Qisqa vaqt oralig'ida o'zboshimchalik bilan o'zini tutish va tutilish Dopamin tashuvchilar ustidan kokain ta'sirini sezgir qiladi va dori izlashni oshiradi (2014)

. 2015 fevral; 40 (3): 728-735.

Onlayn 2014 oktyabr 8 nashr qilindi. 2014 Sentyabr 12-da oldindan nashr qilingan. doi:  10.1038 / npp.2014.238

PMCID: PMC4289961

mavhum

Garchi giyohvandlik bilan bog'liq harakatlar va dopamin (DA) toshqini ko'paytirilganda, takroriy eksperiment markazidan olingan kokain in'ektsiyalaridan keyin an'anaviy sensitizatsiya paradigmalariga qaramasdan, odatda giyohvandlikka qarshi kurashni o'rganish uchun model sifatida ishlatiladi, shunga o'xshash ta'sirlar quyidagi kokain o'zini o'zi boshqarish. Biz so'nggi paytlarda kokainka intervalgacha kirish (IntA) ning DA transporterida (DAT) ortib borayotgan kokain potentsialiga olib kelishi mumkinligini ko'rsatdik; Biroq, an'anaviy sensitizatsiya paradigmlari tez-tez olib tashlash / bekor qilish davridan keyin yaxshilangan ta'sir ko'rsatadi. Shuning uchun IntA tomonidan 1 yoki 3 kunlik IntA ning ta'sirini va DA funktsiyasi bo'yicha 7 kunlik to'xtash davri, kokain potentsiali va mustahkamlash natijalarini o'rganish orqali IntA tomonidan indikatsiyalangan sezgirlikning bir vaqtini aniqladik. Bu erda kokainning potentsiali 3 kundan kam IntA dan so'ng ortib borayotganligini ko'rsatib turibdi va undan keyin yana davom ettiriladi.

Bundan tashqari, IntA plyusdan voz kechish, boshqa barcha guruhlarga nisbatan kokain ishtirokida DA ning ko'proq chiqarilishini keltirib chiqardi, bu esa abstinensiyadan keyin ikkala kokainning DA chiqarilishini oshirish va DAT-da qabul qilishni inhibe qilish qobiliyatini, DA darajasini oshirish uchun ikkita alohida mexanizm, takomillashtirilgan. Va nihoyat, biz DA tizimining IntA tomonidan qo'zg'atilgan sezuvchanligi kokainning kuchaytiruvchi samaradorligini oshirganligini aniqladik, bu ta'sir 7 kunlik abstinatsiya davridan keyin kuchaytirildi. Ushbu natijalar shuni ko'rsatadiki, DA tizimini sezgirligi giyohvandlikning dastlabki bosqichida muhim rol o'ynashi mumkin va giyohvand moddalarni nazoratsiz ishlatishga o'tishni tavsiflovchi giyohvand moddalarni qidirish va qabul qilishning ko'payishiga olib kelishi mumkin. Odamlarning ma'lumotlari shuni ko'rsatadiki, giyohvandlik jarayonida uzilishlar, sensitizatsiya va abstinentsiya davri ajralmas rol o'ynaydi, bu hodisalarni birlashtirgan klinikadan oldingi modellardan foydalanish muhimligini ta'kidlaydi va IntA paradigmalari insonga qaramlikning yangi modellari bo'lib xizmat qilishi mumkin.

Kirish

Odamlarda takroriy giyohvand moddalarni iste'mol qilish giyohvand moddalar mavjudligi va giyohvand moddalarga ta'sirini bashorat qilishni to'xtatishga olib keladi, bu giyohvandlikning davom etishi giyohvandlikka sabab bo'ladi. Shunday qilib, bu xatti-vositachilik qilgan neyrokimyoviy jarayoni tushunish, giyohvandlik jarayonini boshqaradigan mexanizmlarga). Go'dakni sensitizatsiya qilish modellari giyohvandlikning tarjima modeliga aylandi (; ), biroq ushbu paradigmalar administratsiyasiz shakllarni qo'llashadi va neyrokimyoviy sezgirlik, intravenous self-administration kabi shafqatsiz paradigmalar bilan namoyon bo'lmoqda. Masalan, dopamin tashuvchilarida (DAT) kokainning potentsialini kamaytirish va takrorlanadigan xatti-tolerantlikni (masalan,, , , ; , ; , , , ; ; ). Kokainga ta'sir qilishning xatti-harakati va neyrokimyoviy oqibatlari, jumladan, amaliyot chastotasi, intervalgacha va to'xtatib turish kabi ko'plab omillarga bog'liq (: ; ; ), oxirgi ishni sezgirlangan kokain ta'sirini o'rganish uchun (InterA) o'z-o'zini boshqarish bilan; ).

IntA - har bir 5 daqiqada (30 daqiqa) erkin foydalanish davrlarini qisqartirish uchun kokain iste'molini cheklovchi yangi o'zini o'zi boshqarish paradigmasi). Yaqinda IntA DAT-da kokain ta'sirini sensitizatsiyasini ishlab chiqarishi ko'rsatildi, bu birinchi navbatda DAT-da kokain ta'sirining sensitizatsiyasi kontingent administratsiyasi yordamida kuzatilgan (). Ushbu ish DNKda kokain ta'sirini sezuvchanligi 24-kunlik IntAdan keyingi 14-da sodir bo'lganligiga qaramasdan, ushbu ta'sirlarning vaqtinchalik profilini aniqlab olish kerak. Bundan tashqari, an'anaviy eksperiment markazida taqdim etilgan kokain paradigmalarida intermittentlik va deprivatsiya qilish sezuvchanlik jarayonining muhim jihatlaridan biri bo'lib, tez-tez sezgirlangan kokainlarning javoblari,; ; ). Shunday qilib, IntAdan so'ng darhol paydo bo'ladigan kokainga ta'sir kuchayib borishi mumkin bo'lib qolishi mumkin.

Ushbu ishlashning maqsadi IntA o'z-o'zini boshqarishning dastlabki bosqichlarida DATda kokain ta'sirini sensitizatsiyalashning vaqtinchalik profilini aniqlash, giyohvandlik davrining ta'sirini baholash va kokainning samaradorligini oshirishdir. Bu erda IntA ning ikkala kokainning potentsialini va dopamin (ULARNING) signallarini, ). Ushbu ta'sirlar IntA kokainini o'z-o'zini boshqarish bilan 3 kunlik ta'siridan keyin kuzatilgan va 7 kunlik abstinatsiya davri kokain ta'sirining yanada sezgir bo'lishiga olib keldi. Neyrokimyoviy o'zgarishlar xatti-harakatlarning o'zgarishi bilan birga kechdi, bu erda kokainning kuchaytiruvchi samaradorligi IntA tomonidan ortib borishi abstinensiya davridan keyin yanada kuchaygan. Bu erda biz IntA tomonidan qo'zg'atilgan sensitizatsiya odamlarda giyohvandlikning ko'plab xulq-atvor va neyrokimyoviy oqibatlariga xos ekanligini ko'rsatib, IntA modellari giyoh giyohvandligiga o'tish paytida yuz beradigan o'zgarishlarni o'rganish uchun ideal model bo'lib xizmat qilishi mumkin.

MATERIALLAR VA USLUBLAR

Hayvonlar

Erkaklar Sprague-Dawley kalamushlari (375-400 g Harlan Laboratories, Frederik, Merilend), 12: 12 soatlik teskari yorug'lik / qorong'u davrda (0300 soat chiroq yonadi, 1500 soat yorug'likda) oziq-ovqat va suv bilan ad libitum.

O'z-o'zini boshqarish

Sichqoncha anestezi qilingan va ilgari tasvirlangan surunkali yashaydigan jugulyar kateterlar bilan implantatsiyalangan (). Hayvonlar birma-bir joylashtirilgan va barcha seanslar faol / qorong'i davrda (0900-1500 soat) uy qafasida sodir bo'lgan. Hayvonlar hayvonlarga (FR1) qat'iy belgilangan koeffitsentlikda (koksay-bog'langan qo'lni) kirishga ruxsat berilgan ta'lim paradigmiga duch kelgan, bu javobga javoban kokainni intravenöz in'ektsiyasini boshlagan (0.75 santimetr / kg, 4-ning ustiga infuz qilingan). Har bir javob / infuziondan so'ng, qo'l o'chirilgan va 20-ning takrorlash muddati uchun stimulyator yoritilgan. O'quv mashg'ulotlari 20 infuzionidan yoki 6-dan keyin qaysi holatlar ro'y berganidan keyin tugatildi. Olingan kriteriyalar ketma-ket ikki kun davomida administratsiyalangan 20 in'ektsiyasi bilan izchil infuziya oralig'ida xarakterlanadi.

IntA

Har bir 6-h sessiyasida hayvonlarning 12 daqiqaga teng chastotalar bilan ajratilgan besh daqiqalik yo'llar uchun kokaindan foydalanish imkoniyati bo'lgan. Har bir 25-min sessiyasida har bir infuziya vaqtida boshqa vaqt yo'q edi va hayvon 5-ning kokain infuzioni (1 mg / kg / inf) olish uchun FR1 dasturida qo'lni bosishi mumkin edi. Hayvonlar voltammetriya yoki chegara eksperimentlaridan oldin 0.375 yoki 1 ketma-ket IntA o'z-o'zini boshqarish uchun kunlar oldi. 3 kunlik 3 kunlik 7 kunlik abstinence davridan so'ng o'z-o'zini boshqarish tizimiga kirish imkoni bo'lmagan hayvonlarning alohida guruhi o'tkazildi.

elementlari

Barcha hayvonlarni kateter operatsiyasi o'tkaziladigan hayvonlarga solishtirganda hayvonlarni o'z-o'zini boshqarish bilan bir xil sharoitda yashagan.

In Vitro Voltametriy

Chorvachilikning yakuniy tekshiruvi (~ 18 soat) dan so'ng ertalab tez-tez tekshiriluvchi tsikli voltammetriya eksperimentlari uchun yoki jonivorning ettinchi kuni jonivorlar o'ldirilgan. To'qimalarining yuqorida ta'riflanganidek tayyorlangan (; ). NAc yadrosiga uglerod tolasi (Goodfellow korporatsiyasi, Coraopolis, PA) mikroelektrodi (100-200 mM uzunligi, 7 mM radius) va bipolyar stimulyatorli elektrod joylashtirilgan. ULARNING sovutilishi to'qimaga har bir 350 daqiqada qo'llaniladigan yagona elektr zarbasi (4 mA, 5 milodiy, monofazik) bilan uyg'unlashdi. Extracellular DA (0.4 to + 1.2 to 0.4 Vgacha bo'lgan uchburchak shaklidagi to'lqin shaklini qo'llash orqali qayd etilgan) vs Ag / AgCl, 400 V / s). Ekstrasellulyar DU javoblari barqaror bo'lgach, kokain (0.03-30 umol / l) moyak qismiga birikma sifatida qo'llanildi. DA kinetikasini va dori ta'sirini baholash uchun DAi darajalari Michaelis-Menten kinetikasi yordamida modellashtirildi. Kokain kontsentratsiyasi-javob koeffitsientlari uchun ilovalar. Km, DAT uchun sezilarli yaqinlik o'lchovi, giyohvandni qabul qilishni inhibe qilish qobiliyatidagi o'zgarishlarni aniqlash uchun ishlatilgan.

Eshik

Alohida hayvon guruhida, poliklinika ichidagi o'z-o'zini boshqarish bo'yicha IntA tomonidan yaratilgan o'zgarishlarni aniqlash uchun chegara protsedurasi qo'llanildi. Bo'sh qadam IntA'dan oldin va keyin IntA ning 3 kunidan yoki 3 kundan so'ng IntA va 7 kunlik abstinence davridan keyin amalga oshirildi. Bo'shashish protsedurasi giyohvand moddalarni olish / qidirish va samaradorligini kuchaytirishni baholashda xatti-harakatlarning iqtisodiy yondashuvidir. Chegaraviy protsedura, FRSNUMX dasturida mavjud bo'lgan 11 birlik dozadagi kokain (421, 237, 133, 75, 41, 24, 13, 7.5, 4.1, 2.4 va 1.3 mk / mustahkamlash. Har bir doz 1 min uchun, har bir quti ketma-ket 10-min sessiyasi bo'ylab taqdim etiladi. Hayvonlar bu jarayonni ketma-ket 110 kunida bajarishdi va ishlatilgan qadriyatlarni olish uchun o'rtacha javob berishdi. Ushbu protsedurani bajarish 3a shaklida tasvirlangan ich ichidagi doza-javob eğrisi ishlab chiqaradi. Jarayonning boshlang'ich qutilari paytida, doz katta bo'lsa, hayvon minimal javob berish bilan tanlangan kokain sotib olish darajasiga ega bo'ladi. Doz idishlar bo'ylab tushganda, hayvon dozani past darajagacha kamayguncha, mos keladigan kokain darajasini saqlab bo'lmaguncha va javob berish kamayib ketmaguncha, izchil iste'mol qilish uchun javob berishni kuchaytirishi kerak. Doza-javob eğrisi bo'yicha javob berishda o'zgarishlar quyida ta'riflanganidek, xatti-harakatlarning iqtisodiy tamoyillari yordamida tahlil qilinishi mumkin.

Xulq-atvorli iqtisodiy tahlildan foydalanilgan holda eng yuqori narxningPmax) va minimal cheklovga narxida iste'mol qilish (Q0), ilgari aytib o'tilganidek (; ; ). Qisqasi, Pmax va Q0 qiymatlar matematik ravishda talab egri chizig'i yordamida olingan. Talab egri chiziqlari egri chiziqli individual hayvonlarni qabul qilish orqali tenglama yordamida hosil qilingan: log (Q) = log (Q0)+k × (e-α × Q0 × C-1) (; ). Ushbu tenglamada, Pmax (= 1 (= XNUMX) funktsiyasining birinchi lotin no'qtasi)). Qiymati k barcha hayvonlar uchun 2ga o'rnatildi Q0 va α, o'zgaruvchan narxga javoban funktsiyaning tezlashishini aks ettiradigan, eng yaxshi; ). Ushbu chora-tadbirlar quyida batafsil yoritilgan.

Q0: Q0 giyohvand moddalarni iste'mol qilishning afzal ko'rgan o'lchovidir. Dozani yuqori bo'lganida va kokain kam kuch sarflaganda yoki minimal cheklov narxida buni o'lchash mumkin. Iste'molning ushbu afzal darajasi pol protsedurasining dastlabki qutilarida o'rnatiladi.

Pmax: Narx 1 mg kokainni olish uchun chiqarilgan javoblar sifatida ifodalanadi, shuning uchun har bir ketma-ketlikda har bir bosqichda doz kamayadi, narx oshadi. Sektsiya davom etar ekan, hayvonlarni barqaror iste'mol qilishni ta'minlash uchun faol qo'lda javob berish kerak. Pmax hayvon emizishni va iste'mol qilishni kamaytirish uchun etarli javob bermaydigan narx. Shunday qilib, yuqori bo'lgan hayvonlar Pmax kokain darajasini doza qarshi javob eğrisine uzaytirish uchun javob beradi; boshqacha aytganda, ular kokain uchun yuqori narxni to'laydilar. Avvalgi ish buni ko'rsatdi Pmax mustahkamlash jadvali jadvali bo'yicha chegara punktlari bilan yuqori darajada bog'liq bo'lib, chegara protsedurasi kuchaytirish samaradorligini aniq baholaydi ().

Kni hisoblashi Qadriyatlar

Inhibisyon sobit (K.i) chiziqli kontsentratsiya-ta'sir profilini chizish va chiziqli regressning burchagini aniqlash bilan aniqlandi. Ki K tenglama bilan hisoblanganm/ Nishab.

statistika

Graph Pad Prism (versiya 5, La Jolla, KA, AQSH) ma'lumotlar guruhlarini statistik tahlil qilish va grafikalar yaratish uchun ishlatilgan. Ma'lumotlar o'rtacha ± SEM va foizlar sifatida aks ettirilmaydi. Asosiy voltmetriya ma'lumotlari va K.i qiymatlari bir tomonlama varyans tahlil qilish (ANOVA) yordamida taqqoslangan. Asosiy effektlar olinganida (P<0.05), guruhlar o'rtasidagi farqlar Tukey yordamida sinovdan o'tkazildi post hoc sinov. Kokain perfuziyasidan so'ng olingan ma'lumotlar va ma'lumotlar eksperimental guruh va dori konsentratsiyasi bilan ikki tomonlama ANOVAga ta'sir ko'rsatdi. Guruhlar o'rtasidagi farqlar Bonferroni yordamida sinovdan o'tkazildi post hoc sinov. Ikkala ilova tomonidan o'lchangan giyohvandlik vositalari bilan giyohvandlik borligida DA salbiy ta'sirini baholash uchun korrelatsion tahlillar qo'llanildi. Km va K.i. Korrelyatsiya kuchini o'lchash uchun Pirsonning korrelyatsiya koeffitsientlaridan foydalanilgan. Pmax va Q0 qadriyatlar IntAdan oldin va keyin tahlil qilingan, juftlik talabasi yordamida taqqoslangan t-test. Hammasi p-0.05 qiymatlari statistik ahamiyatga ega deb hisoblandi.

Natijalar

Kattalashtirilgan ULARNING BOShQARILIShI VA Vmax 3-kunlik IntA-ni ta'qib qilgan holda, Abstinence Period bilan kengaytiriladi

Bir tomonlama ANOVA o'z-o'zini boshqarish guruhining stimulyatsiya qilingan ALARM (F.3, 27= 6.17, p<0.01; Shakl 1a). 1 yoki 3 kundan so'ng IntA kokainga o'z-o'zini boshqarish bo'yicha salbiy ta'sir ko'rsatmagan bo'lsa-da, Tukey post hoc Tahlillar shuni ko'rsatdiki, 3-kunlik IntA dan keyin 7 kunlik abstinentlik davri bilan stimulyatsiya qilingan releflar yuqori bo'lganq= 5.24, p<0.01), 1 kun IntA (q= 4.99, p<0.01) va 3 kun IntA (q= 4.16, p

Shakl 1 

Intervalgacha kirish (IntA) kokainning o'z-o'zidan administratsiyasi presinaptik dopamin tizimi kinetikasini o'zgartiradi. (a) guruhlar orasidagi mMda takomillashtirilgan dopamin (ULAR) chiqarilishi. Hayvonlar 1 yoki 3 kun davomida IntA kokainning o'z-o'zini boshqarishiga o'tdi. Bir guruh berildi ...

Bir tomonlama ANOVA o'z-o'zini boshqarish guruhining asosiy ta'sirini ko'rsatdi Vmax (F3, 27= 11.24, p<0.0001; Shakl 1b). Tukey post hoc Tahlillar shuni ko'rsatdiki, 3-kunlik IntA guruhida tekshiruv bilan solishtirganda maksimal olish darajasi yuqori bo'lgan (q= 4.85, p<0.05) va 1 kun IntA (q= 4.31, p<0.05). Bundan tashqari, 7 kunlik o'zini o'zi boshqarish davridan keyingi 3 kunlik abstinatsiya davri boshqaruvga nisbatan o'zlashtirishni kuchayishiga olib keldi (q= 6.83, p<0.001) va 1 kun IntA (q= 6.37, p<0.001), shu bilan birga, qabul qilish to'xtash muddati bo'lmagan 3 kunlik o'zini o'zi boshqarish guruhidan sezilarli darajada farq qilmadi.

3-kunlik IntA'yi keyin kokain potentsiyasini oshirib, 7 kunlik to'xtash davri mobaynida kengaytiriladi.

ANOVA tomonidan ikki tomonlama takroriy chora-tadbirlar o'z-o'zini boshqarish tarixining kokain potentsialiga (F.4, 100= 12.68, p<0.001; Shakl 2a). 1-kunlik IntA va nazorat hayvonlari orasida Bonferroni o'rtasida sezilarli farq bo'lmasa-da post hoc 3-kunlik IntA kokainning o'z-o'zini idora qilish 10 μMdagi nazorat hayvonlariga nisbatan kokainning kuchliligiga olib keldit= 2.93, p<0.05) va 30 mM (t= 5.54, p<0.001) kontsentratsiyalar. Bundan tashqari, 3 kunlik IntA kokainini o'z-o'zini boshqarish natijasida 1 kunlik intA hayvonlar bilan taqqoslaganda kokain kuchi 10 mM (t= 3.53, p<0.01) va 30 mM (t= 6.11, p<0.001) kontsentratsiyalar. 3 kunlik IntA kokainini o'z-o'zini boshqarishni boshdan kechirgan hayvonlar va 7 kunlik abstinentsiya davri 10 mkm bo'lgan hayvonlar bilan taqqoslaganda kokain quvvatini oshirdi (t= 4.60, p<0.001) va 30 mM (t= 11.44, p<0.001) kontsentratsiyalar; 1 kunlik IntA hayvonlar 10 mkM (t= 4.39, p<0.001) va 30 mM (t= 10.64, p<0.001) kontsentratsiyalar; va 3 kunlik intA hayvonlar 30 mM (t= 5.35, p<0.001) kontsentratsiya.

Shakl 2 

Intervalgacha kirish (IntA) o'z-o'zini boshqarish kokainning neyrokimyoviy ta'siriga sezuvchanlikning natijasidir. (a) yadroli akumbenslar yadrosini o'z ichiga olgan bo'laklarga biriktirilgan kokain (0.3-30 μM) doza-javob koeffitsientlari. Qo'qon ...

Ki dori konsentratsiyasining o'lchovi, undagi taqiqlanmagan qiymatdan 50% ga tushirishni kamaytiradi; Shunday qilib, K ningi kuchini oshiradi. Yagona tomonlama ANOVA guruhning asosiy ta'sirini Kga ko'rsatdii (F3, 28= 13.96, p<0.0001; Shakl 2b). Tukey post hoc Ki 3 kunlik IntA guruhida tekshiruvlarga nisbatanq= 5.58, p<0.01) va 1 kunlik IntA (q= 4.18, p<0.05). 7 kunlik abstentsiya davri K ning yanada pasayishiga olib keldii nazoratga nisbatan (q= 8.09, p<0.001) va 1 kunlik IntA (q= 6.88, p

ULARNING BOShQARILIShIDAGI KOKAJNING TA'MINLANADIGAN KELIShLARI IntA va Abstinence tufayli kuchaytiriladi

Kokaindan to'g'ridan-to'g'ri DATda IntA va abstinens ta'sirini aniqlashga qo'shimcha ravishda, shuningdek, giyoh o'z-o'zidan tatbiq etishning NAc yadrosida ogohlantirilgan DA kosinatsiyasiga bog'liq bo'lgan kuchayganlarga ta'sirini baholaymiz. Ikki tomonlama ANOVA kokain kontsentratsiyasini stimulyatsiyalangan DA rezistentligiga (F.5, 26= 38.31, p<0.001; Shakl 3a). Bundan tashqari, o'z-o'zini boshqarish tarixini stimulyatsiya qilingan DA reliziga (F.3, 26= 7.19, p<0.001). Bonferroni post hoc tahlil natijasida XAUMX da IntA plyus negizida kosin-in'ektsion o'sishining sezilarli ortishi aniqlandi (p<0.001), 1 (p<0.001), 3 (p<0.001) va 10 mM (p<0.001) konsentratsiyasi, hayvonlar bilan solishtirganda. Bundan tashqari, IntA dan keyin kokainga bog'liq DA chiqarilishida o'sish kuzatildi va IntA dan bosh tortish, 1da IntA 0.3 kunlik o'z-o'zini boshqarish bilan solishtirganda (p<0.05), 1 (p<0.01), 3 (p<0.05) va 10 mM (p<0.05) kontsentratsiyalar. Va nihoyat, 3 kunida IntA bilan taqqoslaganda IntA va abstinensiyadan keyin kokainga bog'liq DA chiqarilishida o'sishlar bo'ldi (p<0.05), 1 (p<0.01) va 3 mM (p<0.01) konsentratsiyalar. Bundan tashqari, sezilarli konsentratsiya - o'z-o'zini boshqarish shovqini mavjud edi (F15, 26= 7.19, p

Shakl 3 

Giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan dopamin (ULAR) chiqarilishi intervalgacha kirish (IntA) va abstinensiyadan keyin yaxshilanadi. (a) 1-kun IntA, 3-kun IntA va 3-kun IntA uchun barcha kokain konsentrasiyalari bo'ylab o'lchangan, 7 kunlik abstinence davri bilan birgalikda ishlab chiqilgan VO erkin chiqarish. ...

Kokainga ta'sir o'tkazish imkoniyati bilan bog'liq emas

Ratseptiv vositalardan ajratilgan ozodlikdagi farqlar DATda IntA tomonidan yaratilgan o'zgarishlarni qo'zg'atmasligini tasdiqlash uchun, DKda kokain borligida stimulyatsiya qilingan DA ning ajralishini korrelyatsiya qildiki (Shakl 3b). Biz kokain borligida ogohlantirgandan ozod etishni olish inhibatsiyasi bilan aloqador emasligini aniqladik (Nazorat, r= -0.48, NS; IntA 1 kun, r= -0.55, NS; IntA 3 kun, r= 0.07, NS; IntA 7 dam olish kuni, r= 0.06, NS), uyg'otilgan buzilishning miqdori qabul qilish inhibatsiyasiga ta'sir etuvchi muhim omil emasligini va bu ikkisi aslida alohida hodisalar ekanligidan dalolat beradi.

IntAdan keyin kokainning samaradorligini oshirib borish 7 kunlik to'xtovsizlik davridan keyin kuchaytirildi

ULARNING tizimi va Kokainning kuchlanish samaradorligini oshirish bo'yicha IntA tomonidan sabab bo'lgan sezuvchanlik samarasini kokainning samaradorligini oshirishga ta'sirini aniqlash uchun hayvonlarning alohida guruhi ikki marta vaqt oralig'ida, kokainni qabul qilishdan keyin (Shakl 4a, chap panel, vakolatli hayvon) va yana bir marta 3 kunida IntA yoki 3 kun davomida IntA va 7 kunlik abstinence davri (Shakl 4a, o'ng panel, vakil hayvon). 3 kunlik IntA guruhida talaba t-test testi sezilarli darajada oshdi Pmax IntA ning boshlang'ich ko'rsatkichiga nisbatant9= 2.21, p<0.05; Shakl 4b), bu IntA ning kokainning kuchaytiruvchi samaradorligini oshirishini ko'rsatadi. Xuddi shunday, talaba t-test testi sezilarli darajada oshdi Pmax IntA ning 3 kunidan so'ng 7 kunlik abstinence davri (t6= 3.11, p<0.05; Shakl 4c). Bundan tashqari, talaba t- sinovdan o'tgan Pmax 7 kunlik abstinens guruhida sezilarli darajada ko'proq bo'lgan, bu esa IntA tomonidan kokainni kuchaytirish samaradorligini oshirib tashlashni to'xtatib turish davrit15= 2.25, p<0.05; Shakl 4d).

Shakl 4 

Kokainni takomillashtirish intervalgacha kirish (IntA) orqali kengaytiriladi va bundan keyin ham davom ettiriladi. 3 kunlik IntA va 3 kunlik IntA plus 7 kunlik ta'siridan ta'siri Pmax (b-d) va kokain iste'molini minimal darajada cheklovchi narxlarda (Q0; e-g) ...

Qo'qon iste'moli IntA va abstinence tufayli kamayadi

Kokainni kuchaytirish samaradorligini aniqlashga qo'shimcha ravishda, pol buyumlari ham choralar ko'radi Q0, iste'mol o'lchovi. 3 kunlik IntA guruhida hech narsa o'zgargani yo'q Q0 (Shakl 4e), IntA ning ortishi bilan birga Pmax, bu hayvon iste'mol qiladigan maqbul dozani o'zgartirmaydi. Aksincha, talaba t-test testida sezilarli pasayish kuzatildi Q0 (t6= 3.80, p<0.01; Shakl 4f) 3 kundan so'ng IntA va 7 kunlik abstinence davri. Guruh o'rtasidagi taqqoslashlar shuni ko'rsatdiki, 7 kunlik abstinentlik davrida berilgan hayvonlarda katta kamayish kuzatildi Q0 IntA hayvonlardan voz kechmasdan (t13= 1.78, p<0.05; Shakl 4g). Ilgari ko'rsatilgandek, preparat past javob talabida bo'lganida, hayvonlar o'zlarining tarkibidagi moddalarni sub'ektiv ta'siriga qarab belgilanadigan miya kokainining afzal darajasi atrofida titrlashadi. Kokainning sub'ektiv ta'siri DA tizimiga bog'liq bo'lganligi sababli, kokainning DA nörotransmisyonuna ta'sirini sensibilizatsiya qilish hayvonlarni past darajadagi titrlashga olib keladi.

Birgalikda, bu ma'lumotlar IntA'nin kokainin kuchaytirish va iste'moli bilan bog'liq ravishda kuchaytirish xususiyatlarini o'zgartirganini va bu ta'sirning kattaligi, orqaga chekinish davri bilan kuchayganligini ko'rsatadi.

Munozara

Bu izlanish shuni ko'rsatadiki, vaqtinchalik giyoh o'z-o'zini boshqarish nafaqat DA tizimining funksiyalariga ta'sir ko'rsatuvchi neyroximyoviy o'zgarishlarni, shuningdek, kokainning kuchini va samaradorligini oshirishga olib keladi. Giyohvandning o'z-o'zini boshqarishini insonning giyohvandlik patologiyasi, shu jumladan, kuchayishi, jazolanishi va yo'q bo'lish / tiklash / qayta tiklash paradigmalariga moslashtirishga qaratilgan ko'plab ishlar olib borildi, ; ; ). Bu erda giyohlarning o'z-o'zini boshqarishning temporal profilining ahamiyati va tarjimaga oid modelni tanlashda to'xtash vaqtlarini hisoblash muhimligini ta'kidlaymiz, chunki giyohvand moddalarga ta'sir qilish bilan bog'liq kompensatsiya mexanizmlari ham o'z-o'zini boshqarish modeli, ham o'zidan ketishga bog'liq. Kemirgen modellari inson giyohvandlikning barcha jihatlarini qamrab ololmasligi sababli, jarayonlarning alohida jihatlarini aniq modellarni tanlash juda muhimdir. Kokaindan o'z-o'zini boshqarishning intervalgacha naqshlari insonni iste'mol qilish modellariga xosdir va IntA modeli insonning giyohvandlik jarayonida yuzaga keladigan sezuvchanlik bo'yicha shoshilinch tadqiqotlar uchun yangi paradigma beradi.

Bizning avvalgi ishimizda va hozirgi kunda qabul qilingan ko'plab kokain o'z-o'zini boshqarish modellarida, ko'proq qabul qilish ko'proq neyrokimyoviy ta'sirga olib keladi va odamlarning giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish profilini aniqroq modellaydi deb o'ylab, hayvonlarni maksimal darajada iste'mol qilishga e'tibor qaratildi. Bu erda biz bunday emasligini namoyish etamiz, chunki kuchli neyrokimyoviy ta'sirlarni hosil qilish uchun yuqori, doimiy qabul qilish shart emas. Ushbu tadqiqotda kuzatilgan DAT-da kokain ta'sirining sensibilizatsiyasi, kengaytirilgan ruxsat berilgan kokainning o'z-o'zini boshqarishidan keyin kokain quvvatining yaxshi hujjatlashtirilgan pasayishiga ziddir (; , , , ; , ; ) va kokain NAc yadrosida Qisqa muddatli foydalanishdan keyin DAni ko'tarishda samaraliroq ekanligini va bu uzilish davri ta'sirini kuchaytirayotganligini ko'rsatadi. NAc yadrosi uzilish muddatidan keyin izlanadigan giyohvand moddalarni tiklashda ishtirok etadi () va ushbu mintaqada kokainning kuchayib borishi, giyohning kuchaytirilishi va kuchaytirilishi ta'sirini oshirishi mumkin, bu esa majburiy yoki qo'shadi kabi giyoh xarid qilish xavfini keltirib chiqaradi. Haqiqatan ham, IntAdan keyin kokainni o'z-o'zini boshqarish vositasi sezilarli darajada oshganini ko'rsatamiz. Shunday qilib, odamlarda kokainning vaqti-vaqti bilan ishlatilishi, sezgir bo'lgan kokainga bo'lgan javobni keltirib chiqarishi mumkin, bu esa barqaror foydalanish va giyohvandlikka o'tishga yordam beradi.

Odamlarga kokainni barqaror darajani saqlab qolish o'rniga, vaqti-vaqti bilan boshqarish tavsiya etiladi va shunga o'xshash usulda qo'llanilganda kokain ta'sirining neyrokimyoviy va xulq-atvor oqibatlarini aniqlash muhimligini ta'kidlaydi (). O'z-o'zini boshqarish paradigmalaridan foydalanib, giyoh giyohvandlikning an'anaviy klinikadan oldingi modellari ko'p kunlar davomida kokainga uzoq muddatli kirishga tayanadi. Uzoq muddatli kirish (LgA) o'z-o'zini boshqarish paytida eskalatsiyalash uzoq vaqtdan beri rekreasyonal giyohvand moddalardan foydalanishni giyohvandlikka (). Shu bilan birga, LgA bilan bog'liq barqaror kokaina iste'moli insonni iste'mol qilish modelini to'g'ri modelga keltira olmaydi va IntA (nisbatan) bilan solishtirganda neyrokimyoviy oqibatlarga olib keladi). Bu erda IntA atigi 3 kun davomida qabul qilish tezligini va kokainning DATni inhibe qilish qobiliyatini oshirish uchun etarli bo'lganligini ko'rsatamiz. IntA shuningdek, giyohni kuchaytiruvchi samaradorligini bir vaqtda oshirib yubordi, bu giyohvand moddalarni vaqti-vaqti bilan ishlatish giyohvand moddalarni iste'mol qilishni kuchaytiradi va giyohvandlikka olib keladigan jarayonni kuchaytiradi. Ushbu topilma, 7 kundan keyin olib tashlanganidan keyin kokainni iste'mol qilish motivatsiyasi ortishi bilan birgalikda, hayvonlarning kokainning IntA ta'siridan va olib tashlanishidan keyin ko'proq sezgir bo'lishini ko'rsatadi. NAcdagi kuchaygan kokain kuchi, ehtimol IntA dan keyin kokainning kuchaytiruvchi samaradorligini oshiradi. Darhaqiqat, bu erda biz kokain kuchini oshiradigan vaqtni ko'rsatamiz, Pmax, kuchaytirish samaradorligini o'lchash usuli ham ortadi. Bundan tashqari, hayvonning giyohvand moddalarni olish uchun sarflashga tayyorligiPmax), bu uyg'unlik uzoq vaqt davomida saqlanib qolinganidan keyin qayta boshlashda muhim rol o'ynashi mumkin.

Nüksni hisobga olgan holda giyoh giyohvand moddalariga qaramlikdan uzoq vaqt davomida yuqori darajadagi barqaror foydalanish odatda ko'p kuzatilmaydi, aksincha giyohlarning takroriy davrlari orasida giyohdan suiiste'mol qilish orasida takrorlanish va takrorlanish). Ushbu foydalanish tartibi, chiqish davrida yuzaga keladigan neyrokimyoviy o'zgarishlarni tushunishning muhimligini ta'kidlaydi. IntA va undan keyin 7 kunlik abstinentsiya davri (1) kokain ta'sirida uyg'otilgan DA chiqarilishini kuchaytirish, (2) DAT da kokain kuchi va (3) kokainning kuchaytiruvchi samaradorligini, faqat IntA bilan taqqoslaganda. . Kokainning uyg'ongan DA chiqarilishiga ta'siri, qabul qilish inhibisyonidagi o'zgarishlar bilan bog'liq emas edi, chunki bu ikki o'lchov o'rtasidagi o'zaro bog'liqlikning etishmasligi. DA ning chiqarilishidagi kokain ta'sirida sinapsinga bog'liq mexanizm orqali sodir bo'lganligi va kokainning DATni inhibe qilish qobiliyatidan mustaqil ekanligi ilgari ko'rsatilgan (). Bu erda biz IntA ning kokainning DATga ta'sirini, shuningdek uning ekzotsitotik DA chiqarilishiga ta'sirini kuchaytirayotganini va kokain ta'sirida chiqarilish va kuchaytirilgan qabul qilish inhibisyonining DA darajasini oshirish va shu vaqtning o'zida kokainni iste'mol qilish motivatsiyasini oshirish uchun sinergik ta'sir ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatamiz. . Chiqib ketish davrining kokainning neyrokimyoviy va xulq-atvor ta'siriga ta'siri ko'pchilikka mos keladi ning Vivo jonli eksperiment markazidan olingan kokainga sezgirlik paradigmalarini tortish / to'xtatib qo'yish davrlari bilan ko'rsatadigan tadqiqotlar, mikrodializ bilan o'lchanadigan stimulyator va kokain bilan bog'liq Aga to'lqinning oshishiga olib keladi; ; ; ). Bundan tashqari, IntA va orqaga chekinishdan keyin kokainni kuchaytirishni kuchaytirdik va giyohvand moddalarni ishlab chiqarishda kokainga bog'liq bo'lgan kokainning kuchayib borayotgan o'zgarishlari kokainning takomillashtiruvchi ta'sirini kamaytirish va orqadan ketishdan keyingi noqulaylikni boshqarish uchun birlashishi mumkin.

Insonlarda giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish tarixi, ventral striatumning giyohvand moddalar bilan bog'liq birikmalar bilan faollashuvi bilan bog'liq bo'lib, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish muddati aktivlashuvning kattaligi bilan ijobiy bog'liq (). Bu erda 3-kunlik IntA kokainning o'z-o'zini boshqarish amaliyotidan so'ng DA ning chiqarilishi o'zgarmasligini ko'rsatamiz. Biroq, IntA'dan keyingi 7 kunlik abstinentsiya muddati, tekshiruvlarga qaraganda, kokain bo'lmagan holda, DAning tarqalishini rag'batlantirdi. Vaqtning ko'payishi, fazoviy signalizatsiya hodisalari paytida ozod qilishni kuchaytirishi mumkin bo'lgan releasing DA hovuzida ko'tarilishga olib kelishi mumkin. Atrof muhitidagi ogohlantirishlarga javoban Fazik DA neyronlarning otish paytida ortib borayotgan bosim, yuqori darajadagi ta'qiblar uyushmalariga olib kelishi va o'zidan ketishning keyingi davrlarini qaytarishga yordam berishi mumkin ().

Bu ish inson giyohvand moddalarini suiiste'mol qilishning muayyan jihatlari uchun klinik jihatdan tegishli va tarjima modellarini tanlash muhimligini ta'kidlaydi. LgA odamlarda surunkali og'ir kokain iste'mol qilishdan keyin rivojlanadigan tolerantlik uchun yaxshi model bo'lib xizmat qilsa-da, IntA, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning motivatsion jihatlariga sezgirlikni yaxshilaydi, shuningdek, dori-darmonlar mavjudligini bashorat qilish uchun ogohlantiruvchi javoblarga ega. Birgalikda olingan ma'lumotlarga ko'ra, intervalgacha va qaytarib olish kokainga o'z-o'zini boshqarishning neyrokimyoviy va xatti-harakatlarining oqibatlarini aniqlashda muhim rol o'ynaydi. Odamlarda giyohvand moddalarni iste'mol qilish cheklangan vaziyatlar sharoitida yuzaga keladi, bu odamlarni preparatni intervalgacha shaklda boshqarishga olib kelishi mumkin () va mavjud inson adabiyoti ushbu iddaolarni qo'llab-quvvatlaydi. Bundan tashqari, odamlarda kokainning neyrokimyoviy va ta'sirchan ta'sirlari giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishdan keyingi yillargacha sezgir bo'lib, ogohlantiruvchi giyohvandlikning o'ziga xos xususiyatiga ega bo'lgan intervalgacha retsept va dori-darmonlarni ko'chirishni o'ylaydi). Shu sababli, giyohlarni qabul qilish va to'xtatib qo'yish davrlarining vaqtinchalik profilini giyoh qo'llanadigan neyrokimyoviy va xatti-harakatlar oqibatlariga chuqur ta'sir qiladi, chunki kokain ekspluatatsiya modellari inson kokainli giyohvandlar tomonidan giyoh qo'llanadigan modellarni to'g'ri hisobga olishga harakat qilishi kerak. Birgalikda, insonning ma'lumotlariga ko'ra, intervalgacha, sezuvchanlik va to'xtash vaqtlari narkomaniya jarayonini yanada yaqinlashtiradi va ushbu aspektlarni eng ko'p tarjimaga oid preklinik klinik modellarni aniqlashda muhimligini ta'kidlaydi.

MOLIYaLASh VA MUAMMOLAR

Ushbu ish NIH tomonidan R01 DA024095, R01 DA030161, R01 DA014030, P50 DA006634 (SRJ), T32 DA007246 va F31 DA031533 (ESC) va T32 AA007565 (CAS) tomonidan moliyalashtirildi. Mualliflar hech qanday manfaatlar to'qnashuvini e'lon qilmaydi.

rahmat

Doktor Amanda Gabrielga ushbu maqolada o'z-o'zini boshqarish amallari bilan yordam bergani uchun minnatdorchilik bildiramiz.

Manbalar

  • Ahmad SH, Koob GF. O'rtacha dan ortiqcha giyohvand iste'moliga o'tish: hedonik nuqtada o'zgarish. Ilmiy. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • Ahmad SH, Koob GF. Sichqonlarning eskalatsiyadan keyin kokainning o'z-o'zini boshqarish uchun belgilangan nuqtada uzoq vaqt davomida ko'payishi. Psixofarmakologiya (Berl) 1999; 146: 303-312. [PubMed]
  • Ahmed SH, Lenoir M, Guillem K. Narkomaniyaning giyohvandlik bilan bog'liq neyrobiologiya tanlov etishmovchiligi bilan bog'liq. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 581-587. [PubMed]
  • Beveridge TJR, Wray R, Brewer A, Shapiro B, Mahoney JJ, Nyuton TF. Hayvonlarning qo'shadi modelini ishlab chiqish uchun insonning giyoh foydalanish modellarini tahlil qilish. Narkotiklarga qaramlik masalalari bo'yicha kollejning yillik yig'ilishi. Palm Springs, KA; 2012.
  • Bouayad-Gervais K, Minogianis EA, Lévesque D, Samaha AN. 2014 Tezda etkazib beriladigan kokainning o'z-o'zini boshqarishi preparatni qabul qilishning motivatsiyasini oshirishga yordam beradi: operatsiyadan oldin javob berish va giyohni qabul qilishning pensiyasini oshiradi. Psychopharmacology (Berl) (matbuotda). [PubMed]
  • Calipari ES, Beveridge TJ, Jones SR, Porrino LJ. Kokainning kengaytirilgan kirishidan keyin limbik miya mintaqalarining funktsional faoliyatida tobora pasayib boradi. Eur J Neurosci. 2013; 38: 3749-3757. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Kalipari ES, Ferris MJ, Caron MG, Roberts DC, Jones SR. Metilfenidatning o'z-o'zini boshqarishi releflarning dopamin transporter mexanizmi orqali kuchini va kuchini oshiradi. Nat Kommune. 2013; 4: 2720. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Calipari ES, Ferris MJ, Melchior JR, Bermejo K, Salahpour A, Roberts DC va boshq. Metilfenidat va kokainning o'z-o'zini boshqarishi turli dopamin terminallarining o'zgarishlarini keltirib chiqaradi. Addict Biol. 2014; 19: 145. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Kalipari ES, Ferris MJ, Roberts DCS, Jones SR. Kokainning kengaytirilgan qo'llanishi o'z-o'zini boshqarish uchun kokainning dopamin-ko'taruvchi va lokomotiv-stimulyatsion ta'siriga chidamli bo'ladi. J Neurochem. 2013; 128: 224-232. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Calipari ES, Ferris MJ, Siciliano KA, Jones SR. Intervalgacha giyoh o'z-o'zini boshqarish dopamin transportida stimulyator ta'sirini sezuvchanlikka olib keladi. J Pharmacol Exp Ther. 2014; 349: 192-198. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DCS, Jones SR. Kokain iste'molining vaqtinchalik naqshini dopamin tashuvchisida giyoh ta'sirini sezuvchanlikka qarshi bag'rikenglik belgilaydi. Neyropopsikofarmakologiya. 2013; 38: 2385-2392. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Xristensen S, Silberberg A, Hursh S, Huntsberry M, Riley A. Sichqonlarga kokain va oziq-ovqatning asosiy qiymati: talabning eksponent modeli sinovlari. Psixofarmakologiya. 2008; 198: 221-229. [PubMed]
  • Cohen Peter, Sas Arjan. Amsterdamda noaniq subkulturalarda kokain foydalanish. Addict Res. 1994; 2: 71-94.
  • Ferris MJ, Calipari ES, Mateo Y, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR. Kokainning o'z-o'zini boshqarishi farmakodinamik bardoshlik hosil qiladi: dopamin transporter blokerlari, releasers va metilfenidatning ta'sirini differentsial ta'sir qiladi. Neuropsychopharm. 2012; 37: 1708-1716. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Ferris MJ, Calipari ES, Melchior JR, Roberts DC, España RA, Jones SR. Preparatni giyohvand moddalardagi boshlang'ich suyuqlikdan keyin kokainga paradoksik tolerantlik. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2628-2636. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Ferris MJ, Calipari ES, Yorgason JT, Jones SR. Dopaminni ajratish va mushaklardagi voltammetriya yordamida qabul qilishning murakkab tartibga solish va preparatning plyonkali xususiyatlarini o'rganish. ACS Chem Neurosci. 2013; 4: 693-703. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Ferris MJ, Mateo Y, Roberts DC, Jones SR. O'z-o'zini boshqarish vositasida ishlab chiqarilgan, zararsiz substratli transportga ega kokainga sezgir dopamin tashuvchilar. Biol psixiatriyasi. 2011; 69: 201-207. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Xurd YL, Vayss F, Koob GF va SH, Ungerstedt U. Kuchli kokainni kuchaytirish va hujayrali dopamin toshmalarining yadroidagi akumbens-a ning Vivo jonli Microdialysis Study. Brain Res. 1989; 498: 199-203. [PubMed]
  • Xursh SR, Silberberg A. Iqtisodiy talab va asosiy qadriyatlar. Psychol Rev. 2008; 115: 186-198. [PubMed]
  • Xursh SR, Winger G. Preparatlar va boshqa nazorat qiluvchilar uchun normativ talab. J Exp Anal Behav. 1995; 64: 373-384. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Jones SR, Lee TH, Wightman RM, Ellinwood EH. Kesilgan va uzluksiz giyoh qo'llanilishining striatumda dopaminni chiqarish va qabul qilishni boshqarishga ta'siri: in vitro voltammetrik baholash. Psixofarmakologiya (Berl) 1996; 126: 331-338. [PubMed]
  • Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Jarohatlangan kokainda dorsolateral va midlateral striatumning differentsial rollari. J Neurosci. 2012; 32: 4645-4650. [PubMed]
  • Kalivas PW, Duffy P. Ekstrasellular dopaminning vaqtli kursi va giyohga nisbatan xulq-atvori sezuvchanligi. I. Dopamin akson terminali. J Neurosci. 1993; 13: 266-275. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish: hedonik homeostatik drenajlash. Ilmiy. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  • Millan EZ, Marchant NJ, McNally GP. Preparatni qidirishni yo'qotish. Behav Brain Res. 2011; 217: 454-462. [PubMed]
  • Oleson EB, Richardson JM, Roberts DC. Ichaklardagi yangi IV kokainni o'z-o'zini boshqarish tartibi: dopamin, serotonin va GABA preparatining giyohvandlikdan oldingi muolajalari va to'langan maksimal narxning differentsial ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 2011; 214: 567-577. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Oleson EB, Roberts DC. Narxlarni va giyoh iste'molini o'zini o'zi boshqarish tarixini takomillashganidan keyin xulq-atvorda iqtisodiy baholash yoki yakuniy nisbatlarning yoki iste'molning oshishiga olib keladi. Neyropopsikofarmakologiya. 2009; 34: 796-804. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Oleson EB, Roberts DC. Kalamushlarda kokainning o'z-o'zini boshqarishi: chegara jarayonlari. Mol Biol. 2012; 829: 303-319. [PubMed]
  • Ostlund SB, Leblanc KH, Kosheleff AR, Wassum KM, Maidment NT. Fasik mezolimbik dopamin signalizatsiyasi takrorlangan kokain ta'sirida ishlab chiqarilgan rag'batlantirish motivatsiyasini osonlashtiradi. Neyropopsikofarmakologiya. 2014; 39: 2441-2449. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Parsons LH, Justice JB., Jr Serotonin va yadrodagi akumbenslardagi dopamin sezuvchanligi, ventral tegmental hudud va takrorlangan kokainni ta'qib qilgan dorsal raphe yadrosi. J Neurochem. 1993; 61: 1611-1619. [PubMed]
  • Pirs RC, Kalivas PW. Amfetamin shunga o'xshash psixostimulyatorlarga nisbatan xulq-atvorni ifodalashning elektron model. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 25: 192-216. [PubMed]
  • Roziman. Intermittent va doimiy takrorlash: vaqt oralig'ini sezuvchanlik yoki bardoshlik rivojlanishiga ta'siri. Hayot sci. 1980; 26: 1275-1282. [PubMed]
  • Prisciandaro JJ, Jozef JE, Myrick H, McRae-Clark AL, Xenderson S, Pfeifer J va boshq. 2014Kokaindan foydalanish va miya faollashuvining yillar orasida kokainga bo'lgan munosabatlari va javob choralarini bekor qilish munosabatlari (matbuotda). [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Robinson TE, Becker J.B. Behavioral sezgirlikni striatal to'qimalardan amfetamin-stimulyatsiyalangan dopamin salohiyatini oshiradi in vitro. Eur J Pharmacol. 1982; 85: 253-254. [PubMed]
  • Robinson TE, Becker J.B. Surunkali amfetamin preparati tomonidan ishlab chiqarilgan miya va xulq-atvorda o'zgarish: amfetamin psixozining hayvon modellarini baholash va baholash. Brain Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  • Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. (+) - amfetamin bilan oldingi tajribalar natijasida ishlab chiqarilgan ventral striatumda (nucleus accumbens) dopamin nörotransmisyonini doimiy ravishda sezgirlash: erkin harakatlanuvchi kalamushlarda mikrodializ o'rganish. Brain Res. 1988; 462: 211-222. [PubMed]
  • Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Styuart J. Dori-darmonlarni qayta tiklash modeli: tarix, metodologiya va asosiy topilmalar. Psixofarmakologiya (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  • Sitsiliano CA, Calipari ES, Ferris MJ, Jones SR. Dopamin terminalidagi amfetamin ta'sirining bifazik mexanizmlari. J Neurosci. 2014; 34: 5575-5582. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Venton BJ, Seipel AT, Phillips pe, Wetsel WC, Hitler D, Greengard P, va boshq. Kokain sinapsinga qaram bo'lgan zahira havzasini safarbar qilish orqali dopaminning tarqalishini oshiradi. J Neurosci. 2006; 26: 3206-3209. [PubMed]
  • Vezina P, Leyton M. Hayvonlarda va odamlarda ogohlantiruvchi narsalar va ogohlantiruvchi sezgirlik ifodasi. Neyrofarmakologiya. 2009; 56 (Suppl 1: 160-168. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Zimmer BA, Oleson EB, Roberts DCS. Kokainning miya darajalari oshganidan keyin o'zini o'zi boshqarishga bo'lgan qiziqish ortadi. Neyropopsikofarmakologiya. 2012; 37: 1901-1910. [PMC bepul maqola] [PubMed]