Biz amfetaminning dopamin salınımını, ijtimoiy tashkilot va moddalar suiiste'mol qilish o'rtasidagi mumkin bo'lgan shovqinlarni o'rganish uchun turli xil juftlashma tizimlarini aks etgan vole turlarining yadroidagi akumbensleriyle karşılaştırdık. Bazal hujayra tashqari dopaminda hech qanday turdagi yoki hududiy farqlar topilmadi, ammo monogamoz teshiklari amfetaminli davolanishdan keyin hujayra dopaminida kattaroq va uzoq davom etadigan ortishlarga ega edi. Keyinchalik hujayradan dopaminda amfetamin keltirib chiqaradigan ortish monogamli voleslarda juftlik aloqalarini keltirib chiqarishi mumkinmi? Biz shuni aniqladikki, yadrodagi akumbensdagi dopaminning ko'payishiga qaramasdan, amfetaminni qo'llash juft-bog'lanish shakllanishini inhibe qilish uchun ma'lum bo'lgan D1 retseptorlari aktivatsiyasini oldini olish uchun hayvonlarga oldindan ishlov berilmaguncha, erkaklar preklinik guruxida juft-bog'lanishni keltirib chiqarmadi. Ushbu natijalar ijtimoiy qo'shimchoqlik va modda suiiste'molligining umumiy neyron substrat bilan bo'lishish bo'yicha takliflarni qo'llab-quvvatlaydi.

Mavzular

Amfetaminni davolashning dopamin va Dopac va HVA dopamin metabolitlari yadroidagi akumbenslardagi ta'siriga ta'sirini baholash uchun jinsiy ongli kattalar prujinasi va gullar ishlatilgan. Mavzular janubiy Illinoys janubidagi aholidan kelib tushgan erkaklar. Koloniyalar vaqti-vaqti bilan genetik o'zgaruvchanlikni saqlab qolish uchun tashqariga chiqdi. Xamirturushlar ~ 21 kundan keyin em-xashak qilingan va bir jinsli juftliklarda 20L: 50D fotoperiod bilan va plastik shoebox tarzi kafeslarida (40 × 14 × 10 sm) joylashtirilgan. ad libitum oziq-ovqat (Purina quyon chow, qora yog'li kungaboqar urug'lari bilan to'ldirilgan) va suv bilan ta'minlangan. Hayvonlar har hafta toza qafaslarga o'tkazildi. Turlar va jinslar alohida-alohida joylashtirilgan. Barcha amaliyotlar Florida Davlat Universiteti Institutional hayvonlarni parvarish qilish va ulardan foydalanish bo'yicha qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan.

Microdializ prob uskuna va implantatsiya

Mikrodializ problari ilgari tasvirlanganCurtis va boshq., 2003) faol maydondan tashqari 1.5 mm va membrananing molekulyar vaznini kesish 18Kd edi. Ushbu dizayndagi probalar 5-7% dopaminli tiklanishiga ega. Problar, natriy pentabarbitol behushlik ostida (xNUMX mg / 2.1 kg vaznda) va hayvonlarga bir kecha davomida tiklanishiga ruxsat berilgan chap nukleus akumbenslarga (oldingi 0.6 mm, lateral 6.3 mm, ventral 1 mm koordinatalari) implantatsiyadan o'tkazildi. Sondalar natriy, kaliy, kaltsiy va magniy uchun izotonik eritma bilan (10 mM NaCl, 2.3 mm KCl, 144 mC CaCl₂, va 0.9 mM MgCl₂ (Sved va Curtis, 1993)).

Namuna yig'ish va dializat tahlil qilish

Dializat namunalari 5ulli perklorik kislota o'z ichiga olgan flakonlarga to'plangan va analiz qilingangacha -0.1 ° C da zudlik bilan muzlatilgan. Dopamin, DOPAC va HVA ning dializat darajalari elektrokimyoviy aniqlangan (ECD, ESA, Inc., Chelmsford MA, AQSH) yuqori samarali suyuqlik kromatografiyasi (HPLC) yordamida aniqlandi. Har bir namuna uchun 80ul dializat ustuniga AOK qilindi. Analizlar Alliance ajratish moduli (Waters, Inc., Milford MA, AQSh) va 45 mM natriy dihidrogendan iborat ko'chma faza (oqim tezligi 150 ul / min) bilan MD-0.7 ustunidan (ESA, Inc.) 75% trietilamin (Aldrich, AQSh), 1.7u EDTA (Fisher, Pitsburg, PA), fosfat monohidrat (EM Science, Vashington, Pensilvaniya shtati, AQSh), 1 mM 0.01-oktansulfonik kislota natriy tuzi (Sigma, , AQSh), xNUMX uchun xNUMXml / l 25% fosforik kislotasi (Fisher) bilan pH sozlangan. Analizni aniqlash birinchi navbatda 3.0mVdagi namunalarni oksidlash orqali, keyin esa -2mV da kamaytirildi. DOPAC va HVA kam daromadli oksidlanish piktogrammlari yordamida aniqlangan, dopamin esa yuqori daromadlarda pasayish piktogrammlari yordamida aniqlandi. Peak joylari aniq kontsentratsiya standartlari yordamida ishlab chiqarilgan tepaliklar bilan taqqoslash yo'li bilan (pg analit / 85 ul, probni qayta tiklash uchun tuzatilmagan) miqdorlarga aylantirildi. Dopamin uchun miqdori chegarasi ~ 400 pg / 350 ul inyeksiyaga aylandi va aniqlash chegarasi ~ 45 pg / 2 ul in'ektsiya bo'ldi.

Periferik amfetaminni davolashning o'tkir ta'siri

Kecha kechqurun qutqaruvidan so'ng to'rtta 20-daqiqada asosiy namunalar to'plandi, undan keyin har bir erkakda 200ul / 40g tana vaznining sho'r yoki sho'r bo'lgan 3mg / kg amfetamin bo'lgan intraperitoneal (ip) usuli qabul qilindi. Namunalar keyinchalik yigirma daqiqada uch soat davomida to'planib, HPLC-ECD yordamida tahlil qilingan.

Amfetaminning yadrodagi akumbenslar ta'siriga ta'siri

Dopamin tahlillari uchun namunalarni yig'ishda amfetaminning teskari mikrodializ orqali bevosita NAccga ta'sirini o'rganish uchun har bir turdagi erkaklarning ikkita qo'shimcha guruhi ishlatilgan. Birinchi guruhda, dastlabki namuna olishdan so'ng, diyaliz suyuqligi yigirma sakkiz daqiqadan so'ng uch dona 1 mM amfetamin bilan birlashtirildi va keyin yana ikki soat davomida standart diyaliz suyuqligi qaytdi. Ushbu tajriba amfetaminni davolashda maksimal stimullangan qisqa muddatli javoblarni baholash uchun mo'ljallangan. Ikkinchi guruhda, dastlabki namuna olishdan so'ng, diyaliz suyuqligi 100 uM amfetamin o'z ichiga olgan holda almashtirildi. Keyinchalik, har bir ikkinchi namunadan keyin konsentratsiyani oshirib, amfetamin darajalari ko'tarildi. Sinov qilingan amfetamin konsentratsiyasi 0, 100, 200, 400 va 800 uM va 1 mM edi. Amfetaminning yangi kontsentratsiyasini taxminan 12 daqiqadan so'ng probaning faol maydoniga eritmalar orasidagi o'zgarishlardan so'ng erishish uchun talab qilinganligi sababli, har bir kontsentratsiyadagi birinchi namunadir bir oraliq namunadir, amfetaminning maqsadli konsentratsiyasi uch minutdan oldin mavjud edi, va keyinchalik, har bir kontsentratsiyadagi ikkinchi namunali davri. Ushbu tajriba amfetamin davolanishiga uzoq muddatli javoblarni sinash uchun mo'ljallangan.

Mikrodializali problarni joylashtirishni baholash

Mikrodializani tanlab olish davri oxirida hayvonlarga natriy pentabarbitolning haddan tashqari miqdori berildi va miya joylashtirildi. Brainlar 40simda kriostat bo'yicha kesilib, NAcc orqali ajratilgan mikroskop slaydlarida eritilgan. Problarni joylashtirish yangi to'qilgan to'qimalarda, yoki ba'zi hollarda naysudli bo'yalgan to'qimalarda baholandi. Joylashuvni belgilash mintaqaviy chegaralar yordamida aniqlangan Paxinos va Watson (1998). Korpus kallosumining genu, NAcc ichidagi orqa joylashishdan oldingi anteriorni aniqlash uchun ishlatilgan. Yanak qorinchaga medial yo'l bilan tekshiriluvchi problar NAcc qobig'ida, qorinchalarga lateral izlar esa NAcc yadrosida hisoblangan. Tadqiqotga jalb qilish uchun faol maydonning kamida 80% yadro yoki qobiq ichida bo'lishi kerak edi. Bir nechta hududning katta qismini yoygan problar mavjud bo'lmagan hayvonlar chiqarildi.

Amfetamin davolashning sheriklik holatiga ta'siri

Birinchi tajribada erkaklar (n = 7-10 / guruh) 200, 40 yoki 0.5 mg / kg amfetamini o'z ichiga olgan 1.0 ul / 3.0 gigacha tana vazniga sho'r yoki sho'r eritmalarni qabul qildi. Keyin har bir erkak jinsiy aloqada bo'lmagan, ovariektomizatsiya qilingan ayollar bilan tenglashtirildi. Har bir juftlikning a'zolari o'rtasidagi o'zaro aloqalar birgalikda yashash vaqtida yuzaga kelmagan va giyohvand moddalarni davolashda yuzaga keladigan mumkin bo'lgan xatti-harakatlarning kamchiliklarini baholash uchun videotasmaga o'tkazildi.

Olti soatlik yashovchanlik davridan so'ng, har bir erkak sherik tanlovi uchun sinovdan o'tgan (Uilyams va boshq., 1992). Hamkor tanlov imtihoni uchun apparat naychalar bilan bog'langan neytral qafasdan (20 × 50 × 40 sm) tashkil topgan. Ulardan biri taniqli xotin hamkori bo'lgan, ikkinchisida erkak hech qachon o'zaro muloqot qilmagan begona ayolni qamrab olgan . Urg'ochilar o'zlarining hujayralarida bir-birlari bilan aloqa qilishmagan, shuning uchun erkaklar uchta hujayraga kirishmagan. Moslashtirilgan kompyuter dasturi (R.Xenderson, Florida Davlat Universiteti) birlashtiruvchi naychalar bo'ylab bir qator yorug'lik nurlarini ishlatib, erkaklarning hujayralararo harakatini kuzatdi. Viktorina 3 soat davom etdi. Shunga qaramay, hayvonlarning xulq-atvori batafsil tahlil qilish uchun videotasmaga tushirilgan. Baholashning o'zgaruvchan qismlari har bir ogohlantiruvchi ayol bilan yaqin munosabatlarning o'lchovi, umumiy ijtimoiy bo'lmagan xatti-harakatlarning o'lchovi sifatida neytral qafada o'tkaziladigan vaqt miqdori va hujayraning o'lchovi sifatida hujayra o'rtasidagi o'tishning soni umumiy faoliyat.

Ikkinchi eksperimentda DNNUMX turi dopamin retseptorlari antagonisti bo'lgan 100 ug / kg SCH23390 bilan erkaklar peshob tolalari (ip) AOK qilindi. O'ttiz daqiqadan keyin har bir erkak yoki avtomobil yoki 1mg / kg amfetamin (ip) olingan, 1 soat uchun bir ayol bilan bog'langan va yuqorida aytib o'tilganidek, sherik imtiyozi uchun sinov qilingan.

Ma'lumotlarni tahlil qilish

Dializat dopaminning mutlaq miqdori turlarning, hududiylarning va davolash guruhlari o'rtasida farqning tahlili (ANOVA) (Statistica) yordamida dastlabki miqdorlarni taqqoslashda ishlatilgan. Ushbu taqqoslashlar uchun har bir hayvon uchun to'rtta asosiy namunaning o'rtacha qiymati ishlatilgan. ANOVAlarda ishlatiladigan turli xil omillar kombinatsiyasining batafsil tavsiflari natijalar bilan tanishtirildi. Bazal DOPAC va HVA uchun turlarning taqqoslashlari mustaqil t-testlari yordamida tuzilgan.

Boshqa barcha taqqoslashlar uchun har bir boshlang'ich va amfetamindan keyingi namunadagi dofamin yoki uning metabolitlari miqdori o'rtacha boshlang'ich miqdoriga nisbatan foizda ifodalangan. Keyinchalik bu qiymatlar takroriy o'lchov sifatida vaqt davomida analitik miqdorining o'zgarishi bilan ANOVA takroriy o'lchovlarida ishlatilgan. Kam miqdordagi holatlarda takroriy o'lchovlar tahlilidan foydalanish uchun etishmayotgan namunalar uchun qiymatlarni taxmin qilish kerak edi. Bunday hollarda, tegishli vaqt davri uchun barcha namunalarning o'rtacha qiymati hisoblab chiqilgan. So'ngra yo'qolgan qiymatning ikkinchi bahosini yaratish uchun o'rtacha interpolatsiya ishlatilgan. Ushbu ikki qiymatning o'rtacha qiymati yo'qolgan namunaviy qiymatni almashtirish uchun ishlatilgan. Tahlillarga kiritilgan biron bir hayvon shu tarzda hosil qilingan bir nechta namunaviy qiymatga ega emas edi. Student-Neuman-Keuls (SNK) post-hoc tahlillari muhim asosiy ta'sirlarni yoki o'zaro ta'sirlarni qo'shimcha tekshirish uchun ishlatilgan (p <0.05). Shunga qaramay, ANOVA-larda ishlatiladigan turli xil omillarning tavsiflari natijalar bilan birga keltirilgan. Namuna boshlang'ich darajasidan sezilarli darajada farq qilishi uchun, ushbu namuna SNK post hoc tahlilida baholangan to'rtta asosiy namunaning kamida uchtasidan sezilarli darajada farq qilishi kerak edi. Sherikning afzalliklariga davolanish ta'siri sherik bilan va musofir bilan yaqin aloqada bo'lgan vaqt miqdori uchun guruh vositalarini taqqoslash uchun juft t-testlar yordamida baholandi. Hamkorni afzal ko'rish testi paytida boshqa xatti-harakatlarning tekshiruvlari ANOVA yordamida amalga oshirildi, so'ngra muhim asosiy effektlar yoki o'zaro ta'sirlar aniqlanganda SNK post hoc tahlillari.

Bazal dopamin darajalarining turlarini, mintaqasini va pastki yadrolarini taqqoslash

Dastlabki dopamin darajasini solishtirish uchun uch tomonlama ANOVA ishlatilgan. 48 hayvonlarning umumiy soni problarni joylashtirish mezonlariga to'g'ri keldi (Shakl 1) (N = 20 gullar, 28 vodchalarini), hududga (n = 29 rostral; 19 kaudal) va pastki yadro (n = 18 yadrosi; 30 qobig'i) ni solishtirish uchun. Bazal hujayra tashqari dopamin (1 stol) turlari orasida farq yo'q edi (F._1,40 = 0.08, p = 0.78), pastki yadro (F._1,40 = 0.85, p = 0.36) yoki rostral / kaudal darajalariga (F._1,40 = 0.33, p = 0.57) va statistik jihatdan ahamiyatli ta'sirlar mavjud emas edi.

Periferik amfetaminni qo'llashdan keyin turlarning solishtiruvlari

Erkak yaylovi va paxta eritmalari 200ul / 40g tana vazniga sho'rlangan ipning ipini (har bir tur uchun n = 5) yoki 3 mg / kg amfetaminli (n = 8 gullar, 6 po'choqlari) o'z ichiga olgan sho'rlarni oldi. Turlarning turlari va davolash usullaridan foydalangan ikki tomonlama ANOVA asosiy dopamin darajasida farqlanmagan (2 stol) yoki turlari orasida (F._1,23 = 1.29, p = 0.27) yoki davolash guruhlari (F._1,23 = 0.97, p = 0.33) bo'lsa-da, muhim ta'sir o'tkazish (F._1,23 = 5.11, p = 0.04). Shakllangan post-xok baholashda amfetamin va sho'rlangan gorizontlar guruhlari o'rtasida (p = 0.08) marginal farq borligiga qaramasdan, turlar yoki davolash guruhlari o'rtasida juftlik farqlari aniqlanmagan.

3mg / kg amfetaminning periferik boshqaruvi ikkala turdagi NAcc da hujayra dopamin darajasini oshirdi (F_1,15 = 7.27, p <0.02); ammo, o'sish kattaligi va davomiyligi turlicha (turlarni taqqoslash F_1,15 = 17.10, p <0.01; vaqt o'zaro ta'siri bo'yicha turlari F_12,180 = 2.24, p <0.02) turlar orasida (Shakl 2). Amfetaminda hujayra dopaminining xNUMX% gacha pasayishi kuzatilgan bo'lsa-da, asta-sekin pasayish kuzatilgan bo'lsa-da, dopamin darajalari kamida 275 yigirma daqiqada tanlab olish davrida ancha yuqori bo'lgan. Aksincha amfetamin ekstrasellular dopaminni faqatgina 5% gacha cho'kindi toklar oralig'ida ko'paytirdi va xNUMX-daqiqada faqatgina darajalar sezilarli darajada oshdi. Har ikki turdagi sho'rlanishdan so'ng dopamin darajalari o'zgarmas edi. Dopaminning mutlaq miqdori bilan bir qatorda, dastlabki ko'rsatkichdan foiz o'zgarishi uchun naqsh aniqlandi. Ampetaminni davolashda olingan har qanday namunada tiklangan dopamin miqdorining absolyut miqdori solishtirilsa, (F_13,117 = 8.09, p <0.001). Alohida vaqt nuqtalarini taqqoslaganda, har qanday boshlang'ich qiymatlar o'rtasida turlar farqi yo'q edi, ammo amfetamin yuborilgandan so'ng, dasht dashtlari hujayra tashqarisidagi dopaminning (abituriyentlar soni 30.5 ± 9.8 pg / namuna) ko'proq mutloq miqdorini ko'rsatdi (18.7 ± 4.2 pg / namuna). .

Saytga xos amfetaminni qo'llash uchun turlarni taqqoslash

1m amfetaminni NCC uchun teskari mikrodializ orqali maxsus administratsiya qilish hujayra dopamin darajasini har ikkala turdagi taxminan 2000% ga (n = 3 gorizontal va 6 pog'onalar; Shakl 3A). Bundan tashqari, javoblarning kattaligi va davomiyligi har ikki turda ham bir-biriga o'xshash edi. Xuddi shunday, amfetaminning kontsentratsiyasi bir necha soat davomida asta-sekin ko'payganida (n = 4 gorizontal va 4 porloq voles; Shakl 3B). Ushbu tajribada, 100 uM amfetaminning teskari diyalizi hujayra dopaminini taxminan 700% gacha oshirdi. Dopaminning bu darajasi barqarorlashdi, ammo amfetamin konsentratsiyasining o'n barobar ko'payishiga qaramasdan, u ko'paymadi. Eksperimental guruhlar orasida ham bazal ekstrasellular dopaminda farq yo'q edi (F._1,13 = 0.001, p = 0.97) yoki turlari (F._1,13 = 0.001, p = 0.98)

NAcc dopamin metabolitlari bo'yicha amfetamin effekti

Umuman olganda DOPAC (platin 1159.7 ± 295.9, yassi 1011.2 ± 171.4, t = 0.56, p = 0.58) yoki HVA (prairie 1033.5 ± 162.2, yassi 976.8 ± 165.7; t = 0.24, p = 0.81). Amfetaminning periferik boshqaruvi DOPAC (F._12,108 = 13.54, p <0.001) (Shakl 4A). Dopaminda bo'lgani kabi, javobning kattaligi kichikroq va shpal gumbazlarda bu muddat qisqartirildi. 1m amfetaminning NCCga teskari dializ orqali saytga xos boshqaruvi hujayra tashqari DOPAC darajasini (F_12,132 = 23.06, p <0.001) ikkala turda (Shakl 4B). Amfetamin eritmasi faqat uchta namunadan keyin an'anaviy diaziz suyuqligi bilan almashtirilganligiga qaramasdan, tajriba davomida butun darajalar depressiyalangan. NAcc ichidagi amfetaminning rampa ko'tarilishi hujayra tashqari DOPAC darajasida (F_12,48 = 15.70, p <0.001); ammo, ushbu ma'muriy protokol turlarning sezilarli ta'sirini keltirib chiqardi (F_1,4 = 17.18, p <0.02) va davolashning o'zaro ta'siri bo'yicha tur (F_12,48 = 2.24, p <0.03). Garchi ikkala guruhda hujayradan tashqari DOPAC kamaygan bo'lsa-da, bu ta'sir o'tloq voluslarida yanada kuchliroq edi (Shakl 4C). HVA ning hujayradan tashqari darajalariga ikkala turda periferik yoki saytga xos administratsiya ta'sir ko'rsatmadi (barcha p-qiymatlari> 0.20, ma'lumotlar ko'rsatilmagan).

Juftlik aloqasiga amfetamin ta'siri

Kutilganidek, jinsiy aloqaga aloqasi bo'lmagan olti soat davomida ovariektomizatsiyalangan ayolga ta'sir ko'rsatadigan sho'rlangan erkaklar bepushtliksiz (Shakl 5A) keyinchalik taniqli ayol va taniqli ovariektomizatsiyalangan ayol (T = 0.69, p = 0.51) o'rtasida tanlov berilganda. Uch dozadan har qandayida amfetaminni davolash ham sherikning afzalligini (0.5 mg / kg: t = 0.71, p = 0.50; 1.0 mg / kg: T = 1.26, p = 0.29; X = NNXX mg / kg , p = 3). Biroq, D0.05 turi dopamin retseptorlari antagonisti SCH0.96 (oldindan davolashdan so'ng) 1 mg / kg amfetamin yuborilgandaShakl 5B), erkaklar sherik bilan aloqa qilishni afzal ko'rishdi (t = 2.46, p <0.05). SCH23390 berilgan hayvonlar, so'ngra sho'rlangan in'ektsiya boshqa nazorat erkaklaridagi kabi selektiv bo'lmagan affiliativ xatti-harakatni ko'rsatdi (t = -0.43, p = 0.68). Har qanday davolanish bilan bog'liq aniq xulq-atvor etishmovchiligi yo'q edi (3 stol). Ayniqsa, ikki ayol bilan yaqin aloqada o'tkazadigan umumiy vaqtlar guruhlar o'rtasida farq qilmadi (F._5,46 = 0.46, p = 0.80). Neytral bo'lmagan xulq-atvorda (F._5,46 = 0.25, p = 0.94) va lokomotor harakatlar (F._5,46 = 1.46, p = 0.23) ham davolanishdan befarq edi.

Amfetaminga NAcc dopamin ta'sirida turlarning farqlari

Erkak populyatsiyasining pastki qismlari, cho'lga o'xshash joylarga nisbatan periferik amfetaminni qo'llashdan keyin NAccdagi hujayra tashqari dopaminda mustahkam va uzoq muddatli o'sishga ega edi. Ushbu kuzatish shuni ko'rsatadiki, monogam tolalar amfetaminning ta'siriga nisbatan ko'proq sezgir bo'lishi mumkin. Shunday qilib, monogamli turlarda amfetamin kabi dori-darmonlarning ijobiy mustahkamlash ta'siri bevosita turlarning tajribasiga qaraganda ancha mustahkam bo'lishi mumkin. Shu bilan bir qatorda, giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan dopaminning ajralib chiqishi turlaridagi farqlar amfetamin dozasini oqsoqollar uchun mustahkamlaydigan dozani monogamoz volesda bunday kuchli ta'sirga sabab bo'lishi mumkinligini ko'rsatishi mumkin (Orsini va boshqalar, 2004). Har ikki holatda ham, moddani suiiste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan markaziy yo'llarning o'zgarishlari monogamli turlarda kengaytirilishi mumkin.

Amfetamin to'g'ridan-to'g'ri NAccga kiritilganda, bizda tuproq va shpal gavjumlarida bazal ekstrasellular dopamin darajasidagi hududiy farqlar topilmadi va bizda turlarning har xilligini ko'rmadik. Ushbu natijalar, dopamin neyrokimyoviy tubidagi asosiy farqlardan kelib chiqmasligi mumkin,Curtis va boshq., 2003). Aksincha, turli xil farqlar, dopaminning tarqalishi yoki tarqalishida, dopamin retseptorlari tarqalishida yoki boshqa neyrotransmiter tizimlar bilan dopamin o'zaro ta'sirlaridagi nozik farqlardan kelib chiqadi (Liu va Vang, 2003; Lim va yosh, 2004). Amfetamin dopamin tashuvchisini maqsad qilgan (Jones va boshq., 1998), erga xos amfetaminni qo'llash uchun stimulyatsiya darajasida turlarning xilma-xilligi etishmovchiligi dopamin tashuvchilarining zichligi yoki funktsiyasida turlicha farq qilmaydi. Ko'pchilikka ko'ra, turfa xil amfetaminni qo'llashda turlarning xilma-xilligi etishmovchiligi turning dopamin ishlab chiqarishda o'z imkoniyatlaridan farq qilmasligini ko'rsatadi. Ammo, amfetaminli davolanishdan keyingi hujayra tashqari DOPACdagi turdagi farq, bunday sharhga (masalan,Jones va boshq., 1998). Dopamin kabi amfetaminning ekstrasellüler DOPACga ta'siri periferik administratsiyadan so'ng o'tloqlarga nisbatan ko'proq va ko'proq vaqtga to'g'ri keldi, ammo amfetamin to'g'ridan-to'g'ri NAccga kiritilganda, shpal guruchlarida DOPACning kamayishi kuzatildi. Xuddi shu hayvonlarda amfetaminni davolashdan keyin hujayra dopaminida turlarning farqlanishlari yo'qligi sababli, bu natijalarni qanday izohlashi aniq emas. Bir sababi, ekstraselluler DOPACdagi katta miqdordagi ekin maydoniga xos amfetaminni qo'llashdan keyin, kichkina ichaklarda dopaminning past darajalariga ta'sir qilishi mumkin. Shuni ta'kidlash joizki, periferik amfetaminni qo'llashdan keyin paydo bo'lgan turlarning xilma-xilligi amfetaminni metabolizatsiya qilish qobiliyatidagi oddiy farqlarni aks ettirishi mumkin.

Amfetamin va er-xotin bog'lash

Amfetaminni davolash D1 dopamin retseptorlari blokadasi bo'lmasa, hamkor afzalliklarini keltirib chiqarmagan. Er yuzida bu kutilmagan natijadir. NAcc dagi hujayra dopaminining ortishi juft-bog'lanish shakllanishi bilan bog'liq (Gingrich va boshq., 2000) va mezolimbik yo'lning qisqa muddatli faollashuvi sherik imtiyozlarini kuchaytirish uchun etarli (Gingrich va boshq., 2000; Aragona va boshq., 2003; Curtis va Vang, 2005; Aragona va boshq., 2006). Mikrodializ natijalari shuni ko'rsatadiki, amfetaminni davolash dopamin salimlarini kuchaytiradi, a priori Amfetaminning davolanishini juft-bog'lanishiga olib kelishi mumkinligini taxmin qilish mumkin. Xo'sh, amfetamin nima uchun sherik imtiyozlarini uyg'otmadi?

Javob D1- va D2-turdagi dopamin retseptorlarining aktivlashuvida juftlarni bog'lashda (Aragona va boshq., 2003). Juftlik bilan bog'langan dopamin ishtirokidagi dastlabki tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, D2 retseptorlarining faollashuvi juft-bog'lanish hosil bo'lishiga yordam berdi, bu jarayonda D1 retseptorlari ishtirok etmadi (Vang va boshq., 1999). Keyingi ish, D1 turi dopamin retseptorlarining faollashuvi, D2 retseptorlarini farmakologik faollashishi yoki juftlashtiruvchi (yoki)Aragona va boshq., 2006). Ushbu qarama-qarshi modulyatsiyani dopamin retseptorlari agonisti apomorfin juft-bog'lanishlarni doza qaram usuldaAragona va boshq., 2006). Past konsentratsiyalarda apomorfin asosan D2 retseptorlari bilan bog'lanib, juft-bog'lanishni osonlashtiradi. Ammo yuqori konsentratsiyalarda apomorfin D1 retseptorlari bilan birlashadi va D2 aktivatsiyasining ta'sirini bekor qiladi. Amfetamin kabi dorilar uchun xuddi shunday natija kutilganidek, hujayra tashqari dopaminda asosan global o'sishBecker, 1990; Yosh va Rees, 1998; Yurak va boshq., 1998). Bunday o'sish, faqat dopamin retseptorlarining ma'lum bir kichik guruhini imtiyozli ravishda faollashishi mumkin emas, aksincha, barcha dopamin retseptorlarining o'ziga xos bo'lmagan faollashuvini keltirib chiqaradi. D1 va D2 retseptorlarining parallel faollashuvi juft-ulash (Aragona va boshq., 2006), amfetamin bilan indikatsiyalangan dopaminning chiqarilishi D1 blokadasi bo'lmaganda hamkor afzalliklarini keltirib chiqarmaydi. Biroq, D1 antagonisti bilan avvalgi davolanish, birinchi navbatda amfetamindan so'ng D2 aktivatsiyasiga olib keladi va shuning uchun ham giyohvandlik afzalliklari har ikkala preparat bilan bir vaqtning o'zida davolanadi.

Ushbu natijalar juftlik bilan bog'lashda D1 retseptorlarining rolini aniqlashga yordam beradi. D1 faollashuvining juftlik aloqalarini shakllantirishga to'sqinlik qilayotgani va potensial yangi turmush o'rtoqlarni (masalan,Aragona va boshq., 2006; Curtis va boshq., 2006), oldin D1 retseptorlari blokadasi juft-bog'lanishlarni yaratishga etarli bo'ladimi-yo'qmi noma'lum edi. Ushbu tadqiqotda D1 blokadasi nafaqat sheriklik holatini shakllantiradi. Shunday qilib, D2 faollashmasining yo'qligida, D1 aktivatsiyasini kamaytirish oddiy juftlik bilan bog'lanish uchun etarli emas.

Shuni ta'kidlash kerakki, D1 blokadasining ta'siri tanlov testida xatti-harakatlarni bostirishdan kelib chiqmagan. Bir tadqiqotda bu erda ishlatiladigan D1 antagonistlarining dozasi qisqa muddatli vosita tanqisligi (Weatherford va boshq., 1990). Biroq, hech qanday aniq vosita tanqisligi topilmadi; davolangan erkak erkaklar sherikni tanlash imtihoni vaqtida ijtimoiy bo'lmagan xatti-harakatlarda nazorat erkaklaridan farq qilmadi. Bu test vaqtidagi farqni aks ettirishi mumkin. Tadqiqotda giyohvand moddalarni in'ektsiya qilish va xatti-harakatlararo munosabatlarning boshlanishi orasida kamida 30 daqiqa bor edi va kritik qaram o'zgaruvchi dori bilan davolanishdan keyin 6-9 soatgacha baholandi. Shunday qilib, taniqli sherik bilan o'tkaziladigan vaqtning ko'payishi umumiy ijtimoiy aloqa, lokomotorlardagi harakat yoki izolyatsiya uchun sarf qilingan vaqtning natijasi emas edi. Aksincha, affiliativ xatti-harakatlardagi o'zgarish bevosita bog'liqlikdan sherik bilan aloqa qilish afzalligiga bog'liq. Bundan tashqari, D1 blokadasi dastlabki birga yashash davrida xatti-harakatlarini o'zgartirishi mumkin. Erkaklar birgalikda yashash paytida jinsiy aloqa bilan odatdagidek munosabatda bo'lishgan. Shu bilan birga, bu davrda odatiy xatti-harakatlar juftliklar uchun birgalikda ko'pchilik yashash uchun qafaning bir burchagida jim bo'lishiga sabab bo'ladi. Shunday qilib, invaziv choralarsiz xulq-atvorni aniqlash qiyin bo'ladi.

Yuqorida aytib o'tilganidek, qo'shadi moddalar odatda ijtimoiy bog'lanishni modulyatsiya qiluvchi bir xil markaziy yo'llarni egallaydi. Ushbu tadqiqot mezolimbik dopamin tizimiga qaratilgan bo'lsa-da, markaziy opiat tizimlarining ijtimoiy bog'lanishida rol o'ynashiPanksepp va boshq., 1997), shuningdek, o'ziga qaram qiluvchi moddalar (masalan,De Vries va Shippenberg, 2002) qisman dopamin bilan o'zaro ta'sirlar orqaliKoob va uning hamkorlari, 1998). Moddalar bilan suiiste'mol qilish va ijtimoiy bog'lanish o'rtasida o'zaro ta'sirlar paydo bo'lganda, markaziy funktsiyalarning dori vositalari bilan bog'liq munosabat bilan bog'liq o'zgarishlari juft-bog'lanish shakllanishiga ta'sir qiladi va aksincha. Misol uchun, suiiste'mol dori-darmonlari D1 retseptorlari bilan bog'langan signal yo'llarini o'zgartirishi mumkin (Nestler, 2001), faollashuvi ijtimoiy bog'lanishni buzadi (Aragona va boshq., 2006). Shunday qilib, monogamoz volelarda, suiiste'mol qilishning sabablari keyinchalik markaziy o'zgarishlarga olib kelishi mumkin, bu esa keyinchalik ijtimoiy munosabatlarni shakllantirishni qiyinlashtiradi. Boshqa turlarga qanday tarjima qilish mumkinligi hali aniq emas, ammo bu natijalar, giyohvand moddalarning suiiste'mol qilinishi inson munosabatlari uchun muhim natijalarga olib kelishi mumkinligini ko'rsatadi.

Ushbu ish NIH granti HD48462 (JTC) va MH58616 va DA19627 (ZW)

• DOPAC
• 3,4-dihidroksi-fenilasetik kislota
• HVA
• homovanilik kislota
• VTA
• ventral tegmental joy
• NAcc
• yadroli akumbenslar
• EDTA
• etilendiamin tetraasetik kislota
• ip
• intraperitoneal

Nashriyotdan voz kechish: Bu nashrga qabul qilingan qabul qilinmagan qo'lyozma faylining PDF-fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning ushbu dastlabki versiyasini taqdim etmoqdamiz. Qo'lyozma nusxa ko'chirish, nusxa olish va uning yakuniy shaklida nashr etilishidan oldin tasdiqlangan hujjatlarni ko'rib chiqadi. Iltimos, ishlab chiqarish jarayonida kontentga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli bo'lgan barcha qonuniy ogohlantirishlar tegishlidir.

1. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stefan FK, Vang Z. Erkak paxta teshiklarida sherik-imtiyozli shaklda dopaminning yadroli akumbenslar uchun muhim o'rni. J Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
2. Argo BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Vang Z. Nucleus accumbens dopamine monogamous juftlik aloqalarini shakllantirish va parvarishlashda vositachilik qiladi. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
3. Bamshad M, Novak MA, De Vries GJ. Jinsiy noma'qul va ota-ona qaramog'idagi vazopressin innervatsiyasidagi jins va turdagi farqlar, Mikrotus ochrogaster va Meadow voles, Microtus pennsylvanicus. J Neuroendokrinol. 1993; 5: 247-255. [PubMed]
4. Becker JB. Estrogen mikrodializ paytida amfetamin bilan indikatsiyalangan striatal dopamin va aylanish harakatlarini tezda kuchaytiradi. Neurosci Lett. 1990; 118: 169-171. [PubMed]
5. Siyohdondagi NJ, Forthun LF, Sun SW. Qo'shimcha, o'smirlar vakolatlari va moddani qo'llash: xavf-xatti-harakatlarni o'rganishdagi rivojlanish masalalari. Subst Subst Foydalanish noto'g'ri ishlatilsin. 2000; 35: 1177-1206. [PubMed]
6. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Vang ZX. Dopamin va monogami. Brain Res. 2006; 1126: 76-90. [PubMed]
7. Curtis JT, Stowe JR, Vang Z. Striatal dopamin tizimidagi intraspesifik ta'sirlarning ijtimoiy va ijtimoiy bo'lmagan sohalarda differentsial ta'siri. Neuroscience. 2003; 118: 1165-1173. [PubMed]
8. Curtis JT, Wang Z. Ventral tegmental sohada erkak juftliklarida juftlarni bog'lashda ishtirok etish. Fiziol Behav. 2005; 86: 338-346. [PubMed]
9. Cushing BS, Martin JO, Young LJ, Carter CS. Peptidlarning hamkorlar ustunlik shakllanishiga ta'siri poraxo'rlarda yashash joylari tomonidan aniqlanadi. Horm Behav. 2001; 39: 48-58. [PubMed]
10. De Vries TJ, Shippenberg TS. Oshqozon giyohvandlikning asoratlari. J Neurosci. 2002; 22: 3321-3325. [PubMed]
11. Dewsbury DA. Muroid kemiruvchilarining 42 turlarining laboratoriya ma'lumotlari bo'yicha sohada monogamiyani taxmin qilishda mashq qilish. Biolog. 1981; 63: 138-162.
12. Di Chiara G. Nucleus akumbens qobig'i va yadro dopamin: xulq-atvori va giyohvandlikdagi farqlovchi rol. Behav Brain Res. 2002; 137: 75-114. [PubMed]
13. Ellickson PL, Kollinz RL, Bell RM. Adolesan marixuana tashqari noqonuniy giyohvand moddalarni iste'mol qilish: ijtimoiy munosabatlar va axloqiy guruhlar uchun qanchalik muhim? Substda noto'g'ri foydalanish. 1999; 34: 317-346. [PubMed]
14. Getz LL, Karter CS, Gavish L. Mikrotus ochrogaster: juft-bog'lanish uchun yarim himoyachi va laboratoriya dalillari. Behav Ecol Sociobiol. 1981; 8: 189-194.
15. Gingrich B, Liu Y, Kascio S, Vang Z, Insel TR. Dopamin D2 retseptorlari yadroli akumbensdagi ayollar uchun (Microtus ochrogaster) Behov Neuroschi ayollarga ijtimoiy ulanish uchun muhimdir. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
16. Gruder-Adams S, Getz LL. Microtus ochrogaster va Microtus pennsylvanicus-da juftlash tizimini va paternal xatti-solishtirish. J darrandalar. 1985; 66: 165-167.
17. Havassi BE, Wasserman DA, Hall SM. Amerikaning davolash usulida ijtimoiy munosabatlar va kokaindan saqlanish. Qo'shadi. 1995; 90: 699-710. [PubMed]
18. Heidbreder C, Feldon J. Amfetaminning neyroximyoviy va lokomotor javoblari yadro va akkumtsiyalarning yadrolari va qobig'ining pastki qismlari orasidagi oldingi oqi bo'ylab farqlanadi. Sinaps. 1998; 29: 310-322. [PubMed]
19. Hofmann JE, Getz LL, Gavish L. Oila va ayollar uchun paxta tolalarini uy sharoitida uyg'unlashtiradi va joylashtirish. Am Midl Nat. 1984; 112: 314-319.
20. Howes SR, Dalli JW, Morrison CH, Robbins TW, Everitt BJ. Yakkalishi mumkin bo'lgan kalamushlarda kokainning o'z-o'zidan tatbiq etilishida chapga siljish: yadrodagi akumbenslarda dopamin, serotonin va glutamatning hujayra bo'lmagan darajalariga, shuningdek, amygdala-striatal FOSning ifodasi. Psixofarmakologiya (Berl) 2000; 151: 55-63. [PubMed]
21. Insel UZ. Ijtimoiy bog'lanish o'ziga xoslikning buzilishimi? Fiziol Behav. 2003; 79: 351-357. [PubMed]
22. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Monogam erkaklarda mating: xatti-harakatlar oqibatlari. Fiziol Behav. 1995; 57: 615-627. [PubMed]
23. Insel TR, Shapiro LE. Oksitotsin retseptorlari taqsimoti monogamli va ko'pburchak ichaklarda ijtimoiy tashkilotni aks ettiradi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1992; 89: 5981-5985. [PMC bepul maqola] [PubMed]
24. Jones SR, Gainetdinov RR, Jaber M, Giros B, Wightman RM, Caron MG. Dopamin transporterini inaktivatsiyalashga javoban keng tarqalgan neyronal plastinka. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1998; 95: 4029-4034. [PMC bepul maqola] [PubMed]
25. Kaestner R. Qo'qon va marixuana foydalanish nikoh va nikoh barqarorligiga ta'siri. Iqtisodiy tadqiqotlar milliy byurosi No 5038; 1995.
26. Kalivas PW, Duffy P. Takrorlangan giyoh qo'llanishi ventral tegmental sohada hujayra ichidagi glutamatni o'zgartiradi. J Neurochem. 1998; 70: 1497-1502. [PubMed]
27. Kandel JB, Rosenbaum E, Chen K. Homiladorlik va homilador bolalarni onalar uchun hayot tajribalarini ta'siri. J Nikoh Fam. 1994; 56: 325-340.
28. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Narkomaniya asabiylashish. Neyron. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
29. Lende DH, Smit EO. Evolyutsiya biyopsikososyalitetga javob beradi: qo'shadi xulq-atvorini tahlil qilish. Qo'shadi. 2002; 97: 447-458. [PubMed]
30. Lim MM, Nair HP, Young LJ. Monogamoz va cho'chqachilik vole turlarida 1 va 2 kortikotropin ajratib beruvchi faktor retseptorlari pastki tiplarining miya taqsimotida turlar va jinslar o'rtasidagi farqlar. J Comp neurol. 2005; 487: 75-92. [PMC bepul maqola] [PubMed]
31. Lim MM, Young LJ. Vazopressinga qaram nerv aylanalari, monogam pushti voleidagi juftlik bilan birikma hosil bo'lishiga olib keladi. Neuroscience. 2004; 125: 35-45. [PubMed]
32. Liu Y, Vang ZX. Oksitosin va dopaminning nukleus akumbenslari xotin-qizlar platosida juftlik bilan birikma hosil bo'lishini tartibga solish uchun o'zaro ta'sir o'tkazishadi. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
33. Nestler EJ. Narkomaniyaga asoslangan uzoq muddatli plastisiyaning molekulyar asoslari. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 215-215. [PubMed]
34. Orsini S, Buchini F, Piazza PV, Pugli-Allegra S, Cabib S. Amfetaminning indikativ holatiga sezuvchanligi sichqonchadagi yangilik va amfetamin uchun lokomotor javob bilan prognoz qilinadi. Psixofarmakologiya (Berl) 2004; 172: 264-270. [PubMed]
35. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Miyaning hissiy tizimlarining o'ziga xoslikdagi o'rni: neyro-evolyutsion istiqbol va yangi "o'z-o'zini hisobot" hayvon modeli. Giyohvandlik. 2002; 97: 459-469. [PubMed]
36. Panksepp J, Nelson E, Bekkedal M. Ijtimoiy ajralish-qayg'u va ijtimoiy-mukofot vositachiligi uchun miya tizimlari - Evolyutsion ilgari va neyropeptid vositachilari. Integr Neurobiol-ga qo'shilish. 1997; 807: 78-100. [PubMed]
37. Paxinos G, Watson S Stereotaksik koordinatlarda Rat Brain. To'rtinchi nashr. Nyu-York: Academic Press; 1998.
38. Recio Adrados JL. Oila, maktab va tengdoshlarning o'smirlardagi giyohvand moddalarni noto'g'ri ishlatishga ta'siri. Int J Addict. 1995; 30: 1407-1423. [PubMed]
39. Saal D, Dong Y, Bonji A, Malenka RC. Noqonuniy giyohvand moddalar va stresslar dopamin neyronlarida umumiy sinaptik moslashtirishni keltirib chiqaradi. Neyron. 2003; 37: 577-582. [PubMed]
40. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. D1 va D2 kabi dopamin retseptorlari agonistlari tomonidan kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarning qarama-qarshi modulyatsiyasi. Ilmiy. 1996; 271: 1586-1589. [PubMed]
41. Self DW, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, Spenser JJ, Nestler EJ. Kambainga o'z-o'zini boshqarish va kokainni qidirish harakatlarining nukleus akumbenslarida cAMP-ga bog'liq protein kinazning ishtiroki. J Neurosci. 1998; 18: 1848-1859. [PubMed]
42. Shapiro LE, Dewsbury DA. Ikki turdagi vole (Microtus ochrogaster va M. montanus) jinsiy munosabatlaridagi farqlar, juftlarni bog'lash va vaginal sitologiya. J Comp Psychol. 1990; 104: 268-274. [PubMed]
43. Sved AF, Curtis JT. Nukleus traktus solitariusidagi aminokislotalar nörotransmitterlari: in vivo mikrodializ bo'yicha. J Neurochem. 1993; 61: 2089-2098. [PubMed]
44. Vang Z. Stroia terminalining yotqizilgan yadrolaridagi vazopresin-immunoreaktiv yo'llardagi turlar va medial amigdaloid yadrolariMikrotus ochrogaster) va gullar (Microtus pennsylvanicus) Behav Neurosci. 1995; 109: 305-311. [PubMed]
45. Vang Z, Smit V, yirik DE, De Vries GJ. Jinslar va turlarning xilma-xilligi vazopressin ekspirtsiyasiga yashash sharoitida, stria terminalisning yotoq nukleusidaMikrotus ochrogaster) va gullar (Microtus pennsylvanicus) Brain Res. 1994; 650: 212-218. [PubMed]
46. Wang Z, Yu G, Cascio S, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2 retseptorlari vositasida vositachilik tartibida xotin-qizlar (Microtus ochrogaster) da juftlik tanlovi: juftlarni bog'lash mexanizmi? Behav Neurosci. 1999; 113: 602-611. [PubMed]
47. Weatherford SC, Greenberg D, Gibbs J, Smit GP. D-1 va D-2 retseptorlari antagonistlarining potentsiali kalamushlarda sham bilan to'ldirilgan yog'-moy va sukrozning mukofot qiymatiga bog'liqdir. Farmakol Biochem Behav. 1990; 37: 317-323. [PubMed]
48. Uilyam JR, Kataniya KC, Karter CS. Ayol paxta terimida (Microtus ochrogaster) sherik imtiyozlarni ishlab chiqish: ijtimoiy va jinsiy tajribaning roli. Horm Behav. 1992; 26: 339-349. [PubMed]
49. Yamaguchi K, Kandel JB. Rollarning nomuvofiqligini hal qilish to'g'risida - oilaviy rollar va marixuanadan foydalanishni hayotiy voqealar tarixi tahlili. Am J Sociol. 1985; 90: 1284-1325.
50. Yosh AM, Rees KR. Sichqonning amigdaloid kompleksida dopaminning tarqalishi, miya mikrodializasi bilan o'rganiladi. Neurosci Lett. 1998; 249: 49-52. [PubMed]
51. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nikola SM. Ventral tegmental maydoni yurak xurujlari va nukleus akumbenslari uchun rag'batlantiruvchi belgilarga javob beruvchi neyronal otishni o'rganish uchun talab qilinadi. J Neurosci. 2004; 24: 2923-2933. [PubMed]
52. Yurek DX, Hipkens SB, Hebert Ma, Gash Dm, Gerxardt GA. Norvegiyalik Norvegiyada Fishri 344 gibrid kalamushlarida striatal dopamin va mexanik funktsiyani asoratda ushlab turilishi. Brain Res. 1998; 791: 246-256. [PubMed]
53. Zocchi A, Girlanda E, Varnier G, Sartori I, Zanetti L, Wildish GA, Lennon M, Mugnaini M, Heidbreder K. Noqonuniy giyohvandlikka dopaminning ta'sirchanligi: Sichqonning yadroidagi akkumbinlarda qobiq yadrosi tekshiruvi. Sinaps. 2003; 50: 293-302. [PubMed]