Gurlinning mukofotga asoslangan ovqatlanishdagi o'rni (2012)

PMCID: PMC3388148

NIHMSID: NIHMS360457

Mario Perello, Ph.D.1 va Jeffrey M. Zigman, Dots.2,3

Nashriyotning ushbu maqolaning so'nggi tahrirlangan versiyasi bilan bu erda tanishishingiz mumkin Biol psixiatriyasi

PMCdagi boshqa maqolalarga qarang keltirilgan nashr qilingan maqola.

O'tish:

mavhum

Peptid gormoni grafinasi markaziy asab tizimida kuchli orksigenik signal sifatida ishlaydi. Grilin nafaqat an'anaviy ravishda tana vaznining gomeostazasiga ta'sir etishni o'ylagan davrda muhim rol o'ynashini e'tirof etish bilan cheklanmaydi, biroq hozirda to'plangan ko'plab ilmiy tadqiqotlar grifinni mukofotga asoslangan, hedonik ovqatlanishning asosiy regulyatori sifatida aniqladi. Ushbu maqolada grifinning orexigenik harakatlarini ko'rib chiqamiz, grifinni oziq-ovqat mukofoti xulq-atvori bilan bog'lash, grafinning mukofotga asoslangan ovqatlanish xatti-harakatlariga vositachilik qiladigan potentsial mexanizmlarni va stress bilan bog'liq o'zgargan ovqatlanish xatti-harakatlarida grelin uchun majburiy rolni nazarda tutgan tadqiqotlar.

Kalit so'zlar: G'relin, GXSR, hedonik, mukofot, ovqat, stress

G'relin me'da oshqozonidagi oksinitik mukozada joylashgan endokrin xujayralardan iborat alohida guruh tomonidan sintez qilingan peptid gormoni1). Grelin o'sish gormoni secretagogue retseptorlari (GXSR) orqali ishlaydi, G-proteinli bog'langan retseptor dastlab sintetik o'simlik gormonlari sekretagoglari2). GXSRlar ko'p sonli miya yadrolari va periferik to'qimalarda ifodalanadi, ular griflinning turli xil jarayon va xatti-harakatlar guruhida3). Bular orasida o'sish gormoni sekretsiyasi, qon glyukozasi homeostazisi, lokomotor faoliyat, gastrointestinal prokinesiya va kayfiyat bilan bog'liq xatti-harakatlar va boshqalar3-5). Bundan tashqari, grelin tana og'irligi va energiya muvozanatini tartibga solish uchun juda muhimdir (6-9) va faqat ma'lum bo'lgan orexigenik peptid gormoni (3). G'relin dastlab, homeostatik hipotalamus davrlarini faollashtirish orqali oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni rag'batlantirish uchun ko'rsatildi (10). Ushbu gomeostatik davrlar grelin va boshqa energiya manbalari va oshqozon-ichak trakti faoliyatining markaziy asab tizimi bilan oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish va energiya sarfini modulyatsiyalash uchun o'zaro ta'sirlashishi va oxir-oqibat, tana og'irligi11). So'nggi ma'lumotlarga ko'ra, grelin ham mezolimbik devorlarni tartibga soladi va shuning oqibatida turli xil gastroenterostik bo'lmagan,12-14). Hedonik yoki mukofotga asoslangan ovqatlanish, yoqimli ovqatlarning iste'mol qilinishiga olib keladigan xatti-harakatlar bilan shug'ullanadi.15). Bu erda grifinning orexigenik gormon sifatida rolini ko'rib chiqamiz, bu esa grifinning mukofotga asoslangan ovqatlanishiga ta'siri bo'ladi. Shuningdek, ushbu harakatlarning fiziologik oqibatlari, xususan, stressni keltirib chiqaradigan, mukofotga asoslangan ovqatlanish harakatlarining vositachisi sifatida grifinning roli haqida gaplashamiz.

Grilinning orkeygik harakati va uning vazni bilan aloqasi

Grilinning ovqatlanishga ta'siri juda yaxshi8)]. Grelin har ikkala signalni ham energiya etishmasligi davlatlariga javob berishga yordam beradi. Sirkulyant grelin ovqatdan oldin gormonning periferik boshqaruvi orqali hosil bo'lganda oziq-ovqat mahsulotini rag'batlantiradigan darajalarga ko'tariladi (8). Uning darajalari oziq-ovqat mahrumligidan keyin ham oshadi va mashqlar va kaxxiyaga bog'liq vazn yo'qotishidan so'ng (16-22). Grifin yoki GXSR agonistlarining infuziyalari pro-orogenik harakatlar va / yoki energiya sarf-xarajatlarining kamayishi orqali tana vaznini oshiradi (10, 23-26). Grilinning oreksigenik harakatlarida tezkorlik va minimal spontane oziq-ovqat iste'mol qilish paytlarida ovqatlanishni boshlash (8). Kechiktirib bo'lgandan keyin grafin antagonistlari rebound overeating (27). Ekzogen glyutin bilan surunkali davolash oziqlantirish va tana vaznining o'sishini kuchaytiradi, gyrlin uzoq muddatli tana vaznini tartibga solishga25). Ba'zi tadkikotlar grelin signallari bilan tana vazniga va oziq-ovqat iste'moliga genetik yoki farmakologik aralashuvlarning ta'siri kamligini ko'rsatdi28, 29), boshqa tadqiqotlar odatdagidek ovqatlanish xatti-harakati va tana vazniga javob berish uchun, ayniqsa, hedonik jihatdan yuqori darajada yog'li ovqatlanish (HFD)6, 7, 27, 30). Misol uchun, GXSR etishmovchiligi erta HFD maruziyetinde oziq-ovqat qabul qilish, tana og'irligi va semirib ketishni kamaytiradi (6, 30). HFDga ta'sir ko'rsatadigan Griel nekroz sichqonlari hayotning dastlabki davrlarida shunga o'xshash fenotip7). Nashr etilgan GXSR-etishmovchiliksiz sichqonchani modellarining ayrimlari, ammo barchasi ham, odatiy choy dietasiga ta'sir qilganda tananing og'irliklarini qisqartiradi (6, 9, 31). Qizig'i shundaki, bir tadqiqotda, grifin yoki GXSR ning genetik o'chirilishi faqat standart chov ta'siriga uchraganida tana vaznining o'zgarishiga olib kelmadi, ikkovi ham genetik yo'qotish griffin signalizatsiya tizimining boshqa molekulyar qismlarining mavjudligini ko'rsatdi9).

G'relin ham inson tana vaznini tartibga solish uchun32). Grelin ma'muriyati sog'lom odamlarda oziq-ovqat iste'mol qilishni oshiradi va odatdagidek grafillashtirilgan grafin shamollari odatdagi ovqatlantirish dasturlari ta'siriga uchragan sub'ektlarga ovqatlanish sifatida kuniga ko'p marta kuzatiladi (8, 17). Bundan tashqari, grifin inson semirib ketishining ba'zi turlari uchun ahamiyatga ega (32). Grilin darajasi odamlarda dietani keltirib chiqaradigan kilogramm halokatidan so'ng ko'tariladi va bunday retseptorlarning kilogrammining ko'payishida odatda dietalarda kuzatiladi33). Bundan tashqari, Roux-en-Y gastrik bypass (RYGB) jarrohligining indikatorli va uzoq muddatli vazn yo'qotilishi ko'pchilik tomonidan grafinning aylanma grafinida post-bypass kamayishi bilan yaxshilanadi. 1 sifatidast 2002 yilda xabar qilinganidek, RYGB sub'ektlarining 24-soatlik grelin profillari obez nazorati bilan taqqoslaganda> 70% ga past bo'lgan (33). Ko'pgina keyingi RYGB sinovlari bu atipik, nisbatan grelin etishmovchiligini tasdiqladi, glyutenning dieting yoki boshqa energiya etishmovchiligi (masalan,34-36). Ko'pgina obez kishilar odatdagidan ko'ra grafin grafinining asosiy sathini32), Prader-Villi sindromida, grifinning yuqori darajalari mavjud bo'lib, ba'zilar ushbu semirib ketishning ushbu sindromiy shakli xarakterli bo'lgan giperfajiya va og'irlikning kuchayishiga hissa qo'shishi uchun bir necha tomonidan da'vo qilingan (37, 38).

Ushbu topilmalar grelin harakatlarini blokirovka qilish tana vaznini kamaytirish yoki semirishning oldini olish uchun samarali strategiya bo'lishi mumkin degan tushunchani qo'llab-quvvatladi (39). Darhaqiqat, biologik mavjud grelinni kamaytirish yoki GXSR antagonistlarini kunlik tatbiq etish dietaga bog'liq semiz sichqonchani pastki tana vazniga va oziq-ovqat iste'molini kamaytirishga (39-42). Xuddi shunday, grifin antagonistining sichqonlariga administratsiya Oglyutinning muhim translatsion modifikatsiyasini katalizatorga keltiradigan vosita, o'rta zanjirli triglitseridlar bilan boyitilgan dietaga javoban kilogramm o'sishini sezilarli darajada kamaytiradi (43).

Spektrning qarama-qarshi tomonida kemirgenlar va / yoki turli etiologiyalar va anoreksiya nervoza kachexiyasi bo'lgan odamlar yuqori grafin grafinlarga19, 22). Kacheksiya va anoreksiya nervoza bilan bog'liq endogen glyuten balandliklari, aks holda, og'irroq fenotipga aylanishiga qarshi himoya funktsiyasiga xizmat qiladi. Shu nuqtai nazardan, gurlin psixososyal stress vaqtida ilgari surilgan o'xshash himoya rolida harakat qiladi; stress bilan bog'liq yuqori grafin stress bilan bog'liq ruhiy tushkunlik kabi xatti-harakatlarni kamaytirishga yordam beradi.44). Darhaqiqat, grifinning ko'tarilishi, masalan, kemoterapötik agenti sisplatini administratsiyalash orqali yoki kalamushlarda sarkoma sarkomalarini joylashtirish orqali indikatsiya qilingan kachexiyalarning tabiiy ravishda paydo bo'lishiga qaramasdan, ushbu modellarda grelin darajasini farmakologik jihatdan ko'tarish ham orbital tana massasini yaxshilaydi va oziq-ovqat iste'molini oshiradi (22, 45). Shu sababli, grelin tizimidagi o'zgarishlar tana vaznining turli xil cheklovlari uchun tegishli bo'lib, turli xil tana vaznidagi kasalliklar uchun kelajakda terapiya qilish gri- lin asosidagi ovqatlanish harakatlarini o'z ichiga olishi mumkin.

Grilinning ovqatlanishning hedonik jihatlariga ta'siri

Grifin oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishga ko'maklashadigan mexanizmlar juda ko'p qirrali bo'lib, ular faqatgina homeostatik mexanizmlar orqali oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni rag'batlantirishni emas, balki ba'zi bir oziq-ovqat mahsulotlarining foydali xususiyatlarini kengaytirishni ham o'z ichiga oladi, chunki mezbon yoqimli taomlarni samarali olish uchun27, 46-51). Quyida muhokama qilinganidek, mukofotni qayta ishlash bilan shug'ullanadigan bir necha miya hududlari bilan GXSR ifodasi va ghrelin o'zaro ta'siri grelinning ovqatning bu qo'shimcha-gomeostatik jihatlarini tartibga soladigan tushunchasini qo'llab-quvvatlaydi12, 52). Ushbu ifodalash modellarini kuzatish tergovchilarga grifinning oziq-ovqat mukofotiga ta'sirini yaxshiroq ifodalashga olib keldi.

Oziq-ovqat tanlovini belgilashda grifinning rolini bir necha tadqiqotlar o'rganib chiqdi. G'relin yog 'bilan boy bo'lgan xunlarga nisbatan oziq-ovqat tanlovini o'tkazadi25, 49). Xuddi shunday grelin ham mazali sakarinli eritmaning iste'molini oshiradi va sakarinli xomashyodan tayyorlangan ovqatlar uchun yovvoyi turga (GSR) etishmayotgan sichqonlarga emas,47). Ushbu topilmalarni kuchaytirish, GXSR-tanqis sichqon va GXSR antagonisti bilan ishlangan kalamushlarni ezilgan moyni kam iste'mol qilish va Ensure® ni iste'mol qilish, lekin erkin tanlov protokolida muntazam chov iste'molini kamaytirmaydi (48). Xuddi shunday, GXSR antagonisti sukrozdagi suvga nisbatan ikkita shishani tanlash ichish protokoliga nisbatan (5% sukroz eritmasidan kalamush) kalamushlarni vaqtincha va selektiv tarzda kamaytiradi53). GXSR antagonisti shuningdek, sakkarin eritmasini sichqon orqali o'z-o'zini boshqarish usulini53).

Shirin va semiz ovqatlarga bo'lgan afzallikni oshirishdan tashqari, gurlin yanada murakkab, mukofotga asoslangan ovqatlanish xatti-harakatlari bilan shug'ullanadi. Misol uchun, oziq-ovqat bilan shartlangan joyni afzal ko'rgan (CPP) testida, hayvonlarning lazzatli ovqatni topishga sharoitlari bo'lgan muhitda sarflaydigan vaqt miqdori odatdagi chov yoki oziq-ovqat bilan bog'liq bo'lgan alohida muhitda o'tkaziladigan vaqt bilan taqqoslanadi. . Grifinning grafinni farmakologik qo'llashi va grafinda kaloriyani cheklash orqali indogen o'sishi HFD uchun CPPni olish imkonini beradi (27, 46, 50). Aksincha, shamollatish davrida GXSR antagonisti bilan ishlov berilgan yovvoyi turdagi sichqon va GXSR-null sichqonlari ham kaloriyani cheklashda odatda kuzatilgan HFD uchun CPP ni ko'rsatolmadi (27). GXSR antagonisti to'yingan sichqonlarda shokoladli granulalar uchun CPPni ham bloklaydi (48).

Grilinning mukofotga asoslangan ovqatlanish xulqiga ta'siri, shuningdek, operativ qo'lni bosib yotgan yoki operatsiyadan o'tgan burun paqirlari yordamida baholandi.27, 51, 54). Griel sukroz, fruktoza-yog'li sachroz va gemirlardagi HFD pelletlari uchun operativ qo'llarni ishlating27, 51, 55, 56). Aksincha, GXSR antagonisti 5% sukroz eritmasi (53). Ta'kidlash kerakki, dietaga bog'liq semizlik oziq-ovqat mukofotlari uchun grelin-stimulyatorli operatsiyaga javob beradi (51). Shu nuqtai nazardan, oziq-ovqat bilan bog'liq bo'lgan semizlikning grelinning oziq-ovqat mukofotidan foydalanish vositachiligiga ta'sirini kuchaytiruvchi ta'siri, glyutka ta'siridagi semiz sichqonlarda kuzatiladigan grelinning oroxigenik harakatlariga qarshilikka o'xshaydi (57, 58).

G'relinning oziq-ovqat mukofotiga bo'lgan munosabati odamlar uchun ham muhimdir. Xususan, funktsional magnit-rezonans tomografiya paytida odamlarga grelinning kiritilishi, amigdala, orbitofrontal korteks, hipokampus, striatum va ventral tegmental soha (VTA) (shu jumladan), jumladan, geyonik oziqlantirishga taalluqli bo'lgan bir nechta miya hududlarida oziq-ovqat suratlariga neytral ta'sir ko'rsatadi59, 60).

Gurlinning oziq-ovqat mukofotiga bo'lgan harakatlariga vositachilik qiladigan neuronal substratlar va davralar

Oxirgi o'n yillikda bir nechta tergovchilar gorilostatik ovqatlanish, o'sish gormoni va qon glyukoza gomeostazasi bo'yicha grelinning harakatlarini modellashtirish uchun javobgar bo'lgan neyronal populyatsiyalar va hujayralararo signalizatsiya kaskadlarini aniqlash uchun ishladilar.2, 61)]. Grifinaga taalluqli oziq-ovqat mukofoti harakatlariga vositachilik qiladigan neyronal substratlar va davrlar faqatgina oshkor etila boshlanadi va bu erda muhokama qilinadi (Shakl 1).

Shakl 1 Rasmni, rasmni va hokazolarni tutadigan tashqi fayl. Ob'ektning nomi nihms360457f1.jpg

Kemirgen miyada mezolimbik mukofot tizimida grifin harakati modeli

Dopamin

VTA loyihasidan kelib chiqqan dopaminerjik neyronlar yadro akumbenslari (NAc), amigdala, prefrontal korteks va hipokamp (11, 15). Ushbu proektsiyalar mezolimbik yo'lni o'z ichiga oladi va har xil turdagi savob ishlariga kuchli ta'sir ko'rsatadi. O'zini jalb qiladigan jihatlarga ko'ra, GXSRlar VTAda, xususan, dopaminerjik VTA neuronlari (12, 52). G'relin administratsiyasida VTA-lezyonli kalamushlar, ayniqsa, er eman yog'i iste'mol qiladilar, ammo sham-zararlangan hayvonlar bilan solishtirganda,48). VTA-lesionli kalamushlar sham-zararli kalamushlardan ko'ra ko'proq vaqt sarflaydi.48). Transgenik kalamushlarda GXSR ifodasini tanlab olib tashlash tirozin gidroksilaz o'z ichiga olgan hujayralardagi (antibiotikli GTA transkriptini) (dopaminerjik VTA neuronlarini o'z ichiga oladi) oziq-ovqat iste'molini (62). Shuningdek, surunkali gyrlinni davolash VTA-NAc tizimidagi bir nechta dopamin retseptorlarining gen ekspressioniga ta'sir ko'rsatadi (63).

Grelin dopaminerjik VTA neuronal ta'siriga bevosita ta'sir ko'rsatishi mumkin (12, 52). Misol uchun, ekzogen ghrelin NAc uchun loyihani amalga oshiradigan VTA neuronlardan dopaminni chiqarib yuboradi va grelin bu neyronlarda harakat potentsialining chastotasini oshiradi (5, 12, 14, 64, 65). Bundan tashqari, grafin va / yoki GXSR antagonistlari ichi VTA administratsiyasi erkin foydalanish mumkin bo'lgan muntazam choy, oziq-ovqat tanlovi, rag'batlantiruvchi oziq-ovqat mukofotlari xatti-harakati va boshqa harakatlarni o'z ichiga oladi. Shunday qilib, VRa grielin mikroinjeksiyonu erkin oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni keskin oshiradi, bir GXSR antagonisti VTA mikroinjeksiyonu, periferik grifinga nisbatan oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi (12, 13). Vraza dozasini surunkali grelinni qo'llash erkin tarzda mavjud muntazam chov iste'molini oshiradi va tana vaznini oshiradi (66). VTA ga to'g'ridan to'g'ri grelin mikroinjeksiyonu, shuningdek, er ezilgan yog'i muntazam chow48). Xuddi shunday, GXSR antagonisti ichi VTA administratsiyasi HFD qabul qilinishini qisqartiradi va ozgina afzal qilingan oqsilga boy yoki karbongidratga boy dietani qabul qilishga hech qanday ta'sir ko'rsatmaydi, ular unga teng imkoniyatga ega (66). Grelin VTA mikroinjeksiyonu, sükroz va sut emizadigan peletlar uchun operativ qo'lni bosishni oshiradi (12, 13, 48, 55, 56, 67), bir GXSR antagonisti VTA mikroinjeksiyonu, odatda, bir kechada tezda indüklenen sukroz uchun javob beradi12, 55). Ovqatni cheklaydigan kalamushlarda o'xshash ta'sirlar kuzatiladi, unda surunkali VTA glyuten etkazib berishi surunkali VTA GXSR antagonistlarini tarqatuvchi shokoladli aromatik pelletlar uchun javob beradi (66). Bundan tashqari, natrotoksin 6-gidroksidopaminning bir tomonlama VTA etkazib berishidan kelib chiqadigan striatal dopamin tushishi, VRa-administratsiyalangan glyuminning oziq-ovqat mukofotlari uchun operativ qo'lni bosish ta'sirini kamaytiradi (67). Grelinning lokomotor ogohlantiruvchi ta'siri ham VTA GXSR antagonistini qo'llash orqali bloklanadi (68).

VTAga to'g'ridan-to'g'ri grelin ta'sirining rolini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar davomida GXSR-geniga kiritilgan loxP-qavatli transkripsiyon blokirovkalash kassetasini o'z ichiga olgan GXSR-null sichqonlarni kesib o'tdik, bu erda Cre rekombinatsiyasi ekspresyoni tirozin gidroksilaza promoteri (50). GHSR-null allelaning ikkita nusxasi va Cre transgensining bir nusxasi bo'lgan sichqonlar GHSRlarni ekspirizatsiya qilib, GXSR va tirozin gidroksilazani ifodalash uchun odatda dasturlashtirilgan tirozin gidroksilaz o'z ichiga olgan hujayralar orqali tanlanadi. Ular orasida VTA dopaminerjik neyronlarning pastki qismi bilan cheklanmagan bo'lsa ham bo'ladi. Grilinning bu asosan dopaminerjik neyronlarda signallashi nafaqat grafinning erkin foydalanish mumkin bo'lgan muntazam chov iste'molini rag'batlantirish qobiliyatiga emas, balki uning HFD uchun CPP ga nisbatan o'z harakatlari uchun vositachilik qilish uchun etarli50). Umuman olganda, ushbu ko'plab tadqiqotlar GHSR-ni o'z ichiga olgan dopaminerjik VTA neuronlarining grifinning oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish va oziq-ovqat bilan ta'minlash bo'yicha harakatlariga nisbatan muhim rolini ta'kidlaydi.

Opioidlar

Opioidlar, grifinlarga sezgir VTA dopaminerjik neyronlarning muhim rolini o'ynashi mumkin. M-opioid retseptorlari-ustunlovchi antagonist, naltreksonning oldindan intraserebroventrikulyar qo'llanilishi grafin intraserebroventrikulyar ravishda berilgan sichqon tomonidan sukroz peletlariga operativ tarzda javob beradigan bloklar (56). Keyinchalik aniqrog'i, markaziy grenin infuziyasi VTA ichidagi m-opioid retseptorlari mRNA ifodasini oshiradi (56). Bundan tashqari, glyutenin bevosita VTA mikroinjiratsiyasidan kelib chiqadigan sukrozga javob beradigan operatsiyani bajarish naltreksonning oldingi VTA mikroenjeksiyonu56). Qizig'i shundaki, grelinning paydo bo'lishiga qaramay, naltrekson tomonidan aralashmalar, agar ikkala aralash intraserebroventrikulyar ravishda qo'llanilsa, bu moddalar to'g'ridan-to'g'ri VTA mikroenjeksiyonu paytida kuzatilmaydi,56). Shunday qilib, opioidlar grifinning oziq-ovqat iste'mol qilish va oziq-ovqat mukofotiga nisbatan harakatlarida juda muhimdir, ammo bu jarayonlarni boshqaruvchi davrlarning anatomik joylashuvlari, ehtimol, qisman farq qiladi.

NPY

G'relin-sezgir VTA neuronlari, shuningdek, kavikat hipotalamik nöropeptid Y (NPY) nöronlarla ham ta'sir qilishi mumkin. Yuqorida tilga olingan naltreksonli tadqiqotlarga o'xshab, LYX va ghrelin ham intraserebroventrikulyar ravishda qo'llanganda, NYK-Y1 retseptorlari antagonisti LY1229U91 (LY) sukroz peletlari uchun grelinning ta'siriga javob beradi.56). Naltreksondan farqli o'laroq, LY glycain stimulyatsiyalangan ichakni ichak-ichak orqali yoki ich-VTA (yoki VTA)56). Shu sababli, opioidlar uchun kuzatilganidek, NPY signalizatsiyasi grelinning orexigenik harakatlarida va uning oziq-ovqat mukofotiga nisbatan harakatlarida muhimdir, ammo bu jarayonlarni boshqaradigan davralar hech bo'lmaganda qisman anatomik ravishda farq qiladi.

Oreksinlar

Grelin-VTA elektroniga kiritiladigan yana bir uskuna - orexinlar (hipokretinlar). Oreksinlar yaxshi xulq-atvorda yurish-turishning ne'ropeptid ishtirokchilari hisoblanadi. Oziq-ovqat mahsulotlarini sotish bo'yicha Grelin harakati grihelni davolashda HFD uchun CPPni olish uchun intraperitoneal ravishda 1 antagonisti orexin retseptorlari bilan berilgan orexin-knockout sichqonchasi yoki yovvoyi turdagi sichqonlarning muvaffaqiyatsizligidan dalolat beradi27). Ushbu neyronal davrlarning murakkabligini yana bir bor namoyon qilib, SB-334867-oldindan tuzilgan sichqon va orexin sindromi sichqonlari ham grifinaga to'liq orksigenik ta'sir ko'rsatadi27).

nAChR

Grelinning oziq-ovqat mukofotiga bo'lgan ta'siri ham xolinergik signalizatsiya orqali ta'sirlanadi. Non-selektiv, markazlashtirilgan faol nikotin asetilkolin retseptorlari (nAchR) antagonisti mecamilaminning ichak orqali administratsiyasi kemiruvchilarda ochlik keltirib chiqaradigan oziq-ovqat mahsulotini kamaytiradi va shokoladga asoslangan oziq-ovqat mukofotining joyni afzal ko'rishini kamaytiradi (69). Keyinchalik, mecamilaminning intraperitoneal in'ektsiyasi sichqonlarda intrerebroventrikulyar qo'llaniladigan grifin orqali oziq-ovqat mahsulotini pasaytiradi (69). Intraperitoneal meksamilamin yoki 18-metoksikoronaridin, a3b4 nikotinik retseptorlarining selektiv antagonisti, NAc ichida intraserebroventrikulyar grelin-indüktilgan dopamin toshishini kamaytiradi5), NAC ichidagi grafin drenajlangan drepin drenajidan VTA tomonidan kiritilgan64) va / yoki VTA-administratsiyalangan grifin orqali oziq-ovqat iste'mol qilish (69). Bundan tashqari, surunkali intraserebroventrikulyar grelin mezolimbik yo'llardagi nAChRb2 va nAChRa3 genini ifodalaydi (63). Oziq-ovqat mukofotining grelin vositachiligiga nisbatan xolinergik ta'sirning eng aniq dalili shundan iboratki, mecamylamine oziqlantiruvchi oziq-ovqat mahsulotini oziq-ovqat CPP47), va 18-metoksikoronaridinni periferik administratsiyalashgan ichak-VTA glyugin bilan indikatsiyalangan ikkita shisha ochiq kirish protokoli (5% sukroz eritmasi bilan)64).

Grifinada nAChR signalizatsiyasi rolini o'rganish natijasida grafinning oziq-ovqat mukofotiga ta'siri uchun keyingi harakatlarning to'g'ridan-to'g'ri markazi - laterodorsal tegmental maydon (LDTg) aniqlandi. LDTg - GHSR ifodasining mashhur sayti (52, 69, 70), bu erda GXSR mRNA xolin asetiltransferaza mRNA (69). NAChR antagonisti, a-konotoksin MII ning intra-VTA administratsiyasi LDTg-administratsiyalangan grifin (NA) dopamin to'kilishini bloklaydi65). Shunday qilib, glyutin o'z ta'sirining hech bo'lmaganda kamida LDTg kolinerjik neyronlari orqali VTAga loyihani amalga oshirishi mumkin.

Glutamat

N-metil-D-aspartik kislota retseptorlari antagonisti AP5 ning ich-VTA tomonidan kiritilgan glutamatergik signalizatsiyaning farmakologik bosimi NAc va griel-indüktli lokomotor stimullashda grafinning dopamin to'kilishini bloklaydi (68). Shunday qilib, VTA ga glutamaterjik kirish grelinning oziq-ovqat mukofotini tartibga solish qobiliyatiga ta'sir qilishi mumkin.

Endokannabinoidlar

Endokannabinoidlar oziq-ovqat iste'mol qilishni va mazali ovqatlanishni mazali ovqatlantiradi71). Grielenning endokannabinoid retseptorlari turi 1 nekroz sichqonlariga markaziy inyeksiyasi endokannabinoid signalizatsiya tizimining grifinning oroxigenik ta'siri uchun zarur ekanligini anglatadi va grifinning geyronli harakatlariga vositachilik qilishi mumkinligini ko'rsatib,72).

Grifinning stressni keltirib chiqaradigan murakkab ovqatlanish vositalarini mediatori sifatida tutishi

Grifinning oziq-ovqat mahsulotlariga bo'lgan ta'sirining fiziologik ahamiyati, plazma glyutenining odatda ko'tarilgan holatlarda, masalan, energiya yetishmasligi (73, 74). Misol uchun, HFD uchun CPP uzoq vaqt kaloriya cheklovi orqali yovvoyi turdagi sichqonlarda paydo bo'ladi (27, 54), GXSR antagonisti yovvoyi turdagi sichqonlarga berilsa yoki muqobil ravishda GHSR ning genetik yo'qotilishi bu kaloriya chekloviga bog'liq oziq-ovqat mukofotining xatti-harakatlariga to'sqinlik qiladi (27, 54). GXSR antagonistlarini qo'llash kaltsiy cheklash bilan bog'liq operativ qo'lni kalamushlarda sukroz uchun preslashni oldini oladi (63). Gurlin tizimi hayvonlarga energiya yetishmasligi bilan shug'ullanadigan hayvonlarga yordam berish uchun evolyutsiyaga ega.

Grifinning balandligi stressda ham kuzatiladi (44, 75-81). Masalan, oshqozon grafinining gen ekspressioni va plazma glyutenidagi ko'tarilishlar kemiruvchilarning quyruq chimchilashining kuchayib ketishiga va suvning oldini olish stressiga (masalan,75, 76). Plazma grelin balandliklari kemiruvchilarda ham doimiy suv ostida qafaska yoki sovuq muhitga duchor bo'lgan holda ko'rsatiladi44, 50, 77, 82). Erkak va sichqonchani sichqoncha bilan takroran va kattaroq tajovuzkorlar tomonidan takrorlanadigan ijtimoiy bo'ysunishlarni keltirib chiqaradigan surunkali ijtimoiy mag'lubiyat (CSDS) protsedurasi uzluksiz plazma grifin ko'tarilishiga olib keladi (44, 50, 83). Xuddi shunday, sichqonlarning 14 kunlik surunkali kutilmagan stress protokoliga ta'sir qilish plazma grifinini (81). Psikososyal stresska yoki standartlashtirilgan trier ijtimoiy stress holatlariga ta'sirlangan odamlar ham plazma griflin78, 80). Grafillashgan grafinning bu stress bilan bog'liq o'sishiga javob beradigan mexanizmlar hali aniqlanmagan, ammo simpatetik asab tizimining faollashuvi va / yoki katekolaminlarning grelin sekretsiyasiga tarqalishi va muvofiqlashtirilgan xatti-harakatlarga javob84-86).

Stressda aksariyat insonlar ovqatlanish odatlaridagi o'zgarishlarni bildiradilar - ba'zilar ovqat eyishadi, ba'zilari esa stres oldidan ozroq ovqat eyishadi (87, 88). Bundan tashqari, odamlarga oziq-ovqat iste'mol qilishdan qat'iy nazar, stressga nisbatan katta ahamiyatga ega bo'lgan oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish tajribasi ortadi (87, 88). Stress bilan bog'liq bo'lgan ovqatlanishning murakkab xatti-harakatlari, ehtimol, stressga duchor bo'lgan shaxslar orasida ortiqcha vazn va semirib ketish tarqalishining ko'payishiga yordam beradi. Qizig'i shundaki, "yuqori emotsional yeyuvchilar" tarkibida bo'lgan "yuqori emotsional yeyuvchilar" da uchraydigan plazma grelinidagi stressning ko'tarilishi - bu ularning tajribali oziq-ovqat ishtiyoqi va salbiy his-tuyg'ularga va stresslarga javoban uglevodlar va yog'larga boy oziq-ovqat iste'molining ko'payishi deb ataladi. iste'mol (80). Bu stressda ovqatlanish odatlaridagi ozgina o'zgarishlarni bildirgan kishilarda oziq-ovqat iste'mol qilinishida kuzatilgan grifinli javoblardan farq qiladi.80) va shuning uchun stressga asoslangan ovqatlanish harakatlarida grelinning rolini yana bir bor tasdiqlaydi.

Biz oziq-ovqat mukofotlari xatti-harakatlarida stressni keltirib chiqaradigan o'zgarishlarga ta'sir qiluvchi ghrelin rolini tadqiq qilish uchun CSDS ni qo'lladik. Yuqorida ta'kidlangan CSRDS, grafinni gullashni oshiradi, mag'lubiyat davridan kamida bir oy mobaynida ham, va ham vaqt davomida erkin foydalanish mumkin bo'lgan muntazam cherepsiya bilan bog'liq (44, 89, 90). GHSSlarni yo'qotgan sichqonlarda kuzatilmaydigan ushbu giperfaiya, CSDS-ning ta'siriga uchragan yovvoyi turdagi sichqonlarda kuzatilgan yuqori tana vaznining o'sishiga yordam berishi mumkin (44, 89, 90). CSDS nafaqat yovvoyi turdagi sichqonlarga hiperfagik ta'sirni keltirib chiqarmoqda, balki u HFD uchun CPPni ham oshiradi (50). Bunday stressni keltirib chiqaradigan oziq-ovqat mukofotining ta'siri grafin signaliga asoslangan, chunki CSDS ta'siridagi GXSR-null sichqonlarida HFD uchun CPP kuzatilmaydi (50). Bundan tashqari, tirozin gidroksilaz o'z ichiga olgan nöronlarda (yuqorida aytib o'tilganidek, dopaminerjik VTA nöronları o'z ichiga olgan) GHSR'lerin ekspresyonu CSDS protokoli bilan hedonik ovqatlanish xatti-harakatlari uchun ruxsat etiladi50). Shuningdek, glyukokortikoidlar grafinada stressni keltirib chiqaradigan mukofotga asoslangan ovqatlanish vositasida glyukokortikoidlarni qo'llab-quvvatlovchi rol o'ynashi mumkin, chunki KRSDga ta'sir qiladigan yovvoyi turdagi sichqonlarda bu kabi o'xshab ketgan GXSR-null littermatesga qaraganda kortikosteron darajasi yuqori bo'ladi. Bu gri- kokortikoid sekretsiyasida g'ayritabiiy xatti-harakatlarni kuchaytiradigan va juda yoqimli ovqatlar (masalan, oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni ko'paytirganligi sababli)88).

Yovvoyi tipdagi va GXSR-null hayvonlardagi yuqoridagi CSDS ko'rsatkichlari surunkali kutilmagan stress sichqoncha surunkali stressdagi modelda kuzatilganlardan farqli o'laroq (81). KSDS va surunkali kutilmagan stress hamda plazma glyutinni ko'tarib turadigan bo'lsa-da, surunkali kutilmagan stresska ta'sir qiluvchi yovvoyi turdagi sichqon tajribasi davolash davrida oziq-ovqat iste'mol qilish va tana vaznining kamaytirilishiga olib keldi, shunga o'xshash GXSR-tanqis sichqonlari ham ushbu parametrlarda o'zgarishsiz qoldi81). Grafinaning oziq-ovqat iste'mol qilish, oziq-ovqat mukofotlari va tana vazniga ta'sir etuvchi turli-tuman giperinning stressli ovqatlanishning turli kemiruvchi modellari orasida potentsial differentsial samaradorligini aniqlash uchun qo'shimcha ishlar qilish kerak91-96) va stresga ta'sir etuvchi ovqatlanish xatti-harakatlariga ega bo'lgan odamlar orasida.

Natijalar va istiqbollar

So'nggi paytlarda o'tkazilgan tadqiqotlar grifinning oziq-ovqat mahsulotlarini modulyatsiyalash va mazali taomlarni taqdirlashdagi rollari xususida bir nechta mish-mishlarni oshkor qildi. Ko'pchilik mezolimbik yo'llarning ushbu ta'sirga bog'liqligini ta'kidlaydi. Qizig'i shundaki, gurlinning mezolimbik tizimga ta'siri, shuningdek, giyohvandlik va spirtli ichimliklar bilan bog'liq bo'lgan xatti-harakatlarga ham ta'sir qiladi, shuning uchun grelinning oziq-ovqatdan mahrum qilinishi va / yoki stres o'rtasidagi munosabatlar bo'lishi mumkinligini ko'rsatib beradi. ichida (97-99)]. G'relinning o'zi, tabiiyki, mukofotlanadi (100). Greslinning ruhiy holatga ta'siri uchun Mesolimbik yo'llari ham muhimdir. Xususan, sichqonchaning modellari yordamida, biz 10 kunlik kaloriya cheklovi yoki o'tkir teri osti inyeksiya orqali grafin sirka miqdorini oshirishni majburiy suzish testida antidepressantga o'xshash javobni44). Biroq, kaloriya cheklovi bu javobni GHSRs yo'q sichqonlarga keltirib chiqarmaydi va grifin signalizatsiyasi aralashuvi kaloriyalarni cheklash bilan bog'liq bo'lgan antidepressant-xatti-harakatlarga barham berishini ko'rsatmoqda44). Bundan tashqari, CSDS ta'sirida GHSR-null sichqonchalar yovvoyi turdagi littermates (taqqoslaganda o'xshash xatti-harakatlarning yana bir belgisi)44). Shuning uchun, surunkali stresska qarshi grafin signalizatsiya yo'llarining faollashtirilishi, jismoniy shaxslarga stress bilan kurashishga yordam beradigan gomeostatik moslashuv bo'lishi mumkinligini taklif qildik. Boshqa usullarga qo'shimcha ravishda, gretlanga javob beruvchi katexolaminerjik neuronlar, katheolaminerjik neyronlarga (shu jumladan, yuqorida aytib o'tilgan VTA dopaminerjik neyronlarga) joylashtirilgan GHSR lar orqali to'g'ridan-to'g'ri grelin signalizatsiyasi ham surunkali stressdan so'ng odatiy kayfiyatlar uchun etarli bo'lgan50).

Grifinning ko'plab harakatlarini hisobga olgan holda va nöronal kontaktlarning barchasini bir-biriga o'xshash deb hisoblagan holda, grafin gastroenteriyasini qayta tiklash bilan shug'ullanadigan anoreksiya nervoza bilan og'rigan odamlarga mimetikani boshqarish grafinning aylanayotgan gormonidagi nisbiy tomchilarni oldini olishga imkon beradi. Gurlin bilan ishlaydigan kontaktlarning zanglashiga olib keladigan ohanglari keyinchalik oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni rag'batlantiradi, aks holda tushkunlikning yomonlashishiga olib keladi (anoreksiya nervoza mavzularida tez-tez uchrashib turadigan kasallik) va yaxshi farovonlik hissi ( grafinning o'ziga xos mukofotlash xususiyatlari).

Aksincha, gurbetonning gomeostatik ovqatlanish, hedonik ovqatlanish va kayfiyatlarga ta'sirini tartibga soluvchi mezolimbik yo'llar vazn yo'qotadigan giyohvand moddalar maqsadlari sifatida samaradorligini cheklab qo'yishi mumkin. Mos keluvchi xatti-harakatlarga javob beruvchi neyronal yo'llarning o'zaro bog'langan tabiati, boshqa deputatlik piyodalarga qarshi semirish aralashmalari uchun og'ir depressiya hisobotlari sababli FDA tomonidan tasdiqlanmagan piyodalarga chidamli dori Rimonabant kabi bir xil taqdirni taxmin qilish mumkin. Go'dlinning tana og'irligi homeostaziga, mukofotga, stressga va kayfiyatga bog'liq ovqatlanish xatti-harakatlarini boshqaruvchi neyroanatomik yo'llarni ajratishga qaratilgan tadqiqotlar ahamiyatini ham ta'kidlaydi. Ushbu salbiy ahvolga qaramasdan, grifinni oziq-ovqat mukofotiga bog'laydigan mavjud bo'lgan barcha ma'lumotlarga ko'ra, glyunin tizimini tana og'irligining rivojlanishining oldini olish va / yoki oldini olish uchun maqbul strategiya sifatida qo'llab-quvvatlovchi g'oyani kuchli qo'llab-quvvatlaydi.

rahmat

Yozuvchilar ushbu maqolani tayyorlash paytida doktor Maykl Lutterning ko'pgina foydali izohlari uchun yordamini tan olishni istashadi. Bu ish Florensio Fiorini jamg'armasi, Xalqaro Miya tadqiqotlari tashkiloti va PICT2010-1954 granti va R01DA024680 va R01MH085298 NIH tomonidan JMZ-ga grantlar bilan qo'llab-quvvatlandi.

Izohlar

Moliyaviy tushuntirishlar

Yozuvchilar, biomedikal moliyaviy manfaatlari yoki mumkin bo'lgan nizolarni bildirmaydi.

Nashriyotdan voz kechish: Bu nashrga qabul qilingan qabul qilinmagan qo'lyozma faylining PDF-fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning ushbu dastlabki versiyasini taqdim etmoqdamiz. Qo'lyozma nusxa ko'chirish, nusxa olish va uning yakuniy shaklida nashr etilishidan oldin tasdiqlangan hujjatlarni ko'rib chiqadi. Iltimos, ishlab chiqarish jarayonida kontentga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli bo'lgan barcha qonuniy ogohlantirishlar tegishlidir.

Manbalar

1. Kojima M, Xosoda X, Y Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K.Grelin - oshqozondan o'sadigan gormonni chiqaruvchi ochiltirilgan peptid. Tabiat. 1999; 402: 656-660. [PubMed]
2. Cruz CR, Smit RG. O'sish gormoni sekretori retseptorlari. Vitam Xorm. 2008; 77: 47-88. [PubMed]
3. Kojima M, Kangawa K. G'relin: tuzilishi va funksiyasi. Physiol Rev. 2005; 85: 495-522. [PubMed]
4. Nogueiras R, Tschop MH, Zigman JM. Energetika metabolizmasi markaziy asab tizimini tartibga solish: grafin bilan leptin. Ann NY Acad Sci. 2008; 1126: 14-19. [PMC bepul maqola] [PubMed]
5. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Andersson M, Svensson L, Engel JA. Grilin sichqonlardagi markaziy xolinergik tizimlar orqali lokomotor faoliyatni va akumbal dopaminni to'ldirishni rag'batlantiradi: uning miya mukofotiga daxldorligi. Addict Biol. 2006; 11: 45-54. [PubMed]
6. Zigman JM, Nakano Y, Copparari R, Balthasar N, Marcus JN, Lee Idoralar va boshq. Grifin retseptorlari etishmaydigan sichqonlar dietaga bog'liq semirib ketishni rivojlanishiga qarshi turadi. J Clin Invest. 2005; 115: 3564-3572. [PMC bepul maqola] [PubMed]
7. Wortley KE, del Rincon JP, Murray JD, Garcia K, Iida K, Thorner MO, va boshq. Grifinning yo'qligi erta boshlangan semirib ketishdan himoya qiladi. J Clin Invest. 2005; 115: 3573-3578. [PMC bepul maqola] [PubMed]
8. Cummings, ShU. G'relin va tuyadi va tana og'irligining qisqa va uzoq muddatli tartibga solinishi. Fiziol Behav. 2006; 89: 71-84. [PubMed]
9. Pfluger PT, Kirchner H, Gunnel S, Schrott B, Perez-Tilve D, Fu S va boshq. Grelin va uning retseptorlarini bir vaqtning o'zida yo'q qilish vosita harakatini va energiya sarfini oshiradi. J.J. Fiziol gastrointest jigar kasalligi fiziologiyasi. 2008; 294: G610-618. [PubMed]
10. Nakazato M, Murakami N, Sana Y, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K va boshq. Oziqlanishni markaziy tartibga solishda grafinning ahamiyati. Tabiat. 2001; 409: 194-198. [PubMed]
11. Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. Oziqlanish zarurati: ovqatlanishning gomeostatik va hedonik nazorati. Neyron. 2002; 36: 199-211. [PubMed]
12. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD va boshq. Grelin midbrain dopamin neyronlarining faoliyatini va sinaptik kiritishni tashkil qiladi, bu ishtahani oshiradi. J Clin Invest. 2006; 116: 3229-3239. [PMC bepul maqola] [PubMed]
13. Naleid AM, Greys MK, Cummings DE, Levine AS. G'relin ventral tegmental hududi va yadro gumbazlari o'rtasidagi mesolimbik mukofot yo'lida ovqatlanishga sabab bo'ladi. Peptidlar. 2005; 26: 2274-2279. [PubMed]
14. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. G'relin administratsiyasini tegmental joylarga kiritish lokomotor faollikni rag'batlantiradi va dopamin hujayra tashqari kontsentratsiyasini yadro akumbensida oshiradi. Addict Biol. 2007; 12: 6-16. [PubMed]
15. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Narkologik qaramlik mexanizmlari: mukofot bilan bog'liq o'rganish va xotiraning ahamiyati. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
16. Cummings, ShU, Foster KE. Grien-leptin tangosi tananing vazni regulyatsiyasida. Gastroenterologiya. 2003; 124: 1532-1535. [PubMed]
17. Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K, Wisse BE, Weigle DS. Plazma glyuten darajasida yuqori darajadagi o'sish odamlarda ovqatni boshlashda muhim rol o'ynaydi. Diabet. 2001; 50: 1714-1719. [PubMed]
18. Nagaya N, Uematsu M, Kojima M, Sana Y, Nakazato M, Okumura H va boshq. Kreşkada surunkali yurak etishmovchiligi bilan bog'liq grelinning balandligi: ghrelin va anabolik / katabolik omillar o'rtasidagi munosabatlar. Tirilishi. 2001; 104: 2034-2038. [PubMed]
19. Otto B, Cuntz U, Fruehauf E, Wawarta R, Folwaczny C, Riepl RL va boshq. Anoreksiya nervoza bilan og'rigan bemorlarning vazni ortishi plazma grelinning yuqori darajasini pasaytiradi. Eur J Endokrinol. 2001; 145: 669-673. [PubMed]
20. Tolle V, Kadem M, Bluet-Pajot MT, Frere D, Foulon C, Bossu C va boshq. Anoreksiya nervoza kasalliklarida glyuten va leptin plazmasidagi muvozanat va konstitutsiyaviy nozik ayollar. J Klinik Endokrinol Metab. 2003; 88: 109-116. [PubMed]
21. Wisse BE, Frayo RS, Schwartz MW, Cummings, ShU. Sichqonlarga markaziy melanokortin retseptorlari blokadasi orqali saraton anoreksiya inqirozi. Endokrinologiya. 2001; 142: 3292-3301. [PubMed]
22. Garcia JM, Katta JP, Dougherty PM, Smit RG. Grilin sisplatin bilan bog'liq mexanik hiperaljezani va kaxxeni oldini oladi. Endokrinologiya. 2008; 149: 455-460. [PMC bepul maqola] [PubMed]
23. Strassburg S, Anker SD, Castaneda TR, Burget L, Perez-Tilve D, Pfluger PT va boshq. Grafin va grafin retseptorlari agonistlarining kalamushlarda energiya muvozanatini uzoq muddatli ta'siri. Amiy J Fiziol Endokrinol Metab. 2008; 295: E78-84. [PMC bepul maqola] [PubMed]
24. Asakawa A, Inui A, Kaga T, Yuzurixa H, Nagata T, Ueno N va boshq. G'relin - moyilga tizimli o'xshashlik bilan mastdan ishtaha uyg'otuvchi signal. Gastroenterologiya. 2001; 120: 337-345. [PubMed]
25. Tschop M, Smiley DL, Heiman ml. G'relin kemiruvchilarda semizlikni keltirib chiqaradi. Tabiat. 2000; 407: 908-913. [PubMed]
26. Wren AM, kichik CJ, Abbott CR, Dhillo WS, ko'rib chiqilgan LJ, Cohen MA, va boshq. Griel kalamushlarda giperfagiya va semirishni keltirib chiqaradi. Diabet. 2001; 50: 2540-2547. [PubMed]
27. Perello M, Sakata I, Birnbaum S, Chuang JK, Osborne-Lawrence S, Rovinski SA va boshq. Grelin yuqori yog'li parhezning orexinga bog'liq bo'lgan ko'rinishdagi qiymatini oshiradi. Biol psixiatriyasi. 2010; 67: 880-886. [PMC bepul maqola] [PubMed]
28. Sun Y, Butte NF, G'orsiya JM, Smit RG. Kattalar grelin va gyrlin retseptorlari zarbalari sichqonlarining ijobiy va salbiy energiya balansida xarakterli bo'lishi. Endokrinologiya. 2008; 149: 843-850. [PMC bepul maqola] [PubMed]
29. Albarran-Zekler RG, Sun Y, Smit RG. Grifin va grelin qabul qiluvchi nuqsonli sichqonlar tomonidan aniqlangan fiziologik rollar. Peptidlar 2011 [PMC bepul maqola] [PubMed]
30. Perello M, Scott MM, Sakata I, Lee Idoralar, Chuang JK, Osborne-Lawrence S va boshq. Miyaning cheklangan leptin retseptorlari va grafin retseptorlari bilan birga ifodalangan ifodasi. J Comp Neurol 2011 [PMC bepul maqola] [PubMed]
31. Sun Y, Vang P, Zheng H, Smit RG. Grilinning o'sish gormoni va ishtahani rag'batlantirishi o'sish gormoni sekretogi retseptorlari orqali amalga oshiriladi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2004; 101: 4679-4684. [PMC bepul maqola] [PubMed]
32. Hillman JB, Tong J, Tschop M. Grilin biologiyasi va uning og'irligi bilan bog'liq kasalliklarda uning roli. Discov Med. 2011; 11: 521-528. [PubMed]
33. Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, Breen zbekiston, Ma MK, Dellinger E.P., va boshq. Oziqlantiruvchi kilogrammning yoki oshqozon orqali bypass operatsiyasidan keyin plazma glyuten darajasi. N Engl J Med. 2002; 346: 1623-1630. [PubMed]
34. Cummings DE, Taqdir J, Shannon MH, Foster-Shubert KE. Bariatrik jarrohlikdan keyingi gormonal vazn yo'qotish va diabetning oldini olish mexanizmlari. Syringa Obes Relat Dis. 2005; 1: 358-368. [PubMed]
35. Thaler JP, Cummings DE. Minireview: Gastrointestinal jarrohlikdan keyin diabetning gormonal va metabolik mexanizmlari. Endokrinologiya. 2009; 150: 2518-2525. [PubMed]
36. Lee H, Te C, Koshy S, Teixeira JA, Pi-Sunyer FX, Laferrere B. Grifin bariatrik jarrohlikdan keyin muhimmi? Syringa Obes Relat Dis. 2006; 2: 538-548. [PubMed]
37. Cummings, ShU, Clement K, Purnell JQ, Vaisse S, Foster KE, Frayo RS, va boshq. Prader Villi sindromida yuqori plazma glyuten darajalariga. Nat Med. 2002; 8: 643-644. [PubMed]
38. Tauber M, Conte Auriol F, Moulin P, Molinas S, Delagnes V, Salles JP. Hypergrelinemiya Prader-Villi sindromi va gipofiz sindromining tarqalishining umumiy xususiyati: patofizyologik gipoteza. Horm Res. 2004; 62: 49-54. [PubMed]
39. Zorrilla E.P., Iwasaki S, Moss JA, Chang J, Otsuji J, Inoue K va boshq. Og'irligi oshirilishiga qarshi emlash. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2006; 103: 13226-13231. [PMC bepul maqola] [PubMed]
40. Shearman LP, Vang SP, Helmling S, Stribling DS, Mazur R, Ge L va boshq. Gribinning ribonuklein kislota-SPM bilan neytralizatsiyasi dietaga bog'liq semiz sichqonlarda semirishni yaxshilaydi. Endokrinologiya. 2006; 147: 1517-1526. [PubMed]
41. Rudolph J, Esler WP, O'Connor S, Coish PD, Wickens PL, Markalar M va boshq. Qandli diabet va semirishni davolash uchun og'iz orqali beriladigan grelin retseptorlari antagonistlari sifatida quinazolinon türevleri. J Med Chem. 2007; 50: 5202-5216. [PubMed]
42. Esler WP, Rudolph J, Claus TH, Tang V, Barucci N, Brown SE, va boshq. Kichik molekula gyrinli retseptorlari antagonistlari glyukozaga chidamlilikni oshiradi, ishtahani bartaraf qiladi va kilogramm yo'qotishlarini targ'ib qiladi. Endokrinologiya. 2007; 148: 5175-5185. [PubMed]
43. Barnett BP, Xvang Y, Taylor MS, Kirchner H, Pfluger PT, Bernard V va boshq. Glyukoza va glyutin O-ochiltransferaza inhibitori bilan sichqonlarda vaznni nazorat qilish. Ilmiy. 2010; 330: 1689-1692. [PMC bepul maqola] [PubMed]
44. Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Rovinski SA, Anderson JG, Jung S va boshq. Grifin orexigenik gormoni surunkali stressning depressiv alomatlaridan himoya qiladi. Nat Neurosci. 2008; 11: 752-753. [PMC bepul maqola] [PubMed]
45. DeBoer MD, Zhu XX, Levasseur R, Meguid MM, Suzuki S, Inui A va boshq. Grelin davolash saraton kachexiyasining sichqon modelida oziq-ovqat iste'mol qilishni va arzon tana massasini ushlab turishga sabab bo'ladi. Endokrinologiya. 2007; 148: 3004-3012. [PubMed]
46. Disse E, Bussier OL, Deblon N, Pfluger PT, Tschop MH, Laville M, va boshq. Tizimli grifin va mukofot: kolinerjik blokadaning ta'siri. Fiziol Behav. 2011; 102: 481-484. [PubMed]
47. E, Bussier AL, Veyrat-Durebex C, Deblon N, Pfluger PT, Tschop MH va boshq. Periferik gyrlin, kaloriya tarkibidan qat'iy nazar, shirin ta'mga bo'lgan oziq-ovqat iste'molini va afzalligini oshiradi. Fiziol Behav. 2010; 101: 277-281. [PubMed]
48. Egjioglu E, Jerlhag E, Salome N, Skibicka KP, Haage D, Bohlooly YM va boshq. G'relin kemiruvchilarda oziq-ovqatlarni iste'mol qilishni ko'paytiradi. Addict Biol. 2010; 15: 304-311. [PMC bepul maqola] [PubMed]
49. Shimbara T, Mondal MS, Kawagoe T, Toshinai K, Koda S, Yamaguchi X va boshq. Grifin markaziy ma'muriyati yog 'olishni afzal ko'radi. Neurosci Lett. 2004; 369: 75-79. [PubMed]
50. Chuang JK, Perello M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Savitt JM, Lutter M va boshq. G'relin sichqonlardagi stressni keltirib chiqaradigan oziq-ovqatlar bilan bog'liq xatti-harakatiga vositachilik qiladi. J Clin Invest. 2011; 121: 2684-2692. [PMC bepul maqola] [PubMed]
51. Barmoq BC, Dinan TG, Kristan JF. Diet bilan bog'liq semizlik grilinning xulq-atvor ta'sirini pasaytiradi: sichqon-progressiv nisbiy vazifada bajariladigan ishlar. Psixofarmakologiya (Berl) 2011 [PubMed]
52. Zigman JM, Jons JE, Lee Idoralar, Saper CB, Elmquist JK. Sichqoncha va sichqon miyasida grifin retseptorlari mRNA ning ifodasi. J Comp neurol. 2006; 494: 528-548. [PubMed]
53. Landgren S, Simms JA, Thelle DS, Strandhagen E, Bartlett SE, Engel JA va boshq. Grifin signalizatsiya tizimi shirinliklarni iste'mol qilish bilan shug'ullanadi. PLoS One. 2011; 6: e18170. [PMC bepul maqola] [PubMed]
54. Chruscinski AJ, Rohrer DK, Schauble E, Desai KH, Bernstein D, Kobilka BK. Beta2 adrenerjik retseptorlari genining maqsadli uzilishi. J Biol Chem. 1999; 274: 16694-16700. [PubMed]
55. Skibikka KP, Hansson C, Alvarez-Crespo M, Friberg PA, Dickson SL. Grelin oziq-ovqatni rag'batlantirish uchun to'g'ridan-to'g'ri ventral tegmental maydonini aniqlaydi. Neuroscience. 2011; 180: 129-137. [PubMed]
56. Skibiki KP, Shirazi RH, Hansson S, Dickson SL. Grelin oziq-ovqat mukofotini oshirish uchun Neuropeptide Y Y1 va Opioid Retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qiladi. Endokrinologiya 2011 [PubMed]
57. Perreault M, Istrate N, Vang L, Nichols AJ, Tozzo E, Stricker-Krongrad A. Sichqonlardagi dietaga bog'liq semizlikda grelinning oreksigenik ta'siriga qarshi chidamlilik. Int J Obes Relab Metab Disord. 2004; 28: 879-885. [PubMed]
58. Briggs DI, Enriori PJ, Lemus MB, Cowley MA, Andrews ZB. Diet bilan bog'liq semirib ketish NPY / AgRP neyronlaridagi kavinning grelin qarshiligiga olib keladi. Endokrinologiya. 2010; 151: 4745-4755. [PubMed]
59. Neary MT, Batterham RL. Funktsional neyroimaging bilan oziq-ovqat mukofotiga yangi tushunchalar olish. Foydalanuvchining profili Nutr. 2010; 63: 152-163. [PubMed]
60. Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dager A. Grilin mushaklarning ishtahani xulq-atvorini nazorat qiladigan sohalarda moddiylashtiradi. Hujayra Metab. 2008; 7: 400-409. [PubMed]
61. Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. Yog 'yog'ini kamaytiradigan "grifin" mashinasi: hipotalamus ghrelin va grelin reseptorlari semirib ketishdagi terapevtik maqsadlar sifatida. Neyrofarmakologiya. 2010; 58: 2-16. [PubMed]
62. Shuto Y, Shibasaki T, Otagiri A, Kuriyama H, Ohata H, Tamura X va boshq. Hipotalamik o'sish gormoni sekretagogi retseptorlari o'sish gormoni sekretsiyasini, oziqlantirishni va semirishni boshqaradi. J Clin Invest. 2002; 109: 1429-1436. [PMC bepul maqola] [PubMed]
63. Skibicka KP, Hansson C, Egecioglu E, Dickson SL. Grelinning oziq-ovqat mukofotiga ta'siri: grielle sukrozning o'z-o'zini boshqarishiga va mezolimbik dopamin va asetilkolin retseptorlari genining ifodasiga ta'siri. Addict Biol. 2012; 17: 95-107. [PMC bepul maqola] [PubMed]
64. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vinsent MY, Glick SD. 18-metoksikoronaridinning syrrozani qabul qilishda grafin sababli ortishi va ayol jinsiy a'zolardagi akumbal dopamin miqdorining ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 2011; 215: 247-256. [PMC bepul maqola] [PubMed]
65. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Svensson L, Engel JA. Alpha-konotoksin MII-sezgir nikotinik asetilkolin retseptorlari gri- lin bilan indikatsiyalangan lokomotor stimullash va yadro gulxanlarida dopamin to'kilishini mediatsiya qilishda ishtirok etadi. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 508-518. [PubMed]
66. King SJ, Isaacs AM, O'Farrell E, Abizaid A. Ventral tegmental sohada grifin tomonidan afzal oziq-ovqat olish uchun motivatsiya oshiriladi. Horm Behav. 2011; 60: 572-580. [PubMed]
67. Weinberg ZY, Nicholson ML, Currie PJ. Ventral tegmental hududining 6-Hydroxydopamine lezyonlari grelinning oziq-ovqat bilan mustahkamlangan xatti-harakatini bartaraf etish qobiliyatini bostiradi. Neurosci Lett. 2011; 499: 70-73. [PubMed]
68. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Mezolimbik dopamin tizimining grielle-inaktivlashtirilgan faollashuvi glutamaterjik regulyatsiyasi. Addict Biol. 2011; 16: 82-91. [PMC bepul maqola] [PubMed]
69. Dickson SL, Hrabovskiy E, Hansson S, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibiki KP va boshq. Markaziy nikotin asetilkolin retseptorlari signalizatsiyasi blokadasi kemiruvchilarda grelin keltirib chiqaradigan oziq-ovqat mahsulotlarini kamaytiradi. Neuroscience. 2010; 171: 1180-1186. [PubMed]
70. Guan XM, Yu H, Palyha OC, McKee KK, Feighner SD, Sirinathsinghji DJ, va boshq. Miya va periferik to'qimalarda o'sish gormoni sekretorini qabul qiluvchi kodlovchi mRNA taqsimoti. Brain Res Mol Brain Res. 1997; 48: 23-29. [PubMed]
71. Harrold JA, Uilyam G. Kannabinoid tizimi: ovqatning gomeostatik va hedonik nazoratidagi roli? Br J Nutr. 2003; 90: 729-734. [PubMed]
72. Kola B, Farkas I, Christ-Crain M, Wittmann G, Lolli F, Amin F va boshq. Grifinning orogenik ta'siri endogen kannabinoid tizimining markaziy faollashuvi orqali amalga oshiriladi. PLoS One. 2008; 3: e1797. [PMC bepul maqola] [PubMed]
73. Figlewicz D.P., Higgins MS, Ng-Evans SB, Havel PJ. Leptin oziq-ovqat bilan cheklangan kalamushlarda sukroz sharoitiga qarab joyni o'zgartiradi. Fiziol Behav. 2001; 73: 229-234. [PubMed]
74. Figlewicz D.P., Benoit SC. Insulin, leptin va oziq-ovqat mukofotlari: 2008ni yangilash. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009; 296: R9-R19. [PMC bepul maqola] [PubMed]
75. Asakawa A, Inui A, Kaga T, Yuzurixa H, Nagata T, Fujimiya M va boshq. Neyroendokrindagi grielle va sichqonlardagi stressga qiziqish bilan javob berish. Neyroendokrinologiya. 2001; 74: 143-147. [PubMed]
76. Kristenssson E, Sundqvist M, Astin M, Kjerling M, Mattsson H, Dornonvill de la Kour va boshqalar. O'tkir psixologik stress issiqda plazma grelinni ko'taradi. Regul Pept. 2006; 134: 114-117. [PubMed]
77. Ochi M, Tominaga K, Tanaka F, Tanigava T, Shiba M, Vatanabe T va boshq. Surunkali stressni gastrik bartaraf qilish va plazma grelin darajasiga ta'siri. Hayot sci. 2008; 82: 862-868. [PubMed]
78. Rouach V, Bloch M, Rosenberg N, Gilad S, Limor R, Stern N, va boshq. Griffinli psixologik stressni bartaraf etishda griffinli javob ovqatdan keyingi stressni bashorat qilmaydi. Psikoneuroendokrinologiya. 2007; 32: 693-702. [PubMed]
79. Chuang JK, Zigman JM. Grilinning stress, kayfiyat va tashvishlarni tartibga solishdagi roli. Int J Pept 2010 [PMC bepul maqola] [PubMed]
80. Raspopow K, Abizaid A, Matheson K, Anisman X. Kortizol va grelinga psixologik stress ta'sirlari hissiy va hissiy bo'lmagan yeyuvchilarda: g'azab va sharmandalik ta'siri. Horm Behav. 2010; 58: 677-684. [PubMed]
81. Pattersonning ZR, Ducharme R, Anisman H, Abizaid A. Grifin retseptorlari etishmayotgan sichqonlardagi surunkali kutilmagan stresslarga metabolik va neyrokimyoviy javoblarni o'zgartirdi. Eur J Neurosci. 2010; 32: 632-639. [PubMed]
82. Stengel A, Vang L, Tache Y. Og'zaki va desasil grelinning sirkulyant darajadagi stress bilan bog'liq o'zgarishlar: Mexanizmlar va funktsional ta'sir. Peptidlar 2011 [PMC bepul maqola] [PubMed]
83. Nestler EJ, Hyman SE. Hayvonlarning nevropsikiyatrik kasalliklari modellari. Nat Neurosci. 2010; 13: 1161-1169. [PMC bepul maqola] [PubMed]
84. Zhao TJ, Sakata I, Li RL, Liang G, Richardson JA, Brown MS va boshq. Ghrelin sekretsiyasi madaniy grafinom hujayralarida va ochilgan sichqonlarda {beta} 1-adrenergik retseptorlari tomonidan rag'batlantirildi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2010; 107: 15868-15873. [PMC bepul maqola] [PubMed]
85. Mundinger TO, Cummings DE, Taborsky GJ., Jr Simpatik nerv bilan grifin sekretatsiyasini bevosita rag'batlantirish. Endokrinologiya. 2006; 147: 2893-2901. [PubMed]
86. Sgoifo A, Koolhaas J, De Boer S, Musso E, Stilli D, Buwalda B va boshq. Sichqonchalarda ijtimoiy stress, avtonom neyron faollashuvi va yurak faoliyati. Neurosci Biobehav Rev. 1999; 23: 915-923. [PubMed]
87. Gibson EL. Ovqatni tanlashda hissiy ta'sirlar: hissiy, fiziologik va psixologik yo'llar. Fiziol Behav. 2006; 89: 53-61. [PubMed]
88. Dallman MF. Stress bilan bog'liq semizlik va hissiy nerv sistemasi. Trends Endokrinol Metab. 2010; 21: 159-165. [PMC bepul maqola] [PubMed]
89. Chuang JC, Cui H, Mason BL, Mahgoub M, Bookout OL, YuGG va boshq. Surunkali ijtimoiy mag'lubiyat stressi lipid sintezini boshqarishni buzadi. J Lipid quduq sohiblari. 2010; 51: 1344-1353. [PMC bepul maqola] [PubMed]
90. Chuang JK, Krishnan V, YuGG, Mason B, CuiH, Wilkinson MB va boshq. A beta3-adrenerjik-leptin-melanokortin davri surunkali stress tufayli kelib chiqadigan xulq-atvor va metabolik o'zgarishlarni tartibga soladi. Biol psixiatriyasi. 2010; 67: 1075-1082. [PMC bepul maqola] [PubMed]
91. Pecoraro N, Reyes F, Gomez F, Bhargava A, Dallman MF. Surunkali stress stressli belgilarini kamaytiradigan mazali ovqatlanishni qo'llab-quvvatlaydi: surunkali stressni qaytarish va qayta tiklash oqibatlari. Endokrinologiya. 2004; 145: 3754-3762. [PubMed]
92. Melhorn SJ, Krause EG, Scott KA, Mooney MR, Jonson JD, Woods SC va boshq. Surunkali ijtimoiy stress va tiklanish vaqtida ovqat naqshlari va hipotalamik NPY ifodasi. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 299: R813-822. [PMC bepul maqola] [PubMed]
93. Pankevich DE, Teegarden SL, Hedin AD, Jensen CL, Bale sh.b.. Kaloriya cheklash tajribasi stress va orkogenik yo'llarni reprogramtsiyalashtiradi va binge ovqatlanishni yaxshilaydi. J Neurosci. 2010; 30: 16399-16407. [PMC bepul maqola] [PubMed]
94. Teegarden SL, Bale sh.b.. Stressni parhez tanloviga va iste'mol qilishga ta'siri kirish va stress ta'siriga bog'liq. Fiziol Behav. 2008; 93: 713-723. [PMC bepul maqola] [PubMed]
95. Barmoq BC, Dinan TG, Kristan JF. Surunkali intervalgacha bo'lgan ruhiy-ijtimoiy stressning tana vazniga yuqori yog'li dietani keltirib chiqaradigan o'zgarishlar bo'yicha vaqtinchalik ta'siri. Psyoneuroendokrinologiya 2011 [PubMed]
96. Barmoq BC, Dinan TG, Kristan JF. Yuqori yog'li diet sichqonchadagi surunkali ijtimoiy stress ta'siridan tanlab himoya qiladi. Neuroscience. 2011; 192: 351-360. [PubMed]
97. Leggio L. Spirtli ichimliklardagi gurlin tizimining roli: Spirtli ichimliklar bilan bog'liq kasalliklarni davolash uchun o'sish gormoni sekretarini qabul qiluvchi vazifasini bajaradi. Dori-darmonlar yangiliklari. 2010; 23: 157-166. [PubMed]
98. Dickson SL, Egecioglu E, Landgren S, Skibicka KP, Engel JA, Jerlhag E. Oziq-ovqat va kimyoviy preparatlardan mukofotlashda markaziy gurlin tizimining roli. Mol hujayra endokrinol. 2011; 340: 80-87. [PubMed]
99. Skibicka KP, Dickson SL. G'relin va oziq-ovqat mukofoti: potentsial substratlar haqida hikoya. Peptidlar. 2011; 32: 2265-2273. [PubMed]
100. Jerlhag E. Grifinada tizimli yondashuv konditsioner o'rinlarni afzal ko'radi va akkumal dopaminni rag'batlantiradi. Addict Biol. 2008; 13: 358-363. [PubMed]