Hiperseksual buzilishi (2016) bo'lgan erkaklarda HPA eksa bilan bog'liq genlarning metillanishi

Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Gots. Öberg, Jon N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007

Highlights

  • • Giperseksual buzilishi bo'lgan bemorlar CRH geni joyida metilasyon darajasini pasaytirgan.
  • • Giperseksual buzilishi bo'lgan bemorlarda sog'lom ixtiyoriylarga nisbatan yuqori (TNF) -a darajasi kuzatildi.

mavhum

DSM 5da diagnoz sifatida tavsiya etilgan kompulsivlik, dürtüsellik va xatti-bağımlılık komponentleri bilan parafil bo'lmagan jinsiy istak buzilishi sifatida belgilangan Hiperseksual Bozukluk (HD), umumiy nörotransmiter tizimlari va tartibga soluvchi hipotalamus-pitüiter tizimi, shu jumladan, modda foydalanish buzilishi bilan bir-biriga o'xshash xususiyatlarga ega. - adrenal (HPA) eksa funksiyasi. 67 HD erkak bemor va 39 erkak sog'lom ko'ngillilarni o'z ichiga olgan ushbu tadqiqotda epigenetik profilning modifikatsiyasi hiperseksualizm bilan bog'liq bo'lgan HPA-eksa bilan bog'langan CpG-saytlarini aniqlashni maqsad qildik.

Genom bo'ylab methylama naqshlari butunlay qonda o'lchanadi, Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip yordamida, 850 K CpG joylari ustidan metillanish holatini o'lchadi. Tahlildan oldin global DNKning metilasyon naqshlari standart protokollar bo'yicha oldindan qayta ishlangan va oq qon hujayrasi turiga heterojenlik uchun o'rnatildi. Quyidagi HPA-eksa bilan bog'langan genlarning 2000 bp-ning transkripsiyadan boshlanadigan saytida joylashgan CpG-saytlarni: Corticotropin-releasing gormoni (CRH), kortikotropinni chiqaruvchi gormonlarni bog'laydigan protein (CRHBP), kortikotropinni chiqaruvchi gormon retseptorlari 1 (CRHR1), kortikotropinni chiqaruvchi gormon retseptorlari 2 (CRHR2), FKBP5 va glukokortikoid retseptorlari (NR3C1). Biz depressiyani tartibga soluvchi, hiperseksualizmning qisman o'zgaruvchisi bo'lgan metilasyon M-qiymatlarining bir nechta doğrusal regression modellarini ishlab chiqdik, Deksametazon TNF-alfa va IL-6ning plazmadagi darajalari, bolalik ashaddiy jarohati bo'yicha so'rovnomalar jami skori.

76 ta individual CpG saytidan to'rttasi nominal ahamiyatga ega (p <0.05), ular CRH, CRHR2 va NR3C1 genlari bilan bog'liq. Cg23409074 – 48 bp yuqori oqimda joylashgan transkripsiya boshlash sayti CRH geni - FDR usuli yordamida bir nechta sinov uchun tuzatishlar kiritilgach, giperseksual bemorlarda sezilarli darajada hipometilatsiyalangan edi. CG23409074 ning methylation darajalari 11 sog'lom erkak kishilarning mustaqil kohortasida CRH genining gen ekspressioni bilan ijobiy bog'liq edi. Belgilangan CRH hududida, cg23409074 metilasyon darajasi qon va to'rtta turli miya mintaqasi o'rtasida sezilarli darajada bog'liq bo'lgan.

CRH miya ichidagi neyroendokrin stress reaktsiyalarining muhim integratori bo'lib, u giyohvandlik jarayonlarida asosiy rol o'ynaydi. Bizning natijalar erkaklar hiperseksual buzilishi bilan bog'liq CRH geni epigenetik o'zgarishlarni ko'rsatadi.


muhokama

Ushbu ishda, hiperseksual buzilishi bo'lgan erkak bemorlarning CRH geni transkripsiyon boshlang'ich mintaqasi yuqorida turgan 23409074 bp bo'lgan bir metilasyon lokusu (cg48) hududida metilasyon darajasini pasaytiradi qildi. Bundan tashqari, ushbu metilasyon lokusu, sog'lom erkak kishilarning mustaqil kohortunda CRH gen ekspresyonu bilan mazmunli darajada ijobiy munosabatda bo'ldi. Bizning ma'lumotimizga ko'ra, bu hiperseksual buzilish bilan bog'liq epigenetik o'zgarishlar haqida birinchi hisobot. Biz 850K CpG saytlari orqali genomli methylation chipslarini ishlatdik, Biroq, hiperseksual buzilishi bo'lgan erkaklarda HPA'nın düzensizleşmesi haqida oldingi topilmalarimizga asoslangan (Chatzittofis va boshq., 2016), HPA oqi nomzod geniga maqsadli yondashuvni qo'lladik.

CRH - bu miyada neyroendokrin stress ta'sirining muhim integratori, xatti-harakatni va avtonom nerv sistemasini modulyatsiya qilish (Arborelius va boshq., 1999), shuningdek, neyroplastisitada (Regev & Baram, 2014). Giyohvandlik neyrobiologiyasi doirasida giperseksual buzuqlikni hisobga olgan holda, CRH ning giyohvandlik jarayonida muhim rol o'ynashi aniqlangan (Zorrilla va boshq., 2014). Kemiruvchilar modellarida CRF tizimi markazlashtirilgan kengaytirilgan amigdaladagi harakatlar orqali giyohvandlikni keltirib chiqaradi, bu esa xavotirga o'xshash xatti-harakatlar, mukofot etishmovchiligi, kompulsiv ravishda o'z-o'zini boshqarish va stressga bog'liq giyohvand moddalarni qidirish xatti-harakatlarini keltirib chiqaradi (Zorrilla va boshq., 2014). Bundan tashqari, medial prefrontal korteksdagi CRF neyronlarining faollashishi HD mavzularida kuzatiladigan nazoratni yo'qotishiga yordam beradi. Surunkali giyohvand moddalarni iste'mol qilish ACTH darajasining oshishi bilan giperaktiv HPA o'qiga olib borishi ko'rsatilgan, CRH esa giyohvand moddalarni iste'mol qilish paytida stressga salbiy ta'sir ko'rsatadigan vositalarda vositachilik qilishda muhim rol o'ynaydi (Kakko va boshq., 2008; Koob va boshq., 2014). Xuddi shunday, giperseksual buzilishi bo'lgan erkak bemorlarda yuqori ACTH darajasi va CRH genidagi epigenetik o'zgarishlar bilan giperaktiv HPA o'qi, yangi salbiy emotsional allostatik holatga ega bo'lgan hiperseksual xatti-harakatni befoyda harakatlarda saqlab qolish istagi va qaytalanishiga olib kelishi mumkin. disforik emotsional holatni qoplash. Disforik kayfiyat holatlariga javoban va / yoki stressli hayotiy voqealarga javoban jinsiy xayollar, da'volar yoki xatti-harakatlar bilan takroran shug'ullanish hiperseksüel buzilishning tavsiya etilgan diagnostik mezonlarining asosiy alomatlaridir (Kafka, 2010). Bizning CRH genini gipometilatsiyalash bo'yicha topilmalarimiz metilatsiya lokus juftligi bilan bog'liq U bilan bog'liq bo'lgan mustaqil kohortada gen ekspressioni bilan, hiperseksual buzilishi bo'lgan erkaklarda molekulyar darajada HPA eksa diskregulatsiyasi oldingi topilmalariga qo'shiladi. Heroinning o'z-o'zini boshqarish xatti-harakatlari hayvon modelida (McFalls va boshq., 2016) metilasyon o'zgarishlari qisman tartibga solinadigan differensial CRH signaling gen ekspresiyasi bilan bog'liq bo'lgan va promoter metilatsiyasining CRH ifodasi modeliga ta'siri haqida xabar berilgan (Chen va boshqalar, 2012). Biroq, CRH gen locusidagi methylation farqining kattaligi (cg23409074) juda past edi (o'rtacha farq taxminan 1.60%) va fiziologik ahamiyatga ega nozik metilasyon o'zgarishlari to'liq aniqlanmagan. Biroq, adabiyotning tobora o'sib borayotgan qismi bor o'ziga xos genlarni, noziklarning transkripsiyona va translatsion natijalarining keng tarqalishini taklif qiladi metilasyon o'zgarishlar (1-5%), ayniqsa, ruhiy tushkunlik yoki tushkunlik kabi murakkab multifaktorik sindromlarda shizofreniya (Leenen va boshq., 2016).

Biz ushbu tadqiqotda HPA-eksa bilan bog'liq genlarning metillanishi va giperseksual buzilish bilan assotsiatsiyalarni tahlil qilishda depressiya, DSTning sustlashmaslik holati, TNQ-alfaning plazma va plazma darajalari kabi eng ko'p mos keladigan shovqinlarni oldik . Qizig'i shundaki, hiperseksual buzilishi bo'lgan bemorlarga sog'lom ko'ngilli (Jokinen va boshq., 2016) nisbatan sezilarli darajada yuqori (TNF) -a darajalari bor edi. tufayli glyukokortikoidlar va yallig'lanish va TNF-alfa guruhidagi farqlar orasidagi o'zaro bog'liqlik va IL-6 darajalari bemorlar orasida va sog'lom nazorat ostida bo'lganida biz yallig'lanish markerlarini kovaryatlar sifatida qo'lladik past darajadagi neyroinflammatsiyani potentsial aralashuvini hisobga olish. Ichki depressiya, bipolyar buzuqlik va shizofreniya (Danzer va boshq., 2008), jumladan, bir necha psixiatrik kasalliklarning kelib chiqishiga sabab bo'ladigan patofizyologiyada immunitet regulyatsiyasi muhim ahamiyatga ega. HPA eksa regulyatsiyasi bo'lgan (Horowitz va boshq., 2013) bemorlarda past darajadagi neyroinflammatsiya ko'pincha kuzatiladi va yallig'lanish gipotezasi psixo-neyroimmunologik disfunksiyalarning rolini ta'kidlaydi (Zunszain va boshq., 2013). Yallig'lanish va glyukokortikoid signalizatsiya to'g'ridan-to'g'ri ta'sir o'tkazishsiz bir xil tuzilmalar va jarayonlarga mustaqil ravishda ta'sir qilishi mumkin; HPning ushbu kohortagi erkak bemorlarda HPA-eksa regulyatsiyasi (Jokinen va boshq., 2016) dan qat'iy nazar, sog'lom erkak ko'ngillilarga nisbatan TNFa darajalari yuqori edi. As ilgari xabar qilingan (Chatzittofis va boshq., 2016), antidepresan dori yoki ruhiy tushkunlik zo'ravonlik ushbu tadqiqot populyatsiyasida HPA funktsional o'lchovlari bilan bog'liq bo'lgan.

Bundan tashqari, ushbu tadqiqotda bemorlarning sog'lom nazoratga nisbatan erta hayotdagi qiyinchiliklari va epigenomga ma'lum bo'lgan bolalar travmalarining ma'lum bo'lgan ta'siri haqida xabar berganligi sababli, biz bolalikning mumkin bo'lgan shubhali ta'sirini hisobga olish uchun regressiya modellarida erta hayotdagi qiyinchiliklardan foydalanganmiz. metilatsiya sxemalari bo'yicha travma. Erta hayotdagi qiyinchiliklar bilan bog'liq bo'lgan HPA-eksa regulyatsiyasi zaiflikni aks ettiradi va bolalikdagi og'irlik oqibatlarini qoplash uchun harakat (Heim va boshq. 2008) va erta hayotdagi qiyinchiliklar HPA-o'qi bilan bog'liq genlarning epigenetik o'zgarishlari bilan bog'liq (Turecki & Meaney, 2016).

Giperseksual buzilishning kontseptsionlashuvi qizg'in muhokama qilindi va DSM-5ga tashxis qo'yilmagan bo'lsa-da, tadqiqot sohasi giperseksual buzilish uchun tavsiya etilayotgan diagnostik mezonlari uchun ishonchlilik va kuchlilikning yuqori darajasini ko'rsatdi (Reid va boshq. , 2012).

Tadqiqotning kuchli tomonlari hiperseksual buzilishni, yosh sog'lom ko'ngillilarning nazorat guruhini, hozirgi yoki o'tmishdagi psixiatrik kasalliklarsiz, shuningdek, oilaviy tarixiy ahamiyatga ega bo'lmagan, asosiy psixiatrik kasalliklar va jiddiy shikastlanmagan tajribalarni to'liq diagnostikasi bilan bog'lovchi nisbatan bir xil kasal populyasidir. Bundan tashqari, bolalik davridagi qiyinchiliklar, depressiya, neyroinflamatuar markerlar va dexametason test natijalari kabi mumkin bo'lgan shovqinlarni ko'rib chiqish kuchi sifatida qaralishi mumkin.

Ba'zi cheklovlar: dastlabki hayot muammolari va tadqiqotning tasavvurlar tasnifi, bu sababli natija haqida xulosa chiqarishga imkon bermaydi. Bundan tashqari, bu hiperseksual buzilishi bo'lgan erkaklarda epigenomikani o'rganadigan dastlabki tadqiq bo'lgani uchun, bizning topilmalarimizni HD sub'ektlarining mustaqil kohortida takrorlash muhimdir. Bundan tashqari, cg23409074 sog'lom tekshiruvlarda CRH genining gen ekspresifikatsiyasi bilan o'zaro bog'liqligini ko'rsatishda namoyon bo'lganda, bu HD sub'ektlarda yuzaga keladigan o'zgarishlarni qanchalik aks ettirishi mumkinligini ko'rsatmaydi CRF o'lchovi ushbu tadqiqot uchun ahamiyatga ega bo'lar edi. HD bilan erkaklardagi XRHning differentsial ifodasi modelini o'rganish uchun qo'shimcha tadqiqotlar o'tkazish zarur. An Muhim savol - bu CRH komponentining metilatsiyasining butun miya ta'sirini aks ettirishi. To'liq qon va miya o'rtasida metilasyonun solishtirish uchun ishonchli vosita yordamida, belgilangan CRH-sayt, cg23409074, qon bilan to'rt xil o'rtasida sezilarli darajada bog'liq bo'lgan prefrontal korteks uchun stress munosabatining asosiy regulyatori uchun kuchli korrelyatsiyaga ega miya hududlari. Bu, butun qonda kuzatiladigan differensial metilasyon maqomining mumkinligini ta'minlaydi muayyan miya hududlarida yuzaga keladigan o'zgarishlarni aks ettiradi. Bundan tashqari, metilasyon va ekspresyonun assotsiatsiyasi sog'lom ixtiyoriy guruhlarning nisbatan kichik guruhida o'tkazildi va mustahkam modellarda sezilarli edi, lekin Pearson korelasyonlari bilan emas. Ushbu qarama-qarshilikning natijasi quyidagicha tushuntirilishi mumkinki, kuchli o'lchovli modellarni kichik namunali o'lchamlarda ishlatish tavsiya etiladi, natijada natijalarni keltirib chiqaradigan ma'lumotlarda (Joubert va boshq., 2012) har qanday tashqariga yoki heteroskastiklikka e'tibor berish kerak. Bundan tashqari, korrelyatsion tahlillarni mustaqil ravishda amalga oshirish orqali, biz o'zaro shovqin tufayli chalkashish ehtimolligini sezilarli darajada kamaytiramiz. Boshqa hisoblanmagan potensial shovqin qiluvchi omillar ham methylation naqshlarida o'zgarishlarga olib kelishi mumkin, masalan, dietali naqshlar yoki prandial vaziyatlar (Rask-Andersen va boshqalar, 2016) va yo'q DST davomida deksametazon plazma konsentrasiyalari uchun nazorat qilish (Menke va boshq., 2016).

Shunday qilib, bizning epigenetik topilma Davlat CRH genida giyohvandlikning neyrobiologiyasi bo'yicha adabiyotga bog'laydigan, hiperseksual buzilishi bo'lgan erkaklarda, hiperseksual buzilishning patofizyologik biologik mexanizmlarini tushunishga yordam berishi mumkin.