- Biol psixiatriyasi. 2012 Sentyabr 1; 72 (5): 347-353.
- 2012-martda nashr qilingan 28. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.02.016
PMCID: PMC3388148
NIHMSID: NIHMS360457
Mario Perello, Ph.D.1 va Jeffrey M. Zigman, Dots.2,3
Nashriyotning ushbu maqolaning so'nggi tahrirlangan versiyasi bilan bu erda tanishishingiz mumkin Biol psixiatriyasi
PMCdagi boshqa maqolalarga qarang keltirilgan nashr qilingan maqola.
mavhum
Peptid gormoni grafinasi markaziy asab tizimida kuchli orksigenik signal sifatida ishlaydi. Grilin nafaqat an'anaviy ravishda tana vaznining gomeostazasiga ta'sir etishni o'ylagan davrda muhim rol o'ynashini e'tirof etish bilan cheklanmaydi, biroq hozirda to'plangan ko'plab ilmiy tadqiqotlar grifinni mukofotga asoslangan, hedonik ovqatlanishning asosiy regulyatori sifatida aniqladi. Ushbu maqolada grifinning orexigenik harakatlarini ko'rib chiqamiz, grifinni oziq-ovqat mukofoti xulq-atvori bilan bog'lash, grafinning mukofotga asoslangan ovqatlanish xatti-harakatlariga vositachilik qiladigan potentsial mexanizmlarni va stress bilan bog'liq o'zgargan ovqatlanish xatti-harakatlarida grelin uchun majburiy rolni nazarda tutgan tadqiqotlar.
G'relin me'da oshqozonidagi oksinitik mukozada joylashgan endokrin xujayralardan iborat alohida guruh tomonidan sintez qilingan peptid gormoni1). Grelin o'sish gormoni secretagogue retseptorlari (GXSR) orqali ishlaydi, G-proteinli bog'langan retseptor dastlab sintetik o'simlik gormonlari sekretagoglari2). GXSRlar ko'p sonli miya yadrolari va periferik to'qimalarda ifodalanadi, ular griflinning turli xil jarayon va xatti-harakatlar guruhida3). Bular orasida o'sish gormoni sekretsiyasi, qon glyukozasi homeostazisi, lokomotor faoliyat, gastrointestinal prokinesiya va kayfiyat bilan bog'liq xatti-harakatlar va boshqalar3-5). Bundan tashqari, grelin tana og'irligi va energiya muvozanatini tartibga solish uchun juda muhimdir (6-9) va faqat ma'lum bo'lgan orexigenik peptid gormoni (3). G'relin dastlab, homeostatik hipotalamus davrlarini faollashtirish orqali oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni rag'batlantirish uchun ko'rsatildi (10). Ushbu gomeostatik davrlar grelin va boshqa energiya manbalari va oshqozon-ichak trakti faoliyatining markaziy asab tizimi bilan oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish va energiya sarfini modulyatsiyalash uchun o'zaro ta'sirlashishi va oxir-oqibat, tana og'irligi11). So'nggi ma'lumotlarga ko'ra, grelin ham mezolimbik devorlarni tartibga soladi va shuning oqibatida turli xil gastroenterostik bo'lmagan,12-14). Hedonik yoki mukofotga asoslangan ovqatlanish, yoqimli ovqatlarning iste'mol qilinishiga olib keladigan xatti-harakatlar bilan shug'ullanadi.15). Bu erda grifinning orexigenik gormon sifatida rolini ko'rib chiqamiz, bu esa grifinning mukofotga asoslangan ovqatlanishiga ta'siri bo'ladi. Shuningdek, ushbu harakatlarning fiziologik oqibatlari, xususan, stressni keltirib chiqaradigan, mukofotga asoslangan ovqatlanish harakatlarining vositachisi sifatida grifinning roli haqida gaplashamiz.
Grilinning orkeygik harakati va uning vazni bilan aloqasi
Grilinning ovqatlanishga ta'siri juda yaxshi8)]. Grelin har ikkala signalni ham energiya etishmasligi davlatlariga javob berishga yordam beradi. Sirkulyant grelin ovqatdan oldin gormonning periferik boshqaruvi orqali hosil bo'lganda oziq-ovqat mahsulotini rag'batlantiradigan darajalarga ko'tariladi (8). Uning darajalari oziq-ovqat mahrumligidan keyin ham oshadi va mashqlar va kaxxiyaga bog'liq vazn yo'qotishidan so'ng (16-22). Grifin yoki GXSR agonistlarining infuziyalari pro-orogenik harakatlar va / yoki energiya sarf-xarajatlarining kamayishi orqali tana vaznini oshiradi (10, 23-26). Grilinning oreksigenik harakatlarida tezkorlik va minimal spontane oziq-ovqat iste'mol qilish paytlarida ovqatlanishni boshlash (8). Kechiktirib bo'lgandan keyin grafin antagonistlari rebound overeating (27). Ekzogen glyutin bilan surunkali davolash oziqlantirish va tana vaznining o'sishini kuchaytiradi, gyrlin uzoq muddatli tana vaznini tartibga solishga25). Ba'zi tadkikotlar grelin signallari bilan tana vazniga va oziq-ovqat iste'moliga genetik yoki farmakologik aralashuvlarning ta'siri kamligini ko'rsatdi28, 29), boshqa tadqiqotlar odatdagidek ovqatlanish xatti-harakati va tana vazniga javob berish uchun, ayniqsa, hedonik jihatdan yuqori darajada yog'li ovqatlanish (HFD)6, 7, 27, 30). Misol uchun, GXSR etishmovchiligi erta HFD maruziyetinde oziq-ovqat qabul qilish, tana og'irligi va semirib ketishni kamaytiradi (6, 30). HFDga ta'sir ko'rsatadigan Griel nekroz sichqonlari hayotning dastlabki davrlarida shunga o'xshash fenotip7). Nashr etilgan GXSR-etishmovchiliksiz sichqonchani modellarining ayrimlari, ammo barchasi ham, odatiy choy dietasiga ta'sir qilganda tananing og'irliklarini qisqartiradi (6, 9, 31). Qizig'i shundaki, bir tadqiqotda, grifin yoki GXSR ning genetik o'chirilishi faqat standart chov ta'siriga uchraganida tana vaznining o'zgarishiga olib kelmadi, ikkovi ham genetik yo'qotish griffin signalizatsiya tizimining boshqa molekulyar qismlarining mavjudligini ko'rsatdi9).
G'relin ham inson tana vaznini tartibga solish uchun32). Grelin ma'muriyati sog'lom odamlarda oziq-ovqat iste'mol qilishni oshiradi va odatdagidek grafillashtirilgan grafin shamollari odatdagi ovqatlantirish dasturlari ta'siriga uchragan sub'ektlarga ovqatlanish sifatida kuniga ko'p marta kuzatiladi (8, 17). Bundan tashqari, grifin inson semirib ketishining ba'zi turlari uchun ahamiyatga ega (32). Grilin darajasi odamlarda dietani keltirib chiqaradigan kilogramm halokatidan so'ng ko'tariladi va bunday retseptorlarning kilogrammining ko'payishida odatda dietalarda kuzatiladi33). Bundan tashqari, Roux-en-Y gastrik bypass (RYGB) jarrohligining indikatorli va uzoq muddatli vazn yo'qotilishi ko'pchilik tomonidan grafinning aylanma grafinida post-bypass kamayishi bilan yaxshilanadi. 1 sifatidast 2002 yilda xabar qilinganidek, RYGB sub'ektlarining 24-soatlik grelin profillari obez nazorati bilan taqqoslaganda> 70% ga past bo'lgan (33). Ko'pgina keyingi RYGB sinovlari bu atipik, nisbatan grelin etishmovchiligini tasdiqladi, glyutenning dieting yoki boshqa energiya etishmovchiligi (masalan,34-36). Ko'pgina obez kishilar odatdagidan ko'ra grafin grafinining asosiy sathini32), Prader-Villi sindromida, grifinning yuqori darajalari mavjud bo'lib, ba'zilar ushbu semirib ketishning ushbu sindromiy shakli xarakterli bo'lgan giperfajiya va og'irlikning kuchayishiga hissa qo'shishi uchun bir necha tomonidan da'vo qilingan (37, 38).
Ushbu topilmalar grelin harakatlarini blokirovka qilish tana vaznini kamaytirish yoki semirishning oldini olish uchun samarali strategiya bo'lishi mumkin degan tushunchani qo'llab-quvvatladi (39). Darhaqiqat, biologik mavjud grelinni kamaytirish yoki GXSR antagonistlarini kunlik tatbiq etish dietaga bog'liq semiz sichqonchani pastki tana vazniga va oziq-ovqat iste'molini kamaytirishga (39-42). Xuddi shunday, grifin antagonistining sichqonlariga administratsiya Oglyutinning muhim translatsion modifikatsiyasini katalizatorga keltiradigan vosita, o'rta zanjirli triglitseridlar bilan boyitilgan dietaga javoban kilogramm o'sishini sezilarli darajada kamaytiradi (43).
Spektrning qarama-qarshi tomonida kemirgenlar va / yoki turli etiologiyalar va anoreksiya nervoza kachexiyasi bo'lgan odamlar yuqori grafin grafinlarga19, 22). Kacheksiya va anoreksiya nervoza bilan bog'liq endogen glyuten balandliklari, aks holda, og'irroq fenotipga aylanishiga qarshi himoya funktsiyasiga xizmat qiladi. Shu nuqtai nazardan, gurlin psixososyal stress vaqtida ilgari surilgan o'xshash himoya rolida harakat qiladi; stress bilan bog'liq yuqori grafin stress bilan bog'liq ruhiy tushkunlik kabi xatti-harakatlarni kamaytirishga yordam beradi.44). Darhaqiqat, grifinning ko'tarilishi, masalan, kemoterapötik agenti sisplatini administratsiyalash orqali yoki kalamushlarda sarkoma sarkomalarini joylashtirish orqali indikatsiya qilingan kachexiyalarning tabiiy ravishda paydo bo'lishiga qaramasdan, ushbu modellarda grelin darajasini farmakologik jihatdan ko'tarish ham orbital tana massasini yaxshilaydi va oziq-ovqat iste'molini oshiradi (22, 45). Shu sababli, grelin tizimidagi o'zgarishlar tana vaznining turli xil cheklovlari uchun tegishli bo'lib, turli xil tana vaznidagi kasalliklar uchun kelajakda terapiya qilish gri- lin asosidagi ovqatlanish harakatlarini o'z ichiga olishi mumkin.
Grilinning ovqatlanishning hedonik jihatlariga ta'siri
Grifin oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishga ko'maklashadigan mexanizmlar juda ko'p qirrali bo'lib, ular faqatgina homeostatik mexanizmlar orqali oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni rag'batlantirishni emas, balki ba'zi bir oziq-ovqat mahsulotlarining foydali xususiyatlarini kengaytirishni ham o'z ichiga oladi, chunki mezbon yoqimli taomlarni samarali olish uchun27, 46-51). Quyida muhokama qilinganidek, mukofotni qayta ishlash bilan shug'ullanadigan bir necha miya hududlari bilan GXSR ifodasi va ghrelin o'zaro ta'siri grelinning ovqatning bu qo'shimcha-gomeostatik jihatlarini tartibga soladigan tushunchasini qo'llab-quvvatlaydi12, 52). Ushbu ifodalash modellarini kuzatish tergovchilarga grifinning oziq-ovqat mukofotiga ta'sirini yaxshiroq ifodalashga olib keldi.
Oziq-ovqat tanlovini belgilashda grifinning rolini bir necha tadqiqotlar o'rganib chiqdi. G'relin yog 'bilan boy bo'lgan xunlarga nisbatan oziq-ovqat tanlovini o'tkazadi25, 49). Xuddi shunday grelin ham mazali sakarinli eritmaning iste'molini oshiradi va sakarinli xomashyodan tayyorlangan ovqatlar uchun yovvoyi turga (GSR) etishmayotgan sichqonlarga emas,47). Ushbu topilmalarni kuchaytirish, GXSR-tanqis sichqon va GXSR antagonisti bilan ishlangan kalamushlarni ezilgan moyni kam iste'mol qilish va Ensure® ni iste'mol qilish, lekin erkin tanlov protokolida muntazam chov iste'molini kamaytirmaydi (48). Xuddi shunday, GXSR antagonisti sukrozdagi suvga nisbatan ikkita shishani tanlash ichish protokoliga nisbatan (5% sukroz eritmasidan kalamush) kalamushlarni vaqtincha va selektiv tarzda kamaytiradi53). GXSR antagonisti shuningdek, sakkarin eritmasini sichqon orqali o'z-o'zini boshqarish usulini53).
Shirin va semiz ovqatlarga bo'lgan afzallikni oshirishdan tashqari, gurlin yanada murakkab, mukofotga asoslangan ovqatlanish xatti-harakatlari bilan shug'ullanadi. Misol uchun, oziq-ovqat bilan shartlangan joyni afzal ko'rgan (CPP) testida, hayvonlarning lazzatli ovqatni topishga sharoitlari bo'lgan muhitda sarflaydigan vaqt miqdori odatdagi chov yoki oziq-ovqat bilan bog'liq bo'lgan alohida muhitda o'tkaziladigan vaqt bilan taqqoslanadi. . Grifinning grafinni farmakologik qo'llashi va grafinda kaloriyani cheklash orqali indogen o'sishi HFD uchun CPPni olish imkonini beradi (27, 46, 50). Aksincha, shamollatish davrida GXSR antagonisti bilan ishlov berilgan yovvoyi turdagi sichqon va GXSR-null sichqonlari ham kaloriyani cheklashda odatda kuzatilgan HFD uchun CPP ni ko'rsatolmadi (27). GXSR antagonisti to'yingan sichqonlarda shokoladli granulalar uchun CPPni ham bloklaydi (48).
Grilinning mukofotga asoslangan ovqatlanish xulqiga ta'siri, shuningdek, operativ qo'lni bosib yotgan yoki operatsiyadan o'tgan burun paqirlari yordamida baholandi.27, 51, 54). Griel sukroz, fruktoza-yog'li sachroz va gemirlardagi HFD pelletlari uchun operativ qo'llarni ishlating27, 51, 55, 56). Aksincha, GXSR antagonisti 5% sukroz eritmasi (53). Ta'kidlash kerakki, dietaga bog'liq semizlik oziq-ovqat mukofotlari uchun grelin-stimulyatorli operatsiyaga javob beradi (51). Shu nuqtai nazardan, oziq-ovqat bilan bog'liq bo'lgan semizlikning grelinning oziq-ovqat mukofotidan foydalanish vositachiligiga ta'sirini kuchaytiruvchi ta'siri, glyutka ta'siridagi semiz sichqonlarda kuzatiladigan grelinning oroxigenik harakatlariga qarshilikka o'xshaydi (57, 58).
G'relinning oziq-ovqat mukofotiga bo'lgan munosabati odamlar uchun ham muhimdir. Xususan, funktsional magnit-rezonans tomografiya paytida odamlarga grelinning kiritilishi, amigdala, orbitofrontal korteks, hipokampus, striatum va ventral tegmental soha (VTA) (shu jumladan), jumladan, geyonik oziqlantirishga taalluqli bo'lgan bir nechta miya hududlarida oziq-ovqat suratlariga neytral ta'sir ko'rsatadi59, 60).
Gurlinning oziq-ovqat mukofotiga bo'lgan harakatlariga vositachilik qiladigan neuronal substratlar va davralar
Oxirgi o'n yillikda bir nechta tergovchilar gorilostatik ovqatlanish, o'sish gormoni va qon glyukoza gomeostazasi bo'yicha grelinning harakatlarini modellashtirish uchun javobgar bo'lgan neyronal populyatsiyalar va hujayralararo signalizatsiya kaskadlarini aniqlash uchun ishladilar.2, 61)]. Grifinaga taalluqli oziq-ovqat mukofoti harakatlariga vositachilik qiladigan neyronal substratlar va davrlar faqatgina oshkor etila boshlanadi va bu erda muhokama qilinadi (Shakl 1).
Dopamin
VTA loyihasidan kelib chiqqan dopaminerjik neyronlar yadro akumbenslari (NAc), amigdala, prefrontal korteks va hipokamp (11, 15). Ushbu proektsiyalar mezolimbik yo'lni o'z ichiga oladi va har xil turdagi savob ishlariga kuchli ta'sir ko'rsatadi. O'zini jalb qiladigan jihatlarga ko'ra, GXSRlar VTAda, xususan, dopaminerjik VTA neuronlari (12, 52). G'relin administratsiyasida VTA-lezyonli kalamushlar, ayniqsa, er eman yog'i iste'mol qiladilar, ammo sham-zararlangan hayvonlar bilan solishtirganda,48). VTA-lesionli kalamushlar sham-zararli kalamushlardan ko'ra ko'proq vaqt sarflaydi.48). Transgenik kalamushlarda GXSR ifodasini tanlab olib tashlash tirozin gidroksilaz o'z ichiga olgan hujayralardagi (antibiotikli GTA transkriptini) (dopaminerjik VTA neuronlarini o'z ichiga oladi) oziq-ovqat iste'molini (62). Shuningdek, surunkali gyrlinni davolash VTA-NAc tizimidagi bir nechta dopamin retseptorlarining gen ekspressioniga ta'sir ko'rsatadi (63).
Grelin dopaminerjik VTA neuronal ta'siriga bevosita ta'sir ko'rsatishi mumkin (12, 52). Misol uchun, ekzogen ghrelin NAc uchun loyihani amalga oshiradigan VTA neuronlardan dopaminni chiqarib yuboradi va grelin bu neyronlarda harakat potentsialining chastotasini oshiradi (5, 12, 14, 64, 65). Bundan tashqari, grafin va / yoki GXSR antagonistlari ichi VTA administratsiyasi erkin foydalanish mumkin bo'lgan muntazam choy, oziq-ovqat tanlovi, rag'batlantiruvchi oziq-ovqat mukofotlari xatti-harakati va boshqa harakatlarni o'z ichiga oladi. Shunday qilib, VRa grielin mikroinjeksiyonu erkin oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni keskin oshiradi, bir GXSR antagonisti VTA mikroinjeksiyonu, periferik grifinga nisbatan oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi (12, 13). Vraza dozasini surunkali grelinni qo'llash erkin tarzda mavjud muntazam chov iste'molini oshiradi va tana vaznini oshiradi (66). VTA ga to'g'ridan to'g'ri grelin mikroinjeksiyonu, shuningdek, er ezilgan yog'i muntazam chow48). Xuddi shunday, GXSR antagonisti ichi VTA administratsiyasi HFD qabul qilinishini qisqartiradi va ozgina afzal qilingan oqsilga boy yoki karbongidratga boy dietani qabul qilishga hech qanday ta'sir ko'rsatmaydi, ular unga teng imkoniyatga ega (66). Grelin VTA mikroinjeksiyonu, sükroz va sut emizadigan peletlar uchun operativ qo'lni bosishni oshiradi (12, 13, 48, 55, 56, 67), bir GXSR antagonisti VTA mikroinjeksiyonu, odatda, bir kechada tezda indüklenen sukroz uchun javob beradi12, 55). Ovqatni cheklaydigan kalamushlarda o'xshash ta'sirlar kuzatiladi, unda surunkali VTA glyuten etkazib berishi surunkali VTA GXSR antagonistlarini tarqatuvchi shokoladli aromatik pelletlar uchun javob beradi (66). Bundan tashqari, natrotoksin 6-gidroksidopaminning bir tomonlama VTA etkazib berishidan kelib chiqadigan striatal dopamin tushishi, VRa-administratsiyalangan glyuminning oziq-ovqat mukofotlari uchun operativ qo'lni bosish ta'sirini kamaytiradi (67). Grelinning lokomotor ogohlantiruvchi ta'siri ham VTA GXSR antagonistini qo'llash orqali bloklanadi (68).
VTAga to'g'ridan-to'g'ri grelin ta'sirining rolini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar davomida GXSR-geniga kiritilgan loxP-qavatli transkripsiyon blokirovkalash kassetasini o'z ichiga olgan GXSR-null sichqonlarni kesib o'tdik, bu erda Cre rekombinatsiyasi ekspresyoni tirozin gidroksilaza promoteri (50). GHSR-null allelaning ikkita nusxasi va Cre transgensining bir nusxasi bo'lgan sichqonlar GHSRlarni ekspirizatsiya qilib, GXSR va tirozin gidroksilazani ifodalash uchun odatda dasturlashtirilgan tirozin gidroksilaz o'z ichiga olgan hujayralar orqali tanlanadi. Ular orasida VTA dopaminerjik neyronlarning pastki qismi bilan cheklanmagan bo'lsa ham bo'ladi. Grilinning bu asosan dopaminerjik neyronlarda signallashi nafaqat grafinning erkin foydalanish mumkin bo'lgan muntazam chov iste'molini rag'batlantirish qobiliyatiga emas, balki uning HFD uchun CPP ga nisbatan o'z harakatlari uchun vositachilik qilish uchun etarli50). Umuman olganda, ushbu ko'plab tadqiqotlar GHSR-ni o'z ichiga olgan dopaminerjik VTA neuronlarining grifinning oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish va oziq-ovqat bilan ta'minlash bo'yicha harakatlariga nisbatan muhim rolini ta'kidlaydi.
Opioidlar
Opioidlar, grifinlarga sezgir VTA dopaminerjik neyronlarning muhim rolini o'ynashi mumkin. M-opioid retseptorlari-ustunlovchi antagonist, naltreksonning oldindan intraserebroventrikulyar qo'llanilishi grafin intraserebroventrikulyar ravishda berilgan sichqon tomonidan sukroz peletlariga operativ tarzda javob beradigan bloklar (56). Keyinchalik aniqrog'i, markaziy grenin infuziyasi VTA ichidagi m-opioid retseptorlari mRNA ifodasini oshiradi (56). Bundan tashqari, glyutenin bevosita VTA mikroinjiratsiyasidan kelib chiqadigan sukrozga javob beradigan operatsiyani bajarish naltreksonning oldingi VTA mikroenjeksiyonu56). Qizig'i shundaki, grelinning paydo bo'lishiga qaramay, naltrekson tomonidan aralashmalar, agar ikkala aralash intraserebroventrikulyar ravishda qo'llanilsa, bu moddalar to'g'ridan-to'g'ri VTA mikroenjeksiyonu paytida kuzatilmaydi,56). Shunday qilib, opioidlar grifinning oziq-ovqat iste'mol qilish va oziq-ovqat mukofotiga nisbatan harakatlarida juda muhimdir, ammo bu jarayonlarni boshqaruvchi davrlarning anatomik joylashuvlari, ehtimol, qisman farq qiladi.
NPY
G'relin-sezgir VTA neuronlari, shuningdek, kavikat hipotalamik nöropeptid Y (NPY) nöronlarla ham ta'sir qilishi mumkin. Yuqorida tilga olingan naltreksonli tadqiqotlarga o'xshab, LYX va ghrelin ham intraserebroventrikulyar ravishda qo'llanganda, NYK-Y1 retseptorlari antagonisti LY1229U91 (LY) sukroz peletlari uchun grelinning ta'siriga javob beradi.56). Naltreksondan farqli o'laroq, LY glycain stimulyatsiyalangan ichakni ichak-ichak orqali yoki ich-VTA (yoki VTA)56). Shu sababli, opioidlar uchun kuzatilganidek, NPY signalizatsiyasi grelinning orexigenik harakatlarida va uning oziq-ovqat mukofotiga nisbatan harakatlarida muhimdir, ammo bu jarayonlarni boshqaradigan davralar hech bo'lmaganda qisman anatomik ravishda farq qiladi.
Oreksinlar
Grelin-VTA elektroniga kiritiladigan yana bir uskuna - orexinlar (hipokretinlar). Oreksinlar yaxshi xulq-atvorda yurish-turishning ne'ropeptid ishtirokchilari hisoblanadi. Oziq-ovqat mahsulotlarini sotish bo'yicha Grelin harakati grihelni davolashda HFD uchun CPPni olish uchun intraperitoneal ravishda 1 antagonisti orexin retseptorlari bilan berilgan orexin-knockout sichqonchasi yoki yovvoyi turdagi sichqonlarning muvaffaqiyatsizligidan dalolat beradi27). Ushbu neyronal davrlarning murakkabligini yana bir bor namoyon qilib, SB-334867-oldindan tuzilgan sichqon va orexin sindromi sichqonlari ham grifinaga to'liq orksigenik ta'sir ko'rsatadi27).
nAChR
Grelinning oziq-ovqat mukofotiga bo'lgan ta'siri ham xolinergik signalizatsiya orqali ta'sirlanadi. Non-selektiv, markazlashtirilgan faol nikotin asetilkolin retseptorlari (nAchR) antagonisti mecamilaminning ichak orqali administratsiyasi kemiruvchilarda ochlik keltirib chiqaradigan oziq-ovqat mahsulotini kamaytiradi va shokoladga asoslangan oziq-ovqat mukofotining joyni afzal ko'rishini kamaytiradi (69). Keyinchalik, mecamilaminning intraperitoneal in'ektsiyasi sichqonlarda intrerebroventrikulyar qo'llaniladigan grifin orqali oziq-ovqat mahsulotini pasaytiradi (69). Intraperitoneal meksamilamin yoki 18-metoksikoronaridin, a3b4 nikotinik retseptorlarining selektiv antagonisti, NAc ichida intraserebroventrikulyar grelin-indüktilgan dopamin toshishini kamaytiradi5), NAC ichidagi grafin drenajlangan drepin drenajidan VTA tomonidan kiritilgan64) va / yoki VTA-administratsiyalangan grifin orqali oziq-ovqat iste'mol qilish (69). Bundan tashqari, surunkali intraserebroventrikulyar grelin mezolimbik yo'llardagi nAChRb2 va nAChRa3 genini ifodalaydi (63). Oziq-ovqat mukofotining grelin vositachiligiga nisbatan xolinergik ta'sirning eng aniq dalili shundan iboratki, mecamylamine oziqlantiruvchi oziq-ovqat mahsulotini oziq-ovqat CPP47), va 18-metoksikoronaridinni periferik administratsiyalashgan ichak-VTA glyugin bilan indikatsiyalangan ikkita shisha ochiq kirish protokoli (5% sukroz eritmasi bilan)64).
Grifinada nAChR signalizatsiyasi rolini o'rganish natijasida grafinning oziq-ovqat mukofotiga ta'siri uchun keyingi harakatlarning to'g'ridan-to'g'ri markazi - laterodorsal tegmental maydon (LDTg) aniqlandi. LDTg - GHSR ifodasining mashhur sayti (52, 69, 70), bu erda GXSR mRNA xolin asetiltransferaza mRNA (69). NAChR antagonisti, a-konotoksin MII ning intra-VTA administratsiyasi LDTg-administratsiyalangan grifin (NA) dopamin to'kilishini bloklaydi65). Shunday qilib, glyutin o'z ta'sirining hech bo'lmaganda kamida LDTg kolinerjik neyronlari orqali VTAga loyihani amalga oshirishi mumkin.
Glutamat
N-metil-D-aspartik kislota retseptorlari antagonisti AP5 ning ich-VTA tomonidan kiritilgan glutamatergik signalizatsiyaning farmakologik bosimi NAc va griel-indüktli lokomotor stimullashda grafinning dopamin to'kilishini bloklaydi (68). Shunday qilib, VTA ga glutamaterjik kirish grelinning oziq-ovqat mukofotini tartibga solish qobiliyatiga ta'sir qilishi mumkin.
Endokannabinoidlar
Endokannabinoidlar oziq-ovqat iste'mol qilishni va mazali ovqatlanishni mazali ovqatlantiradi71). Grielenning endokannabinoid retseptorlari turi 1 nekroz sichqonlariga markaziy inyeksiyasi endokannabinoid signalizatsiya tizimining grifinning oroxigenik ta'siri uchun zarur ekanligini anglatadi va grifinning geyronli harakatlariga vositachilik qilishi mumkinligini ko'rsatib,72).
Grifinning stressni keltirib chiqaradigan murakkab ovqatlanish vositalarini mediatori sifatida tutishi
Grifinning oziq-ovqat mahsulotlariga bo'lgan ta'sirining fiziologik ahamiyati, plazma glyutenining odatda ko'tarilgan holatlarda, masalan, energiya yetishmasligi (73, 74). Misol uchun, HFD uchun CPP uzoq vaqt kaloriya cheklovi orqali yovvoyi turdagi sichqonlarda paydo bo'ladi (27, 54), GXSR antagonisti yovvoyi turdagi sichqonlarga berilsa yoki muqobil ravishda GHSR ning genetik yo'qotilishi bu kaloriya chekloviga bog'liq oziq-ovqat mukofotining xatti-harakatlariga to'sqinlik qiladi (27, 54). GXSR antagonistlarini qo'llash kaltsiy cheklash bilan bog'liq operativ qo'lni kalamushlarda sukroz uchun preslashni oldini oladi (63). Gurlin tizimi hayvonlarga energiya yetishmasligi bilan shug'ullanadigan hayvonlarga yordam berish uchun evolyutsiyaga ega.
Grifinning balandligi stressda ham kuzatiladi (44, 75-81). Masalan, oshqozon grafinining gen ekspressioni va plazma glyutenidagi ko'tarilishlar kemiruvchilarning quyruq chimchilashining kuchayib ketishiga va suvning oldini olish stressiga (masalan,75, 76). Plazma grelin balandliklari kemiruvchilarda ham doimiy suv ostida qafaska yoki sovuq muhitga duchor bo'lgan holda ko'rsatiladi44, 50, 77, 82). Erkak va sichqonchani sichqoncha bilan takroran va kattaroq tajovuzkorlar tomonidan takrorlanadigan ijtimoiy bo'ysunishlarni keltirib chiqaradigan surunkali ijtimoiy mag'lubiyat (CSDS) protsedurasi uzluksiz plazma grifin ko'tarilishiga olib keladi (44, 50, 83). Xuddi shunday, sichqonlarning 14 kunlik surunkali kutilmagan stress protokoliga ta'sir qilish plazma grifinini (81). Psikososyal stresska yoki standartlashtirilgan trier ijtimoiy stress holatlariga ta'sirlangan odamlar ham plazma griflin78, 80). Grafillashgan grafinning bu stress bilan bog'liq o'sishiga javob beradigan mexanizmlar hali aniqlanmagan, ammo simpatetik asab tizimining faollashuvi va / yoki katekolaminlarning grelin sekretsiyasiga tarqalishi va muvofiqlashtirilgan xatti-harakatlarga javob84-86).
Stressda aksariyat insonlar ovqatlanish odatlaridagi o'zgarishlarni bildiradilar - ba'zilar ovqat eyishadi, ba'zilari esa stres oldidan ozroq ovqat eyishadi (87, 88). Bundan tashqari, odamlarga oziq-ovqat iste'mol qilishdan qat'iy nazar, stressga nisbatan katta ahamiyatga ega bo'lgan oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish tajribasi ortadi (87, 88). Stress bilan bog'liq bo'lgan ovqatlanishning murakkab xatti-harakatlari, ehtimol, stressga duchor bo'lgan shaxslar orasida ortiqcha vazn va semirib ketish tarqalishining ko'payishiga yordam beradi. Qizig'i shundaki, "yuqori emotsional yeyuvchilar" tarkibida bo'lgan "yuqori emotsional yeyuvchilar" da uchraydigan plazma grelinidagi stressning ko'tarilishi - bu ularning tajribali oziq-ovqat ishtiyoqi va salbiy his-tuyg'ularga va stresslarga javoban uglevodlar va yog'larga boy oziq-ovqat iste'molining ko'payishi deb ataladi. iste'mol (80). Bu stressda ovqatlanish odatlaridagi ozgina o'zgarishlarni bildirgan kishilarda oziq-ovqat iste'mol qilinishida kuzatilgan grifinli javoblardan farq qiladi.80) va shuning uchun stressga asoslangan ovqatlanish harakatlarida grelinning rolini yana bir bor tasdiqlaydi.
Biz oziq-ovqat mukofotlari xatti-harakatlarida stressni keltirib chiqaradigan o'zgarishlarga ta'sir qiluvchi ghrelin rolini tadqiq qilish uchun CSDS ni qo'lladik. Yuqorida ta'kidlangan CSRDS, grafinni gullashni oshiradi, mag'lubiyat davridan kamida bir oy mobaynida ham, va ham vaqt davomida erkin foydalanish mumkin bo'lgan muntazam cherepsiya bilan bog'liq (44, 89, 90). GHSSlarni yo'qotgan sichqonlarda kuzatilmaydigan ushbu giperfaiya, CSDS-ning ta'siriga uchragan yovvoyi turdagi sichqonlarda kuzatilgan yuqori tana vaznining o'sishiga yordam berishi mumkin (44, 89, 90). CSDS nafaqat yovvoyi turdagi sichqonlarga hiperfagik ta'sirni keltirib chiqarmoqda, balki u HFD uchun CPPni ham oshiradi (50). Bunday stressni keltirib chiqaradigan oziq-ovqat mukofotining ta'siri grafin signaliga asoslangan, chunki CSDS ta'siridagi GXSR-null sichqonlarida HFD uchun CPP kuzatilmaydi (50). Bundan tashqari, tirozin gidroksilaz o'z ichiga olgan nöronlarda (yuqorida aytib o'tilganidek, dopaminerjik VTA nöronları o'z ichiga olgan) GHSR'lerin ekspresyonu CSDS protokoli bilan hedonik ovqatlanish xatti-harakatlari uchun ruxsat etiladi50). Shuningdek, glyukokortikoidlar grafinada stressni keltirib chiqaradigan mukofotga asoslangan ovqatlanish vositasida glyukokortikoidlarni qo'llab-quvvatlovchi rol o'ynashi mumkin, chunki KRSDga ta'sir qiladigan yovvoyi turdagi sichqonlarda bu kabi o'xshab ketgan GXSR-null littermatesga qaraganda kortikosteron darajasi yuqori bo'ladi. Bu gri- kokortikoid sekretsiyasida g'ayritabiiy xatti-harakatlarni kuchaytiradigan va juda yoqimli ovqatlar (masalan, oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni ko'paytirganligi sababli)88).
Yovvoyi tipdagi va GXSR-null hayvonlardagi yuqoridagi CSDS ko'rsatkichlari surunkali kutilmagan stress sichqoncha surunkali stressdagi modelda kuzatilganlardan farqli o'laroq (81). KSDS va surunkali kutilmagan stress hamda plazma glyutinni ko'tarib turadigan bo'lsa-da, surunkali kutilmagan stresska ta'sir qiluvchi yovvoyi turdagi sichqon tajribasi davolash davrida oziq-ovqat iste'mol qilish va tana vaznining kamaytirilishiga olib keldi, shunga o'xshash GXSR-tanqis sichqonlari ham ushbu parametrlarda o'zgarishsiz qoldi81). Grafinaning oziq-ovqat iste'mol qilish, oziq-ovqat mukofotlari va tana vazniga ta'sir etuvchi turli-tuman giperinning stressli ovqatlanishning turli kemiruvchi modellari orasida potentsial differentsial samaradorligini aniqlash uchun qo'shimcha ishlar qilish kerak91-96) va stresga ta'sir etuvchi ovqatlanish xatti-harakatlariga ega bo'lgan odamlar orasida.
Natijalar va istiqbollar
So'nggi paytlarda o'tkazilgan tadqiqotlar grifinning oziq-ovqat mahsulotlarini modulyatsiyalash va mazali taomlarni taqdirlashdagi rollari xususida bir nechta mish-mishlarni oshkor qildi. Ko'pchilik mezolimbik yo'llarning ushbu ta'sirga bog'liqligini ta'kidlaydi. Qizig'i shundaki, gurlinning mezolimbik tizimga ta'siri, shuningdek, giyohvandlik va spirtli ichimliklar bilan bog'liq bo'lgan xatti-harakatlarga ham ta'sir qiladi, shuning uchun grelinning oziq-ovqatdan mahrum qilinishi va / yoki stres o'rtasidagi munosabatlar bo'lishi mumkinligini ko'rsatib beradi. ichida (97-99)]. G'relinning o'zi, tabiiyki, mukofotlanadi (100). Greslinning ruhiy holatga ta'siri uchun Mesolimbik yo'llari ham muhimdir. Xususan, sichqonchaning modellari yordamida, biz 10 kunlik kaloriya cheklovi yoki o'tkir teri osti inyeksiya orqali grafin sirka miqdorini oshirishni majburiy suzish testida antidepressantga o'xshash javobni44). Biroq, kaloriya cheklovi bu javobni GHSRs yo'q sichqonlarga keltirib chiqarmaydi va grifin signalizatsiyasi aralashuvi kaloriyalarni cheklash bilan bog'liq bo'lgan antidepressant-xatti-harakatlarga barham berishini ko'rsatmoqda44). Bundan tashqari, CSDS ta'sirida GHSR-null sichqonchalar yovvoyi turdagi littermates (taqqoslaganda o'xshash xatti-harakatlarning yana bir belgisi)44). Shuning uchun, surunkali stresska qarshi grafin signalizatsiya yo'llarining faollashtirilishi, jismoniy shaxslarga stress bilan kurashishga yordam beradigan gomeostatik moslashuv bo'lishi mumkinligini taklif qildik. Boshqa usullarga qo'shimcha ravishda, gretlanga javob beruvchi katexolaminerjik neuronlar, katheolaminerjik neyronlarga (shu jumladan, yuqorida aytib o'tilgan VTA dopaminerjik neyronlarga) joylashtirilgan GHSR lar orqali to'g'ridan-to'g'ri grelin signalizatsiyasi ham surunkali stressdan so'ng odatiy kayfiyatlar uchun etarli bo'lgan50).
Grifinning ko'plab harakatlarini hisobga olgan holda va nöronal kontaktlarning barchasini bir-biriga o'xshash deb hisoblagan holda, grafin gastroenteriyasini qayta tiklash bilan shug'ullanadigan anoreksiya nervoza bilan og'rigan odamlarga mimetikani boshqarish grafinning aylanayotgan gormonidagi nisbiy tomchilarni oldini olishga imkon beradi. Gurlin bilan ishlaydigan kontaktlarning zanglashiga olib keladigan ohanglari keyinchalik oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni rag'batlantiradi, aks holda tushkunlikning yomonlashishiga olib keladi (anoreksiya nervoza mavzularida tez-tez uchrashib turadigan kasallik) va yaxshi farovonlik hissi ( grafinning o'ziga xos mukofotlash xususiyatlari).
Aksincha, gurbetonning gomeostatik ovqatlanish, hedonik ovqatlanish va kayfiyatlarga ta'sirini tartibga soluvchi mezolimbik yo'llar vazn yo'qotadigan giyohvand moddalar maqsadlari sifatida samaradorligini cheklab qo'yishi mumkin. Mos keluvchi xatti-harakatlarga javob beruvchi neyronal yo'llarning o'zaro bog'langan tabiati, boshqa deputatlik piyodalarga qarshi semirish aralashmalari uchun og'ir depressiya hisobotlari sababli FDA tomonidan tasdiqlanmagan piyodalarga chidamli dori Rimonabant kabi bir xil taqdirni taxmin qilish mumkin. Go'dlinning tana og'irligi homeostaziga, mukofotga, stressga va kayfiyatga bog'liq ovqatlanish xatti-harakatlarini boshqaruvchi neyroanatomik yo'llarni ajratishga qaratilgan tadqiqotlar ahamiyatini ham ta'kidlaydi. Ushbu salbiy ahvolga qaramasdan, grifinni oziq-ovqat mukofotiga bog'laydigan mavjud bo'lgan barcha ma'lumotlarga ko'ra, glyunin tizimini tana og'irligining rivojlanishining oldini olish va / yoki oldini olish uchun maqbul strategiya sifatida qo'llab-quvvatlovchi g'oyani kuchli qo'llab-quvvatlaydi.
rahmat
Yozuvchilar ushbu maqolani tayyorlash paytida doktor Maykl Lutterning ko'pgina foydali izohlari uchun yordamini tan olishni istashadi. Bu ish Florensio Fiorini jamg'armasi, Xalqaro Miya tadqiqotlari tashkiloti va PICT2010-1954 granti va R01DA024680 va R01MH085298 NIH tomonidan JMZ-ga grantlar bilan qo'llab-quvvatlandi.
Izohlar
Moliyaviy tushuntirishlar
Yozuvchilar, biomedikal moliyaviy manfaatlari yoki mumkin bo'lgan nizolarni bildirmaydi.
Nashriyotdan voz kechish: Bu nashrga qabul qilingan qabul qilinmagan qo'lyozma faylining PDF-fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning ushbu dastlabki versiyasini taqdim etmoqdamiz. Qo'lyozma nusxa ko'chirish, nusxa olish va uning yakuniy shaklida nashr etilishidan oldin tasdiqlangan hujjatlarni ko'rib chiqadi. Iltimos, ishlab chiqarish jarayonida kontentga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli bo'lgan barcha qonuniy ogohlantirishlar tegishlidir.
Manbalar