Neyropopsikofarmakologiya. 2012 avgust; 37 (9): 1999-2011.
- Onlayn 2012 may 9 nashr qilindi. doi: 10.1038 / npp.2012.48
PMCID: PMC3398727
Laura Piccoli,1,4,5,6 Mariya Vittoria Micioni Di Bonaventura,2,4,* Karlo Cifani,2,4 Vivian JA Costantini,1,5,6 Mario Massagrande,1,5,6 Dino Montanari,1,5,6 Prisca Martinelli,1,5,6 Marinella Antolini,1,5,6 Roberto Ciccocioppo,2 Maurisio Massi,2 Emilio Merlo-Pich,3 Romano Di Fabio,1,5,6 va Mauro Corsi1,5,6
Ushbu maqola tomonidan keltiriladi PMCdagi boshqa maqolalar.
mavhum
Oreksinlar (OX) va ularning retseptorlari (OXR) oziqlantirish, uyg'otish, stress va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni modulyatsiya qiladi. Narkotik moddalarni suiiste'mol qilishni rag'batlantiradigan va kuchaytiradigan nerv sistemalari ham majburiy oziq-ovqatni izlash va iste'mol qilish ostida bo'lishi mumkin. Shuning uchun GSK1059865 (5-bromo-N- [(2S,5S) -1- (3-fluoro-2-metoksibenzoyl) -5-metilpiperidin-2-yl] metil-pyridin-2-amin), selektiv OX1R antagonisti, JNJ-10397049 (N- (2,4-dibromofenil) -N'- [(4S,5S) -2,2-dimetil-4-fenil-1,3-dioksan-5-yl] karbamid), selektiv OX2R antagonisti va SB-649868 (N- [((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide), a dual OX1/ OX2R antagonisti ayollar sichqonlarida bintli taom (BE) modelida baholandi. Yuqori darajada mazali taomlardan tayyorlangan oziq-ovqatlar (HPF) uch marta oziq-ovqat taqiqlashi bilan ta'qib qilinib, kalamushlarni HPFga ta'sir qilish orqali paydo bo'ldi, ammo ular uchun 15 min uchun ruxsat berishni taqiqladi. Barcha birikmalarning farmakokinetik tekshiruvlari xatti-harakatlar uchun ishlatiladigan bir xil tajriba sharoitlarida olingan. Topiramat retseptor sifatida ishlatilgan, chunki u kalamushlarda va odamlarda SE ni blokirovka qiladi. OXR antagonistlarining uyqu ta'sir qiladigan dozalari bilan bog'liq chegara parallel tajribalarda polysomnografiya yordamida o'lchandi. SB-649868 va GSK1059865, lekin JNJ-10397049 emas, balki uyqu keltirib chiqaradigan dozalarda standart oziq-ovqat pelletini qabul qilmasdan HPF uchun selektiv ravishda kamaytirildi. Ushbu natijalar birinchi marta OX ning muhim rolini ko'rsatadi1Rdagi mexanizmlar OX da selektiv antagonizmni nazarda tutadi1R uchun yangi farmakologik davolanishni va kompulsiv komponentli boshqa eb-ovqat kasalliklarini keltirib chiqarishi mumkin.
Kirish
Odamlarda ko'p miqdorda ovqat eyish epizodlari qisqa vaqt ichida juda ko'p miqdorda juda yoqimli oziq-ovqat mahsulotlarini (GQ) majburiy, g'ayriostatsiz iste'mol bilan tavsiflanadi. Ular och bo'lmasa-da, sub'ektlar odatdagidan ko'ra tezroq ovqatlanadilar, shuning uchun ham noqulaylik bilan to'la. DMS-IV-TR (Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi, 2000), bu epizodlar ovqatlanish ustidan nazoratni yo'qotishning sub'ektiv hissi bilan birga keladi va xafagarchilik, jirkanish, depressiya, ortiqcha ovlash haqida aybdorlik va uyatchanlik tufayli yolg'iz ovqatlanish bilan bog'liq.
BE bulimiya nervozasining markaziy xususiyati bo'lib, unda VT epizodlari o'z-o'zidan paydo bo'lgan qusish kabi kilogramm olishdan qochishga harakat qiladi. Yuqori va qat'iyatli BE bo'linmalari, o'lim yuqadigan kasallik (BED) bilan og'rigan bemorlardagi odatiy hodisalarni anglatadiWalsh va Devlin, 1998). Yalpi qorin bo'shlig'ining vaznini kamaytirmaslik uchun kompensatorlik harakati bo'lmagan holda BEning takrorlangan epizodlari bilan tavsiflanadi. DSM-IV-TR dagi BED uchun tashxis mezonlari shuni ko'rsatadiki, 2 oy uchun haftada kamida 6 kun bo'lishi kerak. YQB muhim tibbiy va psixiatrik xastaliklar bilan bog'liq (Javaras va boshq, 2008; Gru'zza va boshq, 2007; Fassino va boshq, 2003). AQSh dollari bo'lgan kattalar aholisining taxminan 5 foizi ularning hayoti davomida ma'lum vaqtga to'g'ri keladi, deb taxmin qilinadi.Foulds Mathes va boshq, 2009) va semirishni va unga bog'liq patologiyalarni kuchayishiga yordam beradi (Hudson va boshq, 2007; Heath, 1998; Devlin va boshq, 2000; Yanovski, 2003).
Mavjud dorilar, masalan, topiramat (McElroy va boshq, 2007; McElroy va boshq, 2009) yoki sibutramin (Appolinario va boshq, 2000; Wilfley va boshq, 2008), klinik tadqiqotlar BE kamaytirish xabar beriladi. Shu bilan birga, ularning idorasi surunkali davo vaqtida jiddiy muammolarni keltirib chiqaradigan turli xil yon ta'sirlarga bog'liq (McElroy va boshq, 2009; Carter va boshq, 2003; Yager, 2008). Xususan, sibutramin yaqinda Evropa bozoridan chiqarilgan bo'lsa-da, topiramat o'zining bilim buzadigan xususiyatlari bilan mashhur. Bulimiya nervoza va BED uchun jiddiy nojo'ya ta'sirlarga ega bo'lmagan innovatsion usullar juda zarur.
1998da ikkita guruh mustaqil ravishda yangi hipotalamik yadrolardan kelib chiqadigan yangi neyropeptid sinfini aniqladi (Sakuray va boshq, 1998; ham Lecea va boshq, 1998). Oeksin-A (OXA) va orexin-B (OXB) deb ataladigan bu peptidlar (shuningdek, bir hypocretin 1 va hypocretin 2 deb ataladi), pro-pro-OX peptidining proteolitik jarayonidan ishlab chiqariladi va ikkita GPCRga, ya'ni OX- 1 va OX-2 retseptorlari (OX1R va OX2R) (shuningdek, HcrtR1 va HcrtR2 deb nomlanadi). OX1R Gq / 11 bilan birlashtirilgan bo'lsa-da, neyronal hujayralar yordamida o'tkazilgan tadqiqotlar OX ni bildiradi2R Gq, Gs va Gj proteinlariga birlashtirilgan. Markaziy asab tizimida OX1R va OX2R qisman bir-biriga o'xshash, ammo katta darajada farqli va qo'shimcha, taqsimlash naqshlari (Sakurai, 2007). Infralimbik korteks, hipokampus va lokus coeruleus kabi miya hududlari OX ning yuqori ifodasini namoyish etadi.1R, OX bo'lsa2R kavis yadrosi, tuberomammillar yadrosi va dorsomedial va lateral hipotalamus (LH) bilan ifodalangan yagona retseptor. Har ikkala retseptorlari ham prefrontal korteks, amigdala, stria terminali yotoqlari yadrosida, paraventrikulyar talamik nukleus, dorsal raphe, ventral tegmental sohada (VTA) va laterodorsal tegmental nucleus-peduncolo pontine nucleusLu va boshq, 2000; Marcus va boshq, 2001; Trivedi va boshq, 1998). Bu topilmalar OXlar va ularning retseptorlari markaziy asab tizimida keng miqyosli tartibga solish rolini o'ynashi mumkinligini ko'rsatadi.
Uyg'onish / uyqu holatining fiziologiyasi OXlarning roli eng ko'p o'rganilgan maydonlardan biridir. Haqiqatan ham prepro-OX knockout sichqonlarida OX signalizatsiyasi buzilganligi narkolepsiya bilan og'rigan bemorlarga o'xshash xususiyatlarga ega bo'lgan fenotipni yaratdi, bu juda qattiq uyqu falaji, gipnagogik gallyutsinatsiyalar va katapleksiya (Chemeli va boshq, 1999). Haddan tashqari uyqusizlik uzoq davom etgan uyg'onishni davom ettirishga qodir emasligi namoyon bo'ladi.
Bundan tashqari, OX ning bir vaqtda ziddiyatlari ham mavjud1R va OX2R yoki OXning selektiv inhibatsiyasi2R kuchli gipnoz ta'sirini indüksiyonla sonuçlanır (Brisbare-Roch va boshq, 2007; Dugovich va boshq, 2009; Di Fabio va boshq, 2011).
Adabiyotdagi ma'lumotlar oziq-ovqat mahsulotlariga nisbatan OX tizimining rolini qo'llab-quvvatlaydi, shuningdek, homeostatik va mukofotga asoslangan oziq-ovqat mahsulotlarini nazorat qilishda. Narkolepsiya fenotipini namoyish etishdan tashqari, OX knockout sichqonlari ham vazn va yoshga mos keladigan littermates bilan taqqoslaganda gipofagik hisoblanadi, bu OXsning oziqlantirish va energiya almashinuvini modullashda rolini ko'rsatmoqda (Villi va boshq, 2001). OXAni erta yorug'lik bosqichida, kalamushlarning lateral qorin qismiga kiritilishi, kalamushlarda ovqatni iste'mol qilishning dozasini oshirishga sabab bo'ldi (Sakuray va boshq, 1998), bu OX bilan oldindan davolash orqali bloklandi1R antagonisti SB-334867 (Xaynes va boshq, 2000; Rodgers va boshq, 2001). Mukofotga asoslangan oziq-ovqat mahsulotlariga OX ning roli yaqinda chop etilgan hujjat bilan tasdiqlangan Perello va boshq (2010), glyutin keltirib chiqaradigan yuqori yog'li parhez ovqatlanish qiymatini oshirish OXga bog'liqligini ko'rsatib beradi; Bundan tashqari, SB-334867 ning yuqori yog'li oziq-ovqat mahsulotlarini o'zlashtirishiniNayr va boshq, 2008). OXni faollashtirish1R oziq-ovqatni kuchaytirish uchun javob berish, motivatsiya yoki har ikkalasiningSharf va boshq, 2010). Bundan tashqari, LH OX nöronları, oziq-ovqat kabi oziq-ovqat iste'moli (Xarris va boshq, 2005) OX tizimining oziqlanishning bilim jihatlariga bog'liq tashqi ekologik qiziqishlariga javob sifatida potentsial rolini taklif qiladi.
Oxirgi hisobotlar giyohvand moddalarni noqonuniy va motivatsion ta'sirida OX signalizatsiyasi uchun rolni qo'llab-quvvatlaydi (Xarris va boshq, 2005; Borgland va boshq, 2006; Yupp va boshq, 2011; Ko'rib chiqish uchun qarang Bonci va Borgland, 2009; Martin-Fardon va boshq, 2010). Shunday qilib, OXning blokadasi1R etanolni kamaytiradi (Lawrence va boshq, 2006) va nikotin o'z-o'zini boshqarish (Hollander va boshq, 2008), etanolni qayta tiklashni inhibe qiladi (Lawrence va boshq, 2006), kokain- (Smith va boshq, 2010) va morfini qidirish (Xarris va boshq, 2005) va kokainning stressni keltirib chiqaradigan holatini tiklashni kuchaytiradi (Boutrel va boshq, 2005) va etanolni qidirish (Richards va boshq, 2008). Bundan tashqari, so'nggi dalillar ham OX bilan bog'liq2Spirtli ichimliklar uchun sarflanadigan R-tanlangan mexanizmlarShoblock va boshq, 2011).
Muayyan sharoitda muayyan oziq-ovqatlarning ortiqcha iste'mol qilinishi, mohiyatda odatdagidek o'xshash holatga o'xshash xatti-harakatlar va o'zgarishlar sodir bo'lishiga dalillaroltin va boshq, 2003; Kenny, 2011; Pelchat va boshq, 2004; Avena va boshq, 2008; Ifland va boshq, 2009; Gearhardt va boshq, 2011a). Narkotik moddalarni suiiste'mol qilishni rag'batlantiradigan va kuchaytiradigan nerv sistemalari, majburiy oziq-ovqat izlash va oziq-ovqat iste'mol qilish bilan bog'liq xatti-Jonson va Kenny, 2010; Hoebel, 1985; Volkow va Wise, 2005; Corwin va boshq, 2011; Gearhardt va boshq, 2011b; Wang va boshq, 2011). Ushbu topilmalar OX sistemasining bulimiya nervoza va BED kabi kompulsiv bint turidagi epizodlar bilan ifodalangan ovqatlanish bozukluklarında ham rol o'ynashi mumkinligi haqidagi savolni ko'taradi.
Shuning uchun ushbu tadqiqot ikki tomonlama OXning ta'sirini o'rganishga qaratilgan1/ OX2R antagonisti SB-649868 (N-[((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide) (Di Fabio va boshq, 2011), tanlangan OX1R antagonisti GSK1059865 (5-bromo-N- [(2S,5S)-1-(3-fluoro-2-methoxybenzoyl)-5-methylpiperidin-2-yl]methyl-pyridin-2-amine) (Gozzi va boshq, 2011), va tanlangan OX2R antagonisti JNJ-10397049 (N- (2,4-dibromofenil) -N'- [(4S,5S) -2,2-dimetil-4-fenil-1,3-dioksan-5-yl] karbamid) (McAtee va boshq, 2004; Dugovich va boshq, 2009) tomonidan tasvirlangan BE modelida Cifani va boshq (2009), bu erda HPF uchun epizodlar oziq-ovqat taqiqlash / qayta oziqlantirish va o'tkir stresslar davrida ayollar sichqonlarida uyg'otadi. Uchta antagonist birinchi baholandi in vitro rat rekombinat OX ichida1R va OX2R ularning ikkita retseptorlari subtiplari uchun ularning selektivligini tasdiqlash uchun kuchlarini aniqlaydi. Ularning farmakokinetikasi (PK) keyin baholandi va ularda uyqu sichqon modelida gipnoz ta'sirini keltirib chiqaradigan dozalar aniqlandi. Nihoyat, aralashmalar BE modelida belgilangan dozalarda sinovdan o'tkazildi.
MATERIALLAR VA USLUBLAR
Hayvonlar
Hayvonlar bilan bog'liq barcha tadqiqotlar Evropaning 86/609 / EEC direktivasiga muvofiq amalga oshirildi, hayvonlarning farovonligi va muhofazasini tartibga soladi, bu Italiya qonunchilik qarori bilan e'tirof etilgan. 116 yil 27-yanvar, 1992-sonli va GlaxoSmithKline hayvonlar tadqiqotlari va axloqiy qo'mitasi (CARE) va laboratoriya hayvonlarini parvarish qilish va ulardan foydalanish siyosati kompaniyasining ichki tekshiruviga binoan.
Preparatlar
SB-649868 (Di Fabio va boshq, 2011), GSK1059865 (Gozzi va boshq, 2011) va JNJ-10397049 (McAtee va boshq, 2004) GSK laboratoriyalarida sintez qilingan. OXA Kaliforniyadagi Peptidlar tadqiqotlari (471-99, KA) tomonidan etkazib berilgan. Myo- [1,2-3H(N) inositol (NET-906, o'ziga xos faoliyat: 51 Ci / mol) va yttrium silikat RNK ulash boncuklari (RPNQ0013) Perkin-Elmer (Italiya) dan sotib olingan. Topiramat (Topamax; Janssen-Cilag) Janssen-Cilagdan sotib olingan. Preparat qo'llashdan oldin kukunga tushirilgan tabletkalarda mavjud edi.
1ni sinab ko'rish: RAT OX da SB-649868, JNJ-10397049 va GSK1059865 ning antagonizmi1R va RAT OX2R
Hujayra madaniyati
Suvli OX bilan barqaror ravishda transfekte qilingan bachadon bazofil leykemiya xujayralari1R (rox1R) yoki kalamush OX2R (rox2RN) 10% xomilalik sigirning sarum (FBS, PAA), 100 U / ml penitsillin G, 100 U / ml streptomitsin (Pen / Strep, Invitrogen / GIBCO) va 400 bilan qo'shib qo'yilgan a-MEM (Invitrogen / GIBCO) 37% CO bilan xg / ml genetik (Invitrogen / GIBCO)2 nemlangan muhitda.
Yig'ish [3H] inositol fosfatlar (IP)
Yig'ish [3H] inositol fosfat (IP), ilgari ta'rif etilganidek, o'lchandi (Brandish va boshq, 2003) quyidagi o'zgarishlar bilan. ROXni barqaror ifodalovchi hujayra chiziqlari1R yoki rOX296 xomashyosi to'qimalarining madaniyat plitalari 3 × 10da urug'langan4 xujayralari va 1.5 × 10 xujayralari4 10% FBS va Pen / Strepsiz genetika bilan qo'shilib, A-MEMda, navbati bilan, quduqdagi xujayralar. 24-dan keyin madaniyat vositasi aspiratsiyalangan va 100 μCi / ml NET-10 (Perkin-Elmer) bilan to'ldirilgan 906 mL yangi vosita hujayralarga qo'shilgan; Shunday qilib, har bir quduqqa radiolabeled inositolning 1 mCi ishlatilgan. 16 h inkubatsiyadan so'ng hujayralar agonistlar yoki antagonistlarni qo'shmasdan oldin tahlil tamponlari bilan ikki marta (1 × HBSS, 20 mm HEPES (pH 7.4), ortiqcha 0.1% bo'rdoqli sarum albumin va 10 mM LiCl) bilan yuvildi. Antagonistlar 30-daqiqada 37-daqiqada agonist bilan rag'batlantirish uchun inkübe qilindi. 0.0001dan 10 μmgacha bo'lgan OXA ning konsentratsiyali javob chizig'i (CRC) amalga oshirildi. 1 ° C da 37 h inkubatsiyasidan keyin assay bufferi aspiratsiyalangan, 80 M muzli sovuq formik kislota uchun 0.1 mili qo'shilgan va hujayralar xona haroratida 30 min inkubatsiya qilish uchun qoldirilgan. Hujayra ekstraktining 20 mili o'lchovi 80 ml yttrium silikat boncuklarına (YSi berilgan, Perkin-Elmer, 12.5 mg / ml) qo'shilgan, xona haroratida 1-soatda silkinadi va 4 ° C da 2-dan oldin chiqadi Packard Top-Count NXT Mikroplate Sintilasyon Taymerni hisoblash.
Ma'lumotlar maksimal agonist javob sifatida quyidagicha ifoda etilgan:% maksimal agonist javob = ((cpmantagonist-Cpmbazal) / cpmmantiqiy javob-Cpmbazal) G-100.
In-vitro ma'lumotlarni tahlil qilish
CRCs agonist ECni olish uchun GraphPad Prism 5.0 dasturiy ta'minotini (GraphPad Software, San-Diego, KA) ishlatib, sigmasimon bo'lmagan doğrusal bo'lmagan regression tahlillari bilan jihozlangan50 (maksimal javobning 50% ni olish uchun agonist konsentratsiyasi kerak).
Qobiliyat (KB= antagonistlar bilan ajralib turadigan antagonistlar) raqobatbardosh antagonizma uchun operatsion modellar tenglamasini qo'llash orqali aniqlandiKenakin va boshq, 2006). The KB engib bo'lmaydigan antagonistlar uchun qiymat Schild tahlillari bilan hisoblab chiqilgan (Arunlakshana va Shild, 1959). SB-649868 uchun faqatgina antagonist IC50 hisoblangan. Biz 1 mM OXA tomonidan ishlab chiqarilgan javobni to'rt xil konsentratsiyali antagonist yo'qligi va mavjudligida tuzdik. TUSHUNARLI50 agonist tomonidan ishlab chiqarilgan javobni 50% bilan inhibe qilish uchun zarur bo'lgan antagonist konsentratsiyasi sifatida tavsiflanadi. Natijalar MSK sifatida ifodalanadi50 (-Log10 EC50), pKB (-Log10 KB), yoki pIC50 (-Log10 IC50) va o'rtacha ± SEM sifatida yoki 95% ishonch chegaralari (95% CL) bilan kamida uchta mustaqil tajriba sifatida taqdim etiladi. Sinov qilingan barcha preparatlar dimetil sulfoksid (DMSO) ichida eritilib, 0.5% dan oshmagan yakuniy DMSO konsentratsiyasi berish uchun tahlil tamponida yana sulandırıldı.
2 eksperimenti: Erkaklar va ayollar sichqonlaridagi pK ning aniqlanishi
Uyqu uchun PKning qonga ta'sirini baholash va o'rganish uchun PK komplekslari erkak va ayol faralari bir xil tajriba sharoitida uyqu va tajribalar bilan tahlil qilingan. PK profillari ayol va erkak eritmalarda 3 mg / kg SB-649868 gavaji yordamida, ayollarda 10 mg / kg va JNJ-5 erkakning kalamushlarida 10397049 mg / kg intraperitoneal kiritilishi va gavajning qizil kalamushlar va intraperitoneal dastur 10 mg / kg GSK1059865 erkakning kalamushlarida. Femoral ven orqali qon namunalari aralar oralig'ida 4 soatgacha buyurildi. Tajribaning oxirida miya namunalari to'plangan. Qon va miya namunalarida SB-649868, JNJ-10397049 va GSK1059865 kontsentratsiyasi oqsillar yog'inlariga asoslangan va HPLC-MS / MS tahlillari asosida aniqlandi. WinNonlin v.4.0 (Pharshight, Mountain View, CA) dasturiy paketini ishlatishdan qon bo'lmagan xoletsistektomiyadan profillarsiz kompakt parametrlari aniqlandi. PK parametrlari o'rtacha ± SD (O'qish va Braggio, 2010).
3ni sinash: SB-649868, JNJ-10397049 va GSK1059865 ning Rat Sleep Model-ga ta'siri
Hayvonlar
Erkak Sprague-Dawley kalamush (275-300 gacha, Charlz daryosi, Calco, Komo, Italiya) 12-h nurli qorong'i kechada (0300 soatda yorug'likda) jarrohlikdan oldin 1 hafta davomida joylashtirilgan. Oziq-ovqat va suvga ruxsat berildi ad libitum. Biyopotensial signallarni to'plash uchun hayvonlarga intraperitoneal tarzda miniatyura ko'p kanalli telemetrik uzatuvchi (TL10M3-F40-EET; Data Sciences Int.) Joylashtirildi. Kortikal elektroansefalografiya (EEG) ni qayd etish uchun ikki elektrod doimiy ravishda tish sementi bilan kafataga o'rnatildi. Ular bevosita aloqada bo'lganlar dura mater Fronto-parietal mintaqada ikkita burmalangan teshik orqali. Elektrokulyografiyani (EOG) qayd etish uchun bo'yinning skelet mushaklari, elektromiyogramma (EMG) yoki ko'zning periorbital qismida qayd etilgan ikkita elektrod qayd etilgan.
Yozib olish
Jarrohlikdan qutqarilganidan so'ng, hayvonlar uy sharoitida oziq-ovqat va suv bilan ta'minlangan issiqlik bilan boshqariladigan muhitda (21 ± 1 ° C) ad libitum. Implantatsiyalangan hayvonlar jarrohlik amaliyotidan so'ng darhol oddiy xatti-harakat repertuarini namoyish qildilar. Shu bilan birga, normal uyqu uslublarini qayta tiklashga ruxsat berish uchun hayvonlar 3 haftadan so'ng foydalanilgan. Yuqorida tasvirlangan atrof-muhit sharoitlari uyqu tadqiqotlari davomida saqlanib turdi. Sinov muddati mobaynida erkin harakatlanuvchi hayvonlar o'z uy qafaslarida individual qabul qiluvchilarda saqlanib qoldi. EEG va EMG yoki EOG signallari DSI Dataquest ART yordamida doimiy ravishda qayd etildi. 10-lar davrlariga bo'linadigan EEG izi raqamli ravishda transformatsiyalangan (FFT transformation) δ, θ, αva β Sichqoncha (uyg'unlik, NREM uyqui va REM uyquida) uchta turli xil faoliyat turlarini ajratib ko'rsatish uchun guruhlar. Avtomatlashtirilgan skorlama tizimi (Kutish bosqichi, DSI) tomonidan tayinlangan markerlar EEG raqamli signaliga o'tkazildi va keyinchalik EEG va EMG / EOG izlarini vizual tekshiruv bilan tasdiqlangan o'qituvchi operatorlar tomonidan dori-darmonlarni davolashda tasdiqladi. Uyqu parametrlarini tahlil qilish quyidagilarni o'z ichiga oladi: NREM uyqusida kechikish (induksiya qilinganidan keyin birinchi olti NREM uyqu davriga vaqt oralig'i), REM uyqusida kechikish (enjeksiyadan keyin birinchi REM uyqu davriga vaqt oralig'i), NREM uyqui, REM uyqui va jami uyqu vaqti.
Preparatni davolash
Giyohvandlikka qarshi davolanish randomize juftlashgan krossoverli loyihaga muvofiq amalga oshirildi, unda alohida tajriba mashg'ulotlarida har bir hayvon transport vositasini yoki dori-darmonlarni qabul qildi. Sichqoncha yorug'lik o'chirilgandan so'ng 2 ml / kg, 6 soatda (Circadian time (CT) 18) eksperimental birikma yoki tegishli vosita bilan davolash qilindi. Keyinchalik 3-h sinov muddati uchun yozuvlar qilingan. SB-649868 distillangan suvda 0.5% HPMC (gidroksi-propil-metil-tsellyuloza) (a / h) ichida eritildi va gagaj yordamida 3 va 10 mg / kg dozalarda buyurildi. JNJ-10397049 mygliol 812Nda eritildi va intraperitoneal ravishda 5 va 25 mg / kg dozalarda berildi. GSK1059865 distillangan suvda 0.5% HPMC (w / v) ichida eritildi va intraperitoneal ravishda 5 va 25 mg / kg dozalarda kiritildi.
Ma'lumotlarni tahlil qilish
Barcha ma'lumotlar o'rtacha ± SEM sifatida ifodalanadi. Natijalar bir tomonlama varyans tahlil qilish (ANOVA) yordamida tahlil qilindi. Post-hoc taqqoslashlar Dunnett testi bilan amalga oshirildi. Statistik ahamiyatga ega bo'lgan P
4ni sinash: Binge ovqat
Hayvonlar
Ayol Sprague-Dawley kalamush (Charlz daryosi) ishlatilgan. Tajribalarning boshida ularning vazni 225-250 g edi. Sichqoncha 12-h nurli / quyuq aylanish jarayonida (0800-soatda yorug'lik ostida) alohida kameralarga biriktirilgan. ad libitum tajribalaridan oldin 2 hafta oldin chaynash va suv. Ular doimiy haroratli (20-22 ° C) va namlik (45-55%) bo'lgan xonada saqlangan. Sichqoncha metall devorlari bilan alohida hujayralarda saqlangan; zamin va old devor metall panjaradan qilingan. Qafas katasining o'lchamlari 30 sm × 30 sm edi; qafas 30 sm balandlikda edi. Qafedraning old devorida metall qobiqdan iborat bo'lgan oldingi eshik (30 sm × 20 sm) mavjud edi. Old devorning qolgan qismi ichimlik buretasi bilan jihozlangan.
parhez
Hayvonlar uchun standart kalamushli oziq peletlari, 4RF18 (Mucedola, Settimo Milanese, Milan, Italiya, 2.6 kkal / g) taklif etildi. HPF Nutella (Ferrero, Alba, Turin, Italiya) shokolad kremi (5.33%, 56% va 31% navbati bilan karbongidrat, yog 'va proteindan), aralashtirilgan oziq-ovqat pelletlari ( 7RF4; Mucedola; Settimo Milanese) va quyidagi og'irlik / og'irlik foizidagi suv: 18% Nutella, 52% oziq-ovqat pelletlari va 33% suv. HPF dietasi 15 kkal / g kaloriya miqdoriga ega edi. Standart granulalar qafaning old devoriga osilgan metall panj konteynerida taqdim etildi; oziq-ovqat pelletasini aniqlash uchun uning og'irligini o'lchash uchun qafasdan chiqarildi. HPF bir qahva fincanında taklif etildi; stakanning dastasi kafesning old devorining metall panjasiga kiritilib devorga o'rnatildi.
Stress tartib-qoidasi
15 min uchun, HPF o'z ichiga olgan Xitoy qahva chashka kafesning old devoriga osilgan metall panj konteyneriga joylashtirildi. Bunday sharoitlarda, hayvon HPF ni qabul qilgan kubokni 5, 6, 13 va 14 kunlari dastlabki ikki tsikldan ko'rishga muvaffaq bo'ldi, HPFning o'zini ko'rishga, shuningdek uning hidini sezishga muvaffaq bo'ldi. Ushbu 15-min davrida sichqon HPFni olish uchun oldingi, tepa va magistrallarning takrorlangan harakatlari bilan shug'ullangan, ammo unga erisha olmagan.
Bu serum kortikosteron darajasida sezilarli darajada o'sishiga olib keladigan yumshoq stresli holat hosil qildi (Cifani va boshq, 2009). 15 daqiqadan so'ng chashka stress guruhlari sichqonlarining qafasiga joylashtirildi, shunda HPF ularga kirish imkoniyatiga ega bo'ldi.
Preparatni davolash
25 kunida HPFga kirishdan oldin aralashmalar yoki tegishli vositalar berildi. SB-649868 distillangan suvda 0.5% HPMC (A / A) ichida eritilib, gavaj tomonidan 1 va 3 mg / kg dozalarda buyurildi. Topiramat distillangan suvda 0.5% HPMC (A / A) ichida eritilib, gavaj tomonidan 60 mg / kg dozasida kiritilgan. JNJ-10397049 distillangan suvda 0.5% HPMC (w / v) ichida eritildi va intraperitoneal ravishda 1 va 3 mg / kg dozalarda kiritildi. GSK1059865 distillangan suvda 0.5% HPMC (A / A) ichida eritilib, gNUXX va 10 mg / kg dozalarda gavaj bilan buyuriladi. HPFga kirishdan oldin barcha dorilar yoki ularning vositasi 30 soat davomida buyurilgan.
4A eksperimenti: SB-649868 va Topiramatning ta'siri
BE ning OXR antagonistlarining rolini baholash uchun SB-649868 bo'lmagan betaraf OXR antagonisti BE modelimizda sinovdan o'tkazildi.
Hayvonlarning har biri 27 hayvonlarning to'rtta guruhiga bo'linib, tana vazniga va kundalik ovqatlanishiga mos keladigan: (1) cheklanmagan va stressga duch kelmagan (NR + NS) guruh; (2) cheklangan va stressga duch kelmagan (R + NS) guruh; (3) cheklanmagan va stressga uchragan (NR + S) guruh; va (4) cheklangan va stressga uchragan (R + S) guruh. Ushbu guruhlardan biriga tayinlanganidan keyin, kalamushlar ushbu guruhda ushbu tadqiqot davomida qolgan. Stressga duch kelgan sichqonlar stressga duch kelmagan guruhlardan farqli ravishda xonaga joylashtirilgan. Sichqoncha ketma-ket uch marta 8-kunlik sikllarga uchradi, so'ngra 25 (kun)1 stol):
- NR + NS guruhida chov bor edi ad libitum 4 kun davomida, 5 va 6 kunlari 2 soat uchun chow + HPF oldi; 7 va 8 kunlarida chov bor edi ad libitum; va 25 kuni ular stressga duch kelmagan;
- ikkinchi guruhda ChR va HPF kabi NR + NS bor edi, lekin test kuni (kun 25) stressga (NR + S) ta'sir ko'rsatdi;
- 66 va 4 kunlari 2 va 5 da uchinchi guruhda (R + NS) chun 6 kun uchun 7%, odatiy va HPF (8) dan taklif etildi; 25 kunida ularga stress tushmadi.
- R + S guruhi chn 66 kun uchun normal ichishning 4% bilan cheklanganligini, 2 va 5 kunlarida chow va HPF (6) ni taklif qilishdi va faqat 7 va 8 kunlarida chow qilishdi; va 25 kuni ular stressga duch kelishdi.
8-kunlik tsikli uch marta takrorlangan, ammo uchinchi davrda hayvonlarning HPF-ga taomlari yo'q edi.
25 kunida har bir guruh 27 kalamushlari uchta kichik guruhga bo'lingan va navbati bilan XFXNNXX, 649868 yoki 1 mg / kg bilan muolaja qilingan.
HPF iste'moli o'rtacha kkal / kg sindirgan ± SEM sifatida ifoda etildi; HPF suqishi kirish boshlanishidan keyin 15, 30, 60 va 120 daqiqalarda o'lchandi. Oziq-ovqat peletini iste'mol qilish faqat 120 daqiqada o'lchandi, chunki avvalgi tadqiqotlar natijalari shuni ko'rsatdiki, oziq-ovqat pelletlarini iste'mol qilish juda kichik va sinov vaqtida hayvonlarni bezovta qilmasligi kerak edi.
Ushbu eksperimental paradigma uchun mos yozuvlar kompleksi sifatida ishlatiladigan Topiramat (Cifani va boshq, 2009), xuddi shu kalamushlarda, SB-10 tajribasi tugaganidan so'ng 649868 kun ichida sinovdan o'tkazildi. Ushbu 108 hayvonlaridan 72 oldin tasvirlangan to'rt guruhga (har bir guruh uchun 18 hayvonlar) bo'lindi. Birinchi sinov oxirida bir kundan so'ng, bu guruhdagi kalamushlar qo'shimcha 8 kunlik tsiklni qabul qildilar: NR + NS va NR + S guruhlari 8 kun chow ad libitum, shuning uchun R + NS va R + S guruhlari 4 kun chowga 66% an'anaviy iste'mol qilish bilan cheklandi va keyin 4 kun chow ad libitum. Ushbu qo'shimcha davrda barcha guruhlar HPFga ega bo'lmadi. Ertasi kuni NR + S va R + S guruhlari stressga duch kelgan bo'lsa, NR + NS va R + NS guruhlari yo'q edi. Ushbu kunda HPMga kirishdan oldin topiramat (60 mg / kg) yoki uning vositasi gavaj 1 h bilan buyurilgan.
4B eksperimenti: JNJ-10397049 va GSK1059865 ning ta'siri
BE epizodlarini qisqartirishda ishtirok etuvchi OXRni tekshirish uchun tanlangan OX2R antagonisti, JNJ-10397049 va tanlangan OX1R antagonisti, GSK1059865, BE modelimizda test qilingan.
54 kalamushlaridan tashkil topgan ikkita guruhga (NR + NS va R + S) bo'lingan qo'shimcha 27 qizil kalamush 4A Tajribasi kabi bir xil eksperimental jarayonga taqdim etildi. Ushbu tajribada faqat NR + S va R + NS kalamushlari BE ko'rsatmaganligi sababli faqat ikkita kalamush guruh ishlatilgan. Sinov kuni (kun 25) 1 soatiga HPFga kirishdan oldin, kalamushlarni JNJ-10397049 (1 va 3 mg / kg) yoki uning vositasi bilan intraperitoneal davolash qilindi.
JNJ-10397049 sinovlaridan bir kun o'tib, xuddi shu guruhda GSK8 tomonidan davolash qilingan 10 (oldingi eksperimentda aytib o'tilgan) kuniga qo'shimcha 1059865 kunlik tsikl qabul qilindi. GSK1059865 (10 va 30 mg / kg) yoki uning transport vositasi HPFga kirishdan oldin gavaj 1 soat bilan kiritilgan.
Ma'lumotlarni tahlil qilish
Barcha ma'lumotlar o'rtacha ± SEM sifatida ifodalanadi va har bir qiymat afsonalarda ta'riflanganidek, guruh boshiga hayvonlar sonining o'rtacha qiymatini aks ettiradi. Ma'lumotlar ikki tomonlama ANOVA tomonidan eksperimental guruhlar yoki dori-darmonlar bilan taqqoslashlar va kuzatuv vaqtiga nisbatan taqqoslashlar bilan tahlil qilindi. Post-hoc taqqoslash Bonferroni testi yordamida amalga oshirildi. Statistik ahamiyatga ega P
Natijalar
1ni sinash: SB-649868, JNJ-10397049 va GSK1059865 ning rOX da antagonizmi1R va rOX2R
OXA (0.1 nM-10 μM)3H] IP-larning yig'indisiga bog'liq holda konsentratsiyaga asoslangan tarzda to'planishi50 7.79 ± 0.04 qiymati (n= 16) va 7.68 ± 0.04 (n= 16) rOX da1R va rOX2R, navbati bilan. ROXda1R, JNJ-10397049 (1mM-33mM; Shakl 1a) va GSK1059865 (0.3 nM-10 nM; Shakl 2a) OXA EC ning doza qaram o'ng tomonga siljishi bilan ajralmas antagonizatsiyani ishlab chiqdi50 va agonist maksimal javobning birgalikda pasayishi. Hisoblangan pKB qiymatlari 5.73 ± 0.16 (n= 3) va 8.77 ± 0.12 (n= 3) uchun JNJ-10397049 va GSK1059865. SB-649868 (0.1, 0.3, 0.6 va 1 nM) (Shakl 3a) OXA maksimal ta'sirini sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi, agonist EKning almashinuvisiz50. Bashoratli PIC50 qiymati 9.46 ± 0.02 (n= 3). ROXda2R JNJ-10397049 (10 nM-0.3 mM) (Shakl 1b) va GSK1059865 (0.1-3.3 μM) (Shakl 2b) OXA EC parallel o'ngga siljish bilan klassik surmaydigan profil yaratdi50 agonist maksimal javob tushkunligisiz. Shildning regressiya tahlili natijasida olingan qiyaliklar JNJ-1.17 va GSK95 uchun mos ravishda 0.92 (1.42% CL 0.86-95) va 0.71 (1.00% CL 10397049-1059865) ni tashkil etdi va ular statistik jihatdan biridan farq qilmadi (P> 0.05). Nishablarni biriga cheklash, pKB qiymatlari 8.49 (95% CL 8.34-8.63; n= 3) va 6.90 (95% CL 6.80-6.99; n= 3) uchun JNJ-10397049 va GSK1059865. SB-649868 (0.1-3.3 nM) (Shakl 3b) OXA EC ning doza qaram o'ng tomonga o'tishini keltirib chiqardi50, agonist maksimal javobning kamayishi bilan birga keladi. Materiallar va usularda ko'rsatilganidek, raqobatbardosh antagonizmni tahlil qilish uchun operatsion modelni qo'llash orqali, apKB 9.35 ± 0.15 qiymati (n= 3) hisoblab chiqilgan.
2 eksperimenti: Erkaklar va ayollar sichqonlaridagi pK ning aniqlanishi
Tajribali 3 kabi tajriba sharoitida erkak eritrotsitlardagi eritrotsitlarning pK belgilari tekshirildi va ular 2 stol.
Cmax 649868 mg / kg miqdorida SB-3 xNUMX ± NNNXX ng / ml va AUC 333 ± 52 ng*h / ml.
Cmax 10397049 mg / kg da JNJ-5 ning 14.2 ± 1.0 ng / ml va AUC 64 ± 4.3 ng*h / ml.
Cmax 1059865 mg / kg gacha bo'lgan GSK10 ning 366 ± NNNX ng / ml va AUC 70 ± 1290 ng*h / ml.
Sichqoncha jinsida pK ning belgilari bir xil eksperimental sharoitda, Experiment 4 kabi tekshirildi va ular 3 stol.
Cmax 649868 mg / kg miqdorida SB-3 xNUMX ± NNNXX ng / ml va AUC 572 ± 115 ng*h / ml.
Cmax 10397049 mg / kg da JNJ-10 ning 369 ± 97 ng / ml va AUC 457 ± 224 ng*h / ml.
Cmax 1059865 mg / kg gacha bo'lgan GSK10 ning 268 ± NNNX ng / ml va AUC 29 ± 768 ng*h / ml.
3ni sinash: SB-649868, JNJ-10397049 va GSK1059865 ning Rat Sleep Model-ga ta'siri
OXR antagonistlarining gipnozi profili ratning faol bosqichida 3-h davri mobaynida baholandi. Sichqonning yorug'lik qorong'i davrining CT 18 (CT 12 da yonib turadi) ro'yxatga olish fazasini boshlagan. CT 18 tarkibida aralashmalarning hipnotik ta'sirini baholash uchun maksimal oynaga ruxsat berish uchun maxsus tanlangan.
Ushbu eksperimental sharoitda ikki tomonlama OX1/ OX2R-antagonisti SB-649868 (gavaj tomonidan 3 va 10 mg / kg) uyqusizlikda mustahkam pasayishiga olib keldi (F (2, 21) = 22.9; P<0.01) va uxlash kechikishining pasayishi (F (2, 21) = 9.11; P<0.01) nazorat guruhi bilan taqqoslaganda. ANNOVA dan keyin Dunnett testi 3 va 10 mg / kg (PIkkala uyqu parametrlarida ham <0.01). Uyqu rejimini tahlil qilish NREM va REM uyqusining ikkala dozada ko'payishini ko'rsatadi (Jadval 4a).
Tanlangan OX2R antagonisti JNJ-10397049 (5 va 25 mg / kg, intraperitoneal) uyqusizlikning kamayishi natijasida aniqlangan (F (2, 14) = 18.8; P<0.01) va uyquning kechikishi (F (2, 14) = 4.8; P<0.05). ANNOVA dan keyin Dunnettning testi shuni ko'rsatdiki, pasayish 5 va 25 mg / kg (P<0.01 bedorlik uchun va P<0.05 uyquning kechikishi uchun). Ikkala dozada ham NREM uyqusining ko'payishi kuzatildi (P<0.01), ammo REM uyqusiga ta'sir ko'rsatilmagan (Jadval 4b).
Tanlangan OX1R antagonisti GSK1059865 (5 va 25 mg / kg, intraperitoneal) uyqusizlikni kamaytirish tendentsiyasini tug'dirdi (F (2, 14) = 3.27; P<0.05) va uyquning kechikishi (F (2, 20) = 1.73; P> 0.05). Uyqu rejimini tahlil qilish faqat NREM uyqusida o'sishni ko'rsatdi, eng yuqori sinovdan o'tgan dozada statistik ahamiyatga ega (P<0.05 ANOVA dan keyin Dunnett testi); REM uyqusida hech qanday ta'sir kuzatilmadi (Jadval 4c).
Sinov 4A. BE: SB-649868 va Topiramat ta'siri
ANOVA transport vositasidan keyingi to'rt guruh ichida 2-h HPF iste'molida sezilarli farqni aniqladi (F (3, 32) = 13.81; P<0.01). Ko'rsatilgandek Shakl 4, R + S guruhida HPF qabul qilishni boshqarish vositasi (NR + NS) guruhidan sezilarli darajada yuqori edi. R + S kalamushlarida HPFning iste'moli birinchi 15 daqiqada ruxsat etilgan edi; NR + S guruxining HPF iste'mol qilish nazorati (NR + NS) dan sezilarli darajada farq qilmadi, bu esa stressni BDga indikatsiya qilish uchun etarli emasligini ko'rsatdi. Bundan tashqari, R + NS guruhining HPF iste'moli nazorat guruhlari (NR + NS) dan sezilarli darajada farq qilmadi, bu oziq-ovqat mahsulotlarini taqiqlash sikllarining BEni indirebilmemesi uchun etarli emasligini ko'rsatdi. Shu bois, xun va stress o'rtasidagi noyob shovqin sabab bo'lishi mumkin.
Oddiy oziq-ovqat pelletlarini iste'mol qilish juda kichik edi (3-testda umumiy kaloriyani qabul qilishning 4-2% gacha) va bu oziq-ovqat taqiqlashidan, stressdan yoki har ikkala kombinatsiyadan ta'sirlanmadi.
Ko'rsatilganidek Shakl 4, SB-649868 R + S guruhida HPF iste'molini sezilarli darajada kamaytirdi (F (2, 24) = 18.63; P<0.01), ammo boshqa guruhlarda emas: NR + NS (F (2, 24) = 0.91; P> 0.05); R + NS (F (2, 24) = 0.16; P> 0.05); NR + S (F (2, 24) = 1.1; P> 0.05). Post-hoc RN S guruhidagi SB-649868 ning 3 mg / kg ning eng yuqori dozasiga javoban barcha vaqt nuqtalarida statistik jihatdan ahamiyatli ekanligini aniqladi. R + S guruhida 1 mg / kg dozasi miqdori statistik jihatdan ahamiyatga ega emasligini ko'rsatdi.
Topiramat testida 2-h HPF iste'molida (F (3, 32) = 3.93; P<0.01) transport vositasini boshqarishdan keyin turli guruhlarning. Topiramat 60 mg / kg selektivlikda qo'llaniladi, HPF iste'molini kamaytiradi (F (1, 16) = 6.57; PR + S guruhida (<0.01) (Shakl 5), lekin NR + NS, NR + S va R + NS guruhlarida emas. NR + S va R + NS guruhlari ma'lumotlari ko'rsatilmagan.
4B eksperimenti. BE: JNJ-10397049 va GSK1059865 ning ta'siri
Oldingi tajribaga kelsak, ANOVA R + S guruhi HPF iste'molining sezilarli o'sishini namoyish etganligini tasdiqladi (F (1, 16) = 16.17; P<0.01). JNJ-10397049 NR + NS guruhida ham ovqatlanishga ta'sir qilmadi (F (2, 26) = 0.23; P> 0.05) yoki R + S guruhida (F (2, 24) = 0.49; P> 0.05) (Shakl 6a).
Olingan natijalar OX ni ko'rsatadi2R antagonizmi ovqatlanish xatti-ta'siriga ta'sir qilmadi. Shunday qilib, SB-649868 bilan ilgari kuzatilgan ta'siri ehtimol OX orqali amalga oshirildi1R mexanizmlari. Ushbu xulosani tasdiqlash uchun tanlangan OX1R antagonist GSK1059865 (10 va 30 mg / kg) sinovdan o'tkazildi. ANOVA avtomobillarni davolashda (F (1, 16) = 17.1; PR + S guruhidagi BE ta'sirini tasdiqlovchi <0.01). GSK1059865 (10 va 30 mg / kg dozalarda) NR + NS guruhida ovqatlanishga ta'sir qilmadi (F (2, 24) = 0.10; P> 0.05). R + S guruhida ANOVA sezilarli ta'sir ko'rsatdi (F (2, 23) = 4.20, P<0.05) (Shakl 6b). Post-hoc GSK1059865 ning R + S guruhidagi 10 va 30 mg / kg dozalarda ta'siri XFNga erkin kirishdan keyin 15, 30 va 60 minutlarda statistik jihatdan ahamiyatli ekanligini aniqladi.
Munozara
Katta hajmdagi dalillar, ovqatlanish, stress va salbiy ta'sir ko'rsatuvchi davlatlarning BED yoki bulimiya nervoza kasalligiga chalingan bemorlarda BE ning tetikleyicilerini anglatishini ko'rsatadi (Vardle va boshq, 2000; Freeman va Gil, 2004). Haqiqatan ham, ochlikning o'ziga xos stressi va salbiy ta'sir doirasi yo'q bo'lganda BE paydo bo'lishiga etarli bo'lmasa-da, dieting davrlari yigitlarning tarixida keng tarqalganPolivy va boshq, 1994; suvlar va boshq, 2001). Aniq dalillar, ovqatlanish va stress o'rtasidagi noyob shovqin tufayli yuzaga kelishi mumkinligini ko'rsatadi; Shunday qilib, ekologik stress va uslubiy oziq-ovqat cheklovlari tarixi uning yog'ingarchilik va parvarishlash uchun javobgar bo'lishi mumkin (Stice va boshq, 2001; Korner va boshq, 2001; Volf va boshq, 2000). Shunga mos ravishda, takrorlanadigan oziq-ovqat cheklovlari doimiy ravishda stressga nisbatan ortiqcha ovlashning eng kuchli belgisi hisoblanadi (Vardle va boshq, 2000).
Diyetani va stressni birlashtirish, shuningdek preklinik modelimizda BEning rivojlanishida ham muhim rol o'ynaydi. Model tomonidan ishlab chiqilgan Cifani va boshq (2009)Yo-yo dietasi va HPFga chidamli ta'sir ko'rsatishi mumkin. Ushbu modelda ayollar sichqonlari takroriy takrorlash davriga va hayvonlarning HPFga kirish imkoniyatiga ega bo'lmasliklari bilan ifodalangan stressli jarayonga ta'sir ko'rsatadi.
Kirish qismida ta'kidlanganidek, OX mexanizmlari ham homeostatik, ham mukofotga asoslangan oziqlantirishni nazorat qilishda, shuningdek, giyohvandlikka qarshi kurashning motivatsiyasi (Bonci va Borgland, 2009). Giyohvand moddalarni iste'mol qilishni rag'batlantiradigan va kuchaytiradigan nerv tizimlarining oziq-ovqat qidirish va iste'mol qilish bilan bog'liq xatti-harakatlariGearhardt va boshq, 2011b), ushbu ish OXR antagonistinin BE epizodlarını blokirovka qilish va OX1 va OX2 BE epizodlarini nazorat qilish mexanizmlari.
Shu sababli, adabiyotda uch xil moddalar, turli seçiciliğe ega ekanligi haqida xabar berilgan vs OX1 va OX2 inson retseptorlari sinovdan o'tkazildi: ikkilangan OX1/ OX2R antagonisti (SB-649868), tanlangan OX2R antagonisti (JNJ-10397049) va selektiv OX1R antagonisti (GSK1059865). Iqtisodiy jihatdan tegishli dozalardan foydalanish uchun uch OXR antagonisti avval baholandi in vitro rat rekombinat OX ichida1R va OX2R ta'sirini aniqlash va ularning hayvon turlarida ularning selektivligini tasdiqlash. Turli xil OX1/ OX2R seçiciliği sıçanlarda [3H] inositol assayasi.
Uyquni qo'llab-quvvatlash va o'rganish uchun PK ning qon ta'sirini baholash uchun erkaklar va ayollarning kalamushlarida PK tarkiblari tahlil qilindi, chunki ular uyquda foydalaniladigan jinsiy aloqa va tajribalar bo'lishi kerak edi.
Keyinchalik, uyqu sichqonchani modelida gipnoz ta'sirini keltirib chiqaradigan dozalar aniqlandi. Nihoyat, aralashmalar BE modelida belgilangan dozalarda sinovdan o'tkazildi.
OX1R va OX2R antagonistleri, adabiyotda uyqu nazorati ostida ishtirok etishi, ayniqsa, hipnotik oqibatlariDi Fabio va boshq, 2011; Gozzi va boshq, 2011; Dugovich va boshq, 2009). Erkak kalamushlarda preklinik hipnotik uyqu modelida olingan natijalar ikki tomonlama OXni ko'rsatdi1/ OX2R antagonisti, SB-649868, 3 mg / kg da statistik jihatdan ahamiyatli ta'sirga erishish uchun ham uyquni uyg'otish va ushlab turish qobiliyatiga ega bo'lgan kuchli gipnoz ta'sirini keltirib chiqardi. SB-649868ga o'xshash, OX2R antagonisti JNJ-10397049 5 mg / kg da uyg'ongan vaqtni sezilarli darajada pasayishi bilan yaxshi hipnotik ta'sir ko'rsatdi. Aksincha, OX1R antagonisti GSK1059865 uyquni uyg'otish va ushlab turish uchun juda kambag'al hipnotik qobiliyatni ko'rsatdi. Bu topilmalar OX ni nazarda tutuvchi boshqa hisobotlarga muvofiqdir2R OX ga qaraganda muhimroq bo'lishi mumkin1OX ta'sirini uyquga vositachilik qilishda RSakurai, 2007; Brisbare-Roch va boshq, 2007; Malherbe va boshq, 2009; Dugovich va boshq, 2009; Di Fabio va boshq, 2011).
SB-649868, stress va oziq-ovqat taqiqlashning to'rt xil sharoitida sinab ko'rilgan (NR + NS, R + NS, NR + S, R + S) HPF iste'molini faqat R + S guruhida kamaytirishga muvaffaq bo'ldi. 3 mg / kg bo'lsa, SB-649868 topiramat bilan kuzatilganiga o'xshash ta'sir ko'rsatdi. Topiramat bilan bo'lgani kabi, SB-649868 oziq-ovqat taqiqlash va stressning boshqa sharoitlarida HPF iste'molini o'zgartirmagan.
OX2R antagonisti, JNJ-10397049, xuddi shu sharoitda sinab ko'rilgan, barcha to'rtta sinov sharoitida HPF iste'moliga ta'sir ko'rsatmadi.
Ushbu natijalar OX ni aniq ko'rsatib beradi1R BE qismlarini nazorat qilishda ishtirok etadi va OX ning potentsial rolini taklif qiladi1R antagonistlari stressni va cheklangan dietadan kelib chiqadigan BE bo'linishini yo'q qilish uchun foydalanadilar. Ushbu farazni tekshirish uchun tanlangan OX1R antagonist GSK1059865 cheklangan va urg'ochi hayvonlarda baholandi. Olingan natijalar OXni tasdiqladi1R antagonistlari R + S kalamushlarida HPF qabul qilinishining o'sishini inhibe qildilar (NR + NS).
JNJ-10397049 ta'sirining etishmasligi BE modeliga kiritilgan hayvonlarning etarli darajada aralashmasligiga bog'liq emas. JNJ-10397049 ning PK baholashi jinsiy farqni ko'rsatdi, bu ayollarda JNJ-10397049 (10 mg / kg) dozasida erkak sichqonlarga nisbatan ko'proq ta'sir ko'rindi. Bashoratli AUC qiymatlari 64 ng edi*erkak sıçanlarda h / ml vs 457 ng*qizil kalamushlarda (taxminan etti marta yuqori) h / ml. Shuning uchun, 1 va 3 mg / kg JNJ-10397049dagi BE modelidagi hayvonlarning ta'sir qilishlari 5 va 25 mg / kg da uyqu holatida erishilgan natijalardan ancha yuqori bo'lgan. Boshqa tomondan, SB-649868 va GSK1059865 ning har ikkalasida ham jinsiy farqlar kuzatilmadi va erkak va urg'ochi kalamushlarda ikkita birikma ta'siriga duchor bo'ldi.
Kirishda ta'kidlanganidek, stress stressning asosiy belgilari hisoblanadi. O'tgan o'n yil mobaynida OX peptidlari yuqori darajadagi vaznli holatlarda, shu jumladan stressda, OXerjik nörotransmisyonun ancha yuqori bo'lgan stavkalari bilan bog'liq bo'lgan rollarni qo'llab-quvvatlovchi bir necha ma'lumotlar to'plami ishlab chiqarilgan. Perinatal-dorsomedial hipotalamustagi OX neyronlari stressni faollashishgaXarris va Aston-Jones, 2006, ko'rib chiqish uchun qarang Koob, 2008). Ehtimol, ushbu hipotalamik mintaqadagi OXA gipotalamusning paraventrikulyar yadrosida va amigdala markaziy yadroida CRF-expressing neyronlarni faollashtiradi (ehtimol,Sakamoto va boshq, 2004). Shunga ko'ra, OX1R antagonistlari farmakologik stressor yohimbin (indikator) tomonidan uyg'unlashtirilgan o'rganish va sukroz izlanishini qayta tiklashga to'sqinlik qiladiRichards va boshq, 2008) va OXA kokainni qidirish harakatlarini qaytadan tiklaydi (Boutrel va boshq, 2005). Yaqinda, Kuwaki (2011) OX tizimi avtonom funktsiyalarni va hissiy xatti-harakatlarni nazorat qiluvchi neyronli davrlarning muhim modulyatorlaridan biri ekanligini aniqladi. Avvalgi topilmalar Johnson va boshq (2010) tanlangan OX ni ko'rsatdi1R antagonisti SB334867 xavotirga o'xshash xatti-harakatni zaiflashtirdi va susayib, natriy laktat chaqiruvidan kelib chiqadigan lokomoziya, yurak tezligi va qon bosimining ko'tarilishini oshirdi.
Bir nechta tadkikotlar bulimiya nervoza va BED kasalliklarida o'zgaruvchan striatal dopamin (DA)Bello va Hajnal, 2010; Chig'anoq va boshq, 2011; Wang va boshq, 2011). Hoebel va uning hamkasblari tomonidan olib borilgan tadqiqotlar (sharh uchun qarang Avena va Bocarsly, 2011), Striatal ULARNING ajratish va retseptorlari ulashishda, xuddi shunday suiiste'mol dori-darmonlarga javoban ko'rilganlarga o'xshash o'zgarishlarni aniqladilar. LHda ishlab chiqarilgan neyropeptidlar VTA-DA va striatal neyronlarning faoliyatini o'zgartirishi mumkin. OX o'z ichiga olgan neyronlar loyihasi LH dan VXAga qadar bo'lgan1R mesolimbik DA ning uzatilishini tartibga solishda asosiy rol o'ynaydi va turli xil giyohvand moddalarni iste'mol qilish va oziq-ovqat mahsulotlariniCason va boshq, 2010; Uramura va boshq, 2001; Zheng va boshq, 2007). Bundan tashqari, BE epizodlari HPF uchun mukofot va mustahkamlash jarayonlariga aniq ta'sir orqali nazorat qilinishi mumkin. Shu munosabat bilan, LHdagi OX neyronlari mukofotni faollashtirishga vositachilik qilish uchun taklif qilinganligini e'tiborga olish qiziqarli (sharh uchun Koob, 2008). Shunday qilib, LHdagi OX neyronlari oziq-ovqat yoki giyohvandlik kabi narsalar bilan bog'liq bo'lgan narsalar bilan faollashtirilgan va LH-da OX neyronlarining rag'batlantirilishi kalamushlarni qidirishda (masalan,Xarris va boshq, 2005).
Guruhimiz yaqinda OXning preklinik MRG yondashuvi orqali ko'rsatdi1OX emas, balki R2R Mesolimbik miya mintaqasini va insula kortikal qismini modulyatsiyalash jarayoniga daxldor bo'lgan hududlarniGozzi va boshq, 2011). Ushbu ma'lumotlar OX ning oldingi natijalarini tasdiqlaydi va kengaytiradi1R mukofotini qayta ishlash va giyohvand moddalarni qidirish harakatlarining (masalan,Boutrel va boshq, 2005; Lawrens va boshq, 2006; Hollander va boshq, 2008; Smith va boshq, 2010). Shunday qilib, OX tomonidan chaqirilgan BE ta'siriga qarshi ta'sirni baholash uchun keyingi ishni amalga oshirish kerak bo'ladi1R antagonistlari ularning stress yoki mukofot mexanizmlariga ta'siri bilan bog'liq.
Shunday qilib, bu ishda olingan natijalar, OX uchun turli xil seçiciliğe ega bo'lgan uch OXR antagonisti ishlatilgan1R vs OX2R OXRning BE epizodlari va uyquni modulyatsiya qilishda turli xil rolini aniq ko'rsatdi. Bizning ma'lumotlar OX ning asosiy rolini tasdiqladi2Uyqu rejimida R mexanizmlari. Bundan tashqari, ular OXni birinchi marta ko'rsatishadi1R mexanizmlari BE epizodlarini boshqarishda katta rol o'ynaydi. Bu topilmalar OXni aniqlashga qaratilgan1R be-bog'liq bozuklukların davolashda qiziqarli bo'lgan yangi bir farmakolojik yondashuv bo'lishi mumkin.
Manbalar
- Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi. Ruhiy kasalliklar diagnostikasi va statistika qo'llanma, IV-TR. Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi: Vashington, DC; 2000.
- Appolinario JK, Godoy-Matos A, Fontenelle LF, Carraro L, Cabral M, Vieira A va boshq. Chetga yuqadigan kasallikdagi obez bemorlarda sibutraminning ochiq-yorlig'i. J Clin Psixiatriya. 2000; 63: 8-30. [PubMed]
- Arunlakshana O, Schild HO. Giyohvand moddalar antagonistlaridan ayrim miqdorda foydalanish. Br J Pharmacol Chemother. 1959; 14: 48-58. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Avena NM, Bocarsly ME. 2011 Egulik kasalliklarida miya mukofot tizimlarini tartibga solish: yuqumli hayvonlarning hayvon modellaridan olingan neyroximyoviy ma'lumotlar, bulimiya nervoza va anoreksiya nervoza. Neuropharmacologe-pub nashri 27 Noyabr 2011dan oldin. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Shakar giyohvandlik uchun dalillar: intervalgacha, ortiqcha shakarni iste'mol qilishning qiziqish va neyrokimyoviy ta'siri. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Bello NT, Hajnal A. Dopamin va ovqatlanish bilan shug'ullanadigan xatti-harakatlar. Farmakol Bioichem Behav. 2010; 97: 25-33. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Bonci A, Borgland S. Mezolimbik tizimda dori-odatiy sinaptik plastisiyani shakllantirishda orexin / hipokretin va CRF ning roli. Neyrofarmakologiya. 2009; 56: 107-111. [PubMed]
- Borgland SL, Taha SA, Sharti F, Fields HL, Bonci A, Otaxin A VTA tarkibida kokainga sinaptik plastisite va xulq-atvori sezgirligi uchun juda muhimdir. Neyron. 2006; 49: 589-601. [PubMed]
- Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Marko A, Koob GF va boshq. Kokainga mo'ljallangan xatti-harakatni tiklashda vositachilik qilishda gipokretinning ahamiyati. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2005; 102: 19168-19173. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Brandish pe, Hill LA, Zheng V, Scolnick EM. Hujayra ekstraktlarida inositol fosfatlarning sintilatsiya yaqinlik tahlili: G-protein bilan bog'langan retseptorlarning aktivlashuvining yuqori o'tkazuvchanligini o'lchash. Anal Biochem. 2003; 313: 311-318. [PubMed]
- Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, Flores S va boshq. Sichqoncha, it va odamlarda orexin tizimiga yo'naltirilgan holda uyquni ilgari surish. Nat Med. 2007; 13: 50-155. [PubMed]
- Broft AI, Berner LA, Martinez D, Walsh BT. Bulimiya nervoza va striatal dopaminning buzilishi uchun dalillar: kontseptual tekshiruv. Fiziol Behav. 2011; 104: 122-127. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Carter WP, Hudson JI, Lalonde JK, Pindyck L, Mcelroy SL, Papa HG., Jr. Binge ovqatlanish kasalliklarini farmakologik davolash. Int J Eat Disord. 2003; 34 (Qo'shimcha: S74-S88. [PubMed]
- Sason AM, Smit RJ, Tamsili-Fahadan P., Moorman D.D., Sartor GC, Aston-Jones G. Gomokarni / hypocretinni mukofotlash va o'ziga qaramlikdagi o'rni: semirib ketish oqibatlari. Fiziol Behav. 2010; 100: 419-428. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Chemelli RM, Villi JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C va boshq. Orexin knockout sichqonlarida Narcolepsy: uyquni tartibga solishning molekulyar genetikasi. Hujayra. 1999; 98: 437-451. [PubMed]
- Cifani C, Polidori S, Melotto S, Ciccocioppo R, Massi Ma. Yo-yo dieting va oziq-ovqat bilan bog'liq stressli ta'sir qilish natijasida kelib chiqqan binge-ovqatning preklinik modeli: sibutramin, fluoxetin, topiramat va midazolamning ta'siri. Psixofarmakologiya. 2009; 204: 113-125. [PubMed]
- Corwin R, Avena NM, Boggiano MM. His-tuyg'u va mukofot. Fiziol Behav. 2011; 104: 87-97. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Crowther JH, Sanftner J, Bonifazi DZ, Shepherd KL. Kunlik ovqatlanishdagi kundalik muammolarning o'rni. Int J Eat Disord. 2001; 29: 449-454. [PubMed]
- ham Lecea L, Kilduff vagon, Peyron C, Gao X, Foye pe, Danielson pe, va boshq. Hipokatalin: hipotalamusga xos peptidlar, neyroexekitoriya faoliyati bilan. Proc Natl Acad Sci AQSh. 1998; 95: 322-327. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Devlin MJ, Yanovski SZ, Wilson GT. Semirib ketish: aqliy sog'liq sohasidagi mutaxassislarning bilishi kerak bo'lgan narsa. Am J Psixiatriya. 2000; 157: 854-866. [PubMed]
- Di Fabio R, Pellacani A, Faedo S, Roth A, Piccoli L, Gerrard R va boshq. Uyqu buzilishlarini davolashda foydali bo'lgan yangi ikki tomonlama ornek 1 va orexin 2 retseptorlari antagonistining kashfiyot jarayoni va farmakologik xarakteristikasi. Biorg Mid Chem Lett. 2011; 21: 5562-5567. [PubMed]
- Dugovic S, Shelton JE, Aluisio Le, Fraser IC, Jiang X, Sutton SW va boshq. Orexin-1 retseptorlari blokadasi sichqonchani orexin-2 retseptorlari antagonizmi bilan uyg'otdi. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330: 142-151. [PubMed]
- Fassino S, Leombruni R, Piero A, Abbate-Daga G, Giacomo Rovera G. Mood, ovqatlanish xulq-atvori va g'azabni semiz ovqatlanish kasalligi bilan og'rigan va bo'lmagan ayollar. J Psychosom quduq sohiblari. 2003; 54: 559-566. [PubMed]
- Foulds Mathes V, Brownley KA, Mo X, Bulik CM. Binge ovqatlanish biologiyasi. Tuyadi. 2009; 52: 545-553. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Freeman LM, Gil KM. Kundalik stress, bardavomlik va ovqatlanishni cheklash. Int J Eat Disord. 2004; 36: 204-212. [PubMed]
- Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell K.D. Oziq-ovqat giyohvandligi: giyohvandlikning tashxis mezonlarini o'rganish. J. Addict med. 2011a; 3: 1-7. [PubMed]
- Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stitch E, Corbin WR, Brownell K.D. Oziq-ovqatning narkologik munosabatlari. Arch Gen Psychiatry. 2011b; 68: 808-816. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Gold MS, Frost-Pineda K, Jacobs WS. Ovqatlanish, ovqatlanish va eb-ichish buzilishi. Psixiatr Ann. 2003; 33: 112-116.
- Gozzi A, Turrin G, Piccoli L, Massagrande M, Amantini D, Antolini M va boshq. Funktsional magnit-rezonans tomografiya orexin-1 va orexin-2 retseptorlari antagonistlarining ta'siri uchun turli neyro substratlarni aniqlaydi. PLoS One. 2011; 6: e16406. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Grucza RA, Przybeck TR, Cloninger CR. Jamoa namunasi bilan ovqatlanishning buzilishi buzilishining tarqalishi va o'zaro bog'liqligi. Compr Psixiatriya. 2007; 48: 124-131. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Harris GC, Aston-Jones G. Arousal va mukofot: orexin funktsiyasidagi ikkiyoqlama. Trends Neurosci. 2006; 29: 571-577. [PubMed]
- Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Xarajatlarni izlashda lateral hipotalamik yokieksin neyronlari uchun rol. Tabiat. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
- Haynes AC, Jekson B, Chapman H, Tadayyon M, Johns A, Porter RA va boshq. Selektiv orexin-1 retseptorlari antagonisti erkaklar va ayollarning kalamushlarida oziq-ovqat iste'molini pasaytiradi. Regul Pept. 2000; 96: 45-51. [PubMed]
- Xit AC. Binge ovqat va bulimiya: genetik epidemiologik tadqiqotlar orqali etiologiya va patofizyologiyaga potentsial tushunchalar. Biol psixiatriyasi. 1998; 44: 1208-1209. [PubMed]
- Hoebel B.G. Oziq-ovqat va preparatlarni mukofotlashda miya nörotransmiteri. Am J Clin Nutr. 1985; 42 (Qo'shimcha: 1133-1150. [PubMed]
- Hollander JA, Lu Q, Kameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ. Insular gipokretin transkripsiyasi nikotin mukofotini tartibga soladi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2008; 105: 19480-19485. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Hudson JI, Xiripi E, Papa XG, Jr, Kessler RC. Oziq-ovqat kasalliklarining tarqalganligi va o'zaro bog'liqligini o'rganish. Biol psixiatriyasi. 2007; 61: 348-358. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Teylor WC, Burau K va boshq. Qayta oziq-ovqat iste'moli: klassik modda foydalanish buzilishi. Med Hipotezlari. 2009; 72: 518-526. [PubMed]
- Kenakin T, Jenkinson S, Watson S. Aniqlanmagan antagonistlar ta'sirining molekulyar mexanizmi va ta'sirini aniqlash. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 319: 710-723. [PubMed]
- Kenny PJ. Obezlik va giyohvandlikda umumiy hujayrali va molekulyar mexanizmlar. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 638-651. [PubMed]
- Koob GF. Narkomaniyadagi miya shikastlanishi tizimining o'rni. Neyron. 2008; 59: 11-34. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Kuwaki T. Orexin, otonomik vazifalarga hissiy stressni bog'laydi. Auton Neurosci. 2011; 161: 20-27. [PubMed]
- Javaras KN, Papa HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM va boshq. Psixiatriya va tibbiy kasalliklarga chalingan ovqatlanish bilan bog'liq kasalliklarning birgalikda paydo bo'lishi. J Clin Psixiatriya. 2008; 269: 266-273. [PubMed]
- Johnson PL, Truitt Vt, Fitz SD, Minick pe, Dietrich A, Sanghani S va boshq. Xavotirlardan tashvishga tushish uchun muhim rol. Nat Med. 2010; 16: 111-115. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Jonson PM, Kenny PJ. Dopamin D2 retseptorlari odat bo'yicha shunga o'xshash mukofot disfunktsiyasida va obez ratlarda majburiy ovqatlanishda. Nat Neurosci. 2010; 13: 635-641. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Jupp B, Krivdic B, Krstew E, Lawrence AJ. Orexin1 retseptorlari antagonisti SB-334867 kalamushlarda alkogol va sukrozning motivatsion xususiyatlarini ajratadi. Brain Res. 2011; 1391: 54-59. [PubMed]
- Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. Oreksin tizimi kalamushlarda spirtli ichimliklarni qidirishni tartibga soladi. Br J Pharmacol. 2006; 148: 752-759. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Lu XY, Bagnol D, Burke S, Akil H, Watson SJ. O1 va OX2 oreksin / hipokretin retseptorlari messenjeri RNKning ro'za tutish vaqtida differentsial taqsimlanishi va boshqarilishi. Horm Behav. 2000; 37: 335-344. [PubMed]
- Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Bormekanstni, ikkilik orexin 1 retseptorlari (OX1) / orexin 2 retseptorlari (OX2) antagonistlarining biokimyoviy va elektrofizyologik xarakteristikasi: tanlangan OX1 va OX2 antagonistlari bilan taqqoslash. Mol Pharmacol. 2009; 76: 618-631. [PubMed]
- Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee Idoralar, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M va boshq. Sichqoncha miyasida ornosin retseptorlari 1 va 2ning differentsial ifodasi. J Comp neurol. 2001; 435: 6-25. [PubMed]
- Martin-Fardon R., Zorrilla E.P., Ciccocioppo R. Vayss F. Miya ichi stressini va giyohvandlik tizimida giyohvand moddalarni in'ektsiyalashni nazorat qilishning roli: kortikotropinni chiqaruvchi omil, nikoseptin / orphanin FQ va orexin / gipokretin. Brain Res. 2010; 1314: 145-161. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- McAtee LC, Sutton SW, Rudolph ULARNING, Li X, Aluisio Le, Phuong VK, va boshq. 4-fenil- [1,3] dioksanlar o'rnini olgan yangi: kuchli va tanlanadigan orexin retseptorlari 2 (OX2R) antagonistlari. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14: 4225-4229. [PubMed]
- McElroy SL, Guerdjikova A.I., Martens B, Kek PE, Jr, Papa HG, Hudson JI. Ovqatlanish kasalliklarini davolashda antiepileptik dorilarning ahamiyati. CNS preparatlari. 2009; 23: 139-156. [PubMed]
- McElroy SL, Hudson JI, Capece JA, Beyers K, Fisher AC, Rosenthal NR. Semirib ketish bilan bog'liq semiz ovqatlanish kasalligini davolash uchun Topiramat: platsebo nazorat ostida ish. Biol psixiatriyasi. 2007; 61: 1039-1048. [PubMed]
- Nair SG, Golden SA, Shaham Y. 1 retseptorlari antagonisti SB 334867 ning yuqori yog 'bilan oziq-ovqat mahsulotlarini o'z-o'zini boshqarish va kalamushlarda oziq-ovqat izlashni tiklashiga ta'sir qilishi. Br J Pharmacol. 2008; 154: 406-416. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Pelchat ML, Jonson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. FMRIda oziq-ovqat iste'molini faollashtirish. Neuroimage. 2004; 23: 1486-1493. [PubMed]
- Perello M, Sakata I, Birnbaum S, Chuang JK, Osborne-Lawrence S, Rovinski SA va boshq. Grelin yuqori yog 'dietasining qiymatini orexinga bog'liq holda oshiradi. Biol Psych. 2010; 67: 880-886. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Polivy J, Zeitlin SB, Herman CP, Beal AL. Oziq-ovqat taqiqlash va ovqatni yuqtirish: sobiq harbiy asirni o'rganish. J Abnorm Psychol. 1994; 103: 409-411. [PubMed]
- K.D., Braggio S. ni o'qing. Ekspertga qarshi dori Metab Toksikol. 2010; 6: 337-344. [PubMed]
- Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A va boshq. Oreksin-1 / gipokretin-1 retseptorlarining inhibisyoni uzoq-Evans kalamushlarida yohimbinga bog'liq bo'lgan etanolni va sukroz izlanishini tiklashga to'sqinlik qiladi. Psixofarmakologiya. 2008; 199: 109-117. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Rodgers RJ, Halford JC, Nunes de Souza RL, Canto de Souza OL, Piper shahar, Arch JR va boshq. SB-334867, selektiv oreksin-1 retseptorlari antagonisti, yurak xurujini yaxshilaydi va kalamushlarda A-A ning hiperfagik ta'sirini bloklaydi. Eur J Neurosci. 2001; 13: 1444-1452. [PubMed]
- Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. O'rtacha qo'llaniladigan orexin-A gipotalamaviy paraventrikulyar yadroda va nervlarning markaziy amigdaloid yadrosida neyronlarni o'z ichiga olgan kortikotropinni chiqaruvchi omilni faollashtiradi: markaziy orksinlarning stress bilan faollashtirilgan markaziy CRF neyronlariga ta'siri. Reg Pept. 2004; 118: 183-191. [PubMed]
- Sakuray T. Oreksin neyron plyus (hipokretin): uyqu va uyg'unlikni saqlab qolish. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 171-181. [PubMed]
- Sakurai T, Amemiya A, Ishiy M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka X va boshq. Oreksinlar va orexin retseptorlari: gepotalamik neuropeptidlar va oziqlantirish xatti-harakatini tartibga soluvchi G protein bilan bog'langan retseptorlari. Hujayra. 1998; 92: 573-585. [PubMed]
- Sharf R, Sarxon M, Brayton Idoralar, Guarnieri DJ, Teylor JR, DiLeone RJ. Orexin signalizatsiyasi OX1R orqali oziq-ovqatni mustahkamlash uchun javob beradi. Biol psixiatriyasi. 2010; 67: 753-760. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Shoblock JR, Welty N, Aluisio L, Fraser I, Motley ST, Morton K va boshq. Oreksin-2 retseptorlari selektiv blokadasi etanolni o'z-o'zini boshqarish, joy tanlash va qayta tiklashni kamaytiradi. Psixofarmakologiya. 2011; 215: 191-203. [PubMed]
- Smit RJ, Tamsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / gipokretin kontekstga asoslangan kokainga mo'ljallangan. Neyrofarmakologiya. 2010; 58: 179-184. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Stice E, Agras WS, Telch FC, Halmiy KA, Mitchell JE, Wilson T. Diet va salbiy ta'sir doirasi bo'ylab ovqatlanish tartibsiz ayollarni subtiplash. Int J Eat Disord. 2001; 30: 11-27. [PubMed]
- Trivedi P, Yu H, MacNeil DJ, Van der Ploeg LH, Guan XM. Sichqon miyasida mRNA ning orexin retseptorlari tarqalishi. FEBS Lett. 1998; 438: 71-75. [PubMed]
- Uramura K, Funahashi X, Muroya S, Shioda S, Takigawa M, Yada T. Orexin-a fosfolipaza C va protein kinaz C bilan bog'langan Ca2+ ventral tegmental hududining dopamin neyronlarida signal berish. NeuroReport. 2001; 12: 1885-1889. [PubMed]
- Volkow ND, donishmand RA. Giyohvandlik bizni semirishni qanday tushunishimizga yordam beradi. Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
- Yager J. Binge ovqatlanish buzilishi: yaxshi davolanishni izlash. Am J Psixiatriya. 2008; 165: 4-6. [PubMed]
- Yanovski SZ. 2003-da shishgan ovqatlanish buzilishi va obezlik: ovqatlanish buzilishi obezlik epidemiyasiga ijobiy ta'sir ko'rsatishi mumkin. Int J Eat Disord. 2003; 34 (Qo'shimcha: S117-S120. [PubMed]
- Walsh BT, Devlin MJ. Ovqatlanish kasalliklari: taraqqiyot va muammolar. Ilmiy. 1998; 280: 1387-1390. [PubMed]
- Vang GJ, Geliebter A, Volkow SH, Telang FW, Logan J, Jayne MC va boshq. Kichkintoy ovqatlanish kasalligi paytida oziq-ovqatni stimulyatsiya qilishda striatal dopaminning kengayishi. Semirib ketish. 2011; 19: 1601-1608. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Vardle J, Steptoe A, Oliver G, Lipsey Z. Stress, ovqatlanishni taqiqlash va oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish. J Psychosom quduq sohiblari. 2000; 48: 195-202. [PubMed]
- Vaters A, Hill A, Waller G. Bulimiya nervoza bilan og'rigan ayollar guruhida ichki va tashqi antepedentlar. Int J Eat Disord. 2001; 29: 17-22. [PubMed]
- Wilfley, ShU, Crow SJ, Hudson JI, Mitchell JE, Berkowitz RI, Blakesley V va boshq. Sibutramin ovqatlanish buzilishi tadqiqot guruhi. Sibutraminning o'mrovli ovqatlanish kasalliklarini davolash uchun samarasi: randomizatsiyalangan ko'p markazli platsebo-nazorat ostida ikki marta ko'r sintez. Am J Psixiatriya. 2008; 165: 51-58. [PubMed]
- Villi JT, Chemelli RM, Sinton CM, Yanagisawa M. Ovqatlanish yoki uxlash kerakmi? Orexin boqish va uyg'unlikni tartibga solishda. Annu Rev Neurosci. 2001; 24: 429-458. [PubMed]
- Wolff GE, Crosby RD, Roberts JA, Wittrock ULARNING. Kundalik stress, kayfiyat, noqulaylik va ovqat eyish odatlarida turli xil taomlar va ovqatlanmagan kollej ayollarida farqlar. Addict Behav. 2000; 25: 205-216. [PubMed]
- Zheng X, Patterson LM, Berthoud HR. Ventral tegmental sohada orkeys signalizatsiyasi yadro pardozlarini uyg'otish orqali kelib chiqadigan yuqori yog'li ishtaha uchun talab qilinadi. J Neurosci. 2007; 27: 11075-11082. [PubMed]