG [34].
4. Patologik qimorda glutamaterjik davolash strategiyalari
Glyutamatergik nörotransmisyonun manipülasyonu, giyohvandlik va xatti-odatiy munosabatlarni davolash uchun shifo topdi terapötik xodimlari rivojlantirish uchun nisbatan yosh, lekin umid beruvchi bir yo'lidir [10, 35]. Glyutamatergik translyatsiyaga ta'sir ko'rsatadigan ligandlar giyohvandlikning oldini olishda, shuningdek, patologik qimor kabi har xil qiziqishlarga qaramliklarning mavjudligini ko'rsatadigan muhim dalillar to'plangan. Glyutamatergik sistema nevrologiya va ruhiy kasalliklar davolash uchun muhim ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatadi [36] va bu PG-da qimmatbaho maqsadga ega bo'lishi mumkin [37].
4.1. N-asetilsisteyin
N-asetiltsistein (NAC), tsistein old dori va aminokislotalar, yadrodagi akumbenslarda Glu kontsentratsiyasining ekstrasellullar darajasini ko'tarishi mumkin va moddaning o'ziga xosligini davolashda dastlabki samaradorlikni ko'rsatdi [38, 39]. NAC inhibitor metabotropik Glu retseptorlarini rag'batlantirishlari mumkin, bu esa glutamatning sinaptik susayib ketishiga sabab bo'lishi mumkin. Yuqumli populyatsiyalardagi tadqiqotlar, NACning mukofotga layoqatli xatti-harakatlarini kamaytirishda samarali ekanligini ko'rsatadi [40] va PG da dastlabki ma'lumotlar dalda beradi.
NAC kichik o'yinlarda qimor o'yinlarini va xatti-harakatlarini pasaytirishda (PG-YBOCS uchun o'zgartirilgan Yel-Brown Obsesif kompulsiv o'lchovdagi past ko'rsatkichlar) samarali ekanligi aniqlandi [14]. Yigirma etti PG sub'ekti (12 ayol) 8 haftasida NAC bilan davolash (o'rtacha doz 1476.9 ± 311.3 mg / kun). Respondentlar 6 haftalik ikki martali ko'r-ko'stni to'xtatish tajribasida randomize qilindi (NAC va platsebo). NAC bilan davolangan sub'ektlarning sezilarli darajada yuqori darajasi o'rganish oxirida javob beruvchi mezonlarga javob beradi (NNXX% 83.3% platsebo guruhida). Bundan tashqari, yaqinda o'tkazilgan RCT NAC davolashda PG davolashda yurak-tomir terapiyasining samaradorligini tasdiqladi [15]. Tadqiqot 28 sub'ektlarida nikotinga bog'liqlik va PG bilan birgalikda o'tkazildi. Xulq-atvor terapiyasini oldi va ikki martalik tekshiruvda NAC (kuniga 3,000 mggacha) yoki platsebo bilan qo'shib qo'yish uchun randomize qilindi. Yakuniy 3 oylik kuzatish davomida qimor zo'ravonlik choralari (PG-YBOCS) bo'yicha NACga qarshi platsebo uchun sezilarli qo'shimcha foyda bor edi.
Ko'p masalalar hal qilinmay qolmoqda. PG uchun NACning optimal dozasi hali noma'lum. O'sish-RCT da qo'llanilgan doz oldingi tadqiqotda ishlatilganidan ancha yuqori edi. Sichqoncha preklinik ma'lumotlariga ko'ra, NAC ning past konsentratsiyasi Glu nukleusida accumbens yadroidagi yadrolarni inhibe qiladi, yuqori konsentratsiyalar esa ushbu ta'sirga qarshi [41]. NACning glutamaterjik xususiyatlari va glutamatning o'ziga qaramlik jarayonlarida o'rganish va xotirada tutgan o'rni [42], uning qimor o'yiniga qiziqish bildirgan bemorlar va maruziyetga asoslangan psikososyal aralashuvlarga duchor bo'lganlar uchun foydalanish tavsiya qilindi.
4.2. Memantin
Memantin, neyroprotektiv xususiyatlarga ega NMDA retseptorlari tarkibidagi raqobatdosh bo'lmagan antagonist, Altsgeymer kasalligi uchun ma'qullangan va tobora ko'proq turli xil psixiatrik kasalliklarda o'rganilmoqda [43]. PG kasalliklarida memantin PG-YBOCS skorlarini va vaqtni qimor o'ynashni kamaytirdi, shuningdek kognitiv moslashuvchanlikka bog'liq neyrokognitiv funktsiyani takomillashtirdi [11]. Yigirma to'qqizta fan 10 haftalik ochiq-yorlig'i sinoviga kiritildi. Memantin bilan davolashdan so'ng (10-30 mg / kun), PG-YBOCS ballari va qimor o'ynagan soatlari sezilarli darajada kamaydi. Bundan tashqari, sub'ektlar, impulsivlikni va kognitiv moslashuvchanlikni baholash uchun stop-signal vazifasini va intradimensional / ekstrademensional (IDED) o`rnatilgan siljish vazifasini ishlatib, oldindan va keyinchalik kognitiv baholashni amalga oshirdi. Tadqiqot oxirida IDED ko'rsatkichida sezilarli yaxshilanish aniqlandi, ehtimol PFKda glutamatergik transmissiyaning memantin modulatsiyasi tufayli [44]. Shunga qaramasdan, memantinin dürtüsellik yoki kompulsivite ta'siri orqali qimor harakatlariga ta'siri qanday ta'sir ko'rsatishi hali ham aniq emas [45].
Klinik xulosaga ko'ra, obsesif-kompulsiv buzuqlik, tana dismorfikasi buzuqligi va og'ir PG bo'lgan 23 yoshli bemorni davolashda memantin samaradorligi [12]. Xammoning xamma davolanishidan keyin xomilalik davolanishdan so'ng, qimor o'yinlarini nazorat qilish va kamroq oldindan kuchayib boruvchi kuchlanish va qo'zg'alish yuzasidan klinik javoblar kuzatildi.
Memantin Glu eksitatsiyasini kamaytiradi va ta'sirchan qaror qabul qilishni yaxshilaydi. Bundan tashqari, PG kasalliklarida bilish va kompulsif alomatlar davolashda va'da [11, 45].
4.3. Amantadin
Dopaminerjik nörotransmisyonda qo'shimcha ta'sir ko'rsatadigan antiglutamaterjik preparat bo'lgan Amantadin, Parkinson kasalligi bo'lgan odamlarda PG va boshqa kompulsiv xatti-harakatlarni davolashda baholandi [9, 46]. Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlar orasida amantadinni iste'mol qilish bo'yicha qarama-qarshi ma'lumotlar keltirilgan [47]. 17 kasalliklarida PG bo'lgan bemorlarda xavfsiz va samarali ekanligi, qimor o'yinlari va xatti-harakatlarini kamaytirish yoki to'xtatish [9]. Kesma-qismli ishda amantadin PG va boshqa impulslarni nazorat qilish buzilishi bilan bog'liq [48].
Bundan tashqari, amaliy tadqiqotlar PG kasalliklarida davolanishning mumkin bo'lgan foydasini [8]. Qimor simptomlari bo'yicha sezilarli yaxshilanish glutamaterjik va dopaminergik tizimlarning bir vaqtning o'zida iqtisodiyot modulatsiyasini PGda qimor o'stirishga olib kelishi mumkin, ehtimol, qo'shimchali xatti-harakatlar bilan aniqlangan nevroplastikaga asoslangan patologik o'zgarishlarni qaytaradi [2].
4.4. Topiramat
Topiramat glutamaterjik antagonist va pro-GABAerjik preparatdir, bu esa impulsiv xatti-harakatlar va majburlashni sezilarli darajada kamaytiradi. Spirtli ichimliklarga qaramlik, giyohga qaramlik, bulimiya nervoza va ovqat eyish buzilishi kabi asosiy xususiyatlarni ifodalovchi dürtüsellik va istagi, kasalliklarda platsebo qarshi samarali va samarali ekanligi aniqlandi. Bundan tashqari, so'nggi paytlarda topiramat shuningdek, AMPA retseptorlari antagonisti bo'lgan, Glu retseptorlari pastki turi bo'lib, relapse-xulq-atvorda vositachilik qiladi va narkobiznes bilan bog'liq bo'lgan giyohvand moddalar tomonidan ishlab chiqarilgan neyroordaptiv o'zgarishlarga ham taalluqlidir [49].
14 haftalik, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r va platsebo-nazorat ostida bo'lgan tekshiruvda PG da topiramat [17]. Pleytofa guruhi va topiramat bilan davolash qilingan guruh o'rtasida asosiy natijalar bo'yicha (PG-YBOCS ning obsessiya pastki o'lchovidagi o'zgarish) nisbatan sezilarli farq bo'lmasa-da, topiramat past darajadagi impulsivlikni (ayniqsa, vosita va noaniqlik dürtüselliği), Barratt impulsiveness skalasi (BIS). Yozuvchilar topiramatning yuqori darajadagi impulsivlik darajasi bilan tavsiflangan PG kichik guruhlarida foydali bo'lishi mumkinligini ta'kidlashadi. Dannon va boshq. [16] 12-haftada PG ni davolashda fluvoksaminga qarshi topiramatning samaradorligini solishtirganda, ko'r-raterni taqqoslash usuli. Yozuvchilar, topiramat va fluvoksamin monoterapiyasi PGni davolashda samarali bo'lishi mumkin, degan xulosaga kelsak ham, fluvoksamin uchun PG-CGI ustida yaxshilanish statistik ahamiyatga ega emas edi. Bundan tashqari, topiramat guruhida kam miqdordagi ketish xabarlari bildirilgan.
Bundan tashqari, bipolyar buzuqlik va PG bilan birga bo'lgan bemorlarda, Nicolato va boshq. [18] standart lityum davolashda topiramat qo'shilgandan so'ng qimor o'ynashni va xatti-harakatlarning butunlay kechiktirilishini ma'lum qildi.
4.5. Acamproate
Acamproate (kaltsiy asetilhomotaurinat) taurin türevidir va eksitatör va inhibitör nörotransmitterler (Glu va GABA) o'rtasidagi muvozanatni ta'minlovchi nonspesifik GABA agonistidir. GABAB retseptorlari bilan bog'lanadi va Glu retseptorlarini bloklaydi va giperaktiv glutamatergic signalingni inhibe qiladi [50]. Akamprosat NMDA retseptorlari faolligini antagonizatsiya qilish yo'li bilan Glu tizimiga to'sqinlik qiluvchi birikma dalillar mavjud bo'lsa-da [51], harakat mexanizmi hali ham noaniq qolmoqda. So'nggi ma'lumotlarga ko'ra, kaltsiy vositasida yo'llar [52]. Ushbu kelishmovchiliklar, ehtimol miya hududi, NMDA retseptorlari bo'linmasi, nöronal qo'zg'alish holati va poliaminlar kabi turli endogen NMDA retseptorlari neyromodulyatorlarining mavjudligi kabi omillarga bog'liqdir [50, 53]. Acamproate spirtli ichimliklar uchun FDA tomonidan tasdiqlangan. Surunkali alkogolning ta'sirlanishidan kelib chiqqan eksitatori va inhibitör nörotransmisyonlar o'rtasidagi muvozanatni tiklash [53], spirtli ichimliklarni iste'mol qilishning uzluksizligini oshirish va spirtli ichimliklarni iste'mol qilmaslik kunlarini ikki barobar oshirish [54].
Natijalar PG davolashda ishlatilganligi haqida xabar berilgan [55]. 8 haftalik 2 haftalik kuzatuvidan so'ng ochiq-yorlig'i tekshiruvida, PG-YBOCS va Gambling Zo'ravonlikini baholash o'lchovlari (G-SAS) ballari, CGI o'lchovlari va qimor o'yinlari soni sezilarli yaxshilandi [6]. Yigirma olti bemorga dori (1,998 mg / kun) kelib tushdi. Asosiy samaradorlik chorasi PG-YBOCS edi. Ikkilamchi samaradorlik choralari G-SAS, Klinik Global Ta'sir (CGI) takomillashtirish va zo'ravonlik o'lchovlari, bemorning o'zboshimcha reytingi, Hamilton Depressiya reyting o'lchovi (HDD), Sheehan nogironlik o'lchovi (SDS) va vaqt jadvalini orqaga (TLFB).
Bunga javoban, parallel ishlash qimor o'yinlarida samaradorligini tasdiqlamadi [7]. Ushbu ochiq-oydin ishda 8 pataminli kumulyatorlar 999 / kunlik akamprosat bilan davolangan. Bemorlarning hech biri 6 oy davom etmasdan, keyingi kuzatuvdan oldingi oy davomida qimor o'yinlari yo'qligi aniqlandi. VAS skorlari 6 oydan keyin, va relapsda statistik jihatdan ahamiyatli farq ko'rsatmadi. Akramposatning qimor o'yinlarini talab qilish va intizorlik samaradorligini aniqlash uchun tasdiqlangan o'lchovlar qo'llanilmadi.
4.6. Baclofen
Baclofen (beta- (4-klorofenil) -GABA) GABAB retseptorlari agonistidir, bu kalamushlarda spirtli ichimliklarni ichish va spirtli tajribali kalamushlarda spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni to'xtatib qo'ygan. Presunaptik terminaldan multiveriklar relefini inhibe qilish yo'li bilan sinaptik Glu signalini kamaytiradi [56] NMDA retseptorlari Ca2 + o'tkazuvchanligini inhibe qiladi. Sichqonchalarda, shuningdek, yadro aksumbenslarining qobig'ida spirtli ichimliklarni dopaminning tarqalishini bostiradi [57].
Ochiq yorliqli sinovda [7], Baklofen olgan 9 bemorlar, barqaror rivojlanish choralarini (ya'ni bekor qilish) va relapsni baholash uchun har oyda baholandi. Bemorlarning hech biri 6 oy davom etmasdan, keyingi kuzatuvdan oldingi oy davomida qimor o'yinlari yo'qligi aniqlandi; baklofen olgan bitta bemor faqat 4 oydan beri davom etaveradi. VAS skorlari 1 oydan keyin, va relapsda statistik jihatdan ahamiyatli farq ko'rsatmadi.
4.7. Gabapentin va Pregabalin
Antikonvulsantlar gabapentin va pregabalin kabi bir nechta ta'sir mexanizmiga ega, shu jumladan, presinaptik kuchlanishli Na + va Ca2 + kanallarining inhibisyonu, shu bilan glutamat, shu jumladan neyrotransmitterlarning retseptsiyasini inhibe qiladi. Gabapentin ham GABAerjik, ham glutamaterjik nörotransferlarni modulyatsiya qiladi. Ba'zi bir mualliflar modda foydalanish buzilishida gabapentin foydalanishni o'rganib chiqdilar. Gabapentin GABA tanqisligini va Glyuning spirtli ichimliklarni tortib olishini va erta tashvishlanishni bas qiladigan ortiqcha fikrini o'zgartiradi. Spirtli ichimliklar iste'moli va istaklarini kamaytiradi, shu bilan birga,58]. Pregabalin - gabapentinga o'xshash GABA ning strukturaviy analogidir. Bundan tashqari, eksitatori neyrotransmitterning chiqarilishi va postsinaptik ta'sirlanishini kamaytiradi. FDA qisman epilepsiya, neyropatik og'riq va umumiy xavotirlik kasalliklari uchun pregabalinni tasdiqladi. Bundan tashqari, pregabalin spirtli va benzodiazepin qaramligida keng qamrovli tarzda o'rganildi [59]. 6-oylik tajriba mashg'uloti GG-SAS tomonidan o'lchangan qimor o'yinlarining pasayishi bilan PG bemorlarida (6 bemorlarga pregabalin, 4 bemorlar gabapentinni olgan) potentsial foydalanishni oldindan tekshirdi [10]. Bundan tashqari, pregabalin sitalopram bilan bog'liq qimor o'yinini boshlash uchun qo'llanilgan [60]. Kelajakdagi tadkikotlar GGapentin va pregabalinni PG davolashda qo'llashni o'rganishi kerak, chunki ushbu dori impulsivlik, xavotir va istakning markaziy xususiyatlarini aniq maqsadga qaratadi.
4.8. Modafinil
Modafinil narkolepsiyani davolashda uyqusizlik va hushyorlikni kuchaytiradigan va ba'zida diqqat etishmovchiligi / giperaktivlik buzilishi (ADHD) uchun off-etiketli davolash sifatida qo'llaniladigan atipik ogohlantiruvchi vositadir. Uning harakat mexanizmlari to'liq aniqlanmagan bo'lsa-da, modafinil amfetamin shunga o'xshash stimulyatorlar uchun bo'lgani kabi, monoamin erituvchi sifatida faoliyat ko'rsatmaydi. Aksincha, modafinil ogohlantirishi mumkin αGABA bosimini bostirish, dopamin tashuvchilarni zaif tarzda inhibe qilish yoki hipotalamik orexin o'z ichiga olgan neyronlarni ogohlantirish [61, 62]. Ko'pgina tadqiqotlarda uning ogohlantiruvchi ta'sirlari uchun dopaminerjik asos mavjudligi [63], modafinil glutamat sintezini ta'sir qilmasdan dorsal striatum, hipokampus va diencephalon'u o'z ichiga olgan ko'p sonli miya mintaqasida, glutamatın hujayra tashqari darajasini yükselttiği ko'rsatilgan [35, 64]. Ko'pgina klinik ma'ruza modafinilning kokainga bog'liqligini davolashda potentsial samaradorligini ko'rsatdi [62].
Zak va Poulos [13], platsebo-nazorat ostida ikki marta ko'rqinchi sinovda modafinil (o'rtacha doz 200 mg / kun) PG sub'ektlarida slot mashinasi qimorining kuchaytiruvchi ta'sirini pasaytiradi va ushbu ta'sir yuqori va past impulsivlik sub'ektlarida kuchli bo'lsa (N = 20). Modafinilni qabul qilgan yuqori va past dürtüsellik ishtirokchilarida tikish o'lchami bir xil darajada kamaydi. Oliy dürtüsellik ishtirokchilarida, modafinil, qimor qilish, qimor o'yinlarini bekor qilish, disinhibisyon va talabga javob qaror qabul qilish istagi tushib ketdi. Past dürtüsellik ishtirokchilarida, modafinil, bu indeks ustida ball ortdi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, modafinil ikki guruhda ikki tomonlama ta'sirga ega. Xuddi shunday bemorlarning namunasi prospektiv ishda qayta ko'rib chiqilgan bo'lib, klinik natijalar shuni ko'rsatadiki, modafinil patologik qimorbozlarni yo'qotishlarni to'xtatib qo'yishi mumkin, ammo ular oldingidek chiqmasdan emas, balki pul tikishni davom ettirishga da'vat etadi [65]. Bundan tashqari, napolepsiya va unga aloqador katapleksiya bilan og'rigan 39 yoshli bemorda modafinilni davolash va patologik qimor orasida aniqroq vaqtinchalik munosabatlar mavjudligi haqida xabar berilgan [66].
5. Munozara
Glyutamaterjik transkriptsiyaga mo'ljallangan dori-darmonlarni narkomaniya bilan davolashda potentsial foyda keltiradiganligini ko'rsatadigan muhim dalillar mavjud. Nörobiyolojik topilmalar PG va giyohvandlikning umumiy etiopatologik yo'llarini payqashini ko'rsatganligini hisobga olib [5, 45], glutamaterjik transmisyona qaratilgan dorilar xatti-bağımlılıklarının (ya'ni, PG) davolash uchun ham foydalanish mumkin.
Ma'lumotlar PGni davolash uchun glutamaterjik tizimni maqsadli qo'llashni tasdiqlaydi, xususan, ichish va ortib boruvchi davolashni ushlab turish orqali harakat qiladi [10, 15]. Glutamatergik preparatlar, aslida, relapsning oldini olishda bir qator afzalliklarga ega bo'lishi mumkin [4]. So'nggi paytlarda giyohvandlik Glu homeostazidagi o'zgarishlar tufayli atrof-muhitga bog'liq bo'lmagan vaziyatlarga javob beradigan giyohvand moddalarni qidirishni oldini olish qobiliyatining yomonlashuvi natijasi sifatida baholanishi mumkin, bu esa sensivlangan OA va NMDA glutamaterjik retseptorlarining birgalikda faollashuvi [2]. Glyutamatergic dorilar glutamatergic va dopaminergik tizimlar orasidagi o'zaro murakkab o'zaro munosabatlarni tartibga keltirishi mumkin, bir vaqtning o'zida har ikkala tizimda ham samarali ishlashga zarur bo'lgan usullarni qo'llaydi.
O'tkazilgan tadqiqotlar, PG uchun farmakologik davolanish samaradorligini baholash uchun foydalaniladigan mezonlarga nisbatan bir hil emas. Darhaqiqat, ayrim tadkikotlar qimor o'yinlarining yo'qligini asosiy natijalar deb hisoblaydi, shu bilan birga muhim klinik o'lchovlarni ko'zdan kechirish, shu jumladan istak va siqish belgilari. Qizig'i shundaki, glutamaterjik preparatlar bo'yicha tadqiqotlar klinik ahamiyatni aniqlash alomatlarini aniqlash va davolashga e'tibor qaratish muhimligini ta'kidlaydi [29]. Patologik qimorchilar o'zlarining narkomaniya bilan bog'liq bo'lgan noqulay vaziyatlardan zudlik bilan qoniqish yoki bartaraf etish uchun uzoq muddatli salbiy oqibatlarni bir necha marta e'tibordan chetda qoldirib, qaror qabul qilish modelini namoyish qiladilar. Turli xil bilim va hissiy jarayonlar qarorlarni qabul qilishga ta'sir qiladi [11]. Ushbu o'zgarishlar (ya'ni, bilimning chidamliligi) PG kasalliklarida devqonli tanlovga va buzilgan g'ayritabiiy qimor idrokini o'zgartirishga qaratilgan kognitiv terapiyaning potentsial samaradorligi bilan bilvosita tasdiqlangan [67]. Glutamaterjik tizimning iqtisodiyot modulyatsiyasi davomida ushbu klinik o'lchovni maqsad qilib qo'yish foydali davolanish istiqboliga ega bo'lishi mumkin.
Qarorlar qabul qilishni va ijro etuvchi funktsiyalarini kuchaytiruvchi dorilar, turli subposessiyalarni o'z ichiga olgan bu funktsiyalarning murakkabligi tufayli (masalan, mukofot, jazo sezgirligi va dürtüsellik) juda kam ma'lum. Shu bilan birga, ushbu subprosesslar bo'yicha agentlar qarorlarni qabul qilishni ham yaxshilashi mumkinligi haqida bahslashish mumkin. Bundan tashqari, modafinil kabi kognitifleştiriciler, ayniqsa, yuqori dürtüsellik subjelerinde foydali ta'sirga ham ega bo'lishi mumkin [13].
6. Kelajak istiqbollari
Ma'lumotlar PG ni davolash uchun glutamaterjik tizimni maqsadga muvofiqligini, xususan, his-tuyg'u va kognitiv domenlarda harakat qilishni tasdiqlaydi (impulsivlik va kognitiv chidamlilik). PG uchun empirik tarzda tasdiqlangan muolajalar turli darajadagi qo'llab-quvvatlashga ega bo'lsa-da, ularning harakat mexanizmlari haqida ma'lum emas yoki muayyan terapiya qanday aniq shaxslar uchun yaxshi ishlashi mumkinligi ma'lum. Opioid antagonistlarning buzilishini davolashda samaradorligini tekshirish uchun bir nechta tadqiqotlar o'tkazildi va genetik predispozitsiya yoki alkogolizmning oilaviy tarixi diagnostik guruhlar bo'yicha opioid antagonistlarga javobni tartibga solish uchun faraz qilindi [68]. Xuddi shunday, kelajakdagi tadqiqotlar glutamaterjik davolash uchun mos bo'lgan PG bemorlarning biologik va psixologik xususiyatlarini o'rganishi kerak. Mavjud ma'lumotlarga asoslanib, biz klinikorlarni tegishli glutamatergik davolash usullarini tanlashda yordam beradigan klinik domenlar va komorbidlik muammolarini taklif qilamiz (Shakl 2). Ushbu model PG kasalliklarining ayrim guruhlarida farmakoterapiya tanlashga yordam beradigan asos va mantiqiy asos bo'lishi mumkin. Biz taklif etayotgan davolash algoritmini tasdiqlash uchun kelgusida tergov o'tkazish kerak.
Kokainga buyurilganidan so'ng, yadro aksumbensining yadrosi buzilgan Glu homeostazasi kuzatilgan. Asosiy buzilgan gomeostazning asosiy belgisi Glu transporterining GLT-1 [69]. Kelajakdagi tadqiqotlar GG'dagi rolini va gen aktivatsiyasini (ya'ni, seftriakson) Glu nörotransmiter tashuvchilarini ifodalashga ta'sir qiluvchi dorilarning potentsial foydalanishini o'rganishi kerak [70].
Glu va DAdan tashqari, miya orqali olingan neyrotrofik omil (BDNF) kabi boshqa omillar ham PG da glutamatergik agentlarning ta'sirida ishtirok etishi mumkin [71]. Turli xil psixopatologik sharoitlarda ekotizimlar tomonidan neyrotrofik omillar modulyatsiya qilinganligini ko'rsatdi [72], ularning roli PG patofizyologiyasida tasdiqlangan [73]. Kelajakdagi tadqiqotlar PG kasalliklarida neyrotropinlar darajasida glutamaterjik modulyatsiya rolini aniqlashga yordam berishi kerak.
Kelajakdagi tekshiruvlar PG ni davolash uchun glutamatergik dorilarning haqiqiy afzalliklarini aniqlash uchun platsebo nazorat ostida klinik tadkikotlardan foyda keltiradi. Bundan tashqari kelgusidagi tadqiqot PG patofizyologiyasidagi Glu rolini yoritish uchun farmakologik muammolardan neyroimaging texnikasi bilan birgalikda foydali bo'lishi mumkin. Yangi neyrobiologik PG tadqiqotlari mos keladigan elementlarni o'z ichiga olishi, komorbidlik masalalarini hisobga olish va qimor o'yinlari afzalliklarini farqlashi kerak. Shuning uchun muayyan kichik guruhlardagi tekshiruvlar bu guruhlardagi kasallikning patofizyologiyasini yanada yaxshiroq tushunishga va yanada qulayroq va samarali davolanishga olib kelishi mumkin. Kelajakda olib boriladigan tadqiqotlar, shuningdek, dopaminerjik va glutamaterjik tizimlar o'rtasidagi funktsional aloqalarga ham e'tibor qaratishlari kerak, bu esa murakkab neyrobiologik mexanizmlarga qarshi kurashishdir.
Qisqartmalar
PG: | Patologik qimor |
Glu: | Glutamat |
ULARNING: | Dopamin |
NMDA: | N-metil-d-aspartat |
AMPA: | α-amino-3-gidroksi-5-metil-4-izoazol-propionik kislotasi |
GABA: | Gamma-aminobutirik kislota |
CSF: | Serebrospinal suyuqlik |
NAC: | N-asetiltsistein |
RCT: | Randomize-nazorat ostida sinov |
PG-YBOCS: | PG uchun o'zgartirilgan, Yel-Brown Obsesif kompulsiv o'lchov |
G-SAS: | Qimor zo'ravonlikini baholash o'lchovi. |
Qiziqishlari to'qnashuvi
Mualliflar ushbu maqolani nashr etishda manfaatlar to'qnashuvi mavjud emasligini e'lon qilishadi.
Manbalar