Annu Rev Farmakol Toksikol. Muallifning qo'lyozmasi; PMC 2012 fevral 10 da mavjud.
Nihoyasida tahrirlangan shaklda nashr etilgan:
PMCID: PMC3058259
NIHMSID: NIHMS277744
Nashriyotning ushbu maqolaning so'nggi tahrirlangan versiyasi bilan bu erda tanishishingiz mumkin Annu Rev Farmakol Toksikol
PMCdagi boshqa maqolalarga qarang keltirilgan nashr qilingan maqola.
mavhum
Orexin-A va -B (shuningdek, hypocretin-1 va -2 sifatida ham tanilgan) OX1 va OX2 retseptorlari orqali xushbo'ylikning ko'plab jihatlarini ilgari suradigan lateral gipotalamusda ishlab chiqarilgan nöropeptidlardir. Aslida, ular odatdagi uyqu uchun zarurdir, chunki orexin ishlab chiqaruvchi neyronlarning nobud bo'lishi odamlarda va kemiruvchilarda narkolepsiyaga olib keladi. Bu uyqusizlikni davolash uchun yangi terapiya sifatida kichik molekula orexin retseptorlari antagonistlarini rivojlantirishga katta qiziqish uyg'otdi. Orexin antagonistlari, ayniqsa, OX2ni yoki OX1 va OX2 retseptorlarini to'sib qo'yadiganlar, hayvonlarda uyquni aniq namoyon qiladi va klinik natijalar dalda beradi: Bir necha aralashmalar III bosqichda o'tkaziladi. Oreksin tizimi asosan hayajonlanishni ta'minlaganligi sababli, ushbu yangi birikmalar hozirgi dori-darmonlarga duch keladigan ko'plab yon ta'sirlarga chalinmasdan uyqusizlikka olib keladi.
Kirish
1998da yangi signalizatsiya molekulalarini izlaydigan ikkita guruh orexin neuropeptidlarini va ularning retseptorlarini mustaqil ravishda topdi. Sakurai, Yanagisava va hamkasblari (1) bu peptidlarni Aureksin-A va -B deb atashdi, chunki ular dastlab oziqlantirishni rivojlantirmoqchi bo'lganlar (orexin orexis, tuyadi, yunoncha so'z). Lecea va Sutcliffe boshchiligidagi jamoa (2) peptidlar hypocretin-1 va -2 deb ataladi, chunki ular hipotalamusta ishlab chiqariladi va peptidlarning inkretinlar oilasiga o'xshashdir. O'tgan o'n yil mobaynida, orexin peptidlari ovqatlanish va tuyadi haqida kamtarona ta'sirga ega bo'lishiga qaramasdan, ularning uyg'otish va uyqu ta'siri chuqurroqdir. Darhaqiqat, uyquchanlikning eng keng tarqalgan sabablaridan biri bo'lgan narkolepsi, orexin ishlab chiqaruvchi neyronlarning yo'qotilishiga olib keladi va bu uyqu uyg'otish va uyqusizlikni davolash uchun yangi yondashuv sifatida rivojlanayotgan orexin antagonistlariga katta qiziqish uyg'otdi.
Klinikada deyarli barcha gipnozlar g-aminobutirik kislota (GABA) signalini kuchaytiradi yoki monoamin signalini o'zgartiradi, ammo bu neyrotransmitterlar ko'plab miya funktsiyalariga ta'sir qiladi, bu esa turg'un yurish va tartibsizlik kabi yon ta'sirga olib kelishi mumkin. Aksincha, orexin antagonistlarining uyquni kamroq yon ta'siri bilan uyg'otishi kutiladi va so'nggi paytlarda katta klinik tadqiqotlar umid baxsh etadi. Ushbu maqolada, oreksin signalizatsiya nörobiyolojisi, orexin antagonistleri bilan yaqin klinik va klinik tadqiqotlar va bu moddalar uyqusizlik va boshqa bozuklukların davolash uchun mumkin bo'lgan ilovalar ko'rib chiqamiz.
OREXIN SIGNALINGga Umumiy Tasavvur
Orexin peptidi
Orexin-A va -B prepro-oreksinning parchalanishidan olingan (1, 2). Orexin-A ikkita disulfid ko'prigiga ega bo'lgan 33 aminokislotalardan tashkil topgan va orexin-B 28 aminokislotalaridan tashkil topgan chiziqli peptid bo'lib, ehtimol ikkita alfa spirti3). Har bir peptid C terminasida amidlanadi va orexin-A ning N terminusi ham piroglutamil qoldig'i bilan siklize qilinadi. Peptidlar zich yadroli vesikullarda va ehtimol sinaptik jihatdan erkin chiqarilgan (2). Oreksinlarning kinetikasi haqida ozgina ma'lumot mavjud, lekin orexin-A uzoq vaqt davom etadigan ta'sirchan ta'sirlarni keltirib chiqaradi, ehtimol post-translaterial modifikatsiyalari1, 4). Oreksin peptidlari inson va sichqonlar orasida juda xilda saqlanib, bir xil oreksin-A sekansları va orexin-B (faqat ikki amino kislotalar ikamesi)1). Zebrafish, shu jumladan, ko'plab boshqa umurtqali hayvonlar, shuningdek, orexinlar ham ishlab chiqaradi, biroq umurtqasizlar peshandalarga o'xshamaydi.
Oreksin peptidlari gipotalamusdagi bir neyron klasteri tomonidan ishlab chiqariladi, bu esa forniksni o'rab oladi va lateral gipotalamus bo'ylab cho'ziladi. Inson miyasi 50,000-80,000 orexin ishlab chiqaruvchi neyronlarni (5, 6), va bu hujayralar ko'plab miya mintaqalariga7). Eng og'ir prognozlarning ba'zilari lokus koeruleusning noradrenergik nöronları, tuberomammrial yadrosi (TMN) histaminerjik nöronları, raphe yadrolarining serotonerjik nöronları va ventral tegmentalin dopaminerjik nöronlarını o'z ichiga olgan uyarılma va motivasyonunu tartibga soluvchi yadrolar. maydon (VTA) (Shakl 1). Oreksin neyronlari ham bazal oldinga qo'yilgan xolinergik va nonxolinerjik neyronlarni innervatsiya qiladi va to'g'ridan-to'g'ri korteksga ishlaydi. Ushbu proektsiyalar orqali orexin tizimi ko'plab neyral tizimlarning faollashuvini muvofiqlashtirish uchun yaxshi joyga ega.
Oreksin neyronlari turli xil neyron signallarga javob berish uchun juda qulaydir (8, 9). Ular miya mintaqalaridan kuchli ta'sirga ega bo'lib, ular stress va ogonomik ohanglarga javob beradi, masalan, amigdala va insular korteks, shuningdek, yadrolar akumbenslari va VTA kabi mukofot va motivatsiyani tartibga soluvchi yadrolardan. Sirkadiyalik ritmlar va uyg'unlashuv vaqtlari haqidagi ma'lumotlar gipotalamusning dorsomedial yadrosi (DMH) orqali orexin neyronlariga ta'sir qilishi mumkin (10). Turli xil ma'lumotlardan ma'lumotlarni birlashtirib, orexin neyronlari turli xil sharoitlarda moslashuvchanlikni ta'minlaydi. Hozirgacha ko'rsatilmagan bo'lsa-da, kechqurun orkinos neyronlarning noto'g'ri faollashuvi uyqusizlikka olib kelishi mumkin, chunki uyqusizlik bilan og'rigan bemorlar ko'pincha metabolik tezligi va simpatik tovush (masalan,11, 12).
Oreksin retseptorlari
Oreksin peptidlari qay tarzda OX1 va OX2 retseptorlari bilan bog'lanadi (OX1R va OX2R, shuningdek HCRTR1 va HCRTR2 sifatida ham tanilgan) (1). Ular 7-transmembrenli domenlarga ega bo'lgan va boshqa neyropeptid retseptorlariga o'xshash bo'lgan G protein bilan bog'langan retseptorlari. OX1R va OX2R odamlar va kalamushlar o'rtasidagi amino kislotalar sekanslarında 94% hisobga olish bilan birga, sutemizuvchi hayvonlar orasida kuchli ravishda muhofaza qilinadi (1).
OX1R orexin-A bilan yuqori yaqinlik (IC50 20 nM raqobatbardosh ulanish tajribasida), ammo u orexin-B (IC50 420 nM) (Shakl 2). Oexin-A uchun bu tanlanganlik OX1R (EC) bilan transfekte qilingan CHO hujayralarida kaltsiy o'tish davrlarini o'lchashda ham aniq ko'rinadi50 Orexin-A uchun 30 nM va orexin-B uchun 2,500 nM ga qarshi) (1). OX2R aktsiyalari 64% OX1R bilan amino kislotalar homologiyasi, ammo u kamroq tanlangan, ham orexin-A va -B yuqori affinity (IC50 38 nM va 36 nM, navbati bilan) (1). Boshqa nervopeptid retseptorlariga ba'zi tizimli o'xshashliklari mavjud bo'lishiga qaramasdan, OX1R yoki OX2R neuropeptid Y, sirkin yoki shunga o'xshash peptidlar uchun hech qanday ahamiyatga ega emas (1, 13).
OX1R va OX2R mRNA keng tarqalgan bo'lib orexin nerv terminallari (masalan,14). Lokus koeruleus kabi ba'zi yadrolar faqat OX1R mRNA, va boshqalar kabi TMN faqat OX2R mRNA ifoda etadi. Raphe yadrosi, VTA, amigdala va korteks kabi ko'plab mintaqalar ham retseptorlari ishlab chiqaradi, ammo OX1R va OX2R bir xil neyronlar tomonidan ifoda etilganmi noma'lum. Oreksin retseptorlari xaritasini tuzishda eng ishonchli tadqiqotlar mRNA tarqalishini o'rgangan; Oksin retseptorlari oqsillarini aniqlash uchun immun tizimini qo'llash orqali ehtiyotkorlik bilan qarash kerak, chunki hozirgi antiserarning aksariyati nonspesifik boyitishni keltirib chiqarishi mumkin.
Tadqiqotlarning aksariyati miyaga qaratilgan, ammo kichik miqdordagi orexinlar va ularning retseptorlari boshqa joyda ishlab chiqarilishi mumkin. Moyaklar o'rtacha miqdorda prepro-oreksin mRNA o'z ichiga oladi, ammo retseptorlari ifodasi past1, 15). Adrenal korteksda Orexin va OX2R mRNA aniqlandi (15, 16). Orexin ishlab chiqaruvchi neyronlar shuningdek oshqozon va ingichka ichakning submukozal va myenterik pleksuslarida17), ammo bu da'vo shubhali hisoblanadi, chunki u orexin antisera bilan o'zaro reaksiyaga kiruvchi orexinga o'xshash peptidni ifodalaydi (18). Miyaning tashqarisidagi orexin peptid ifodasi kam ko'rinadi, orexin antagonistlari sezilarli periferiya ta'sirini keltirib chiqarmaydi.
Oreksin qabul qiluvchi signalizatsiya mexanizmlari
Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, orexinlar neyronlarni depolarizatsiya qiladi va bir necha daqiqalar davomida qo'zg'aluvchanlik va kuchlanish darajasini oshiradi (19-22). Umumiy holda, OX1R G ga er-xotin deb hisoblanadiq, va OX2R G orqali signal berishi mumkinq yoki Gi/Go, lekin ulanish mexanizmlari hujayra turiga ko'ra farq qiladi va neyronlarda yaxshilab tekshirilmagan (16, 23).
Oreksinlarning o'tkir ta'siri bir nechta ion mexanizmlari orqali amalga oshiriladi. Ba'zi neyronlar GIRK (G oqimini tartibga soluvchi ichki yo'nalishli rektifikator) kanallari, shu jumladan kaliy kanallarining inhibisyoni orqali yanada qiziqarli bo'lishi mumkin24). Bundan tashqari, orexin retseptorlari orqali signalizatsiya qilish vaqtinchalik retseptor potentsial kanallari yoki hujayra ichidagi do'konlardan (masalan, hujayra ichidagi) saqlanadigan kaltsiy kanallari orqali hujayra ichidagi kaltsiyning tez va barqaror o'sishini keltirib chiqarishi mumkin1, 25-27). Nihoyat, natriy / kaltsiy almashinuvchining faollashtirilishi maqsadli neyronlarning28, 29). Ushbu postsinaptik ta'sirga qo'shimcha ravishda, orexinlar GABA yoki glutamat salınımını indüklemek uchun asab terminallerinde presynaptically harakat qilishi mumkin, shunday qilib pastga qarab nöronlara21, 25). Orexin signalizatsiyasi, shuningdek, neyronal qo'zg'aluvchanlikda uzoq vaqt davom etadigan ortishlarni keltirib chiqarishi mumkin: VTAda orexinlar N-metil-D(NMDA) retseptorlari hujayra membranasida, neyronlarning glutamatning eksitatori ta'siriga bir necha soatdan ko'proq javob berishiga olib keladi (30, 31). Ushbu mexanizmlar orqali orexinlar odatda hayajonlanishning ko'plab qirralarini targ'ib qiluvchi neyronlarni chaqiradilar.
Oreksin ishlab chiqaruvchi neyronlar glutamat, dynorphin va, ehtimol, prepro-dinorfindan olingan boshqa neyropeptidlarni32, 33). Ushbu ko-neyrokotransmitterlarning rollari yoki ular chiqarilishi shartlari haqida juda oz narsa ma'lum, lekin ular fiziologik jihatdan ahamiyatli bo'lishi mumkin. Misol uchun, oreksinlar TMN neyronlarini qo'zg'atadi va dynorphinning birgalikda qo'llanilishi ham TMN neyronlarining uyg'unlashuvini sinerjistik tarzda oshiradi (inhibitiv postsinaptik potensiallarni kamaytiradi)34). Bundan tashqari, faqat orexin peptidlari bo'lmagan sichqonlarga nisbatan, orexin neyronlari bo'lmagan sichqonchalar semirish va tez ko'z harakati (REM) uyquini (35, 36). Shunday qilib, orexin antagonistlari orksinlarning ta'sirini bartaraf etishi mumkin, biroq neyrokimyoviy neytransmitatorlar hali ham fiziologik ta'sirga ega bo'lishi mumkin.
OREKSIN TIZIMININ FONKSIYONLARI
Oreksinlar va uyqu va uyg'unlikning nazorati
Oreksinlar, ularning uyg'otish va uyquga bo'lgan ta'sirchan ta'sirlaridan ayrimlariniShakl 1). Alevlenin A yoki -b ning kemiruvchilar miya qismiga surilishi, bir necha soat davomida uyqusizlikni sezilarli darajada oshiradi, ehtimol, lokus koeruleus, TMN-da neyronlarni bevosita qo'zg'atishi, yadroviylarni, bazal forebrain va korteksni4, 20, 37-40). Oreksin neyronlari uyqusizlik paytida fiziologik jihatdan faol, ayniqsa motor harakati bilan o'ta uyg'unlashib, keyin REM va REM bo'lmagan uyquda41-43). Natijada, oreksin-A ning hujayra tashqari darajalari kalamushlarda faol, uyg'onish davrida yuqori va uxlash vaqtida ularning tepalik darajalarining deyarli yarmiga to'g'ri keladi44). Shunga o'xshash model sincap maymunlarda ko'rinadi; eng yuqori darajalar kunning oxirida ro'y beradi va maymunning kechalari uyg'oq tursa,45). Shunday qilib, orexinlar, kemiruvchilar va primatlarda oddiy faol davr mobaynida uyg'otadi. Odamlarda serebrospinal suyuqlikdagi (CSF) oreksin darajasining kunlik o'zgarishi juda kichikroq ko'rinadi (46, 47), ammo, ehtimol, bu BKF odatda lomber mintaqadan yig'ilganligi sababli, bu relearning asosiy saytlaridan uzoqroqdir.
Oksidlanishning odatiy tartibga solinishidagi zaruriyati odamlarda va sichqonchalarda orexin signalizatsiyasi mavjud emas. Narkolepsi bilan og'rigan bemorlar surunkali, ko'pincha qattiq uyquga uchraydilar va to'liq narkolepsi fenotipiga ega bo'lganlar orexin-A ning CSF darajasida sezilarli kamayishiga qo'shimcha ravishda, orexin ishlab chiqaruvchi neyronlarning taxminan 90%5, 33, 48, 49). Orexin peptid nekroz sichqonlari ham qattiq uyquga uchraydilar, ularning faol davomiyligi davomida uzoq vaqt uyqusizlikni saqlab qolish qobiliyatiga ega emas50, 51). Qizig'i shundaki, bu sichqonchalar odatdagidan ko'ra toliqishning umumiy miqdori deyarli normaldir, ammo ularning uyg'onishi odatdagidan ancha qisqa bo'lib, ular uyqusizlikdan uyquga tez o'tishadi (52). Sichqoncha va itni sindirib tashlash bilan bog'liq bo'lgan signallar ham xuddi shunga o'xshash xatti-harakatlarga ega, qisqa uyqusizlik uyqusi53, 54). Ushbu kuzatishlar orexin peptidlarining odatiy parvarishlash va uyg'unlikning barqarorlashishi uchun zarur ekanligini ko'rsatuvchi dalillarni beradi.
Surunkali kunduzgi uyqusizlikdan tashqari, narkolepsiyada REM uyqu rejimining regulyatsiyasini aks ettiradigan simptomlar paydo bo'ladi. Odatda, REM uyqui faqat odatiy uyqu davrida paydo bo'ladi, ammo odamlar va narkolepsi bo'lgan hayvonlar REM uyquni kunning har qanday vaqtida (Shakl 3) (36, 55, 56). Bundan tashqari, narkoleptik shaxslar odatda uyquga ketish yoki uyg'onish vaqtida bir yoki ikki daqiqa davomida jonli gipnagogik gallyutsinatsiyalarga yoki uyqusi paralizasiga ega bo'lishadi, ammo bu alomatlar uyqudan mahrum bo'lgan oddiy odamlar ham paydo bo'lishi mumkin. Eng shafqatsizlarcha, narkolepsi bilan og'rigan odamlarda ko'pincha katapleksiya deb ataladigan qisqacha falaj epizodlari bor. Ular kuchli, ijobiy his-tuyg'ular, masalan, hazillashib yoki hazil qilish bilan bog'liq. Yumshoq epizodlar bir necha soniya davom etadigan yuz yoki bo'yinning nozik zaifligi kabi ko'rinadi, lekin og'ir epizodlarda bir kishi erga cho'kadi va bir yoki ikki daqiqagacha to'liq tushunib tursa-da, harakatsiz qolishi mumkin (57). Genetik buzuq orexin signalizatsiyasi bilan ko'rsatilgan sichqonlar va itlar, shuningdek, uyqusizlik o'rtasida katapleksiyaning keskin epizodlari (50, 51, 54). Narkolepsi bo'lgan barcha kishilarning taxminan yarmi katapleksiya etishmasligi va ular ko'p hollarda og'irroq gipnagagogik gallyutsinatsiyalar va uyqu falajiga ega. Ushbu kamroq ta'sirlangan kishilarning aksariyati orksinning normal CSF darajasiga ega bo'lib, ular orexin ishlab chiqaruvchi neyronlarga (masalan,49, 58). Oreksin antagonistlarining halikinatsiyaga, falajga yoki boshqa REM uyqu regressiga sabab bo'lishi mumkinligini aniqlash uchun ko'proq klinik tadqiqotlar o'tkazish kerak, chunki orexin signalizatsiyasi aktiv blokaji orexin peptidlarining surunkali yo'qolishidan kelib chiqadigan oqibatlardan farq qilishi mumkin.
OX1R va OX2R ning o'ziga xos rollari haqida uyg'unlik va uyquni nazorat qilishda kamroq ma'lumot mavjud. Sichqonlardagi OX1Rning genetik o'chirilishi uyqusizlik va uyquga ta'sir qilmaydi59), ammo OX2R ning buzilishi katapleksiyasiz o'rta darajada uyquga olib keladi (60). Ikkala retseptorlarga ega bo'lmagan sichqonlarda ham oreksin peptid taqchilligi sichqonlarida ko'rilgan o'xshash qattiq uyqu mavjud va ular shuningdek katapleksiyaga (61). Birgalikda ko'rib chiqilgan ushbu kuzatishlar, OX2R ni to'sib qo'yadigan preparatlar uyquni qo'llab-quvvatlashda o'rtacha darajada samarali bo'lishi kerak, va OX1R va OX2R ni ham bloklagan dori juda samarali bo'lishi kerak.
Oreksinlar va tuyadi, mukofot va boshqa harakatlarning nazorati
Nomi degani kabi, orexin peptidlari ham tuyadi nazoratida ba'zi rol o'ynashi mumkin. Yorug'lik davrida qo'llanilganda orexinlar kalamushlarda oziq-ovqat iste'molini ko'paytiradi, ammo klassik ishtahani kuchaytiruvchi peptidlar, masalan, neuropeptid Y (masalan,1, 62). Biroq, kalamushlar odatda ovqatlanadigan qorong'u davrda berilgan bo'lsa, u oziq-ovqat mahsulotini iste'mol qilishni ko'paytirmaydi, chunki nurlanish davrida ovqatlanishning ortishi xushchaqchaqlanishning ortishi (63). Shunga qaramay, orexin neyronlari tuyadi uzatish signallariga aniq javob beradi: Bir nechta tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, 1-2 kun ro'za orexin neyronlarini faollashtiradi va prepro-orexin mRNA1, 64). Qisman, bu ishtiyoqli signallar hipotalamusning kavisli va ventromedial yadrolaridan olingan neyroli kirishlar tomonidan vositachilik qilishi mumkin (8, 9). Bundan tashqari, orexin neyronlari to'g'ridan-to'g'ri metabolik signallarga javob beradi: ular grifin yoki glyukoza darajasining pastligi (ochlikning ko'rsatkichi) bilan ta'sirlanadi va leptin bilan to'sqinlik qiladi (ko'p energiya do'konlarining ko'rsatkichi) (65-67). Oziq-ovqatlardan 12-dan ko'proq vaqt judo bo'lganda, sichqonchalar ko'proq uyg'unlik va lokomotor faoliyatga ega bo'lib, ochlik uchun javob berishi mumkin. Shu bilan birga, orexin neyronlari bo'lmagan sichqonlarda oziq-ovqat mahrum bo'lganida, nojin neyronlari orqali ochlik bilan bog'liq signallarni uyg'otish, uyg'otish va boshqa moslashuvchan harakatlar (66).
Ochlikdan qutulish uchun uyg'unlashish orexin tizimining juda katta rolining bir qismi bo'lishi mumkin, chunki u aniq va potentsial jihatdan foydali bo'lgan stimuliga javob beradi. VTA ning dopaminerjik neyronlari yadro akumbenslarining kuchli innervatlanadigan neyronlari va bu mezolimbik yo'ldagi ko'plab giyohvand moddalarga qaramlikda asosiy rol o'ynaydi. Bu yo'l oziq-ovqat va jinsiy xulq-atvor kabi kundalik hissiyotlarning gijionik va g'ayratli jihatlarini ham o'zida aks etishi mumkin. Oreksin neyronlari oziq-ovqat yoki morfin (masalan,64, 68) va orksinlar VRA va nukleus akumbenslarining neyronlarini OX1R va OX2R (69, 70). Oreksinlar, shuningdek, NMDA retseptorlari ekspluatatsiyasini hujayra sirtiga ko'p soatlarda oshirish orqali VTA neuronlarini yanada kuchliroq qiladi30, 31). Uzoq muddatli potensiatsiyaning ushbu shakli, reaktsiyalarni O1R antagonisti bilan oldingi davolanish yo'li bilan blokirovka olishi mumkinligi sababli, kokain bilan qayta ishlangan sichqonlarda ko'rilgan lokomotor sezuvchanlikning ostida bo'lishi mumkin (30, 71). Shunday qilib, orexinlar hayvonlarni giyohvand moddalarni iste'mol qilishga, oziq-ovqat yoki boshqa imtiyozlarni qidirishga undaydigan yo'llardagi faollikni keskin va vaqtincha oshirishi mumkin.
Orexin neyronlari, shuningdek, stressning ayrim shakllariga nisbatan qiziqishlariga va avtonom javoblarga72). Oyoq zarbasi kabi stresli stimullar orexin neuronlarini faollashtiradi, ehtimol kortikotropinni chiqaruvchi omil (73). O'z hujayrasidagi bezgak sichqonlarining stressiga duch kelganida, orexin peptid taqirboshlash sichqonlari yovvoyi turdagi (WT) sichqonlarga qaraganda qon bosimi va lokomotivdagi kichikroq o'sishlarga (74). Bundan tashqari, OX1R / OX2R antagonisti gormorexant turli streslarga avtonom javoblarni kamaytiradi, ayniqsa yuqori darajada ehtiyotkorlik75). Shunday bo'lsa-da, orexin antagonistlari tashvishlarni kamaytiradigan juda kam dalillar mavjud va orexinlar stressga ta'sirini uyg'otish oqibatlaridan qat'iy nazar tartibga soladimi-yo'qmi ochiq savol bo'lib qolaveradi.
Oreksin peptidlari ham avtonom tekshirish va metabolizmga ta'sir qiladi. Oreksinlar otonomik ohangni tartibga soluvchi neyronlarni bevosita qo'zg'atadilar (76, 77) va orexinlar qon bosimini, yurak tezligini, simpatik tovushini va plazma norepinefrinini (78). Oddiy sharoitlarda orexinlar bazal otonomik ohang va metabolik tezligiga kichik ta'sir ko'rsatishi mumkin, chunki orexin peptidi taqish sichqonlari biroz pastroq qon bosimiga ega va orexin neyronlari bo'lmagan sichqonchalar dam olish davrida kamroq energiya sarfiga ega va engil obez35, 79, 80). Aslida, narkolepsi bilan ko'plab odamlar odatdagidan kam ovqat iste'mol qilishlariga qaramay, yumshoq kilolu81, 82). Bu orexin peptid taqirboshlash sichqonlarining normaldan ko'ra kamroq lokomotor faoliyatga ega bo'lgani sababli, past metabolik tezligi yoki ehtimol jismoniy faolligi kamroq bo'lishi mumkin51, 83).
Birgalikda ko'rib chiqilsa, bu xatti-harakatlar va fiziologik ta'sirlar orexin neyropeptidlarning ko'plab qiziqishlarini uyg'unlashtiradi. Oreksinlar uyqusizlikni rag'batlantiradi va barqarorlashtiradi, REM uyquni inhibe qiladi va tartibga soladi, lokomotivni va simpatik ohangni oshiradi. Ehtimol, orexin tizimi uyg'onish davri mobaynida ishga tushiriladi va u ayniqsa stress yoki tashqi belgilar kabi ichki signallar bilan ishlayotgan paytda faol bo'lishi mumkin. Ushbu kuzatishlar, mavjud terapilerdeki cheklashlar bilan bir qatorda, oreksin antagonistlerinin rivojlanishi uchun uyqusizlik va uyarılma uyg'otishning kamaytirish uchun yangi va qay tarzda, bir yondashuv sifatida asosiy mantiqiy beradi.
INSOMNIA
Uyqusizlik haqida umumiy ma'lumot
Uyqusizlik - jismoniy va jamiyatga ko'plab ta'sir ko'rsatadigan keng tarqalgan klinik muammodir. Uyqusizlik bo'lgan odamlar odatda uyquni boshlash yoki saqlashda qiyinchiliklarga duch kelishadi va kunduzgi natijalarga charchoq, noqulaylik va maktab yoki ish bilan mashg'ul bo'lish kabi qiyinchiliklar kiradi. Har bir inson stress, kasallik yoki jadvaldagi o'zgarishlarga bog'liq vaqtinchalik uyqusizlikni boshdan kechirgan, ammo 10-20% da surunkali uyqusizlikka ega, ya'ni har hafta 3 dan ortiq uyquda turadigan doimiy muammolar (84, 85). Uyqusizlik bilan og'rigan bemorlar ko'pincha kunduzi charchash, yomon kayfiyat va hayot darajasini yomonlashtiradi, bu esa konjestif yurak etishmovchiligi yoki depressiyadan86). Uyqusizlik bo'lgan odamlar ham hosildorlikni, ishlamaslikning yuqori darajalarini va depressiya yoki moddalarni suiiste'mol qilish xavfini oshirdi (87, 88). 1995da Qo'shma Shtatlardagi uyqusizlikka bevosita sarflanadigan xarajatlar yiliga 14 milliard dollarga baholandi, $ 2 milliard dori-darmonlarga sarflandi (89) va xarajatlar, albatta, ancha yuqori.
Uyqusizlik - odamning uyqusizlikka moyil bo'lgan buzilishidir va turli omillar uyquni (90). Uyqusizlik ayollar va kattalardagi odamlarda ko'proq tarqalgan va depressiya, tashvish, demans, giyohvandlik va boshqa psixiatrik kasalliklar bilan og'rigan odamlarda keng tarqalgan. Bezovta qilmaydigan bedtimes, og'ir kofeinlar va spirtli ichimliklarga qaramlik kabi odatiy xatti-harakatlar ko'pincha o'z hissasini qo'shadi. Uyqusizlik shuningdek, og'riq, uyqu apnesi, bezovtalanmaydigan oyoq sindromi kabi ichki uyquni buzadigan nosimmetrikliklar bilan ham kechadi, bu ichki ichki soatingiz istalgan yotish vaqtida sinxronlashtirilmaydi. Ba'zida uyqusizlikda hech qanday aniq tibbiy yoki psixiatrik sabab yo'q va asosiy uyqusizlik hisoblanadi. Shunday qilib, ko'plab klinisyatorlar birinchi navbatda bemorning depressiyasini, samarasiz xatti-harakatlarini yoki boshqa og'irlashtiradigan omillarni davolashga qaratadi (91), ammo bu yondashuvlar ba'zida etishmovchilik yoki foydasizdir va ko'plab bemorlar uyquni qo'llab-quvvatlovchi dori-darmonlardan foyda olishadi.
Uyqusizlik uchun mavjud bo'lgan davolanish
Shifokorlar tez-tez GABA ning ijobiy allosterik modulyatorlari bo'lgan benzodiazepin retseptorlari agonistlari (BzRAs) bilan uyqusizlikka munosabatda bo'lishadiA neyronlarning faolligini inkor etuvchi signalizatsiya. Nonbenzo-diazepinlar (masalan, zolpidem, zaleplon) an'anaviy benzodiazepinlar (masalan, lorazepam, diazepam) tarkibida farqlanadi, ba'zilari preferensial ravishda a1 GABA ning kichik bo'limiA retseptorlari. Uxlashni qanday noma'lum, ammo ular uyg'otadigan neyronlarning GABAergik inhibisyonini kuchaytirishi va global miqyosda kortikal faoliyati kamaytirishi mumkin. BzR'ler ko'pincha uyquning boshlanishini tezlashtiradi, uyqudagi uyqu sonini kamaytiradi va umumiy uyqu miqdorini oshirishi mumkin. Bir nechta tadkikotlar kunduzgi tirishqoqlik va farovonlikning yaxshilanishiga olib keldi (92). BzRAsga nisbatan bardoshlik kam uchraydi va nanobenzodiazepinlarning ikkita ishi 6 oyga qadar yaxshi ta'sir ko'rsatdi (92, 93).
Trazodon, amitriptilin va doksepin kabi antidepressantlarni uyg'otish ham uyqusizlikni davolash uchun mashhurdir, ehtimol ular birgalikda depressiyani yaxshilashi mumkin va ular bag'rikenglik va qaramlikka olib kelishi ehtimoli kamroq bo'lishi mumkin. Ushbu dorilar uyquni qanday targ'ib qilmoqdalar, ular yaxshi tushunilmaydi, ammo ular serotonin, gistamin, norepinefrin va asetilkolin kabi uyg'onish neytransmiteri ta'sirining oldini olish orqali buni amalga oshirishi mumkin. Antidepressantlar eng mashhur gipnozchilar qatorida bo'lishiga qaramasdan, uyqusizlikda ularning samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha kamroq klinik tadqiqotlar mavjud (94).
Uyqusizlikni davolash uchun turli dorilar ishlatiladi. Melatonin va melatonin agonisti ramelteon uyquning boshlanishini yaxshilashda o'rta darajada samarali bo'lib, vaqti-vaqti bilan bosh og'rig'i95). Ramelteon kutilganidek keng tarqalmagan bo'lsa ham, ehtimol uyqudagi o'zgarishlar kamtar va bemorlar BzRAs tomonidan taqdim etilgan sedasyondan oz narsa boshdan kechirishi mumkin. Olanzapin kabi antipsikotiklar juda sedatif bo'lishi mumkin, lekin ular nisbatan yuqori darajada yon ta'sir ko'rsatadi. Antihistamin difenhidramin ko'pincha uyquda yotadigan yordam vositalarida ommalashgan, ammo antidepressantlarda bo'lgani kabi, bu va boshqa eski dorilarning klinik samaradorligi va xavfsizligi haqida bir necha tadqiqotlar o'tkazildi.
Joriy hipnotiklarni cheklash
Uyqusizlikni davolash uchun ishlatiladigan ko'plab dorilar neyrotransmpatsiyani keng tarqalgan GABA, monoaminergik va kolinerjik tizimlarda o'zgartiradi, shuning uchun bu dorilar turli xil salbiy ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin emas (1 stol). GABA miyada asosiy inhibitör nörotransmitterdir va u deyarli har bir xatti-harakat tizimiga, shu bilan birga idrokni, yurish, muvozanatni va kayfiyatni boshqaradi. BzRA'lar odatda yaxshi muhosaba qilinadi, ammo ertalab sedasyon va aqliy zilzila, ayniqsa, uzoq muddatli vositalar bilan bezovta bo'lishi mumkin. Vaqti-vaqti bilan bemorlarning dozalari vaqtida sodir bo'lgan voqealar uchun amneziya bo'lishi mumkin va kamdan-kam hollarda BzRAs uyqu holatiga va shu kabi xatti-harakatlarga olib kelishi mumkin. BzRA to'xtatilgandan so'ng, asosan qisqa ta'sir qiluvchi dorilar bilan bir yoki ikki kecha uyqusizlik paydo bo'lishi mumkin. Nafas olish depressiyasi oddiy dozalarda umumiy tashvish emas, lekin bu sedativlar uyqu apneasini yomonlashtirishi mumkin. Katta yoshlilarda, BzRA va antidepressantlar bilan tushkunlik, jarohat va sarosimada96, 97). BzRA'larning qaramligi va suiiste'mol qilinishi ayniqsa, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish tarixi bilan og'rigan bemorlarda (masalan,98, 99).
Ba'zi shifokorlar antidepressantlarni BzRAsdan ko'ra xavfsizroq deb biladilar, ammo umuman olganda, yon ta'sirlar avvalgisiga nisbatan tez-tez uchraydi. BzRA'larda bo'lgani kabi, yon ta'sir kunduzgi sedasyon va tartibsizlikni ham o'z ichiga olishi mumkin. Antikolinerjik xususiyatlarga ega antidepressantlar quruq og'izga yoki siydikni ushlab turishga olib kelishi mumkin, va noradrenerjik signallarni bloklaganlar ba'zan ortostatik gipotenziyaga sabab bo'ladi. Shuningdek, vazn va aritmiyalar ham xavotirlidir. Antipsikotiklar gipotenziya, og'irlik va ekstrapiramidal reaktsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin va antigistaminlar uzoq vaqt sedasyon, buzilgan idrok va vazn ortishiga olib kelishi mumkin.
Orexin tizimi asosan uyquni keltirib chiqarishi sababli, orexin antagonistlari tanlanishi uchun uyquni oshirishga va kamroq yon ta'sirga sabab bo'lishga imkon beradi. O'ziga qaramlik va suiiste'mol qilish tashvishlardan aziyat chekishi kerak, chunki hayvonlarni o'rganish orexin antagonistlari aslida narkotiklarni qidirishni (69, 100-102). Taqqoslash va tushish muammolar bo'lmasligi kerak, chunki orexin tizimi to'g'ridan-to'g'ri balansga yoki yurishga ta'sir ko'rsatadi. Dozani oshirib yuborishning oqibatlari juda ko'p bo'lmasligi kerak, chunki orexin antagonistlari nafasni sezilarli darajada kamaytirmasligi yoki qon bosimiga ta'sir etmasligi kerak. Oreksin antagonistlarining potentsial yon ta'siri, jumladan, REM uyquini disinhibatsiyasi quyida muhokama qilinadi, ammo ko'plab tadqiqotchilar ushbu dori-darmonlarni hozirgi dori-darmonlar bilan duch keladigan ko'plab yon ta'sirlardan ximat uyg'otishi kerak, deb taxmin qilishadi. Bundan tashqari, orexin antagonistlari yangi harakat qilish mexanizmiga ega bo'lgani uchun ular boshqa vositalarni topmagan bemorlardagi uyqusizlikni yaxshilash uchun potentsialga ega. Hozirgi vaqtda amalga oshirilayotgan klinik tadqiqotlar orexin retseptorlari antagonistlarining afzalliklari va cheklovlarini yaxshiroq aniqlash kerak.
OREKSIN ANTAGONISTLARINING FARMAKOLOGIYaSI
Turli guruhlar tez rivojlanib, kichik molekula oreksin antagonistlarini xarakterladilar (sharhlar uchun qarang 103-106). Ushbu birikmalarning ko'pchiligi kemiruvchilar va itlarda uyquni kuchaytiradi va ORENUMXR / OX1R antagonistlari glyutokorxant va MK-2 odamlarda uyquni rivojlantiradi (107, 107a).
Preklinik farmakologiya
GlaxoSmithKline (GSK) orexinlar kashf etilgandan so'ng antagonistlar, jumladan, bir qator heterosiklik karbamid aralashmalari (108-110). Ularning orasida OX1R antagonisti SB-334867 keng tarqalgan bo'lib o'rganilgan, chunki u qulay preklinik farmakokinetikaga ega va osonlikcha mavjud (2 stol). Uning OX1R ga yaqinligi OX50R ga nisbatan ~ 2 baravar yuqori, ammo ba'zi bir in vivo jonli tadqiqotlarda yuqori dozalarni qo'llagan holda ehtiyotkorlik bilan qarash kerak, chunki bu dozalar ikkala retseptorni blokirovka qilishi mumkin. Bundan tashqari, GSK boshqa selektiv antagonistlarni, shu jumladan majburiy tadqiqotlarda inson OX408124R uchun ~ 410220 barobar selektivga ega bo'lgan SB-50 va SB-1 ni va> 674042 barobar selektiv bo'lgan SB-100 ni tavsiflab berdi (108, 109, 111, 112). 2009 da, GSK SB-649868, ikkilangan OX1R / OX2R antagonisti, kalamushlarda va marmosetlarda REM va REM bo'lmagan uyquni qo'llab-quvvatladi113). Ushbu molekulada chuqur preklinik farmakologiya ma'lumotlari nashr etilmadi, ammo SB-649868 II faza klinik tadqiqotlar (114).
2007-da, Actelion potentsial ikkilamchi orexin retseptorlari antagonisti bo'lgan gemorexant (ACT-078573) batafsil tavsifini e'lon qildi.50 Inson OX13R va OX8R uchun hujayra-asosidagi testlarda 1 nM va 2 nM qiymatlari103, 107). Almorexant OX1R ning raqobatbardosh raqibi va OX2Rning raqobatbardosh antagonisti (115). 90 boshqa potentsial maqsadlardan ko'ra ko'proq yaqinlik bilan yuqori tanlangan; Sichqoncha va inson bilan bog'liq bo'lgan ~ 99% protein; kalamushlarda og'iz orqali dozani (8-34%) va itlarni (18-49%) past va o'rta darajada bioavailability mavjud; va u miya ichiga yaxshi kiradi. Almorexant itlarda yaxshi singdiruvchi (T.max = 0.5-2 soat) va 8-9 soatlik yaroqlilik muddati tugaydi. Kaltsiylarda almorexantni og'izdan tatbiq qilish faol dozada berilgach, REM va REM bo'lmagan uyquni oshirib, 5 tunida davolanish samarasini yo'qotadi107, 116). Aksincha, zolpidem bilan davolash qilingan kalamushlar REM bo'lmagan uyquga qaraganda ozroq, ammo kamroq REM uyqusida va bir necha kechqurun dozalarda107). Shu bilan birga, dam olish davrida glyorantikat berilganda, u uyquga kamroq ta'sir ko'rsatdi va bu preparat orexin sintezi va uyg'onish haydovchiligi yuqori bo'lganida,107, 117) (Shuningdek qarang 112). Gemorexantning otonomik ohangga ta'siri nisbatan kichik; kalamushlarda qon bosimi va qon bosimini biroz qisqartirgan bo'lsa-da, qolgan davrida juda oz ta'sir ko'rsatdi (75). Itlarda itlar tana haroratiga, qon bosimiga yoki yurak urish tezligiga sezilarli ta'sir ko'rsatmasdan lokomotor faoliyatni kamaytirdi107). Bu foydali farmakologiya va hayvonlarni kuchli uyquga olib keladigan ta'sirlari bilan, Actelion quyida keltirilgan glyukostansning klinik tadqiqotlaridan foydalangan.
Merck, turli xil tizimli sinflarga bir qator orexin retseptorlari antagonistlerini ishlab chiqardi (104, 105, 118, 119). DORA-1 - prolin bis-amidli seriyadan kuchli, ikki tomonlama orexin retseptorlari antagonisti (120). U hayvonlarda qulay farmakologik xususiyatlarga ega, OX1R va OX2R uchun ham yuqori ta'sirga ega, yaxshi miya kirib boradi va kalamushlarda o'rta darajada bioanaldir. In Vivo jonli dori-1 oreksin ta'sirida lokomulyatsiya kuchayishini bloklaydi va dozalarga qarab sichqonchani uyquga undaydi121). DORA-5ning boshqa og'iz orqali biologik mavjud bo'lgan ikki tomonlama orexin retseptorlari antagonisti N, N-diodeptsiz-1,4-diazepan iskala (118, 122). Ushbu birikma hujayra-asosli assaylarda kuchsizdir va rat dorsal rafton neyronlarda orexin-A-inongan neyronal otishni antagonize qiladi. DORA-5 shuningdek REM va REM bo'lmagan uyquni oshirib, sichqonchani lokomotor ta'sirini kamaytirdi va samarali faollikni pasaytirdi122). MK-4305 - diazepan seriyasidagi kuchli va tanlangan er-xotin orexin retseptorlari antagonisti, hujayra-asosidagi testlarda nanomolar antagonizimni namoyish etadi (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) va> 6,000 marta selektivlik 170 retseptorlari va fermentlaridan iborat panelga nisbatan. Ushbu birikma og'iz orqali biologik mavjud, miyaga yaxshi kirib boradi va kalamush miyasida oreksin retseptorlari bilan bandligini namoyish etadi. Kemiruvchilarning uyqu tadqiqotlarida MK-4305 dozaga bog'liq ravishda faol uyg'onishni kamaytiradi va 10, 30 va 100 mg kg− dan og'iz orqali yuborilganda REM va REM bo'lmagan uyquni ko'paytiradi.1. Ushbu rag'batlantiruvchi klinik natijalar bilan qo'llab-quvvatlangan MK-4305 klinik rivojlanishga (123).
Hoffmann-La Roche OX2R orqali OX900R ga ulanishda> 2 barobar selektivlikni namoyish qiluvchi EMPA deb nomlanuvchi kuchli OX1R antagonistini ishlab chiqdi (124). Ushbu birikma spontan lokomotivni pasaytiradi va orexin-B fragmenti bilan bog'liq lokomulyatsiya o'sishini bloklaydi, ammo uning uyqu kuchaytiruvchi ta'siri oshkor qilinmadi.
Jonson va Jonson tadqiqotchilari kuchli almashtirilgan 4-fenil- [1,3] dioksanlarni> 800 barobar selektivligi bilan tavsiflab, OX2R (125). Yaqinda ushbu guruh JNJ-10397049 (OX2R antagonisti) va gorexant moddasi REM va REM bo'lmagan uyquni sezilarli darajada oshirdi va faol uyg'onishni (112). Aksincha, OX1R antagonisti SB-408124 kalamushlarda uyquga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi, umumiy kuzatishni qo'llab-quvvatlaydigan orksinlarning uyg'unlashuvi oqibatlari asosan OX2R yoki OX1R va OX2R vositalarining vositachiligini ta'minladi.
Boshqa kompaniyalar ham orexin antagonistlarini aniqladilar, ammo mavjud ma'lumotlar asosan in vitro xarakteristikada cheklangan (qarang 105 va 106 sharhlar uchun). Banyu Tsukuba ilmiy-tadqiqot instituti> 45 retseptorlari va fermentlari panelida yaxshi eruvchanligi va selektivligi bilan OX250R uchun OX2R uchun 1 dan 50 martagacha selektivligi bo'lgan bir qator tetrahidroizokinolin amid birikmalarini tavsifladi (126). Sanofi-Aventis OX20R uchun 600-dan 1-marta, 5-dan ko'proq muvozanatli antagonistlar va OX20R orqali OX1R uchun 2-marta saylanish uchun bir necha antagonistlar uchun patentlarni taqdim etdi. Biovitrum OX30R uchun 2 nM dan 1 mMgacha bo'lgan potentsiallarga ega bo'lgan aralashmalarni xabar qildi.
Klinik farmakologiya
Noexin retseptorlari antagonistlari tartibga solish organlari tomonidan ma'qullangani uchun topshirilmagan, ammo Actelion, GlaxoSmithKline va Merck uyqusizlik uchun orexin retseptorlari antagonistlarining faol klinik rivojlanishini bildirgan.
Actelion 2007-dagi gammushkantning uyquni kuchaytiruvchi ta'siri haqida Faz I ma'lumotlarni rag'batlantirdi107). Sog'lom, yosh yigitlar, gemoreksant 1000 mg ga qadar muhosaba qilingan va jiddiy salbiy ta'sir ko'rsatmagan (107). Murakkab tez so'rilishini ko'rsatdi (T.max = 1.0 dan 2.3 soatlargacha) va 100 dan 1000 mg gacha bo'lgan dozalarda plazma AUC o'lchovlari asosida ta'sir qilishda mutanosib o'sish. Almorexantda bipazik eliminatsiya kinetikasi, 6.1 ning yarm-muddati esa 19.0 soatgacha bo'lgan. 200dan 1000 gacha bo'lgan dozalar REM bo'lmagan uyquga o'tish uchun kechikishni sezilarli darajada kamaytirdi, uyqu miqdorini oshirdi va uyquchanlikning sub'ektiv tuyg'usini oshirdi (107).
II bosqichda, asosiy uyqusizlikga ega bo'lgan 147 kasalliklarida, 200 yoki 400 mg almorexant bilan birgalikda uyqu holatidan oldin berilgan dozani-xNUMX% dan kechasi ~ 75% gacha bo'lgan darajadagi uyqu samarasini oshirgan holda,127). Xuddi shu dozalarda ham uyquni 35-55 daqiqadan keyin uyg'otishni yaxshilash moyilligi bor edi va u davomli uyquni kechiktirishni qisqartirdi. Kutishning kechikishi va uyqu miqdorlarining sub'ektiv taassurotlari ham yaxshilandi. Kutilganidek, REM uyqusiga o'tish vaqti qisqartirildi va REM uyqu miqdori bir oz ortdi. 2008 dan boshlab, Actelion 100 va 200 mg dozalarida Almorexant bilan III bosqich ishlarini olib boradi.
GlaxoSmithKline o'zlarining OX1R / OX2R antagonisti SB-649868 dozasini mustaqil ravishda 10 va 30 mg oralig'ida uyqusizlik modelida sog'lom ixtiyoriylarning uyquini shovqin bilan buzilgan (113). Ushbu birikma ham ertalabki sedatsiyaning yo'qligi kabi ko'rinardi. Uyqusizlik kasalliklarida o'tkazilgan tekshiruvlar SB-649868 uyqusidan keyin uyg'onish va uyg'onish vaqtini kechiktirishi va umumiy uyqu vaqtini (114). Belgilangan preklinik toksiklik tufayli SB-649868 ning rivojlanishi 2007 da kechiktirildi, lekin hozirgi vaqtda II bosqichda ishlab chiqilgan128). GSK 2008-da uyqusizlik uchun gormorxant ishlab chiqarish uchun Actelion bilan hamkorlik qildi.
MK-4305 uyqusizlikni davolash uchun Merck tomonidan ishlab chiqilgan OX1R / OX2R antagonistidir. Ushbu tarkibiy muvofiq farmakokinetik xususiyatlarga ega va yaxshi preklinik samaradorlik (123). 2009da Merck uyqusizlik bemorlarida MK-4305 bilan Faz II tadqiqotlarini o'tkazdi va 2010 da MK-4305 ning III bosqichni ishlab chiqishga kirishganligini e'lon qildi.
Uyqusiz antagonistlar bilan uyquni boshlash va unga xizmat ko'rsatishdagi bu yaxshilanishlar uyqusizlik uchun yangi davolash sifatida orexin antagonistlarini rivojlantirish uchun muhim yordam beradi. Bir nechta mustaqil ravishda ishlab chiqilgan birikmalar an'anaviy gipnozlar bilan ko'rilgan naqshdan farqli REM va REM bo'lmagan uyqularning ortishi bilan o'xshash ta'sir ko'rsatadi.
Portlash salbiy ta'siri
Bugungi kunga kelib, orexin antagonistlarining salbiy oqibatlari haqida kam ma'lumot mavjud, ammo mavjud dalillar va orexin blokirovkasining prognozli ta'sirlari asosida, orexin antagonistlari hozirgi vaqtda mavjud bo'lgan hipnotiklardan ko'ra ko'proq yaxshi holatga ega holatga ega bo'lishini taxmin qilishlari mumkin. (1 stol). Orexin antagonistlari o'zlarining noyob tashvishlariga ega bo'lishi mumkin va qo'shimcha klinik ma'lumotlarga ehtiyoj bor. Biroq, BzRA'lardan farqli o'laroq, ular suiiste'mol qilish yoki turg'un yurish uchun kam imkoniyatlarga ega bo'lishi kerak, sedratik antidepressantlardan farqli o'laroq, ular ortostaz kabi avtonom ta'sir ko'rsatadi.
Ertalab yoki kunduzgi uyqusizlik uyg'otishga signal berishni to'xtatishda davom etadigan dorilar uchun tashvish bo'lishi mumkin. Ehtimol, bu uyqusizlik BzRAs bilan qanday qilib boshqacha tarzda namoyon bo'lar edi, chunki narkolepsi bilan og'rigan insonlar ko'pincha uyg'otish va so'ngra kunduz uxlab qolishlari haqida ogohlantiradilar. Shunday qilib, klinik mashg'ulotlarda faqat ertalabdan tashqari butun kun davomida uyqu holatini kuzatish muhimdir.
Boshqa hipnotiklardan farqli o'laroq, orexin antagonistlari narkolepsiyada duch keladigan REM uyquning ba'zi regulyatsiyasiga olib kelishi mumkin. Hipnagogik gallyutsinatsiyalar va uyqu falaji uyqudan yoki uyg'onish vaqtida yuzaga kelishi mumkin, ammo ular xabar qilinmagan. Umuman olganda, bu alomatlar bezovta qiluvchi, lekin qisqa muddatli bo'lib, ular bemorni o'qitish va dozani pasaytirish bilan boshqarilishi kerak. Katapleksiya uchun potentsial katta tashvish tug'diradi, chunki keskin tushish jarohatlarga olib kelishi mumkin, ammo narkolepsi bilan og'rigan bemorlar uyqu davrida kamdan-kam hollarda katapleksiyaga ega va yuqori retseptorlari blokadasiga qaramasdan kalamushlarda, itlarda va odamlarda gormorexant bilan katapleksiya kuzatilmagan (107). Biroq, bu ishlar katapleksiya uchun moyillikni inkor qilgan bo'lishi mumkin, chunki odatda kuchli, ijobiy his-tuyg'ular (masalan, buyuk hazilda kuladi) va laboratoriyada (masalan,57, 129). Bundan tashqari, hayvonlar va sub'ektlarning ko'plab tadkikotlar uxlashiga ruxsat berilgan, bu esa katapleksiyaga qarshi bo'lgan har qanday moyillikni maskitishi mumkin edi. Ehtimol, katapleksiya faqatgina klinik foydalanishga mos bo'lmagan g'ayritabiiy holatlarda, masalan, agar bemorning orexin antagonisti yuqori dozasini olganidan so'ng keng uyg'oq va ijtimoiy muloqotda bo'lsa, tashvish bo'ladi.
Oksinkslar uyqusizlikni rag'batlantiradigan va REM uyquga to'sqinlik qilayotganini hisobga olsak, narkolepsi bilan og'rigan odamlarning o'rta darajada bo'lmaganda uxlashi, REM bo'lmagan uyqu vaqtida uyqu holatida bo'lishi va REM uyqusida uyqu harakati paytida ma'lum bo'lgan REM uyqusi130). Ehtimol, bu alomatlar surunkali oreksin etishmovchiligi yoki neyronlarga zarar etkazadigan natijalardir. Ushbu alomatlar hozirgi modellar bilan izohlash qiyin bo'lgani uchun, ular orexin antagonistlari bilan yuz berishi mumkinligini taxmin qilish qiyin. Biroq, itlarda, gemoreksant uyqu vaqtida bo'g'inlarning distal qismlarini sezilardi (107) va klinik tadqiqotlar uyqu va boshqa harakatlarning oldini olish uchun kuzatilishi kerak.
Orexin signalizatsiyasi, mukofot va motivatsiyani tartibga soluvchi mezolimbik yo'llarda faollikni kuchaytiradi va bu tizimdagi faoliyatni kamaytirish kayfiyatni yoki motivatsiya darajasini pasaytirishi mumkin. Narkolepsi bilan og'rigan bemorlar depressiya tarqalganligi (131), bu aniqlangan yokieksin signalizatsiyasi yoki surunkali kasallikka chalinishga qarshi bo'lgan javobning to'g'ridan-to'g'ri natijasi ekanligi noma'lum. Shu bilan bir qatorda, depressiya bilan og'rigan bemorlarda yaxshi uyqu ruhiy holatni yaxshilaydi. Uyqusizlik bilan og'rigan bemorlarning ko'pchiligi depressiyaga ega bo'lgani uchun, klinisyenler kayfiyatdagi o'zgarishlarni kuzatishi kerak.
BzRA'lar nafas olishni kuchaytirishi va obstruktiv uyqu apne yoki og'ir o'pka kasalligiga chalinishi mumkin, va o'ta o'pkani dozasi o'limga olib kelishi mumkin, ayniqsa spirtli ichimliklar yoki boshqa sedativlar bilan birgalikda foydalanilsa. Orexin knockout sichqonlari nisbatan oddiy normal shamollatish (132), orexin antagonistlarining nafas olish yo'lini sezilarli darajada kamaytira olmasligi ko'rinmaydi. Biroq, ular hiperkarbiyaga qarshi javobni kamaytirishi mumkin. Yuqori darajadagi CO2 nafas olish tezligi va gozal miqdori oshishi va orexin antagonistlari bu javobni, ayniqsa, uyqusizlik paytida132, 133). Shunday qilib, og'ir surunkali obstruktiv o'pka kasalligi (KOAH) yoki nafas olish mushaklari zaifligi bo'lgan shaxslar kabi hiperkarbiya bo'lgan bemorlarda orexin antagonistlarini chuqur baholash mumkin.
Oksidlanish odamlarda ishtahani yoki metabolizmga ta'sir qilmasligi aniq emas, ammo narkolepsi bo'lgan odamlar va sichqonchalar odatdagidan kamroq ovqat iste'mol qilishiga qaramay, bir oz og'ir vaznga ega bo'lishadi35, 80, 81). Shunday qilib, oreksin etishmovchiligi metabolizm darajasini pasaytirishi mumkin, va orexin antagonistlari surunkali ravishda qo'llashda engil vazn oshirishga yordam berishi mumkin. Amalda, orexin antagonistlari asosan tunda berilishi kerak va kun davomida odatdagidek signalizatsiya metabolizmda yoki kechqurun ochlikda kamayishi kerak.
BzRA va sedrativ antidepressantlar turg'un yurish, bosh aylanishi va tushib qolishlari mumkin, ammo ular orexin antagonistlari bilan xavotirga tushmaydi, chunki beyin va vestibulyar yadro asosan orexin tolalari va retseptorlari7, 14). Orexin nokaut sichqonlari oddiy tezlikda ishlaydi (51, 83) va EMPA yoki gemorexant muvozanat bilan davolash qilingan kalamushlar, qaytib, bir çubukta (124, 134). Glyptokardning inson organizmidagi uchuvchi tekshiruvlari xromosomalarning dozasini (keyinchalik) 1-3-x135), shuning uchun orexin antagonistlari tushish xavfini sezilarli darajada oshirishi ehtimoldan yiroq emas.
Narkolepsi bilan og'rigan bemorlarda odatda antagonistlardan qochish kerak, chunki ular bemorlarning ayrim belgilari yomonlashishi mumkin. Ushbu birikmalar, shuningdek, orexin ishlab chiqaruvchi neyronlarning Parkinson kasalligi va jiddiy shikast miya shikastlanishi kabi jarohatlarga sabab bo'lgan boshqa hodisalarda kun davomida narkolepsiya shunga o'xshash ta'sirlarni tug'dirish xavfiga ham ega bo'lishi mumkin (136-138). Shunday qilib, klinisyenler ushbu bemorlarga kam dozlarda davolanishni boshlashni o'ylashlari mumkin.
Ba'zi tadqiqotchilar narkolepsiyaga o'xshash xulq-atvor ta'sirini ishlab chiqarishda ahamiyatga ega ekanligini tekshirishadi (139), ammo umuman olganda, orexin antagonistlari ko'plab hozirgi gipnozchilarga qaraganda kamroq va kam zararli yon ta'siri bilan uyquni qo'llab-quvvatlashi kerak. Davom etayotgan klinik tadqiqotlar REM uyquini tartibga solish bilan bog'liq bo'lgan har qanday alomatlar uchun yaqindan kuzatib turadi va uyqu vaqtida harakatlarning parchalanishi kuzatiladi, va ruhiy tushkunlik ham muhimdir. Kunduzgi sedasyon kun davomida normal orexin signalizatsiyasiga ruxsat beruvchi qulay kinetika bilan birikmalar uchun juda ko'p tashvishlanmasligi kerak.
FUTURE DEVELOPMENT
Qanday uyqusizlik bemorlari orexin antagonistidan ko'p foyda olishlari mumkin? Biz uyqusizlik bo'lgan insonlar g'ayritabiiy darajada yuqori ork49), ammo ko'p holatlarda, orexin signalizatsiyasi har qanday kamayishi uyquga qaytishni va uxlashni osonlashtiradi. Ushbu dorilar ayniqsa, smenali ishchilar yoki jet kechikadigan shaxslar uchun samarali bo'lishi mumkin, ular orexin tovushi baland bo'lgan paytda biologik faol davrida uxlashga harakat qiladilar. Ular, shuningdek, yuqori simpatik tonega ega bo'lgan ko'plab uyqusizlik bemorlarida ham foydali bo'lishi mumkin (11), chunki yuqori simpatik tovush uyquning boshlanishini kechiktiradi (140) va simpatik faollashuv orexin neuronlarini hayajon bilan uyg'otishi mumkin. Ayniqsa, keksa bemorlarda BzRA'lar muvozanat va tartibsizlikka olib kelishi mumkin (141), shuning uchun orexin antagonistlari ba'zi katta yoshli bemorlar uchun yaxshi tanlov bo'lishi mumkin, chunki ular bu yon ta'sirga olib kelishi ehtimoli kamroq bo'lishi mumkin. Boshqa tomondan, tashvish yoki og'riq tufayli kelib chiqadigan uyqusizlikdan aziyat chekayotgan odamlarda signalizatsiya qilishni to'xtatuvchi preparatlar kamroq ta'sir qilishi mumkin; orexin antagonistlari tashvishlarni kamaytiradigan yoki benzodiazepinlar kabi sezgi eshiklarini ko'taradigan dalil yo'q.
Orexin antagonistlari, shuningdek, buzilish va kechki ovqatlanish kabi moddalarni suiiste'mol qilish va ovqatlanish kasalliklarini davolash uchun yangi yondashuvni ta'minlaydi, chunki ular mezolimbik mukofot tizimida faoliyatni kamaytirishi mumkin. Sichqonlardagi kokain, alkogol yoki nikotinni o'z-o'zini boshqarish OX1R antagonisti SB-334867 (100-102). Orexin neyronlari bo'lmagan sichqonlarda va SB-334867 bilan ishlov berilgan sichqonlarda morfin uchun shartli joy tanlash (dori vositasini boshqarish joyiga o'tish)69). Oxirgi ishda SB-334867, shuningdek, kokain yoki yuqori yog'li oziq-ovqat (masalan,142). Orexin antagonistlari preparatni olib tashlashda yordam berishi mumkin, chunki SB-334867 bilan davolash qilingan sichqonlarda morinning yo'qolishi belgilari kamayadi va orexin peptid nekroz sichqonlarida143, 144). Dori-darmonlarni so'ndirishdan to'xtagan hayvonlarda stressni yoki boshqa belgilar bilan dori-darmonlarni tiklashni OX1R antagonisti kamaytiradi (68, 145). SB-334867 shuningdek, kalamushlarda muntazam va yuqori yog'li oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni kamaytiradi, ehtimol o'sha mukofot yo'llarini to'sib qo'yadi (146, 147). Bundan tashqari, tokni yaxshilash va hatto kemiruvchilarda kilogramm yo'qotishning oldini olish mumkin (148). Agar OX1R odamlarda shu kabi rol o'ynasa, tanlangan OX1R antagonisti juda ko'p sedasyonsiz giyohvand moddalar yoki oziq-ovqat uchun istakni kamaytirishi mumkin.
Aksincha, orexin agonistlarining rivojlanishi, ayniqsa, narkolepsiya bilan og'rigan bemorlarga kunduzgi uxlab qolishlari mumkin. Kichkina molekula oreksin agonistini ishlab chiqish qiyin bo'lishi mumkin, ammo aleksinatsion modulyatorlarning ishlab chiqarilishi signalni sinchkovlik bilan tanlash imkonini beradi. Agar OX2R meolimbik faolligiga kamroq hissa qo'shsa, u holda OX2R signalizatsiyasini qay tarzda tanlab oladigan tarkibiy qism, giyohvandlikning giyohvandlik uchun kam imkoniyatli bo'lishi mumkin.
Orexin tizimining kashfiyoti uyg'onish va uyquning nörobiologiyasiga ko'plab tushuncha berdi va hayvonlar va odamlarda orexin antagonistlari tomonidan olib borilgan so'nggi tadqiqotlar dalda berdi. Kelgusi bir necha yil mobaynida ushbu birikmalarning samaradorligi, ularning xavfsizligi va uyqusizlik bilan kasallangan bemorlarning ko'pchiligi foyda olishlari haqida ko'proq ma'lumot olishni kutmoqdamiz.
rahmat
Ushbu sharhni NS055367 va HL095491 milliy salomatlik institutlari tomonidan qo'llab-quvvatlandi. Yozuvchilar matnda T. Mochizuki, JK Walsh va JJ Rengerning mulohazali mulohazalarini qadrlashadi.
glossariy
- TMN
- tuberomammillar yadrosi
- VTA
- ventral tegmental joy
- DMH
- gipotalamusning dorsomedial yadrosi
- GIRK kanali
- G oqsili bilan boshqariladigan ichki yo'nalishli kanal
- NMDA
- N-metil-D- spartartis
- Tez ko'z harakati (REM) uyqu
- jonli orzular, miya kortikal faollashuvi, sakkadik ko'z harakati va skelet mushaklarining umumiy falaji bilan ajralib turadigan uyqu davri
- REM bo'lmagan uyqu
- kamroq jonli fikrlar yoki to'liq bilinçsüzlük bilan uyqu bosqichi va sekin kortikal faoliyat
- CSF
- miya bo'shlig'i suyuqligi
- Gipnagogik gallyutsinatsiyalar
- uyquning boshlanishi yoki oxiri atrofida hayolga o'xshash gallyutsinatsiyalar
- Kutish falaji
- uyg'otish yoki ko'chish vaqtida harakat qilishning imkoni yo'q
- Katapleksiya
- saqlangan ongli bir necha soniyagacha bir necha daqiqa davom etadigan qisman yoki to'liq falaj; Ko'pincha, qahqaha kabi kuchli ijobiy his-tuyg'ular paydo bo'ladi
- Lokomotivni sezgirlash
- bir xil preparat dozasiga javoban lokomulyatsiya miqdori oshgan
- Asosiy uyqusizlik
- uyqusizlik, aniq psixiatrik yoki tibbiy sabab tufayli kelib chiqmaydi
- BzRAs
- benzodiazepin retseptorlari agonistlari
- Kutish samaradorligi
- yotoqda qolgan vaqt uxlab qolgan
- Uyqudan keyin uyg'onish
- uyqudan keyin uyg'ongan vaqtning miqdori
Izohlar
OShKOR HISOBOTI
TES Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann-La Roche va Actelion uchun orexin antagonistlari mavzusida maslahat berdi. CJW Merck Sharp & Dohme Corp.ning xodimi bo'lib, aktsiyalarga egalik qiladi va kompaniyada aktsiyalarga ega.
LITERATURE CITED