Uzoq muddatli qo'zg'atilgan suyuqlikdagi o'z-o'zini boshqarishdan so'ng o'zgaruvchan fronto-kortikal va striatal funktsiyalarning neyroimaging dalillari (2011)

O'tish:

mavhum

Kokainga giyohvandlik odatda kemiruvchilar o'z-o'zini boshqarish (S) preparatini o'rganishni o'rganadigan eksperimental paradigmalarda modellashtiriladi. Shu bilan birga, ushbu modellar kokain giyohvandlikning klinik neyroimaging ishlarida kuzatilgan funktsional o'zgarishlarni takrorlash darajasi ma'lum emas. Uzoq muddatli kengaytirilgan kokaina SA sxemasiga ta'sir etuvchi kalamushlarda bazal va uyarılmış miya funktsiyasini baholash uchun magnit rezonans tomografiya (MRG) qo'llanildi. Ayniqsa, bazal metabolizmning korrelyatsiyalangan bazal miya yarim qon hajmini (bCBV) o'lchadi va dopamin-releaser amfetamin tomonidan uyg'unlashgan farmakologik MRI (phMRI) ta'sirini aks ettirish orqali dopaminerjik tizimning reaktivligini baholadi. Kokaina ta'sir ko'rsatadigan subklinik fronto-kortikal joylarda, yadro gulxanlari, ventral hipokampus va talamusda bCBV darajasining pastligi kuzatildi. Kokain guruhi shuningdek, ventrostriatal sohalarda amfetaminning zaiflashtirilgan funktsional ta'sirini ko'rsatdi, bu esa umumiy kokain iste'moli bilan sezilarli darajada bog'liq bo'lgan ta'sir ko'rsatdi. Retikulyar talamusta bCBV va amfetamin bilan ta'sirlangan oldingi javoblar o'rtasida regressionlar nazorat guruhlarida topilgan, ammo giyohvand guruhida emas, bu diqqatli devordagi inhibitoryan o'zaro ta'sirlar dori tomonidan xavfli bo'lishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Eng muhimi, Xistopatologik tahlilda kokainga ta'sir qiluvchi miyalarning miyasida mikrovaskulyar yotqizishning sezilarli o'zgarishlari aniqlanmadi, bu esa, tomografiya natijalarining faqatgina kokainning sababli qon tomiriga shikastlanishi mumkin emasligini ko'rsatmoqda. Ushbu natija hujjatida ratning surunkali, kengaytirilgan kokaina SA, laboratoriya hayvonlarida majburiy dori sotib olishning xulq-atvorli ifodasi uchun maqbul neyrobiologik substrat bo'lib xizmat qiluvchi fokso-kortikal va striatal o'zgarishlar keltirib chiqaradi.

Kalit so'zlar: giyoh, fMRI, phMRI, dopamin, giyohvandlik, kalamush

Kirish

Surunkali giyoh foydalanish giyohvand moddalarni iste'mol qilish ustidan nazoratni yo'qotganligi sababli uzoq vaqt davom etadigan neyrobiologik o'zgarishlarni keltirib chiqaradi, bu esa giyohga qaramlikni belgilaydi (Koob va boshq, 1998). Inson neyroimaging tadqiqotlari bu o'zgarishlarning tabiatiga va muayyan xulq-atvori yoki alomatlariga aloqadorligi haqida gapirishga boshladi. Kokain ichkilikbozlik qiladigan giyohvand moddalardagi frontostriatal perfuziya va metabolizmning kamayishi ko'plab tergovchilar tomonidan bildirilgan (Striklend va boshq, 1993; London va boshq, 1999; Volkow va boshq, 1992). Frontal mintaqalarning buzilgan vazifasi doimiy neyropsikologik kamchiliklarga va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni nazorat qilish bilan bog'liq bo'lib, ko'pincha relapsniStriklend va boshq, 1993; Kalivas, 2004). Positron emissiya tomografiyasi (PET) selektiv D bilan2 dopamin (ULAR) ligandlari kokain giyohvandlik bilan kurashuvchi sub'ektlarning D dagi doimiy pasayish sini ko'rsatganligini ko'rsatdi2 DA retseptorlari mavjudligi (Volkow va boshq, 1993; Martinez va boshq, 2004) va "mukofot davri" ning boshqa tarkibiy qismlarida va akumbens yadrosida dopaminerjik ta'sirchanlikning pasayishi (Volkow va boshq, 1997), ushbu sohalarda kuzatilgan tabiiy nazoratchilarga nisbatan sezuvchanligiVolkow va boshq, 2007). Oxirgi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, katekolamin davrlarining o'zgaruvchan funktsional ulanishlari kokainni buzuvchilarda kuzatiladigan kortikal funktsiyani inhibe qilishning zaiflashuviga asoslangan bo'lishi mumkin, bu esa o'z navbatida giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan neuroadaptatsiya jarayonlari uchun yangi yo'llarni tasvirlaydiTomasi va boshq, 2010; Gu va boshq, 2010).

Qo'zg'olonni suiiste'mol qilish odatda eksperimental paradigmalarda preklinik tarzda modellenmekte, albatta, bu erda fareler, o'z-o'zini boshqarish (SA) dori-darmonlar uchun eğitilmiştir. Turli SA modellarini qo'llash orqali eksperimentlar giyohvandlikning bir nechta o'ziga xos xususiyatlarini, jumladan, kompulsiv dori izlashni (Vanderschuren va Everitt, 2004), nazoratsiz giyohvand moddalarni iste'mol qilish (Ahmad va Koob, 1998) va SA ga dori vositasini oshirish (Paterson va Marku, 2003). Ushbu xususiyatlar ushbu modellarni ixtiyoriy dori vositasi bilan bog'liq bo'lgan nöroplastik voqealarni o'rganish uchun mukammal yuzning amal qilish tajriba vositasini yaratadi (Roberts va boshq, 2007). Shu bilan birga, BUTR faoliyatlarida kuzatilgan striatal hududlarning shikastlangan DA javobgarligi kabi giyoh giyohvandlikning o'ziga xos klinik o'zaro bog'liqligi (Volkow va boshq, 1993; Martinez va boshq, 2004), an'anaviy qisqa muddatli, cheklangan kirish imkoniyatiga ega bo'lgan kokain SA paradigmalari tomonidan etarli darajada modellashtirilgan ko'rinmaydi, buning o'rniga "sezgir" (ya'ni ko'paygan) dopaminerjik reaktsiyalar kuzatiladi (Narendran va Martines, 2008). Bundan tashqari, ushbu modellar inson neyroimaging ishlarida kuzatilgan ko'p sonli neyrofunksion o'zgarishlarni ko'paytirayotgani noma'lum.

Ushbu ishda, kokain SA'nın rat modelida bazal va uyarılmış miya funktsiyasini xaritalash uchun magnit aks sado ko'rish (MRG) ishlatildi. Insonlarda yuqori dozda surunkali kokain ekspluatatsiyasining xususiyatlarini modellashtirish uchun uzoq muddatli (52 kun), kengaytirilgan kirish (12) SA protokoli ishlatilgan (Gawin va Ellinwood, 1988; Briand va boshq, 2008). Preparatning o'tkir toksik ta'sirini kamaytirish va yuqori dozadagi kokainni o'z-o'zini boshqarish uchun doimiy motivatsiyani ta'minlash uchun takroran to'xtash davri joriy qilindiRoberts va boshq, 2007). 10 kunlik detoksifikatsiya davridan keyin biz mikrovaskulyar bazal miya qon hajmini (bCBV) o'lchagan edik.Gaisler-Salomon va boshq, 2009; kichkina va boshq, 2004) va CBV-asosidagi farmakologik MRI (phMRI) protokoli yordamida DA-releaser amfetamin tomonidan ishlab chiqarilgan funktsional javobni xaritalash orqali dopaminerjik tizimning reaktivligini baholadi (Gozzi va boshq, 2010; Schwarz va boshq, 2004). Muayyan miya joylarini ishga olish va funktsional javob berishini nazorat qiladigan davrlarda regulyatsiya regulyatsiyasini aniqlash uchun resting (bCBV) va amfetamin uyarılmış (rCBV) javob o'rtasidagi korelasyon tahlillari amalga oshirildi. Nihoyat, o'limdan keyin Uzoq vaqt davomida kokain SA ning to'g'ridan-to'g'ri qon va neytoksik ta'sirini tomografiya natijalariga kiritish mumkinligini baholash uchun Xistopatologik tekshiruvlar o'tkazildi.

MATERIALLAR VA USLUBLAR

Eksperimentlar hayvonlarning farovonligi va muhofazasi bo'yicha Italiya normalari asosida amalga oshirildi. Protokollar shuningdek, mahalliy hayvonlarni parvarish qilish bo'yicha qo'mita tomonidan laboratoriya hayvonlarini parvarish qilish tamoyillariga asosan (NNHX 86-23, 1985) qayta ko'rib chiqilgan.

Qo'qon SA

Kokain SA uchun apparatlar

Kokain SA ni o'tgan sichqonchalar ilgari ta'riflanganidek, operativ xonalarda sinovdan o'tgan (Moretti va boshq, 2010). Har bir tajriba xonasi (Med Associates, St Albans, VT) har bir ustun ustida joylashgan va 2900-Hz ohangli modulga ega bo'lgan nishon nuri bilan jihozlangan. Infuzion nasos tashqi kateter orqali bir kanalli suyuqlik konvertatsiyasiga ulangan (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Ma'lumotlarni to'plash va operatsion jadval parametrlari Med-PC dasturlari (Med Associates) tomonidan nazorat qilingan.

Qo'qon SA proseduru

30-275 g og'irlikdagi 300 erkak Lister-qovurilgan kalamush (Charlz-River, Margate, Kent, Buyuk Britaniya) alohida-alohida harorat va namlik bilan boshqariladigan xonada suv bilan ta'minlangan ad libitum. Xamma hayvonlar vazni xNUMX g (± 300 g) doimiy tana vaznini saqlash uchun eksperiment davomida oziq-ovqat bilan cheklangan edi.

Ular kelgandan so'ng, kalamushlarni 1 haftasi uchun joylashtirildi va keyinchalik jarrohlar kateterini ilgari tasvirlanganMoretti va boshq, 2010). 7 kunlik tiklanish davridan keyin kalamushlar operant xonasiga ko'chirildi. Kokain SA protsedurasi belgilangan stavka (FR) 1 kuchaytirish jadvali ostida boshlangan. Faol ushlagichdagi har bir bosish kokain gidroxlorid eritmasidan 0.1 ml infuziya bilan bog'liq edi (3 mg / ml, infuziya uchun 300 mkg va 1 g og'irlikdagi kalamushlarda 300 mg / kg) va shu bilan birga stimulning yoritilishi (signal) ) yorug'lik va kamera yorug'ligining 20 s davomida o'chishi. "Faol bo'lmagan" qo'lni bosish dasturlashtirilgan oqibatlarga olib kelmadi. Har bir dori infuzioni ("mukofotni etkazib berish") 20-sonli qo'lni tortib olish bilan davom etdi. Dastlabki uchta "trening" mashg'ulotlari 50 ta infuziondan yoki mashg'ulot boshlangandan 2 soat o'tgach to'xtatildi. Keyingi 30 seansda kokainga kirish vaqti 12 soatgacha (1800-0600 soat) uzaytirildi, birlik dozasi 0.150 mkg / infuziongacha kamaytirildi (0.1 ml 1.5 mg / ml kokain eritmasi, kalamushlarda 0.5 mg / kg ga to'g'ri keladi). og'irligi 300 g), va FR asta-sekin 3 ga ko'tarildi (4-6 seanslar) va oxir-oqibat 5 ga (qolgan 27 seanslar).

Kateter aniqligini yo'qotgan yoki noto'g'ri (masalan, INFEKTSION belgilari ko'rsatgan) sub'ektlar o'rganishdan olib tashlandi (11 mavzusi hammasi). 48-72 soatlarining takrorlanish muddatlari 16 (sessiya 14, 72-soatlar), 23 (sessiya 18, 72-h) va 31 (sessiya 23, 48-h) kunlari aktiv hujayralar bilan kuchaygan intoksikatsiya xavfini kamaytirish uchun joriy etildi. Sessiya 30ni keyinroq (5 kunlik) binge abstinensiyasi va keyinchalik ikkita qo'shimcha sessiya bajarildi. Bunday intervallarni MRI tekshiruvi va SA protokolining vaqtini ishlatiladigan nisbatan ko'p sonli masalalar bilan uyg'unlashtirish zarurati sababli joriy etildi. Uy tomondagi 10 kunlik detoksifikatsiya davri tasvirlash tajribasidan oldin kiritildi.

Vehicle SA usuli

Bazaviy mos yozuvlar guruhi sifatida 14 kalamushlardan iborat guruh ishlatilgan. Sub'ektlar operatsiya vaqtida kokain o'rniga transport vositasidan (sho'r, 0.1 ml) foydalanishdan tashqari yuqorida aytib o'tilganidek, sudralik kateter bilan joylashtirilgan va yuqorida aytib o'tilganidek, bir xil trening va SA proseduralariga (jumladan, SA seanslari davomiyligi va bekor qilish) ta'sir o'tkazgan sessiyalari.

Magnit Rezonans Ro'yxatdan

Hayvon tayyorlash

Rasmiy tadqiqotlar so'nggi SA sessiyasidan 10 kun o'tgandan keyin amalga oshirildi. Hayvonlarni tayyorlash va MRI sotib olish parametrlari ilgari batafsil tasvirlangan (Gozzi va boshq, 2010; Schwarz va boshq, 2004). Qisqacha aytganda, kalamushlar 3% halotan bilan bezovta qilindi, trakeotomizatsiya qilindi va sun'iy ravishda mexanik respirator bilan ventilyatsiya qilindi. Femoral arteriya va tomirlar qon quyilib, hayvonlarning D-tubokurarin bilan paralitik qilindi. Jarrohlikdan keyin halotan darajasi 0.8% ga o'rnatildi. Barcha fanlardagi tana harorati fiziologik diapazonda saqlanib, o'rtacha arterial qon bosimi (MABP) femoral arteriya orqali doimiy monitoring qilindi.

MR tasvirni sotib olish

Anatomik va FMRI vaqt seriyalari Bruker Avance 4.7 Tesla tizimida olingan. Hayvonlar buyurtma asosida ushlanadigan tayanchga moyil bo'lib joylashtirildi va "Rat Brain" kavisli to'rtburchak ikki halqali qabul qilish spirali (Bruker, Ettlingen, Germaniya) hayvonlarning bosh suyagi ustiga o'rnatildi va hayvon egasiga mahkamlandi. Keyin hayvon ushlagichi faqat radiochastota uzatish uchun ishlatiladigan 72 mm qushlar uchun qafasli rezonatorga (Bruker) o'rnatildi. Ikkala sariq ham ishlab chiqaruvchi tomonidan taqdim etilgan standart komponentlardir.

AT2noyob ketma-ketlikda (TR = 5461 milodiy, TEMEFF= 72 milodiy, RARE omil 8, FOV 40 mm, 256 × 256 matritsa, 20 bitli xNUMX mm tilim) va keyinchalik vaqt seriyasini sotib olish (TREFF= 2700 milodiy, daEFF= 111 milodiy, RARE faktor 32, dt = 27), bir xil masofaviy qoplama bilan, funktsional piksel hajmini ≈1 mm3. Har ikki guruh uchun ham MRTning umumiy ketma-ketligi 58 min edi (128 takrorlash).

Beshta mos yozuvlar ko'rsatgichidan so'ng, fMRI signallarining miya yarim qon hajmiga sezgir (rCBV) qilish uchun 2.67 ml / kg kontrast razvedka Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Frantsiya)Mandeville va boshq, 1998; Schwarz va boshq, 2003). D-amfetamin (0.5 mg / kg) kontrast modda enjektsiyasidan so'ng 25 min venada kiritilgan va MRG ma'lumotlari 25 daqiqadan so'ng erishildi. Pembetaminning dozasi oldingi holatga ko'ra tanlangan ning Vivo jonli tadqiqotlar (Schwarz va boshq, 2004; Gozzi va boshq, 2011). Doza miya faolligini ta'minlaydi, "tavan" rCBV reaktsiyalarini keltirib chiqarmaydi (Micheli va boshq, 2007) va halotan anesteziyasi ostida gomeostatik tarzda kompensatsiyalanuvchi vaqtinchalik MABP javoblariniGozzi va boshq, 2007; Zaxarchuk va boshq, 1999).

Ma'lumotlarni tahlil qilish

Bazal CBV

Har bir tajriba uchun bCBV vaqtli ketma-ketlikdagi ma'lumotlar umumiy chiziqli model asosida tahlil qilindi (Worsley va boshq, 1992). Shaxsiy mavzular stereotaksik rat miyani MRI shablonini o'rnatildi (Schwarz va boshq, 2006a). Signalning zichligi o'zgarishi bCBV (t), yuqorida aytib o'tilganidek, piksel-asosdaChen va boshq, 2001; Mandeville va boshq, 1998). bCBV vaqti seriyali kontrast modda kiritilgandan so'ng 4.5 mindan boshlangan 6.8-min vaqtli oyna orqali aniqlandi. 10 vaqtli nuqtalarini vaqti-vaqti bilan o'rtacha hisoblash uchun alohida sub'ektlar uchun o'rtacha bCBV miqdori yaratildi. Kontrast modda tozalash uchun hisobga olinadigan lineer detrendingSchwarz va boshq, 2003). Voxel-wise guruhi statistikasi FSL (Smith va boshq, 2004) 0.7 mm masofaviy tekislash bilan ko'p bosqichli bayes xarakteristikasidan foydalanib, a Z chegara> 1.6 va tuzatilgan klaster ahamiyati chegarasi p= 0.01.

D-amfetaminga fMRI javob

MRG signalining zichligi o'zgarishi ilgari ta'riflanganidek, fraksiyonel CBV (rCBV) ga aylanadi.Mandeville va boshq, 1998) va qon havzasidan kontrast modda olib tashlashni hisobga olishSchwarz va boshq, 2003). Amfetamin muammolarini bartaraf etish uchun rCBV vaqt seriyasi 12.5-min prechallenge va 24-min postchallenge oynasini o'z ichiga olgan hisoblandi. Voxel-statistika statistikasi 0.7 mm kenglikdagi FEAT yordamida va amfetamin bilan indikatorli rCBV javobining vaqtinchalik profilini olgan model funktsiyasidan (qo'shimcha shakl S1) ishlatildiSchwarz va boshq, 2006b). Yuqori darajadagi guruhni taqqoslash ko'p bosqichli Bayesiyadagi natijalar bilan amalga oshirildi va bu erda to'xtab qoldi Z> 1.6 tuzatilgan klaster ahamiyati chegarasi bilan p= 0.01. Kokain kalamushlarida D-amfetamin o'zgaruvchan striatal reaktivlikning farazini sinab ko'rish uchun katta subkortikal maydonning (striatum, talamus, hipokampus, striatum, ventral pallidum, BNST va amigdala) o'zaro faoliyat 3D ikkilik maskalari ishlab chiqildi. rat miya atlasining raqamli rekonstruktsiyasi (Schwarz va boshq, 2006a) va yuqori darajadagi FSL tahlilidan oldin oldindan chastotali rCBV vaqtli ketma-ketlikda foydalanilgan. Ushbu koida ko'plab taqqoslashlar sonini kamaytirish orqali tahlilning statistik kuchini oshiradi (Huettel va boshq, 2004). Effektning mintaqaviy spetsifikatsiyasini farazsiz tarzda o'rganish va miya bo'ylab amfetamin javobidagi umumiy qisqartirishni rad etish uchun, maskelenmaydigan rCBV ma'lumotlar majmui (qo'shimcha shakl S5) da xuddi shu tahlil takrorlandi. Foizlar hajmi (VOI) - bPB qiymatlari va amfetamin muammosi uchun vaqt kurslari oldindan aytib o'tilganidek (Schwarz va boshq, 2006a; Gozzi va boshq, 2008). O'rtacha bCBVdagi statistik farqlar bir tomonlama ANOVA testi va undan keyin Fisherning ko'p taqqoslash testi yordamida baholandi.

Korrelyatsiya tahlili

BCBV va D-amfetamin bilan indikatorli rCBV javoblari xaritalari guruhlar darajasida GLM doirasida doirasida FSL (FSL)Schwarz va boshq, 2007a, 2007b). BKBV guruhlariaro guruhlarning natijalari (medial prefrontal, insular, orbitofrontal, somatosensor korteks, kaudat platamen, yadro gulxanlari, retikulyar talamus va posteroventral talamus) natijalari asosida bir qator vaktsionerlar tanlangan. Har bir VOI uchun, dizayn matritsasi anatomik tuzilishdagi guruhdagi o'rtacha bCBV signalini ushlab turuvchi regressorni va boshqasi esa nol-o'rtacha bCBV vektorini o'z ichiga oladi. N guruhdagi tanlangan namunadagi tuzilmalar. The Z-statistik tasvirlar mos yozuvlar bilan ijobiy va salbiy munosabatlarni ushlab turgan kontrasts orqali hisoblab chiqilgan va Z> 1.6 va tuzatilgan klaster ahamiyati chegarasi p= 0.01. Korrelyatsion bCBV va rCBV javoblarining chiziqli regression plotsalari bCBVni va individual sub'ektlar bo'yicha amfetaminga o'rtacha rCBVning javobini tuzish yo'li bilan aniqlandi, ikkinchisi 20 min (4-24 min postinjection) vaqt oralig'ida o'rtacha javob sifatida ifodalanadi.

Xistopatologiya

10 kokain mavzusi va 8 tasodifiy tanlangan elementlari oldindan ta'riflanganidek histopatologik baholash o'tkazildiBarroso-Moguel va boshq, 2002). MRI tajribasidan so'ng, kalamushlar chuqur behushlik ostida (halotan 5%) saqlanib, 15 minli sterilizator (10% tamponli formalin) perfuziyasini 5-minli sho'rlanish infuzionidan oldin amalga oshirildi. Keyinchalik 24-72 h uchun perfüzyonlu beyin chiqarildi va fiksatif solüsyonda saqlandi. Brain trimming keyin 200-400 g og'irlikdagi kalamushlar uchun mo'ljallangan, miya matriksi (emlash asboblari) yordamida bajarilgan. To'qimalarning namunalari 5-mkm-nozik tillarga ajratilgan va gematoxilin-eozin va Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Sintez va prefrontal korteks, kaudat pitamen, korpus kallosum, hippokamp (C2), serebellum (purkinje xujayralari) va asosan nigralar tahlil qilingan. Tadqiqotni ikkita tadqiqotchi va veterinar-patologlar amalga oshirdi.

Natijalar

Surunkali Cocaine SA

Barcha sub'ektlar 33 kokaina SA seanslarini 52 kunlik muddat davomida muvaffaqiyatli yakunladilar. Amaldagi SA rejasi ish davomida uzoq vaqt va barqaror ravishda kokain iste'molini ta'minladi (Shakl 1). Ob'ektga ko'ra SA kokainning o'rtacha kommutatsiyali iste'moli 1138.4 ± 33.3 mg / sichqon edi. Har ikkala faol darajadagi bosim va kokain iste'moli tajriba davomida ancha barqaror edi, biroq zaif, ammo muhim (p<0.03, F = 4.62) barcha bir hil seanslar taqqoslanganda vaqt o'tishi bilan kokain iste'molining ko'payishi tendentsiyasi (sessiyalar 4-31, FR 3-5, ichkilikbozlik oralig'i 48-72 soat) (Qo'shimcha shakl S2).

Shakl 1 

(A) Qo'qon SA guruhida saqlangan faol qo'llarni bosim soniN= 19) va nazorat qilish (salin SA, N= 14). Kokain SA proseduru sobit bo'lgan nisbati (FR) 1 takviyesi jadvali ostida boshlangan. Birinchi uchta mashg'ulot ...

Bazal CBV

Surunkali giyoh administratsiyasining bazal miya funktsiyasiga ta'sirini o'rganish uchun kokain SA va nazorat ostidagi moddalarda bCBV o'lchadi va guruhlar o'rtasida statistik jihatdan ahamiyatli farqlarni ko'rsatadigan hududlarni aniqladik. SA kokainli kalamushlar nazorat mushaklari bilan solishtirganda bir nechta miya hududlarida bCBV ni sezilarli darajada kamaytirganligini ko'rsatdi (Raqamlar 2 va Va3) .3). Ta'sir medial-prefrontal, sitlab, orbitofrontal korteks, septum, ventral hipokampus, yadro akumbenslarining asosiy hududida, shuningdek, raphe yadrolari va retikulyar talamik sohalarda ko'zga tashlandi. Guruhlar orasidagi umumiy CBVda farq bo'lmadi (p= 0.23, Talabaningniki t-test). BKBV va total kokain iste'mol qilish bilan tekshirilgan barcha OO'larda korrelyatsiya kuzatilmadi (P> 0.16, barcha ovoz balandliklari).

Shakl 2 

Ichaklardagi bCBV ni sezilarli darajada kamaytiradigan hududlarning anatomik taqsimoti, kokainni o'zboshimchalik bilan o'zlashtirish (kokain SA; N= 20) vs nazorat ob'ektlari (avtomobil SA; N= 14; Z> 1.6, klasterni tuzatish p= 0.001) gorizontal holatda ...
Shakl 3 

3D vakili uchun o'rtacha bCBV anatomik hajmlari (VOI, Schwarz va boshq, 2006a) Qo'qon SA (N= 20) va nazorat sub'ektlari (sho'rlangan SA; N= 14). AcbC, yadro aksumbensining yadrosi; AcbSh, yadro akumbensining qobig'i; Emi, amigdala; Cg, singulat korteksi; ...

D-amfetamin uchun funktsional javob

Striatal dopaminerjik reaktivlikni tekshirish uchun kokain SA va tekshiruv sichqonlari DA-releaser amfetamin bilan shikoyat qilishdi va preparat tomonidan yuborilgan rCBVning katta hajmidagi funktsional o'zgarishlar mavjudligi voxel-statistika yordamida baholandi. O'tgan tadqiqotlar bilanSchwarz va boshq, 2004), amfetamin subkortikal va kortikal sohalarning subkortikal va kortikal joylarni mustahkam substansiyalarda faollashtirdi (qo'shimcha shakl S3). Kokainda surunkali tarzda ta'sirlangan kalamushlar, striatumdagi amfetaminga nazorat sichqonlari bilan solishtirganda zaiflangan funktsional ta'sir ko'rsatdi (Shakl 4 va qo'shimcha shakl S3). Ta'sir etilmaydigan rCBV vaqt rejimida ham ta'sir ko'rsatdi (qo'shimcha shakl S4). O'z-o'zini boshqaradigan kokainning kalamushlarida amfetamin uchun striatal ta'sirning kattaligi kommutatsion kokain iste'moli bilan teskari bog'liqdir (p= 0.03, Shakl 4). Sensor-vosita va orbitofrontal korteksda amfetaminga kamaytirilgan funktsional ta'sirning qo'shimcha omillari kuzatildi (qo'shimcha ma'lumotlar S3 va S5).

Shakl 4 

Subkortikal miya mintaqalarining ortogonal ko'rinishi (a: gorizontal, b: koronal, s: sagittal) kalamushlarda D-amfetaminning zaiflashtiruvchi rCBVli javobini ko'rsatadigan kokainni (kokain SA; N= 20) vs nazorat ob'ektlari (avtomobil SA; N= 14; ...

Amfetaminni boshqarish MABPda vaqtinchalik ortishlarni keltirib chiqardi (qo'shimcha shakl S6). Ta'sir funktsional javob bilan vaqtincha bog'liq emas edi va vazopressiv javoblar muhim rCBV o'zgarishlarini keltirib chiqarmasdan gomeostatik tarzda kompensatsiyaga uchragan qon oqimining autoregulyar oralig'ida yaxshi edi (Gozzi va boshq, 2007; Zaxarchuk va boshq, 1999). Arterial qon gazlari (paCO2 va paO2) fMRI vaqt seriyasidan oldin va keyin o'lchandi (qo'shimcha jadval S1). O'rtacha yoki keyingi xarid qilishda statistik jihatdan sezilarli farq yo'q paCO2 guruhlar orasidagi qiymatlar topildi (p> 0.1, barcha guruhlar; bir tomonlama ANOVA).

Bazal va uyg'otilgan faoliyat o'rtasidagi bog'liqlik

Bazal va uyg'un funktsional faollik o'rtasidagi o'zaro bog'liqlikni o'rnatish va bu ikki davlatning nazoratida regressiyalarni tekshirish uchun biz bCBV va amfetaminning ta'siridagi nazoratini va o'z-o'zini boshqaradigan kokain hayvonlarining korrelyatsiyasini aniqladik. BCBV va amfetamin bilan indikatsiya qilingan rCBV javoblari o'rtasidagi munosabatlar tekshirilayotgan hududlarning har ikkala guruhida ham nazorat ostidagi retikulyar va posterior-ventral talamustlar bundan mustasno bo'lib, amfetamin bilan bog'liq bo'lgan rCBV bilan fransto -kortikal joylar (Qo'shimcha ma'lumotlar S7 va S8). Kokain SA guruhida bu kabi korrelyatsiya mavjud emas edi (qo'shimcha shakl S8).

Xistopatologiya

Miya oq va kulrang moddalar, glial va interstitsial qismlar, shuningdek so'l va mikro-tomir, ependimal va meningeal tuzilmalardagi histopatologik baholash har ikki guruhdagi neyrokelular, interstitsial yoki mikrovaskulyar lezyonlarni ta'kidlamadi. Xususan, tekshirilayotgan miya mintaqalarida hech qanday hujayra piknozi va atrofiyasi, tolalar almashinuvi, nekroz va interstitsial shish belgilari kuzatilmagan, yoki mikrovaskulyar va mayda konlarni (masalan, bazal membranning kengayishi yoki yiringlashi, qon ketishi, endotelial qalinlashuv yoki devor fibrozisi, trombini yoki okklyoniyalarni, nekrozni yoki endotel hujayralarini vakuolatsiyasini).

Munozara

Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, surunkali, keng tarqalgan kokain SA, rat kokainda giyohvand moddalarga qaram bo'lgan tomoshabinlarni diqqat bilan taqqoslagan neyroimaging o'zgarishlarini keltirib chiqaradi. Ayniqsa, biz yuqori kognitiv funktsiyalarga va inhibitiv nazoratga (fronto-kortikal joylarga), ehtiros va oldindan sezish (fronto-hippocampal joylar) va mukofotga (mezolimbik) muhim hissa qo'shadigan hududlarda bCBV ni sezilarli darajada kamaytirdi joylar). Bundan tashqari, kokain SA dopaminerjik stimulyatsiya uchun striatal reaktivitenin kamayganligi va retikulyar talamus va fronto-kortikal sohalarning faollashuvi o'rtasida taqiqlovchi funktsional o'zgarishlar mavjudligi bilan bog'liq edi. Bizning natijalar laboratoriya hayvonlarida majburiy giyohvand moddalarni iste'mol qilishning tushunarli neyrobiologik substratiga xizmat qiladigan surunkali va ko'ngilli kokaina iste'molidan keyin rat miya funktsiyasida ko'p o'zgarishlar yuz beradigan aniq dalillarni keltirib chiqaradi.

Surunkali giyoh ekspluatatsiyasi tez-tez odatiy paradigmalarda modellashtiriladi, unda kemiruvchilar preparatni ixtiyoriy ravishda o'z-o'zini boshqarish uchun o'qitiladi. Bu erda uzoq muddatli, kengaytirilgan kokaina SA protokoli amalga oshirildi, bu esa takroriy bemalol abstinentsiya davri (Parsons va boshq, 1995; Wilson va boshq, 1994; Wilson va Kish, 1996) insonlarda yuqori dozali, surunkali kokainni suiiste'mol qilish xususiyatlarini taqqoslash. Uzoq muddatli SA paradigmalarida ekologik muammolar mavjudligiga qaramasdan kompulsiv giyohvand moddalarni iste'mol qilishni o'z ichiga olgan giyoh giyohvandlikning asosiy klinik xususiyatlariniVanderschuren va Everitt, 2004) va giyohvand moddalarni qidirishga qaytishga yuqoriDeroche-Gamonet va boshq, 2004). Surunkali protokol qo'llanilgan (rataning kattalar hayotining ≈10% Sharp va La Regina, 1998) odatda odamlarning neyroimaging tadqiqotlarida ro'yxatdan o'tganlar singari giyohga qaramlikning muhim tarixi (> 6 oy) bo'lgan bemorlar populyatsiyasini taqlid qilishga ruxsat beradi va natijada bizning topilmalarimizning tarjimaviy ahamiyatini oshiradi. Bundan tashqari, kokainga (masalan, -6 h) kengaytirilgan kirish huquqidan foydalanish, giyohvandlikning o'ziga xos neyro-fe'l-atvor xususiyatlarini, masalan, kognitiv funktsiyalardagi doimiy o'zgarishlarni modellashtirish uchun ma'lum (Briand va boshq, 2008; George va boshq, 2007), giyoh uchun motivatsiya ortishi (Paterson va Marku, 2003), dorivor o'simtani kengayishi (Ahmad va Koob, 1998). Dori-darmonlarning keskin toksik ta'sirini kamaytirish va yuqori dozadagi kokainga o'z-o'zini boshqarish uchun doimiy motivatsiyani ta'minlash uchun majburiy davom ettirishning takroriy davrlari joriy etildiRoberts va boshq, 2007). Ushbu protokol bilan birgalikda erishilgan umumiy kokaina iste'moli qisqa muddatli paradigmalar bilan kuzatilganidan yuqori bo'lsa-da, erishilgan qadamlar o'tkir toksiklik chegarasidan (Mantsch va boshq, 2004; Wee va boshq, 2007), bu ishda kuzatilgan o'limning etishmasligini tushuntiradi.

Cheklanmagan kirish protokollari bilan taqqoslaganda, dori-darmonlarni qabul qilishda o'zgaruvchan kunlarda yuqori va past miqdorda infuziyalar mavjud (Wilson va boshq, 1994), bu erda qo'llanilgan kengaytirilgan kirish protokoli yuqori dozada kokainning barqarorligini ta'minladi. Boshqa guruhlar bildirgan narsalardan farqli o'laroq (Ahmad va Koob, 1998; Ferrario va boshq, 2005; Wee va boshq, 2007), biz takroriy seanslar orqali orttirilgan kokain iste'moliga qarshi moyillik sezilarli bo'lishiga qaramasdan, dozani ko'tarishning aniq dalillarini kuzata olmadik (Qo'shimcha shakl S2).

Amaldagi modelning bir cheklovi shundaki, u salbiy oqibatlarga qaramay (masalan, "jazoga qarshilik") giyohvand moddalarni iste'mol qilishda xatti-harakatlarni o'lchashni o'z ichiga olmaydi. Deroche-Gamonet va boshq, 2004), odamlarda giyohvandlikning muhim tashxis mezonlari deb hisoblangan xatti-xarakatlarAmerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi, 2008). Chunki bu xususiyat yakka tartibda mavjud. Qo'qonga ta'sir qilingan kalamushlarning 20% (Deroche-Gamonet va boshq, 2004; Ahmad, 2010), ushbu ishda tasvirlangan tasvirlashlar ushbu xatti-harakatni ko'rsatadigan sub'ektlar subsetlaridan o'z ichiga oladi. Shu bilan birga, ushbu xususiyatni ushbu ishda ta'kidlanganlardan alohida funktsional o'zgarishlar bilan tavsiflash mumkinmi, aniqlanishi kerak.

10-kunlik yuvish davri, ko`rish ishidan oldin, giyohning o`tkir tokini olib tashlash oqibatlarini bartaraf etish va miyadagi qo`shimchalardagi o'tkir abstinentlik belgilari yuzaga kelishi mumkin bo`lgan shovqinlarni kamaytirish uchun kiritildi. O'tkir suyuqlik bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan neyrokimyoviy va xatti-harakatlarning ko'pchiligi, deyarli darhol boshlanib, dori-darmonlardan foydalanishni tugatgandan so'ng, 6 va 72 soat oralig'ida cho'zilib ketadi va odatda so'nggi kokain majmuasidan 2-7 kun ichida to'xtaydi (Baumann va Rothman, 1998; Xarris va Aston-Jones, 1993; moliyaviy va boshq, 2000; Mutschler va Miczek, 1998; Marku va Koob, 1992). Shu bois, tomografiya natijalari o'tkir narkomaniya bilan bog'liq bo'lgan o'tkir giyohlarni saqlab qolish bilan bog'liq bo'lgan katta tashvishlarni o'z ichiga olishi ehtimoldan yiroq emas. Boshqa tomondan, kuzatilgan funktsional o'zgarishlar kokainni to'xtatib bo'lgandan keyin paydo bo'lishni ko'rsatadigan uzoq muddatli neyrokadaptatsion jarayonlardan (ya'ni, kokainga xos bo'lgan inkübasyon)Lu va boshq, 2004), va ular translyatsion ahamiyatga ega bo'lib, ular relaps holatiga bog'liq bo'lishi mumkin.

BCBV ning MRI o'lchovlari mintaqaviy energiya almashinuvi va miya qon oqimlari bilan qattiq bog'langan miya funktsiyasining yuqori aniqlikdagi xaritalashiga imkon beradi (Gaisler-Salomon va boshq, 2009; Hyder va boshq, 2001; Gonsales va boshq, 1995). Bizning ma'lumotlarga ko'ra, kokain SA sub'ektlarining striatal va hipokampal sohalarida, shuningdek, burun gurusida, prefrontal korteks, orbitofrontal korteksda bCBVning kamayishi kuzatildi. Frontostriatal ta'sir kokain giyohvandlikning klinik neyroimaging tadqiqotlari bilan mutanosibdir, bu erda frontal va striatal harakatlarning izchilligi kuzatiladiStriklend va boshq, 1993; Tumeh va boshq, 1990; London va boshq, 1999; Volkow va boshq, 1992, 1988) va sezuvchanlik, majburlash va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni oldini olish uchun nazoratni yo'qotishi aniqlandiGoldstein va boshq, 2010; Kalivas va boshq, 2005; Kalivas, 2004; Gongkong va boshq, 2010; Striklend va boshq, 1993). Muhimki, kalamushlarda kognitiv kamchiliklar kuzatilgan, ammo kokainga (lekin cheklanmagan) kirishga ruxsat berilganBriand va boshq, 2008; George va boshq, 2007), ish xotirasi va doimiy diqqat vazifalarini (ikki prefrontal korteksga bog'liq vazifalar) va ob'ektni aniqlashni (hipokampusga bog'liq vazifani) o'z ichiga olgan hodisa. Hipokampal tizimlarning ishtiroki, shuningdek, bu miya strukturasining kontekstual sharoitda va xotirada tutgan o'rni bilan mos keladi, kokain ishlatish bilan almashtirilgan ikkita funktsiyadan iborat bo'lib, ularni kuyikish bilan bog'liq bo'lgan o'zboshimchalikda Koob va Volkow, 2010). Xuddi shunday, yadrodagi akumbensdagi bCBVning kamayishi kutilmagan emas edi, chunki fronto-kortikal faoliyat va ventrostriatal DA hujayra otish va ajratish (Kalivas va boshq, 2005; Xalqlar va boshq, 2007). Shu bilan birga, yaqinda o'tkazilgan PET-tomografiya tadkikotlari taqqoslanadigan sub'ektlarga nisbatan kokaina giyohvand moddalarga nisbatan past darajadagi endojen DA ni ko'rsatdi (Martinez va boshq, 2009) va primat tadqiqotlari surunkali giyoh ishlatilganda striatal joylarda glyukoza miqdorini qisqartirganini aniqladi, bu esa kokainning oshib ketishi bilan ko'proq aniqlandiPorrino va boshq, 2007).

Retikulyar talamik va radiusli yadrolarda odatdagi bCBV pasayishi kuzatildi. Qadimgi kashfiyot insonning neyroimaging tadqiqotlari bilan uyg'unlashib, GABAergik nörotransmisyonu, kokain iste'mol qiluvchilarning talamusundakiVolkow va boshq, 1998) va taqiqlangan talamik hududlarni kokainga (keyinchalik) olib kelingandan so'ng, uzoq vaqt mobaynida takrorlashni takomillashtirish holatiga oid so'nggi elektrofizyologik dalillarUrbano va boshq, 2009). Qizig'i shundaki, serotonin retikulyar talamusta GABAerjik neuronlarda to'g'ridan-to'g'ri eksitator ta'sir ko'rsatadi (McCormick va Vang, 1991), ushbu yadrolarning kamayib borishi va mintaqalarda kuzatilganligi, funktsional o'zaro bog'liqlik va bitta nuqsonli devordagi qism bo'lishi mumkin.

Ko'rib turgan OO'lar orasida total kokain iste'moli va bCBV o'rtasida hech qanday bog'liqlik mavjud emas edi. Korrelyatsiya etishmovchiligi dori ta'siriga nisbatan har xil shaxsiy ta'sirchanlikni aks ettirishi mumkin yoki maksimal bCBV o'zgarishlarini ishlab chiqarish uchun zarur bo'lgan miqdordan oshib ketishi mumkin bo'lgan yuqori miqdorda giyoh o'z ichiga olgan bo'lishi mumkin.

Inson PET faoliyatlarida kuzatilgan striatal dopaminerjik javobgarlikning kamaytirilgan fMRI bilan bog'liqligini aniqlash uchunVolkow va boshq, 1990, 1993; Martinez va boshq, 2004), shuningdek, PHMRI protokoli yordamida DA-releaser amfetamin tomonidan ishlab chiqilgan funktsional javobniSchwarz va boshq, 2004; Bifone va Gozzi, 2010). Bir nechta phMRI tadqiqotlari, amfetamin bilan ishlab chiqarilgan striatal hemodinamik javob, asosan, dopaminerjik ta'sirlarni aks ettiradi. Knutson va Gibbs, 2007). Masalan, amfetaminning BAPT yoki rCBV kuchayib borishi ko'rsatiladi, bu esa DA-boy ventrostriatal sohalarda sinaptik OA konsentrasiyalari bilan chambarchas bog'liqDikson va boshq, 2005; Ren va boshq, 2009; Choi va boshq, 2006; Schwarz va boshq, 2007b; Preece va boshq, 2007). Bundan tashqari, amfetamin bilan indikatsiyalangan rCBV reaktsiyasi DA denominatsiya qilingan hududlarda olib tashlanadi (Chen va boshq, 1997, 1999) Xomiladorlik yoki ildiz hujayralari transplantatsiyasi (keyinchalik)Bjorklund va boshq, 2002; Chen va boshq, 1999). Shunday qilib, bu ma'lumotlar jami amfetamin bilan indikatsiyalangan rCBVning javoblarini striatal DA nörotransmission ko'rsatkichi sifatida ishonchli tarzda qo'llash mumkinligini ko'rsatadi. Bu doirada, kokain SA guruhidagi amfetamine nisbatan zayıflatılmış striatal rCBV javob mavjudligi, odamlarda PET faoliyatlarida o'xshash bo'lgan ventrostriatal dopaminerjik vazifaga nisbatan past bo'lgan javobgarlikka (Narendran va Martines, 2008). Ushbu topilma birinchi marta giyohvandlikning eng ko'p takrorlanadigan klinik ko'rinishlaridan biri bilan bog'liq bo'lgan klinikaga asoslangan neyroimagingning uzoq vaqt davomida olib tashlanishi paytida giyohvandlik sub'ektlari tomonidan bildirilgan "gipoedoniya" va amotivatsiyaga muhim hissa qo'shgan deb hisoblaydi (Volkow va boshq, 1997). Ushbu natija DA tizimlarida kokain keltirib chiqaradigan klinik va klinikadan oldingi neyroadaptatsion o'zgarishlar o'rtasidagi potentsial muhim yozishmalarni hujjatlashtiradi, bu odatdagi kokain ta'sir qilish paradigmalari tomonidan etarlicha modellashtirilmagan ko'rinadi, bu erda odatda "sezgir" (ya'ni ko'paygan) dopaminerjik javoblar kuzatiladi. (tomonidan ko'rib chiqilgan Narendran va Martines, 2008). Qisqa muddatli (5) kunlik dori-darmonlarni qabul qilish protokollaridan foydalangan holda, gemodinali neyroimaging ishlarida ham xuddi shunday kuchaytirilgan striatal javoblar kuzatilmaganligi sababliFebo va boshq, 2005; Reese va boshq, 2004; va Gozzi, nashr qilinmagan natijalar), bizning ma'lumotlarimiz shuni ko'rsatadiki, kemiruvchilarda bu xususiyatni modellashtirish uchun yuqori dozada giyoh foydalanishni uzaytirish va uzoq muddatga foydalanishni talab qilishi mumkin. Muhimki, kokainga moy ta'sir ko'rsatadigan miyalarning qon tomir, neyrokelular va interstitsial qismlarida sezilarli mikroskopik zararlanish kuzatildi. Bu natija juda muhimdir, chunki anomal serebrovaskulyar jarayonlarning amalga oshiriladigan miya funktsiyasi (ya'ni, bCBV va rCBV) ning gemodinamik o'lchovlari uchun potentsial hissasini yo'qqa chiqarishga imkon beradi.

Dam olish va amfetamin-uyarilgan (rCBV) javoblar o'rtasidagi korelasyon tahlillari retikulyar talamik hududlarda bCBV va nazorat ostidagi sohalarda amfetamin tomonidan indikatsiya qilingan frontal faollashuv o'rtasida teskari munosabatlarni ko'rsatdi, ammo kokain guruhida emas edi. Oldingi izlanishlarda retikulyar talamik samaradorlikni inhibe qilish fronto-kortikal dopaminerjik nörotransmisyonuJones va boshq, 1988), bu hududlarning funktsional ulanishiga mos keladigan topilma (Paxinos, 2008) va retikulyar talamik nukleusning yuqori GABAerjik zichligi (Paxinos, 2008). Thalamik retikulyar yadro uchun prefrontal proektsiyalar diqqat mexanizmlari uchun noyob devordir (Zikopulos va Barbas, 2006), biz kokain SA guruhida kuzatilgan bazal va uyarılmış funktsiya o'rtasidagi korelasyonun yo'qolishi farelerde kuzatilgan e'tiborga loyiq kamchiliklar bilan bog'liq bo'lishi mumkin,Briand va boshq, 2008; George va boshq, 2007). Kokaina giyohvandlikda talamo-frontal disfunktsiyalarni keltirib chiqaruvchi rol o'ynaydigan oxirgi paytdagi neyroimaging tadqiqotlari, dam olish sharoitida kokain ichkilikbozlaridagi o'zgarishli toymo-kortikal ulanishni ko'rsatmoqda (Gu va boshq, 2010) va kognitiv topshiriqni bajarishda (Tomasi va boshq, 2007). Biroq, korrelyatsiya o'lchovlari sababli birlashmani aks ettirmaydi, shuning uchun keyingi tadqiqotlar ushbu topilma aniq turini ochib berishga kafolatlanadi.

Xulosa qilib aytganda uzoq muddatli va kengaytirilgan kokaina SA ga ega bo'lgan kalamushlarda miya funktsiyasini o'zgartirganligini isbotlaymiz. Klinik kuzatuv natijalariga muvofiq, kokain ta'siriga uchragan hayvonlarda fronto-kortikal va talamik hududlarda bazal miya funktsiyasi kamaydi va DA-releaser amfetamin bilan qiyshayib, striatal hududlarda sezgirlikni kuchaytirdi, bu umumiy kokain iste'moli bilan sezilarli darajada bog'liq bo'lgan. Bu topilmalarning kokainga qaram bo'lgan bemorlarda neyroimaging choralari bilan tutarlılığı, kokain bağımlılığının ostida bo'lgan nörodejantasyonları tadqiq qilish uchun sıçanda uzaygan va kengaytirilgan erkin foydalanish SA paradigmalarının foydalanishni qo'llab-quvvatlaydi.

rahmat

Valerio Crestan va Giuliano Turrini PHMRI choralarini mukammal texnik qo'llab-quvvatlaganliklari uchun, Histolab, Histolab, Italiya, Pamela Rodeger uchun histologik preparatlar uchun minnatdormiz.

Eslatmalar

Barcha mualliflar GlaxoSmithKline kompaniyasining xodimlari. Mualliflar, asosiy ish beruvchidan olingan daromad bundan mustasno, tadqiqot yoki professional xizmat uchun o'tmishdagi 3 yil mobaynida har qanday jismoniy yoki yuridik shaxsdan moliyaviy yordam yoki kompensatsiya olinmaganligini e'lon qiladi. manfaatlar to'qnashuvini yuzaga keltirishi mumkin.

Izohlar

Qo'shimcha ma'lumot Neuropsychopharmacology veb-saytida chop etiladi (http://www.nature.com/npp)

Qo'shimcha materiallar

Qo'shimcha ma'lumot afsonalari

Manbalar

  • Ahmad SH. Giyohvandlikning hayvon modellarida tekshiruv inqirozi: giyohvandlikka qarshi tartibsizlik bo'lmagan giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan tashqari. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172-184. [PubMed]
  • Ahmad SH, Koob GF. O'rtacha dan ortiqcha giyohvand iste'moliga o'tish: hedonik nuqtada o'zgarish. Ilmiy. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi 2000Dografik buzilishlarning statistik va statistik qo'llanmasi (4th edn, revised). Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi: Vashington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamariya A. Sichqonchalarga surunkali giyoh qo'llanishi orqali keltirib chiqaradigan miya zararlanishi. Prog Neyropopsikofarmakol Biol Psixiatriya. 2002; 26: 59-63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Sichqonlarga kokain chiqarish vaqtida serotonerjik ta'sirchanlikdagi o'zgarishlar: odamlarda katta depressiyaga o'xshashliklar. Biol psixiatriyasi. 1998; 44: 578-591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010 Funktsional va farmakologik MR funktsiyasini anglashda In: Xagan J (ad) .Elektrik kasalliklarida molekulyar va funktsional modellar Springer
  • Bjorklund LM, Sainchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS va boshq. Embrion ildiz hujayralari Parkinson sichqonchasi modelida transplantatsiyadan so'ng ishlab dopaminerjik neyronlarga aylanadi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2002; 99: 2344-2349. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M va boshq. Kognitiv funktsiyadagi va prefrontal dopamin D2 retseptorlari uzaytirilgan, ammo cheklanmagan, o'z-o'zini boshqaradigan kokainga kirishdan keyin doimiy o'zgarish. Neyropopsikofarmakologiya. 2008; 33: 2969-2980. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Chen YoC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, va boshq. Farmakologik MRG yordamida dopaminerjik neyrotransmiterning faolligini aniqlash: BUTR, mikrodializ va xulq-atvorli ma'lumotlar bilan korrelyatsiya. Magnon Rezon Med. 1997; 38: 389-398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF va boshq. Farmakologik MRG, PET va xulq-atvorda baholash orqali dopaminerjik hujayra halok va nöral transplantasyonun aniqlash. NeuroReport. 1999; 10: 2881-2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Farmatsevtik ta'sirga ega bo'lgan nöronal aktivizatsiya jarayonini superparamagnetik qon hovuzi vositalaridan foydalanadigan IRON usuli yordamida takomillashtirish. J Magnonli rezonans tasvirlash. 2001; 14: 517-524. [PubMed]
  • Choy JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Dopamin retseptorlari vositasida miya hemodinamikasi o'zgarishi: dopamin vositachiligidagi neyrovaskulyar birikmalarda miya mikrovaskululyarining ahamiyati. Neuroimage. 2006; 30: 700-712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Sichqonda giyohvandlikka o'xshash xatti-harakatlar uchun dalillar. Ilmiy. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shoh YB, Jozef MH, Yosh AMJ. Farmakologik MRG yordamida aniqlangan amfetaminning javobini Dopamin antagonisti modulyatsiyasi. Neyrofarmakologiya. 2005; 48: 236-245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Shmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Qayta kokain ta'sirining asabiy oqibatlari, uyg'un kalamushlarda funktsional MRI tomonidan aniqlandi. Neyropopsikofarmakologiya. 2005; 30: 936-943. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinzon T. Nozik va xulq-atvorli plastinka nazorati ostida nazorat ostiga olingan kokaindan foydalanishga bog'liq. Biol psixiatriyasi. 2005; 58: 751-759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Shifoborlar uchun yangi farmakoterapiyalarni ishlab chiqish uchun yuqori rezolyutsiyada bazal-davlat funktsional ko'rish qanday yo'l tutishi mumkin. Shizofr Bull. 2009; 35: 1037-1044. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Kokain va boshqa stimulyatorlar. N Engl J Med. 1988; 318: 1173-1182. [PubMed]
  • Jorj O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Kokainning o'z-o'zini boshqarishiga kengaytirilgan kirish uzoq muddatli prefrontal korteksga bog'liq ish xotira buzilishlarini keltirib chiqaradi. Neyropopsikofarmakologiya. 2007; 33: 2474-2482. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J va boshq. Og'zaki metilfenidat kokainga bog'liq giyohvandlikda sintetik faollikni normallantiradi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2010; 107: 16667-16672. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern Idoralar, Halpern EF va boshq. Funktsional MR demans baholashda: miya yarim qon miqyosini anormal dinamik miya qon tomirlarining o'lchamlarini shtempeloksimetozli F xNUMX bilan pozitron emissiya tomografiyasida miya metabolizmasidagi o'zgarishlar bilan korrelyatsiyasi. AJNR Am J Neuroradiol. 18; 1995: 16-1763. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. PHMRIda miya hemodinamiasiyasi va autoregulyatsiyani multimodallik bo'yicha tekshirish. Magniy rezonansli imaging. 2007; 25: 826-833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrin G, Klymens M, Bifone A. Antagonizm serotonin 5HT2a retseptorlari fronto-hippokampal devorning funktsional faoliyatini modulyatsiya qiladi. Psixofarmakologiya. 2010; 209: 37-50. [PubMed]
  • Gozzi A, Katta S, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Antipsikotiklar va glutamatergik agentlarning fensiklidinga bo'lgan fMRning javobiga ta'siri. Neyropopsikofarmakologiya. 2008; 33: 1690-1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli R, Cesari N va boshq. Funktsional magnit-rezonans tomografiya orexin-1 va orexin-2 retseptorlari antagonistlarining ta'siri uchun turli neyro substratlarni aniqlaydi. PLOS ONE. 2011; 6: e16406. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Jan V, Stein EA va boshq. Mezokortikolimbik sxemalar surunkali giyoh foydalanuvchilarida dam olish-davlat funktsional ulanishlari orqali ko'rsatiladi. Neuroimage. 2010; 53: 593-601. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenerjik antagonistlar kokain va morfinlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda tashvishga tushishni kuchaytiradi. Psixofarmakologiya. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
  • Hong Le, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B va boshq. Genetika bilan modulyatsiyalangan, ichki ichak tutqichi inson nikotiniga qaramlikni qo'llab-quvvatlaydi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2010; 107: 13509-13514. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Funktsional Magnit Rezonans Ro'yxatdan. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Miyaning miqdoriy funktsional ko'rinishi: BOLD fMRI tomonidan neyronal faoliyatni xaritalash. NMR Biomed. 2001; 14: 413-431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Sichqonning prefrontal korteksidagi dopamin funktsiyasi talamik mediodoroz yadroidagi tonik GABA-mediatsiyada inhibisyonning pasayishiga sezgir. Exp Brain Res. 1988; 69: 623-634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Kokainga qaramlikda glutamat tizimlari. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Narkomaniyadagi noqulay motivatsiya: prefrontal-akumbenslarda glutamatning tarqalishi patologiyasi. Neyron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Nucleus accumbens dopamin va qon oksigenatsiyasini bog'lash. Psixofarmakologiya. 2007; 191: 813-822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Narkomaniya asabiylashish. Neyron. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Narkomaniyani asabiylashish. Neyropopsikofarmakologiya. 2010; 35: 217-238. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Kokainni suiiste'mol qilishning miya ko'rish ishi: dori vositalarini rivojlantirish uchun ta'sir. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227-242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shoham Y. Chiqib ketishdan keyin kokainga xoslikni inkubatsiya qilish: preklinik ma'lumotlarga qayta ko'rib chiqish. Neyrofarmakologiya. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL va boshq. Kokainni yo'qotish sindromining kemiruvchi modeli. Farmakol Biochem Behav. 2000; 66: 323-328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofskiy BE, Keltner JR, Vaysisser R, Rosen B va boshq. Sichqoncha oldindan stimulyatsiya paytida nisbatan miya qon hajmining dinamik funktsional ko'rinishi. Magnon Rezon Med. 1998; 39: 615-624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Matiu-Kia AM, Xo A, Kreek MJ. Sichqonlarga o'z-o'zini boshqarish bo'yicha, kokain bilan bog'liq bo'lgan qayta tiklash va miya mRNA darajalariga yuqori va kam kokain dozalari kengaytirilgan foydalanish samaradorligi. Psixofarmakologiya. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromokriptin kokainni yo'qotishning issiq modelida kuzatilgan intrakranial o'z-o'zidan ogohlantiruvchi eshiklardagi balandlikni o'zgartiradi. Neyropopsikofarmakologiya. 1992; 7: 213-224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang doktor, Huang Y va boshq. Kokainga qaramlik va D2 retseptorlari mavjudligi striatumning funktsional bo'linmalarida: kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlar bilan bog'liq. Neyropopsikofarmakologiya. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, va boshq. Kokainga qaram bo'lgan bemorlarda endogen dopaminning past darajasi: o'tkir dopamin tushishidan so'ng D2 / D3 retseptorlarining BUTR ko'rinishidan olingan topilmalar. Am J Psixiatriya. 2009; 166: 1170-1177. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • McCormick DA, Vang Z. Serotonin va noradrenalin Ginebogen GABAerjik neyronlarni ginekol va mushuk yadrosi retikularis talamini uyg'otadi. J Physiol. 1991; 442: 235-255. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Chechia A va boshq. 1,2,4-triazol-3-il-tiopropil-tetrahidrobenzazepinlar: kuchli va tanlangan dopamin D (3) retseptorlari antagonistlari. J Med Chem. 2007; 50: 5076-5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfred I va boshq. Vena ichiga o'z-o'zini boshqarish yoki nekotinning subkutan minipump infuziyasini miya neuronal nikotinik retseptorlari subtiplarini ifodalashga ta'sirini qiyosiy o'rganish. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287-296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. O'z-o'zini boshqaradigan yoki shartsiz kokainga o'ralgan holda olib tashlash: kalamushlarda ultrasonik distress ovozi farqlari. Psixofarmakologiya. 1998; 136: 402-408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Striatal dopamin transaminatsiyasining kokainni suiiste'mol qilish va sezuvchanligi: preklinik va klinik ko'rish adabiyotlarini tanqidiy tahlil qilish. Sinaps. 2008; 62: 851-869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Vayss F. Serotoninning intravenöz kokainga cheklovsiz kirishlari natijasida so'rg'ichning yadroidagi akumbenslaridagi disfunktsiyasi. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182-1191. [PubMed]
  • Paterson NI, Marko A. Kokain iste'mol qilinishidan so'ng o'z-o'zini boshqarish uchun giyoh uchun motivatsiyani oshirdi. NeuroReport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008 Rat asab tizimi: Elsevier: London; 1193pp.
  • Xalqlar LL, Kravitz AV, Guillem K. Kokainga bog'liq giyohvandlikda gipoaktivlikning roli. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22-45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smit HR, Nader MA, Beveridge TJR. Qo'qonning ta'siri: giyohvandlik jarayonida o'zgaruvchan maqsad. Prog Neyropopsikofarmakol Biol Psixiatriya. 2007; 31: 1593-1600. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Trisinsiz aminokislota aralashmasining amfetamin bilan indikatorli o'zgarishlarni rat miyaidagi BOLD fMRI signalida o'zgartirishlari Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. Sinaps. 2007; 61: 925-932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. O'n ikkinchi ISMRM ilmiy yig'ilishi va ko'rgazmasining materiallari. ISMRM Matbuot: Kyoto; 2004. Funktsional magnit-rezonans tomografiya dori-naif va amfetamin-sezgirlangan kalamushlar o'rtasidagi vaqtinchalik farqlarni aniqlaydi; s. 228 s.
  • Ren J, Xu X, Choy JK, Jenkins BG, Chen YI. To'rt amfetamin dozasi bilan ajratilgan dopaminning konsentratsiyasiga dopaminerjik javob. Sinaps. 2009; 63: 764-772. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Qanday qilib kokainga bog'lagan ratni tuzish mumkin? Prog Neyropopsikofarmakol Biol Psixiatriya. 2007; 31: 1614-1624. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Scholtz CL. Luxol Fast Blue MBS yordamida miyelin miqdoriy gistokimyasi. Histochem J. 1977; 9: 759-765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Xagan J va boshq. Selektiv dopamin D (3) retseptorlari antagonisti SB-277011-A sichqonchani miyasida o'tkir amfetamin chaqiruviga fMRI javobini kuchaytiradi. Sinaps. 2004; 54: 1-10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C va boshq. Sichqoncha miyasi uchun to'qima sinfidagi taqsimot xaritalari va stomatolitik anatomik atlas uchun mo'ljallangan stereotaksik MRI shabloni: farmakologik MRGga murojaat qilish. Neuroimage. 2006a; 32: 538-550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Dori-darmon bilan faollashtirilgan miyada funksional ulanish: d-amfetamin uchun o'zaro bog'liq javoblarni hal qilish tarmoqlari. Magnon Rezon Med. 2007a; 57: 704-713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Farmakologik MRI yordamida nörotransmiter tizimlarida funktsional ulanishni in vivo xaritalashda. Neuroimage. 2007b; 34: 1627-1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Funktsional MRG intravaskulyar kontrasti vositalar yordamida: nisbiy serebrovaskulyar (rCBV) vaqt kursini taqqoslash. Magniy rezonansli imaging. 2003; 21: 1191-1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Farmakologik MRIda ish darajasidagi dalgacık klaster tahlillari va ma'lumotga asoslangan signallar. J Neurosci usullari. 2006b; 159: 346-360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998 laboratoriya tekshiruvi CRC Press: Berlin; 240 s.
  • Kichik SA, Chawla MK, Buonokor M, Rapp PR, Barnes CA. Maymunklar va kalamushlarda miya funktsiyasini ko'rish bilan bog'liq munosabatlar qarama-qarshilikka sezilarli darajada ta'sir etuvchi hippokampli pastki mintaqani ajratib turadi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2004; 101: 7181-7186. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Smit SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behren Te, Johansen-Berg H va boshqalar. Funktsional va tizimli MR tasvirini tahlil qilish va FSL sifatida amalga oshirish. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208-S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Surunkali giyoh foydalanishning miya perfuziyasi va nöropsikologik oqibatlari. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993; 5: 419-427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC va boshq. Kokain ichkilikbozlarining talamo-kortikal funktsiyasi: diqqat va in'ikos. Psixiatriya Res. 2007; 155: 189-201. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Vang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N va boshq. Kokainda dopaminerjik midbren bilan ishlaydigan ulanishning uzilishlari. PLOS ONE. 2010; 5: e10815. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, ingliz tili RJ, Mur M, Holman BL. Kokainda zo'rovon qo'zg'atuvchilarning serebral anormalliklari: SPECT perfüzyon miya sintigrafisi bilan namoyish. Davom etmoqda. Radiologiya. 1990; 176: 821-824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Kokainni o'tkir "ichish" ma'muriyati sichqonlarda talamokortikal o'zaro ta'sirning o'zgarishiga olib keladi. Biol psixiatriyasi. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish uzoq muddatli giyoh o'z-o'zini boshqarishidan keyin majburiy holga keladi. Ilmiy. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ va boshq. Dopamin D2 retseptorlari mavjudligini kamaytirish kokainni buzuvchilarda pastki metabolizmning kamayishi bilan bog'liq. Sinaps. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin giyohvandlik va giyohvandlikda: ko'rishning natijalari va davolash natijalari. Arch Neurol. 2007; 64: 1575-1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R va boshq. Postinaptik dopamin retseptorlari bo'yicha surunkali kokainning noto'g'ri ta'siri. Am J Psixiatriya. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Vang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL va boshq. Kokain ichkilikbozlarining uzoq muddatli frontal miya metabolik o'zgarishlar. Sinaps. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. surunkali giyoh foydalanuvchilarida miya qon oqimi: pozitron emissiya tomografiyasi bilan ish. Br J Psychiatry. 1988; 152: 641-648. [PubMed]
  • Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS va boshq. Faol kokainni suiiste'mol qilayotgan bemorlarda benzodiazepinlarga yuqori sezuvchanlik: PET usuli. Am J Psixiatriya. 1998; 155: 200-206. [PubMed]
  • Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R va boshq. Detoksifikatsiya qilingan kokainga bog'liq bo'lgan subklinikalarda striatal dopaminerjik ta'sirchanlikni kamaytirish. Tabiat. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio Yil, Koob GF. Sichqonlarda kokainning o'z-o'zini boshqarishiga doz va seksiya davomiyligi. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134-1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Vesikulyar monoamin transporti vositasi, dopamin tashuvchisidan farqli o'laroq, issiqda surunkali giyoh o'z-o'zini boshqarish bilan o'zgarmaydi. J Neurosci. 1996; 16: 3507-3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, va boshq. 3H-WIN 35,428 va 3H-GBR 12,935 ning heterojen subregional ulanishi naqshlari surunkali giyoh o'z-o'zini boshqarish bilan tartibga solinadi. J Neurosci. 1994; 14: 2966-2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Inson miyasida CBF aktivizatsiya ishlari uchun uch o'lchovli statistik tahlil. J. Cereb qon oqimi Metab. 1992; 12: 900-918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Vayssleder R, Rosen BR, Marota JJ. Otoregulyatsiya va hipoperfüzyonun serebrovasküler dinamiği. Gemorragik gipotensiya vaqtida KBning MRG va total va mikrovaskulyar miya yarim qon hajmining o'zgarishi. Qon tomir. 1999; 30: 2197-2204. [PubMed]
  • Zikopulos B, Barbas X. Talamik retikulyar yadroga bo'lgan prefrontal proektsiyalar diqqat mexanizmlari uchun noyob devordur. J Neurosci. 2006; 26: 7348-7361. [PubMed]