Amigdala va giyohvandlikdagi miya stress tizimlari (2009)

Brain Res. 2009 oktyabr 13; 1293: 61-75. Pu: 10.1016 / j.brainres.2009.03.038

Jorj F. Koob^*

mavhum

Miya emotsional tizimlarini tartibga solish va uyg'unlashuvchi stress va giyohvandlikning patofizyologiyasining muhim tarkibiy qismi hisoblanadi. Giyohvandlik - giyohvand moddalarni izlash va olish, shuningdek, giyohvand moddalarni olib tashlash vaqtida salbiy his-tuyg'ularning paydo bo'lishiga va paydo bo'lishiga olib keladi. Miya befarqligi tizimlarini faollashtirilishi, salbiy kuchlanish mexanizmlari orqali giyohvand moddalarni izlashni boshqaradigan, qaramlikka bog'liq bo'lgan salbiy hissiy holatning asosiy elementi deb faraz qilinadi. Ushbu kuzatish markazida qaramlikning rivojlanishidagi ikkita asosiy miya arzonligi / stress tizimining roliga bag'ishlangan. Amigdala markaziy yadrosi, stria terminalisning yotoqli yadrosini va yadro qobig'idagi o'tish maydonini o'z ichiga olgan kengroq amigdalada ekstrakarotomatik tizimlarda kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) va norepinefrinning neyrofarakologik harakatlariga alohida e'tibor qaratiladi akumbens. Jiddiy dalillarga ko'ra, bu miyani kuchaytiruvchi tizimlar, ilgari beparvolik va qaramlikning katta qismini e'tiborsiz qoldirgan tarkibiy qismi, boshlanganidan so'ng, qaramlikka o'tishga va qaramlikni saqlab qolishda muhim rol o'ynaydi. Narkomaniyadagi miya stressi va piyodalarga chidamli tizimlarning rolini tushunish nafaqat giyohvandlikning "qorong'i tomoni" ning nevrologiyasini tushunish bilan birga nafaqat motivatsion xulq-atvorni boshqaradigan asosiy miya hissiy sxemasini tashkil etish va funktsional faoliyati bilan ham tanishtiradi.

Kalit so'zlar: Qo'shadi, nevrologiya, stress, kortikotropinni chiqaruvchi omil, Norepinefrin, kengaytirilgan amigdala

1. Kontseptsion doiralar: giyohvandlik, stress, motivatsiyadan chiqarish va salbiy ta'sirni kuchaytirish

Giyohvandlik - giyohvand moddalarni qidirib topishga majburlash va ichakni cheklashda nazoratni yo'qotish xususiyati bilan ajralib turuvchi surunkali relapsing buzilishdir. Ba'zi va ayniqsa ushbu tahlilga kiritilgan uchinchi asosiy element, preparatga kirishni to'xtatganda (bu erda qaramlik deb ta'riflanadigan) salbiy hissiy holatning paydo bo'lishi (masalan, dysfiya, tashvish, bezovtalik)Koob va Le Moal, 1997, 2008). berilganlik ushbu atama bilan bir xil ma'noda ishlatiladi Moddaga qaramlik (Hozirgi vaqtda Ruhiy kasalliklar diagnostikasi va statistik qo'llanmasi, 4th nashri; Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi, 1994), ammo "d" ga ega bo'lgan "qaramlik" surunkali dori berish to'xtatilganda siqib chiqarish sindromining namoyon bo'lishini aniqlash uchun ishlatiladi (Koob va Le Moal, 2006). Vaqti-vaqti bilan, lekin dori bilan cheklanganligi potentsial suiiste'mol qilish yoki unga bog'liqlik surunkali giyohvandlikka qaram davlatning paydo bo'lishidan farq qiladi.

stress tanadagi talablarga javob berish (odatda zararli) sifatida belgilanishi mumkinSelye, 1936), tarixiy ravishda turli xil fiziologik o'zgarishlar tomonidan aniqlangan, bular hipotalamus-pituiter-adrenal (HPA) o'qining faollashuvini o'z ichiga oladi. Ushbu faollashtirish adrenokortikotropik gormon (ACTH) ning hipofizdan chiqarilishiga sabab bo'lgan adrenal steroidlarning tarqalishi bilan tavsiflanadi. Adrenokortikotropik gormonlarni chiqarib yuborish, o'z navbatida, gipotalamik kortikotropinni chiqaradigan omilni (CRF) medial ustunlar gipofiz portali tizimiga bo'shatish orqali nazorat qilinadi. Organizmdagi ko'pgina namoyonlarga stressni yanada aniqroq tushuntirish psixologik homeostatik jarayonlardaBurchfield, 1979). Keyinchalik stressning konstruktsiyasi qo'zg'alish konstruktsiyasi bilan bog'liq bo'lib, bu organizmning normal faollashuv yoki hissiy tizimlarini haddan tashqari faollashtirishning o'ta patologik doimiyligini anglatishi mumkin (Hennessy va Levine, 1979; Pfaff, 2006).

Giyohvandlik ham dürtüsellik va kompulsiflik unsurlarını o'z ichiga olgan bir tartibsizlikAnjir. 1). Dürtüsellik bu reaktsiyalarning shaxsga yoki boshqalarga salbiy oqibatlarga olib kelmasdan, ichki va tashqi ogohlantirishlarga tez, rejasiz reaksiyalarda qatnashuvchi shaxs sifatida aniqlanishi mumkin. Kompulsivlik tanlov holatlarida noto'g'ri javoblarga qaramay, salbiy oqibatlarga qaramasdan javob berishda yoki sabr-toqatli bo'lishda qat'iylik sifatida tavsiflanishi mumkin. Bu ikkala element Amerika giyohvand moddalarini qidirish uchun motivatsiyani oshiradi va Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi tomonidan ta'kidlanganidek, moddaning o'ziga qaramlik belgilariga ega.

Zamonada spirtli ichimliklarga bog'liqlikning rivojlanishi uchun chizmachilik, asosiy motivatsion mexanizmlarning o'zgarishlarini tasvirlaydi. Boshlang'ich, ijobiy mustahkamlovchi, yoqimli dori ta'siridan boshlab, qo'shadi jarayonlari vaqt o'tishi bilan davom etmoqda ...

Dürtüsellik va kompulsiflik davrlarini çökerken, uch bosqichdan tashkil topgan,mashaqqat / kutish, binge / intoksikatsiyava tortish / salbiy ta'sir- impulsivlik tez-tez erta bosqichlarda hukmronlik qiladi va kompulsivlik terminali bosqichlarida hukmronlik qiladi. Bir shaxs impulsivlikdan kompulsivlikka chiqqanda, o'zgarish motivasion xatti-harakatni motivatsion harakati boshqaradigan salbiy takomillashtirishga ijobiy takomillashtirishdan kelib chiqadi (Koob, 2004). Salbiy takomillashtirish (masalan, giyohvand moddalarni olib tashlashning salbiy hissiy holati) yuqumli stimulyatsiyani bartaraf etish jarayoni (masalan, giyohvandlikka bog'liq bo'lgan dori sotib olish) ehtimolini oshiradi. Ushbu uch bosqich bir-biri bilan o'zaro aloqada bo'lib, yanada qizg'inlashib, oxir-oqibat, giyohvandlik deb ataladigan patologik holatga (Koob va Le Moal, 1997).

Ushbu sharhning tezislari shundaki, giyohvandlik jarayonining muhim elementi miya ichidagi stress tizimlarining chuqur faollashuvini o'z ichiga oladi, bu o'zaro ta'sir qiladi, ammo gormonal stress tizimidan mustaqildir. Bunday miyani kuchaytiruvchi tizimlar amigdala markaziy yadrosi devoriga lokalizatsiya qilinishi va kompulsiv foydalanish bilan bog'liq giyohvand moddalarni izlashning kuchli motivatsiyasi bo'lgan salbiy his-tuyg'ularni hosil qilish uchun yana taxmin qilinadi. Ushbu maqolaning asosiy maqsadi, hissiy homeostazni saqlaydigan murakkab tizimning asosiy elementi sifatida giyohvandlikda CRF va norepinefrinning roliga bog'liq bo'ladi.

2. Gormonal stress tizimlari: hipotalamus-pituiter-adrenal eksa

HPA eksa uch asosiy tuzilishdan iborat: gipotalamusning paraventrikulyar yadrosi, gipofizning oldingi lobi va buyrak usti bezlari (ko'rib chiqish uchun qarang Smit va Vale, 2006). Paraventrikulyar nukleusning medial parvosellular bo'linmasidagi neyrosekretor neuronlar, oldingi hipofiz beziga kiruvchi portal tomir tomirlariga CRFni sintez qiladi va chiqaradi. CRFni CRFga bog'lash₁ gipofiz kortikotroplari bo'yicha retseptorlari ACTH tizimining tarqalishiga olib keladi. Adrenokortikotropik gormon o'z navbatida adrenal korteksdan glukokortikoid sintezini va sekretsiyasini ogohlantiradi. HPA eksa ikki asosiy miya sohasidagi glukokortikoid retseptorlari ustida ishlaydigan aylanayotgan glyukokortikoidlardan salbiy hisobot orqali aniqlanadi: paraventriküler yadro va hipokampus. Hipotalamusning paraventrikulyar yadrosi hipofizyotropik neyronlari ko'plab afferent prognozlar, jumladan, brainstem, boshqa hipotalamik yadrolar va forbrain limbik tuzilmalar tomonidan innervatsiya qilinadi.

3. Miya stress tizimlari: kortikotropinni chiqaruvchi omil va norepinefrin

Kortikotropinni chiqaruvchi omil - bu 41 amino kislotalar polipeptidi, u stresorlarga hormonal, simpatik va qiziqish bilan javob beradi. Strukturaviy homologiyaga ega bo'lgan boshqa peptidlar, xususan, urokortinlar (urokortinlar, 1, 2 va 3) ning kashf etilishi CRF tizimlari uchun stressli va avtonom javoblardagi keng nörotransmiter rollarini taklif qildiBale va Vale, 2004; Hauger va boshq., 2003). Neofortal, amigdala, medial septum, gipotalamus, talamus, serebellum va avtonom midbren va hind-miya yadrolarida muhim CRF-ga o'xshash immunoreaktivlik mavjud (Charlton va boshq., 1987; Swanson va boshq., 1983). Urokortin 1 proektsiyalarining tarqalishi CRF bilan birlashadi, shuningdek, ingl., Somatosensor, eshitish, vestibulyar, vosita, tegmental, parabraxial, pontin, mediallar va serebellar yadrolari (Zorrilla va Koob, 2005). CRF₁ QRF va urokortin 1 ning tarqalishi bilan sezilarli darajada bir-biridan farq qiluvchi miyadagi keng tarqalgan ifodalash keng tarqalgan.

Ichki endogen selektiv CRF₂ agonistlar - 2 tipidagi urocortins urocortin 2 (Reyes va boshq., 2001) va urokortin 3 (Lyuis va uning hamkorlari, 2001) - urokortin 1 va CRF dan ularning neyrofarmakologik rejimlaridan ajratiladi. Urocortins 2 va 3 CRF uchun yuqori funktsional selektivlikni namoyish etadi₂ retseptorlari va CRF va urocortin 1 dan farqli bo'lgan neyroanatomik taqsimotlarga ega. Urocortins 2 va 3, hipotalamik yadrolarda, ayniqsa CRF₂ supraoptik yadro, paraventrikulyar nukleusning magnozellulyar neyronlari va transversal hipotalamus, lateral septum, stria terminalisning yotoqli nukleusi va medial va kortikal amigdala (shu jumladan,Li va boshq., 2002). CRF_{2 (a)} retseptorlari izoformi CRF / urocortin 1 / CRF dan farqli ravishda miya joylarida neyronal joylarda joylashgan₁ gipotalamusning paraventrikulyar yadrosi, supraoptik yadro, nukleus traktus solitariusi, maydon postrema, lateral septum va stria terminalining yotoq nukleusi kabi retseptorlari tizimi.

Norepinefrin retseptorlari uchta alohida oilasiga bog'lanadi: a₁, a₂, va b-adrenerjik, ularning har biri uch retseptorlari pastki tipiga ega (Rohrer va Kobilka, 1998). A₁ retseptorlari oilasi a ni o'z ichiga oladi_1a, a_1b, Va a_1d. Har bir kichik tip fosfolipaza Cni faollashtiradi va G-proteini G orqali inositol fosfat ikkinchi messenger tizimiga ulanadi_q. Markazlashgan faol a₁ giyohvand qaramlik tadqiqotida ishlatiladigan retseptorlari antagonisti prazosin hisoblanadi. A₂ oila a ni o'z ichiga oladi_2a, a_2b, Va a_2c. Har bir kichik tip Adenilat siklaz inhibitori G-protein G ga ulanish orqali inhibe qiladi_i. Ikki a₂ giyohvandlikda giyohvand moddalarni iste'mol qilishda qo'llaniladigan preparatlar a ni tashkil qiladi₂ agonist klonidin va a ga teng₂ antagonist yohimbine. B-adrenerjik retseptorlari oilasi b ni o'z ichiga oladi₁, b₂, va b₃. Har bir kichik tip G-oqsil G ga ulanadi orqali adenilat siklaza faollashtiradi_s. Bb-adrenergik antagonisti propranololdan tashqari, ehtimol miyaning moyak bioavailability tufayli, giyohvandlik bilan bog'liq tadqiqotlarda kam b-adrenergik preparatlar tekshirildi.

Ehtimol, ko'proq qiziqqonlik - markaziy asab tizimi CRF tizimlari va markaziy nerv tizimi norepinefrin tizimlarining aniq ta'sirlari. Ko'p darajadagi bosh va bazal oldinga qaraganda besleme sistemasi sifatida kontseptuallashtirilgan CRF norepinefrinni faollashtiradi va norepinefrin navbat bilan CRFKoob, 1999). Ko'pgina farmakologik, fiziologik va anatomik dalillar stressorlarga javob beradigan hududdagi CRF-norepinefrin ta'sirining muhim rolini qo'llab-quvvatlaydi (Valentino va boshq., 1991, 1993; Van Bockstaele va boshq., 1998). Shu bilan birga, norepinefrin shuningdek, gipotalamusning paraventrikulyar yadrosida CRFning tarqalishiniAlonso va boshq., 1986), stria terminalisining yotoq yadrosi va amigdala markaziy yadrosi. Bunday besleme tizimlari oldinga qo'yilgan ekologik muammolarni hal qilish uchun organizmni safarbar qilish uchun kuchli funktsional ahamiyatga ega bo'lishi mumkin edi, ammo bunday mexanizm ayniqsa patologiyaga qarshiKoob, 1999).

4. Kengaytirilgan amigdala: stress va narkomaniya interfeysi

Yaqinda o'tkazilgan neyroanatomik ma'lumotlar va yangi funksional kuzatishlar, giyohvandlikning ko'plab motivatsion ta'sirlari uchun neyroanatomik substratlarning "kengaytirilgan amigdala" ("amigdala") deb ataladigan bazal oldbardagi alohida birlikni tashkil etuvchi umumiy neyron devredilmesini o'z ichiga olishi haqidagi gipotezasini qo'llab-quvvatladiAlheid va Heimer, 1988). Kengaytirilgan amigdala bir necha bazal oldindan tuzilgan strukturalardan tashkil topgan makro-tuzilishni ifodalaydi: stria terminali yotqizilgan yadrosi, markaziy medial amigdal va medial yadro orqa qismining orqa qismidagi o'tish oralig'i (ya'ni, orqa qobiq) (Johnston, 1923; Heimer va Alheid, 1991). Ushbu tuzilmalar morfologiyada, immunohistokimyoda va aloqada (Alheid va Heimer, 1988) va limbik kortekslardan, hipokampu, bazolateral amigdala, midbrain va lateral hipotalamusdan afferent aloqalar oladi. Ushbu majmuadan efferent aloqalar posterior mediyal (sublentikulyar) ventral pallidi, ventral tegmental maydoni, turli miya sxemasi prognozlari va, ehtimol, funktsional jihatdan eng qiziqarli, lateral gipotalamusHeimer va Alheid, 1991). Uzaygan amigdalaning asosiy elementlari nafaqat giyohvand moddalarni iste'mol qilishning ijobiy nazorat qiluvchi ta'siriga aloqador neyrotransmitterlarni emas, balki moyak kuchlanish tizimlarining asosiy komponentlarini ham o'z ichiga oladi.Koob va Le Moal, 2005).

5. Narkotiklarni yo'qotish bilan bog'liq salbiy hissiy vaziyatlarda CRF va norepinefrinning roli uchun farmakologik dalillar

Kuchli suiiste'mol qilishning barcha asosiy dori-darmonlaridan aktiv olib tashlash va uzoq davom etadigan uzilishlarga umumiy javob, tashvishga o'xshash yoki chalg'ituvchi javoblarni aks ettirishdir. Hayvonlarning modellashuvlari, aktiv olib tashlash vaqtida barcha asosiy giyohvandlik moddalariga nisbatan anksiyete kabi javoblarni aniqladi (Anjir. 2). O'ziga qaram o'zgaruvchi odatda ochiq maydon yoki oshib ketgan ortiqcha labirent kabi yangi va / yoki ogohlantiruvchi stimulga yoki elektrlashtirilgan metall probni mudofaa qilish kabi jahlli ogohlantiruvchi faol javobga passiv javob. Kokainin takroriy qo'llanilishidan chiqarib tashlash, yuqori darajali ortiqcha labirent va mudofaa ko'mish meshida anksiyojenik javob hosil qiladi, ularning ikkalasi ham CRF antagonistlarini qo'llash orqali qaytariladi (Sarnyay va boshq., 1995; Basso va boshq., 1999). Opioidga qaramlikdagi chayqovli chikish ham anksiyete kabi ta'sirlarni keltirib chiqaradi (Schulteis va boshq., 1998; Xarris va Aston-Jones, 1993). Opioidlardan chiqarilgan chayqov joylari, shuningdek,Stinus va boshq., 1990). Bu erda konditsioner joy afzalligiga qaraganda, muayyan muhitga ta'sir qiladigan kalamushlar opioidlarga choklarni tortib olish jarayonida kamroq vaqtni sarflaydi, keyinchalik bu muhit va bardoshsiz muhit o'rtasidagi tanlov bilan ta'minlanadi. CRFning tizimli usulini qo'llash₁ retseptorlari antagonisti va peptid CRF ning bevosita intraserebral tatbiqi₁/ CRF₂ antagonist ham opioidlarni olib tashlashni keltirib chiqaradigan joy aversiyalari (Stinus va boshq., 2005; Heinrichs va boshq., 1995). Funktsional noradrenerjik antagonistlar (ya'ni, b₁ antagonist va a₂ agonist) opioidning olib tashlanishiga sabab bo'lgan joyni tashvishga solib qo'ydi (Delfs va boshq., 2000).

CRF antagonistining etanol, nikotin, kokain va opioidga motivatsiyaga qarshi ta'siriga ta'siri. (A) CRF peptid antagonisti a-spiral CRF ning intraserebroventrikulyar ta'sirining ta'siri_9-41 yuqori plyus labirintida sinab ko'rilgan sichqonlar ...

Etanolni chiqarib tashlash, qorin bo'shlig'ida boshlang'ich suyuqliklarni CRF₁/ CRF₂ peptiderjik antagonistlar (Baldwin va boshq., 1991), peptiderjik CRF ning intraerebral tatbiqi₁/ CRF₂ antigonistni amigdala ichiga (Rassnick va boshq., 1993) va kichik molekulalardagi CRFning tizimli in'ektsiyalari₁ antagonistlar (Knapp va boshqalar, 2004; Overstreet va boshq., 2004; Funk va boshq., 2007). CRF antagonistlari intraserebroventrikulyar ravishda yoki tizimli ravishda surunkali o'rganishdan uzoq davom etadigan abstinentsiya vaqtida kuzatilgan stresslarga chidamli anksiyete kabi javoblarni blokladi (Breese va boshq., 2005; Valdez va boshq., 2003). Nikotindan olingan chayqovli chikarish xavotirga o'xshash javoblarni ishlab chiqaradi, ular CRF antagonistlari tomonidan ham qaytariladi (Tucci va boshq., 2003; Jorj va boshq., 2007). CRF antagonistlarining bu ta'siri amigdala markaziy yadrosi uchun lokalizatsiya qilingan (Rassnick va boshq., 1993).

6. O'tkir dori chiqarishning motivatsion ta'sirida CRF va norepinefrinning rolini aniqlash uchun neyrokimyoviy dalillar

O'z-o'zini suiiste'mol qilish yoki passiv boshqaruv orqali surunkali giyohvand moddalarni surunkali qo'llash kengaygan amigdaldan hujayra ichidagi CRFni oshiradi ning Vivo jonli mikrodializ (Anjir. 3). 12 g uchun kokainning tomir orqali o'z-o'zini boshqarishiga doimo kirish amigdala markaziy yadrosi dializatlarida hujayra ichidagi CRFni kuchaytirdi (Rixter va Vayss, 1999). Sichqoncha bilan surunkali morfin pelletlarini implantatsiyadan keyin paydo bo'lgan opioidning olib tashlanishi amigdala markaziy yadroidagi hujayra ichi CRFWeiss va boshq., 2001). O'tkir nikotinni qo'llash va surunkali nikotinli CRFdan ekstradipotalamik ravishda bazal oldingaMatta va boshq., 1997). O'smirlik davrida nikotinga duchor bo'lgan kattalar kalamushlarida CRF-ga o'xshash immunoreaktivlik kuzatildi va anksiyete shunga o'xshash fenotipga (Slawecki va boshq., 2005). Ekstrakellulyar CRF ning amygdalaning markaziy yadrosi ichida surunkali nikotindan minipump orqali yuborilgan chikib ketish vaqtida kuchayganligi ko'rsatilgan (Jorj va boshq., 2007). Etanolni chiqarib tashlash vaqtida, ekstragipotalamik CRF tizimlari hiperaktiv bo'lib, o'tkir choklar (2-12) vaqtida amigdala markaziy yadrosi va hujayradan bog'liq kalamushlarning stari terminali yotoqlari yadrosida hujayra ichi CRFning oshishi (Funk va boshq., 2006; Merlo-Pich va uning hamkorlari, 1995; Zaytun va boshqalar, 2002). Surunkali kannabinoid ta'siridan chayqovli chikish, amigdala markaziy yadroidagi CRFniRodriguez de Fonseca va boshq., 1997). Umuman olganda, bu natijalar, barcha asosiy suiiste'mol dori vositalari tomonidan o'lchanadigan CRF hujayrali darajadagi dramatik o'sishini ko'rsatib turibdi ning Vivo jonli surunkali dori vositasidan so'ng aktiv olib tashlanganda mikrodializ.

(A) Sichqon amigdalida mikroanaliz orqali aniqlanadigan CRF-immunoreaktivlik (CRF-L-IR) ustidan o'rganishning chiqarilishining ta'siri. Dialysate muntazam 2-soatlar bilan muntazam ravishda o'zgarib turadigan to'rt soatlik 2 soatlik davrlarda to'plandi. To'rt misol davrlari javob berdi ...

Norepinefrin uzoq vaqtdan buyon giyohvand moddalar iste'mol qilishdan chetlashtirilganda faraz qilinadi. Opioidlar lokus koeruleusida noradrenergik neyronlarni otishni kamaytirishdi va opioidlarni olib tashlash paytida lokus koefulusi faollashdi (Nestler va boshq., 1994). Lokus koeruleus noradrenerjik tizim bo'yicha surunkali opioid effektlari sikli adenosin monofosfat (cAMP) signalizatsiya yo'lini upregozatsiyalash va tirozin gidroksilaza (Nestler va boshq., 1994). So'nggi yillarda o'tkazilgan tadqiqotlarda, neyrotrofik omillar (masalan, miya manbalaridan kelib chiqqan neyrotrofik omil va noradrenergik neyronlardan kelib chiqqan nörotrophin-3), lokus koeruleus noradrenerjik yo'lda opiat ta'siridagi molekulyar neyroxoddasting uchun muhim bo'lishi mumkin (Akbarian va boshq., 2001, 2002). Muhim dalillar, shuningdek, hayvonlarda va odamlarda, markaziy noradrenerjik tizimlar etanoldan o'tkir chikish vaqtida faollashishini va motivatsion ahamiyatga ega bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Odamlarda spirtli ichimliklarni olib tashlash miya omurilik suyuqligida noradrenergik funktsiyani faollashishi bilan bog'liq (Borg va uning hamkorlari, 1981, 1985; Fujimoto va boshq., 1983). Surunkali nikotinli o'z-o'zini boshqarish (23-ga kirish) gipotalamusning paraventrikulyar yadrosida norepinefrin salınımını ortdi (O'tkir va Matta, 1993; Fu va boshq., 2001) va amigdala (Fu va boshq., 2003). Biroq, 23-ning nikotinga kirishining kech davrida, noriginfrin darajalari amigdalada ko'tarilmadi, bu esa ba'zi desensitizatsiya / toleransga o'xshash ta'sir (Fu va boshq., 2003).

7. Dori-darmonlarni olib tashlashda kuchayib borishi uchun CRF va norepinefrinning rolini farmakologik tasdiqlaydi

Neyrofarmakologik vositalarning giyohvand moddalarni olib tashlashning anksikogen-shunga o'xshash va aversivga o'xshash motivatsion ta'sirlarini bartaraf etish qobiliyati ushbu vositalar uchun dori vositalaridan keng foydalanishning hayvonot modellarida rag'batlantiruvchi ta'sirini ko'rsatadi. Hayvonlarning kengaytirilgan foydalanish modellari giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqarishning kengaytirilgan sessiyalariga (kokain, 6, geroin, 12, nikotin, 23 soat) va passiv bug 'ta'siriga (14 soat / 12 soatlik) ta'sir qilishni o'z ichiga oladi. o'rganish. Hayvonlar keyinchalik 2-6-dan etanoldan nikotinga qadar bo'lgan vaqtgacha o'z-o'zini boshqarish uchun sinovdan o'tkaziladi. CRF antagonistlari giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqarish uchun kengaytirilgan foydalanish bilan bog'liq giyohvand moddalarning o'z-o'zini boshqarishini ko'paytirishni tanlab to'sib qo'ydi (Specio va boshq., 2008), nikotin (Jorj va boshq., 2007) va geroin (Greenwell va boshq., 2009a). CRF antagonistlari, shuningdek, o'ziga xos kalamushlarda etanolning o'z-o'zini boshqarishini kuchaytirdi (Funk va boshq., 2007) (1 stol, Anjir. 4).

JFFning o'ziga bog'liqligi

Kichik molekulalardagi CRF ta'siri₁ (A) kichik molekulyar CRF ning ta'siri₁ retseptorlari antagonisti MPZP ga qaram va nostandart kalamushlarda spirtli ichimliklarni o'zlashtirish (g / kg) o'zlashtirishi kerak. Viktorina qilindi ...

Ushbu CRF antagonistik harakatlariga vositachilik qiladigan miyadagi muayyan saytlar uchun dalillar amigdala markaziy yadroida joylashgan. Amigdala markaziy yadrosi ichiga bevosita AOK qilingan antagonistlarning infektsiyalari qorin bo'shlig'idagi opioid chiqarishni oldini oladi (Heinrichs va boshq., 1995) va etanolni chiqarib yuborishning anksiko-atvorli ta'sirini blokladi (Rassnick va boshq., 1993). CRF ning intraserebroventricular boshqaruvi₁/ CRF₂ antagonist D-Phe CRF_12-41 O'tkir tashqariga chiqish va uzoq davom etmaslik vaqtida o'z-o'zini boshqarishning o'rganishdagi qo'shilish sababli o'sishini blokladi (Valdez va boshq., 2004; Rimondini va boshq., 2002). Amigdalaning markaziy yadrosi uchun to'g'ridan-to'g'ri D-Phe CRF ning quyi dozalari qo'llaniladi_12-41 etanolga bog'liq kalamushlarda etanolni o'z-o'zini boshqarishini blokladi (Funk va boshq., 2006). CRF₂ agilist, urokortin 3, amigdala markaziy yadrosi ichiga kiritilgan, etanolga bog'liq kalamushlarda etanolning o'z-o'zini boshqarishini blokladi (Funk va boshq., 2007), o'zaro CRF ni taklif qiladi₁/ CRF₂ Amigdala markaziy yadroidagi harakat, sichqon ichidagi ichkilikka chalingan ichimliklarni vositachiligiga yordam beradi.Bale va Vale, 2004).

Ushbu ma'lumotlar, asosan, amigdala markaziy yadrosi ichida, CRF uchun o'ziga xoslik bilan bog'liq bo'lgan o'z-o'zini boshqarishning ortib borishiga vositachilik qilishda muhim rol o'ynaydi va bunda bazal oldindan ogohlantiruvchi vositalarning (CRF), shuningdek, ogohlantiruvchi motivatsion ta'sirlarni kokain, geroin va nikotinga bog`liq bo`lgan giyohvand moddalarni qidirishni kuchaytiradi.

Norafinafrin tizimlarining etanolli o'z-o'zini boshqarish tizimida va o'ziga qaramlik bilan bog'liq bo'lgan o'z-o'zini boshqarishning ko'payishiga yordam berish ham mavjud. Muhim dalillar norepinefrinning markaziy asab tizimi va etanolni mustahkamlash va qo'shilish o'rtasidagi o'zaro ta'sirni qo'llab-quvvatlaydi. Ko'p erta tekshiruvlar davomida amit va hamkasblari noradrenergik funktsiyani tanlab oladigan farmakologik va neyrostoksinga xos spirtli ichimliklarni iste'mol qilishda ko'ngilli o'rganganligini ko'rsatdi (Amit va boshq., 1977; Jigarrang va Amit, 1977). Selektiv dopamin b-gidroksilaz inhibitörlerinin idorasi spirtli ichimliklarni afzal ko'rgan kalamushlarda spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni sezilarli darajada bostirishni (Amit va boshq., 1977). Neyrotoksinning markaziy administratsiyasi 6-gidroksidopaminning norepinefrin neyronlari tarqalganidan keyin dozalarda ham kalamushlarda o'rganish iste'molini blokladi (Jigarrang va Amit, 1977; Mason va uning hamkorlari, 1979). Etganolning intraagastrik o'z-o'zini boshqarish ham dopamin b-gidroksilaz inhibisyonu bilan bloklandi (Davis va boshq., 1979). Yuqori o'rganish iste'mol qiluvchi C57BL / 6J sichqonlarining medial prefrontal korteksida norepinefrinning selektiv kamayishi o'rganish iste'molini kamaytirdiVentura va boshqalar, 2006). Dopamin b-gidroksilaz genini nokaut orqali naychaning norepinefrin bilan zararsizlantirilgan sichqonlari etanol uchun imtiyozga ega (Weinshenker va boshq., 2000).

Keyingi tadkikotlar, a₁ noradrenergik retseptorlari antagonisti prazosin etanolga bog'liq bo'lgan giyohvand moddalarni iste'mol qilishni ko'paytirdi (Walker va boshq., 2008), giyohga keng foydalanish (Wee va boshq., 2008) va opioidlarga (masalan,Greenwell va boshq., 2009b) (2 stol, Anjir. 5). Shunday qilib, yaqinlashib kelayotgan ma'lumotlar noradrenergik funktsiyani buzish, o'rganish kuchini blokirovka qilish, noradrenergik nörotransmisyonun dori chiqarish vaqtida kuchayganligini va noradrenerjik funktsional antagonistlarning aktiv olib tashlash bilan bog'liq bo'lgan dori-darmonlarni o'zlashtirishini to'xtatishi mumkinligini ko'rsatadi.

Norepinfrinning qaramlikdagi roli

A ning ta'siri₁ Adrenerjik retseptorlari antagonisti prazosinni o'ziga bog'liq kalamushlarda dori o'z-o'zidan boshqarish bo'yicha amalga oshiradi. (A) 30 va 0.0 dan so'ng kuzatishlarga qaram bo'lmagan va etanolga bog'liq bo'lgan hayvonlarda 1.5 minlik seans davomida o'rganish uchun o'rtacha (± SEM) javoblar ...

8. CRF va norepinefrinning o'zaro bog'liqlikdagi motivatsion ta'sirlari uchun amigdalning markaziy yadroidagi mobil asos.

Elektrofizyologik metodlarni qo'llagan holda hujayralardagi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, uzaygan amigdala ichidagi internironlarda gamma-aminobutirik kislota (GABA) faoliyati giyohvand moddalarni qidirish uchun motivatsion ahamiyatga ega bo'lgan salbiy hissiy holatini aks ettirishi mumkin (Koob, 2008). CRF o'zi GABA ni oshiradi_A amigdala markaziy yadrosi va hujayra miya bo'laklaridagi stria terminali yotoqlari yadrosining butun hujayrali qaydnomalarida inhibitory postsinaptik potentsial (IPSC) va bu ta'sir CRF₁ antagonistlar va CRFda bloklanadi₁ knockout sichqonchasi (Nie va boshqalar, 2004; Kash va Winder, 2006). Amigdalda CRF stria terminalining yotqizilgan yadrosi va amigdalning markaziy yadrosidagi GABAergik neuronlarning subpopulyatsiyasi hududida lokalize qilingan bo'lib, bu kolokalizatsiyani enkepalinDay va boshqalar, 1999).

Norepinefrin uchun dalillar, stria terminalisidagi yotoq nukleusida shunga o'xshash mexanizmni ko'rsatadi, unda butunlay hujayralar tilidagi preparatlardan olingan yozuvlar norepinefrinning GABarerjik nörotransmisyonini oshiradi. Noradrenergik ta'sir a orqali aniqlandi₁ retseptorlari (Dumont va Uilyams, 2004). Agar amigdala markaziy yadrosi va stria terminalisidagi yotoq nukleuslari birlashtirilgan bo'lsa, unda muayyan izchilliklar aniqlanadi: CRF va norepinefrin GABAergik samaradorlikni oshiradi, yuqorida ko'rsatilgan xulq-atvor effektlariga parallel ravishda hujayra darajasidagi harakatlar neurofarmakologik tadqiqotlar.

GABAerjik preparatlar odatda kuchli anksiyolitiklar bo'lgani sababli, anksogenik shunga o'xshash nörotransmiterlarning GABAerjik neyrotransmeyatsiyani va anksiolitik shunga o'xshash nörotransmiterlarni faollashtirishi haqiqatni stress bilan bog'liq bo'lgan xatti-harakatlarda ishtirok etish uchun ma'lum bo'lgan miya hududida GABAergik transkripsiyaga putur etkazishi paradoksal ko'rinishi mumkin. Ammo amigdala markaziy yadrosi ichidagi GABAergik faoliyat mahalliy funktsional ichak devorlari orqali (ya'ni amigdala markaziy yadrosi disinhibatsiyasi orqali) axborot oqimini tartibga soluvchi amigdala darvozasining inhibitori markaziy yadrosining neyronal javobgarligiga funktsional ta'sir ko'rsatishi mumkin. xatti-harakatlarga vositachilik qiluvchi pastki oqimlardaAnjir. 6).

Amigdala markaziy yadroidagi neyrokompyuterlar CRF va norepinefrinni motivatsion tarzda olib tashlash bilan bog'liq. CRF nafaqat hipotalamik va midbrain hissiy tizimlar bilan shug'ullanadigan GABAergic interneuronsni emas, balki to'g'ridan-to'g'ri ...

Neyrotransmiyaning miya rentabellik tizimida o'zgarishi, qaramlikning rivojlanishi GABAerjik neyronlarning miya stress / antistress tizimlarining harakatlariga sezgirligini aks ettirishi mumkin. Amigdala markaziy yadroidagi etanol tomonidan ishlab chiqarilgan kengaytirilgan GABA versiyasi qaram hayvonlarda yanada kuchaygan, bu ham elektrofizyolojik va ning Vivo jonli mikrodializ o'lchovlari (Roberto va boshq., 2004). GABAerjik IPSCsning o'rganish bilan bog'liqligi yaxshilandi, CRF tomonidan bloklandi₁ antagonistlar (Nie va boshqalar, 2004; Roberto va boshq., 2004) va KFHda kuzatilmadi₁ knockout sichqonchasi (Nie va boshqalar, 2004). Shunday qilib, amigdala markaziy yadroidagi GABA internoresonlarining nöronal faolligida surunkali etanolga bog'liq o'zgarishlar hujayralar darajasida, ichkilikbozlikning hayvon modellarida xulq-atvor natijalarini aks ettiruvchi KHHning harakatlariga bog'liq bo'lishi mumkin.

Amigdala markaziy yadroidagi neyronlarning ko'pi GABAergik (Sun va Cassell, 1993), emotsional holatlar bilan bog'liq bo'lgan pastga yo'naltirilgan maqsadlarga vositachilik qiluvchi mexanizm, takrorlanuvchi yoki besleme yo'nalishidagi ulanishlar yoki inhibitor proektsion neyronlar bilan bloklash yoki pastga yo'nalishli mintaqalarga (masalan, stria terminalining yotoq nukleusiga) ta'sir ko'rsatuvchi neyronlarni aks ettirishi mumkin. Shunday qilib, amigdala markaziy yadrosi ichki oqim bilan bog'liq bo'lgan elektronlar orqali axborot oqimini tartibga soladigan "eshik" deb faraz qilinadi. Bundan tashqari, amigdala markaziy yadroidagi GABAergik inhibitatsiya tizimining nozik sozlamalari mahalliy va chiqindilarni neyronlarni pastga yo'naltirilgan yadrolarga (masalan,Anjir. 6).

9. Miya stress tizimlari va giyohvandlik

Yuqori qon bosimi kabi boshqa surunkali fiziologik va psixologik kasalliklarga o'xshab giyohvandlik, vaqt o'tishi bilan yomonlashadi, atrof-muhitning muhim ta'siriga (masalan, tashqi streslarga) ta'sir ko'rsatadi va hatto tez-tez "reaktsiyaga" yo'l qo'yadigan yana neyron iz qoldiradi va detoksifikatsiya va utilizatsiyadan keyingi yillar. Giyohvandlikning bu xususiyati giyohvandlikning qayta ko'rib chiqilishiga emotsional funktsiyani faqatgina homeostatik tuzatishdan ko'ra ko'proq emas, balki allostaz deb ataladigan bu tizimlarning gomeostazisi bilan dinamik uzilishKoob va Le Moal, 2001; Koob va Le Moal, 2008). Bu erda keltirilgan faraz, giyohvandlik hayvonning hissiy holatini tartibga soluvchi homeostatik miya tartibga solish mexanizmlari bilan uzilishdir. Allostaz o'zgaruvchan to'siq nuqtasi bilan o'zgarish orqali barqarorlik deb ta'riflanadi (Sterling va Eyer, 1988) va gomeostazning salbiy teskari aloqa mexanizmlari o'rniga besleme mexanizmini o'z ichiga oladi. Atrof-muhit talablarini qondirish uchun besleme mexanizmining ko'pgina afzalliklari mavjud. Masalan, gomeostazda, ortib boruvchi ehtiyoj sinyal ishlab chiqarganda, salbiy teskari aloqa ehtiyojni to'g'irlashi mumkin, ammo zarur bo'lgan vaqt uzoq bo'lishi mumkin va resurslar mavjud bo'lmasligi mumkin. Mutanosiblikni qayta baholash va yangi parametrlar bo'yicha barcha parametrlarni uzluksiz qayta tiklash allostazda yuzaga kelishi mumkin bo'lgan farazdir. Bu resurslarni tezlik bilan safarbar qilish va besleme mexanizmlarini ishlatish qobiliyati gomosostezni qayta tiklash uchun etarli vaqt bo'lmasa, allostatik holatga olib kelishi mumkin. An allostatik holat tartibga solish tizimining normal (gomeostatik) operatsion darajasidan surunkali shovqin holatini aniqlash mumkin.

Bu erda keltirilgan gipoteza miya mushaklari tizimlarining gomeostazaga (haddan ziyod giyohvand moddalarni iste'mol qilish) kutilgan qiyinchiliklarga tezkorlik bilan javob berishidir, lekin ular mashq qilish uchun asta-sekin,Koob, 1999). Shunday qilib, ekologiya muammolariga tezkor va doimiy javob berishga imkon beradigan fiziologik mexanizm, javobni yopish uchun etarlicha vaqt yoki resurslar mavjud bo'lmasa, patologiyaning vositasi bo'ladi. Miya va norepinefrinning miya chastotasi va bazal forebraindagi o'zaro ta'siri, boshqa miya stress sistemalaridagi hissasi bilan, giyohvandlik bilan bog'liq surunkali salbiy hissiy holatga olib keladigan holatlarga olib kelishi mumkin (Koob va Le Moal, 2001).

Bunday salbiy hissiy vaziyatlar surunkali suiiste'mollardan dori-darmonlarni tortib olish jarayonida keskin ravishda ishtirok etmoqda, ammo ayni paytda narkotikka qarshi kurashga bog'liq bo'lgan ikki domenda surunkali "sezgirlangan". Birinchi domen - uzoq davom etadigan abstrinensiya konstruktsiyasi. Salbiy hissiy vaziyatlar bilan ifodalangan ko'plab alomatlar zo'ravonlikning giyohvand moddalari chiqarib yuborilishidan ancha keyin davom etadi. Misol uchun, spirtli ichimliklar iste'mol qilmaslik uzoq davom etadigan 5 haftadan boshlab 9 oygacha davom etadigan xiralik, kuchlanish va xavotirda bo'lgan odamlarda keng tarqalgan.Roelofs, 1985; Alling va boshq., 1982). Bu belgilar, o'tkir chikib ketishdan keyin, tabiatda ta'sirchan va subakut va odatda relaps (Hershon, 1977; Annis va boshq., 1998). Nafas olishning etakchi moddasi salbiy ta'sir ko'rsatadi (Zyvyak va boshq., 1996; Lowman va boshq., 1996). 12 haftasidagi spirtli ichimliklarga qaramlik va boshqa DSM-IV mood buzilishi mezonlariga javob bermaydigan klinik tadqiqotlardagi bemorlarning ikkilamchi tahlillarida relapse va subklinik salbiy ta'sir ko'rsatadigan munosabatlar ayniqsa kuchli edi (Mason va uning hamkorlari, 1994). Hayvonlarning ishi oldindan qaramlik dastlabki qaram hayvonlarning qaram bo'lganiga qaramay, birinchi marta spirtli ichimliklarni qabul qiluvchi guruhlarga nisbatan ko'proq jiddiy jismoniy yo'qotish belgilarini ko'rsatadigan "qaramlik chegarasi" ni kamaytirganini ko'rsatdi (Branchey va boshq., 1971; Baker va Cannon, 1979; Becker va Xale, 1989; Becker, 1994). Erkak Wistar kalamushlarida giyohvandlik tarixi o'tkir chikish va detoksifikatsiyadan so'ng etanolning o'z-o'zini boshqarishida uzayishi mumkinRoberts va boshq., 2000; Rimondini va boshq., 2002, 2008; Sommer va boshq., 2008). O'z-o'zini boshqarish tizimida o'sish stresslarga chidamliligi yuqori bo'lgan va miya yarimorolining CRF tizimlarining antagonistlariga bo'lgan javobgarligini oshiradi (Valdez va boshq., 2003, 2004; Gehlert va boshq., 2007; Sommer va boshq., 2008).

Ikkinchi domen - bu stressni keltirib chiqaradigan tiklash jarayonida ko'rsatilgan giyohvandlikka qarshi harakatlarning tiklanishiga sezuvchanlikning ortishi. Odamlar va hayvonlarda turli stressorlar, giyohvand moddalarni qidirishni qayta tiklaydi. Hayvonlarda, odatda, dori-darmon vositasi giyohvand moddalarsiz davolanishga dori-darmonsiz qayta ishlanadi va operativ vaziyatlarda dori-darmonsiz reaktsiyaga kirishishi mumkin. Bosch, ijtimoiy stress yoki iqtisodiy stress (masalan, yohimbine) kabi stressor, giyohvand moddalarni qidirish harakatlarini qaytadan tiklaydi. Stressni keltirib chiqargan qayta tiklashning neyron devori yuqorida qayd etilgan o'tkir motivatsion ajralib chiqishi bilan bir xil bo'ladi (Shaham va boshq., 2003). Mustaqillik tarixi stressni keltirib chiqaradigan tiklashni kuchaytiradi (Liu va Weiss, 2002).

Takroriy muammolarni (masalan, giyohvand moddalarni haddan tashqari ko'p ishlatish) miyani molekulyar, hujayra va neyrokimyoviy o'zgarish orqali barqarorlikni saqlab turish uchun emas, balki xarajat bilan almashtirishga olib keladi. Bu erda ishlab chiqilgan giyohvandlikka qarshi chora-tadbirlar uchun oddiy miya hissiy regulyatoridan qolgan qoldiq og'ish (ya'ni allostatik holat) ko'plab neyrobiologik o'zgarishlar, jumladan, mukofot tizimlarining pasayishi funktsiyasi, ijro boshqaruvining yo'qolishi, rag'batlantiruvchi ta'sir uyushmalarini osonlashtirishi va yuqorida tavsiflangan miya stress tizimlarini jalb qilish bilan bog'liq. Giyohvand moddalarni qidirish va dori-darmonlarni qabul qilishning kompulsivligiga va giyohvand moddalarga qaramlik va giyohvand moddalarga qaramlik sifatida ma'lum bo'lgan giyohvand moddalarga qaramlikni kamaytirishga yordam berish uchun,Koob, 2009).

10. Xulosa va xulosalar

Barcha asosiy giyohvand moddalardan aktiv olib tashlash, ularning har biri motivatsion ahamiyatga ega bo'lgan amigdala-da, mukofot daromadi, xavotirga o'xshash javoblar va CRFni oshiradi. Qaramlik bilan bog'liq majburiy giyohvandlik vositasi nafaqat mukofot tizimining funktsiyalarini yo'qotibgina qolmay, balki kengaytirilgan amigdalada CRF va norepinefrin kabi miya stress tizimlarini jalb qilish bilan ham bog'liq. Uzaygan amigdalada miya jarohati / kuchlanish tizimlari salbiy hissiy vaziyatlarning muhim tarkibiy qismlari bo'lishi mumkin va ular boshqa giyohvandlikning salbiy hissiy jihatlari bilan birlashishi mumkin.

rahmat

Bu Scripps Tadqiqot Institutidagi 19930 nashr. Tadqiqotlar Pearson Spirtli ichimliklar va giyohvandlik tadqiqotlari markazi va Milliy Sog'liqni saqlash institutlari AA06420 va AA08459 Milliy Alkogolizm va Spirtli ichimliklar Instituti, DA04043 va DA04398 Milliy Narkotiklar Narkotiklar Instituti va DK26741 tomonidan Diabet kasalligining milliy institutidan va oshqozon va buyrak kasalliklari. Muallif, qo'lyozmalar tayyorlashga yordam bergani uchun Mayk Arendsga minnatdorchilik bildiradi.

Manbalar

Akbarian S, Bates B, Liu RJ, Skirboll SL, Pejchal T, Coppola V, Quyosh LD, Fan G, Kucera J, Wilson MA, Tessarollo L, Kosofsky BE, Teylor JR, Bothwell M, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R Neurotrophin-3 modeli noradrenergik neyron funksiyasi va opiyning ajralib chiqishi bilan modullanadi. Mol-psixiatriya. 2001;6: 593-604. [PubMed]
Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Koppola V, Tessarollo L, Jons KR, Nestler EJ, Aghajanyan GK, Jaenisch R. Brain tomonidan olingan neyrotropik omil noradrenerjik neyronlar. J Neurosci. 2002;22: 4153-4162. [PubMed]
Alheid GF, Heimer L.Nevropsikiyatrik kasalliklar uchun maxsus ahamiyatga ega bo'lgan bazal oldinga tashkillashtirishning yangi istiqbollari: asosli innominata striatopallidal, amigdaloid va kortikopetal komponentlari. Neuroscience. 1988;27: 1-39. [PubMed]
Allen C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfriks CG, Karlsson I, Langstrom G. Etonolning surunkali ekspluatatsiyasidan keyin kechikish davrining davomiyligi: biokimyoviy va psixiatrik indikatorlarning tasavvurlarni o'rganish. Acta Psychiatr Scand. 1982;66: 384-397. [PubMed]
Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Sichqoncha ichida kortikotropinni chiqaruvchi gormon va vazopressinni chiqaruvchi paraventrikulyar yadrodagi parvosellular neyronlarning ventral noradrenergik to'plami tomonidan rag'batlantiruvchi nazorat qilish uchun immunokytokimyoviy dalillar. Brain Res. 1986;397: 297-307. [PubMed]
Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi. Ruhiy kasalliklar diagnostikasi va statistik qo'llanmasi. 4th. Amerika psixiatriya matbuoti; Vashington shahar: 1994.
Amit Z, Brown ZW, Levitan DE, Ogren SO. Etanolning ijobiy mustahkamlovchi xususiyatlarining Noradrenerjik vositachiligi: I. Dopamin-beta-gidroksilaz inhibisyonunu keyin laboratoriya kalamushlarida o'rganish iste'molini bostirish. Arch Int Pharmacodynam Ther. 1977;230: 65-75.
Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Qayta ko'chib kelgan inqiroz holatlariga, davolanish va davolangan alkogoliklarning natijalariga nisbatan gender. Addict Behav. 1998;23: 127-131. [PubMed]
Baker TB, Cannon DS. Oldindan qaramlik bilan o'rganishning olib tashlanishi. Psixofarmakologiya. 1979;60: 105-110. [PubMed]
Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonisti issiqda o'rganishning chiqarilishiga "anksikogen" javob qaytaradi. Psixofarmakologiya. 1991;103: 227-232. [PubMed]
Balet TL, Vale WW. CRF va CRF retseptorlari: stress ta'sirida rol va boshqa xatti-harakatlar. Annu Rev Farmakol Toksikol. 2004;44: 525-557. [PubMed]
Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale Vt, Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omil antagonisti kaltsiylarda surunkali kokainga uchragan yuqori plyus-labirintalarda emas, balki mudofaaviy ko'mish paradigmasida "anksikogenik" ta'sirni kamaytiradi. Psixofarmakologiya. 1999;145: 21-30. [PubMed]
Becker HC. O'tgan etanolni olib tashlash epizodlari soni va keyingi olib tashlashning zo'ravonligi o'rtasida ijobiy munosabat. Psixofarmakologiya. 1994;116: 26-32. [PubMed]
Becker HC, Hale RL. RO57-6 administratsiyasidan so'ng C15BL / 4513 sichqonchasida etanol bilan indikator lokomotor stimullash. Psixofarmakologiya. 1989;99: 333-336. [PubMed]
Borg S, Kvande H, Sedvall G. Narkomanlar va sog'lom ixtiyoriy a'zolardagi spirtli ichimliklarni intoksikatsiyasi vaqtida markaziy norepinefrinning metabolizmi. Ilmiy. 1981;213: 1135-1137. [PubMed]
Borg S, Czamecka A, Kvande H, Mossberg D, Sedvall G. Mopegning klinik jihatlari va kontsentratsiyasi. Spirtli ichimliklar klinikasi 1985;9: 103-108. [PubMed]
Branchey M, Rauscher G, Kissin B. Jismoniy jihatdan qaram bo'lishiga qarab spirtli ichimliklardagi o'zgarishlar. Psixofarmakologiya. 1971;22: 314-322. [PubMed]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Oldindan ko'plab o'rganishning olib tashlanishi stressni keltirib chiqaradigan anksiyete kabi ishlarni kuchaytiradi: CRF₁- va benzodiazepin-retseptorlari antagonistlari va 5-HT_1a- retseptor agonisti. Nöropsikofarmakologiya. 2005;30: 1662-1669. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Jigarrang ZW, Amit Z. Selektiv katekolamin tushkunligini 6-gidroksidopamin bilan kalamushlarda etanol holatiga ta'siri. Neurosci Lett. 1977;5: 333-336. [PubMed]
Burchfield shahri. Stress javob: yangi kuzatasiz. Psychosom med. 1979;41: 661-672. [PubMed]
Charlton B.G., Ferrier IN, Perry RH. Inson miyasida kortikotropinni chiqaradigan faktor shunga o'xshash immunoreaktivlikni taqsimlash. Neyropeptidlar. 1987;10: 329-334. [PubMed]
Davis WM, Verner TE, Smit SG. Etganolning intraagastrik infuziyalari bilan mustahkamlash: FLA 57 ning blokirovkalash ta'siri. Farmakol Biochem Behav. 1979;11: 545-548. [PubMed]
AIRGDALAning markaziy yadrosi va stria terminali yotoqlari yadrosida aniq neyrokimyoviy populyatsiyalar: Interleukin-1b bilan selektiv faollashuvi uchun dalillar. J Comp Neurol. 1999;413: 113-128. [PubMed]
Delfinlar JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin ventral forebrinda, opiatning yo'qolishi natijasida yuzaga kelgan noxushliklar uchun juda muhimdir. Tabiat. 2000;403: 430-434. [PubMed]
Dumont EC, Uilyams JT. Noradrenalin GABA ni ishga soladi_A ventral tegmental hududga prozektsiya qilingan neyronlarning stria terminalidagi yotoq nukleuslarini inhibe qilish. J Neurosci. 2004;24: 8198-8204. [PubMed]
TU Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. O'z-o'zini boshqaradigan nikotinga cheksiz kirish vaqtida gepotalamik paraventriküler yadroda Norepinefrin sekretsiyasi: in vivo mikrodializ bo'yicha. J Neurosci. 2001;21: 8979-8989. [PubMed]
TU Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Surunkali nikotin o'z-o'zini boshqarish vaqtida kalamushlarda amigdalda Norepinefrinning chiqarilishi: a ning Vivo jonli mikrodializ tekshiruvi. Neyrofarmakologiya. 2003;45: 514-523. [PubMed]
Fujimoto A, Nagao T, Ebara T, Sato M, Otsuki S. Spirtli ichimliklarni olib tashlash sindromi va tiklanish holatida serebrospinal suyuqlik monoamin metabolitlari. Biol psixiatriyasi. 1983;18: 1141-1152. [PubMed]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Amigdala markaziy yadrosi ichida kortikotropinni chiqaruvchi omil orqaga tortilgan, o'rganishlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda o'z-o'zini boshqarishni kuchaytiradi. J Neurosci. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
Funk CK, Zorrilla E.P., Lee MJ, Rays KC, Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omil 1 antagonistlari etanolga bog'liq sichqonlarda o'rganishning o'z-o'zini boshqarishini qay tarzda kamaytiradi. Biol psixiatriyasi. 2007;61: 78-86. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Gexlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 4-5- (8-etilpropil) -1-dimetil-imidazo [2,6-b] piridazin: yangi miya-penetrant, og'iz orqali mavjud bo'lgan kortikotropinni chiqaruvchi omilli retseptor 1,2 antagonisti. alkogolizmning hayvon modellarida samaradorlik. J Neurosci. 2007;27: 2718-2726. [PubMed]
Jorj O, Ghozland S, Azar MR, Kotton P, Zorrilla E.P., Parsons LH, O'Dell LE, Richardson XN, Koob GF. CRF-CRF₁ tizimning faollashuvi nikotinlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda nikotinni o'z-o'zidan qabul qilishning ortishi bilan bog'liq. Proc Natl Acad, Sci US A. 2007;104: 17198-17203. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Greenwell TN, Funk CK, Cottone R, Richardson HN, Chen SA, Rays K, Lee MJ, Zorrilla E.P., Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omil-1 retseptorlari antagonistlari uzoq muddatli, ammo qisqa muddatga kirish mumkin bo'lmagan kalamushlarda geroinni o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi. Addict Biol. 2009a;14: 130-143. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla E.P., Koob GF. A1 adrenerjik retseptorlari antagonisti prazosin erituvchilarni o'zlashtiradigan eritrni o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi. Farmakol Biochem Behav. 2009b;91: 295-302. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Harris GC, Aston-Jones G. B-Adrenergik antagonistlar kokain va morfinlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda tashvishlanishni kuchaytiradi. Psixofarmakologiya. 1993;113: 131-136. [PubMed]
Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotskiy PM, Vale WW, Dautzenberg FM. Xalqaro farmakologiya uyushmasi: XXXVI. Kortikotropinni chiqaruvchi omil va ularning ligandlari uchun retseptorlari uchun nomenklaturaning hozirgi holati. Pharmacol Rev. 2003;55: 21-26. [PubMed]
Heilig M, Koob GF. Spirtli ichimliklarga qaramlikda kortikotropini chiqaradigan omil uchun muhim rol. Trends Neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Heimer L, Alheid G. Bazal forebrain anatomiyasining jumbog'ini birlashtirmoqda. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, tahrirlovchisi. Bazal Forebrain: Anatomiyaning Funktsional Funktsiyasi. Eksperimental tibbiyot va biologiya sohasidagi taraqqiyot. Vol. 295. Plenum matbuot; Nyu-York: 1991. 1-42-sahif.
Amigdaladagi kortikotropinni chiqaruvchi omillarni bostirish morfinning yo'q bo'lishining salbiy oqibatlarini yumshatadi. Behav Farmakol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
Hennessy JW, Levine S. Stress, uyg'otuvchi va gipofiz buyrak usti tizimi: psixoendokrin gipotezasi. Sprague JM, Epstein AN, tahrirlovchisi. Psixobiologiya va fiziologik psixologiyada progress. 8th. Academic Press; Nyu-York: 1979. 133-178-sahif.
Hershon XI. Spirtli ichimliklarni olib tashlash belgilari va ichish xatti. J spirtli ichimliklar. 1977;38: 953-971. [PubMed]
Johnston J.B. Oldinga cho'zilgan ildizlarning evolyutsiyasini o'rganishga qo'shimcha hissa qo'shadi. J Comp Neurol. 1923;35: 337-481.
Kash TL, Winder DG. Neuropeptid Y va C ortikotropinni chiqaruvchi omil ikki tomonlama ravishda stria terminalining yotoq yadrosida inhibitoryan sinaptik o'tishni modulyatsiya qiladi. Neyrofarmakologiya. 2006;51: 1013-1022. [PubMed]
Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil va CRA1000 bloklari etanolning ajralishi oqibatida tashvishga tushgan. Spirtli ichimliklar. 2004;32: 101-111. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omil, norepinefrin va stress. Biol psixiatriyasi. 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
Koob GF. Motivatsiyaning allostatik ko'rinishi: psixopatologiyaning ta'siri. In: Bevins RA, Bardo MT, tahrirlovchisi. Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning etiologiyasidagi motivatsion omillar. Nebraska motivatsiyasi bo'yicha simpozium. Vol. 50. Nebraska universiteti matbuoti; Linkoln shtati: 2004. 1-18-sahif.
Koob GF. Narkomaniyadagi miya shikastlanishi tizimining ahamiyati. Neyron. 2008;59: 11-34. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Koob GF. Narkomaniyaning substratlari qorong'ilik tomonga bog'liq. Neyrofarmakologiya. 2009;56(Supple 1): 18-31. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish: hedonik homeostatik drenajlash. Ilmiy. 1997;278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Giyohvandlik, mukofotni regulyatsiya qilish va allostaz. Nöropsikofarmakologiya. 2001;24: 97-129. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Mukofotni neyroxirurgiya va narkomaniyaning "qorong'i tomoni". Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Qo'shadi neyrobiologiyasi. Academic Press; London: 2006.
Koob GF, Le Moal M. Addiction va miya antireprint tizimi. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson S, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fisher Vt, Bilesikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. CRF2 retseptorlari uchun yuqori yaqinlik bilan kortikotropinni chiqaradigan omil (CRF) oilasining qo'shimcha a'zosi bo'lgan urokortin III ni aniqlash. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2001;98: 7570-7575. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Li S, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Sichqoncha miyasida Urocortin III-immunoreaktiv proektsiyalari: 2 tipidagi kortikotrofin-chiqaradigan omillarning retseptorlari ifodasi bilan qisman qoplanadi. J Neurosci. 2002;22: 991-1001. [PubMed]
Liu X, Vayss F. Stress va giyohvand moddalarni o'rganishning etanolni qidirishni kuchaytirishga qo'shgan ta'siri: kortikotropinni chiqaruvchi omil va opioid mexanizmlarining bir vaqtda faollashuvi va qo'shilish tarixi bo'yicha kuchsizlanish. J Neurosci. 2002;22: 7856-7861. [PubMed]
Lowman C, Allen J, Stout RL. Marlattning relaps cho'kindilarining taksonomiyasini takrorlash va kengaytirish: protseduralar va natijalarga umumiy nuqtai. Relaps tadqiqot guruhi. Qo'shadi. 1996;91(Suppl): S51-S71. [PubMed]
Mason ST, Corcoran ME, Fibiger HC. Noradrenalin va issiqda etanol iste'moli. Neurosci Lett. 1979;12: 137-142. [PubMed]
Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B, Mantero-Atienza E. Spirtli ichimliklar uchun og'izdan nalmefen HCl ning samaradorligi va xavfsizligini baholash uchun er-xotin ko'r, platsebo nazorat ostida uchuvchi tekshiruv. Spirtli ichimliklar klinikasi 1994;18: 1162-1167. [PubMed]
Matta SG, Valentin JD, Sharp BM. Sichqoncha miyasining ekstrahipotamal hududlarida CRH neyronlarning nikotinik faollashuvi. Endokrin. 1997;7: 245-253. [PubMed]
Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Veysel F. Chidamlilik stresi va esansiyani chiqarib tashlash vaqtida uyqusiz kalamushlarning amigdalanida hujayraning kortikotropini chiqaradigan omillarga o'xshash immunoreaktivlik darajasini oshirish mikrodializ orqali. J Neurosci. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
Nestler EJ, Alreya M, Aghajanyan GK. Opiat ta'sirining molekulyar va hujayrali mexanizmlari: sichqonchani lokus koerulusida tadqiqotlar. Brain Res Bull. 1994;35: 521-528. [PubMed]
Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Mur SD, Siggins GR. Etanol markaziy amigdalda GABAerjik uzatishni CRF orqali oshiradi₁ retseptorlari. Ilmiy. 2004;303: 1512-1514. [PubMed]
Olivin MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Etanolning chiqarilishi va undan keyingi etanolni iste'mol qilish natijasida kamaytirish jarayonida stria terminalisidagi yotoq nukleusida hujayra tashqari CRF darajasini ko'tarish. Farmakol Biochem Behav. 2002;72: 213-220. [PubMed]
Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. CRF va CRF tomonidan ko'plab o'rganishning olib tashlanishi oqibatida tashvishga o'xshash xatti-harakatlarning modulatsiyasi₁ retseptorlari. Farmakol Biochem Behav. 2004;77: 405-413. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Pfaff D. Miya bevosita va axborot nazariyasi: asab va genetik mexanizmlar. Garvard universiteti matbuoti; Kembrij MA: 2006.
Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Amigdala markaziy yadrosiga kortikotropinni chiqaruvchi omil antagonistini mikroinjektsiya qilish, o'rganishning olib tashlanishiga anksikogen ta'sir ko'rsatadi. Brain Res. 1993;605: 25-32. [PubMed]
Reyes TM, Lyuis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) niuropeptidlar oilasi a'zosi, ular 2 tipidagi CRF retseptorlari bilan bog'liq. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2001;98: 2843-2848. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching R, Janda KD, Zorrilla E.P., Koob GF. MPZP: yangi kichik molekula kortikotropini chiqaradigan omil 1 retseptorlari (CRF₁) antagonisti. Farmakol Biochem Behav. 2008;88: 497-510. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Richter RM, Vayss F. In Vivo jonli Sichqoncha amigdalida qorin bo'shlig'i tarqalishining qisqarishi, o'z-o'zini boshqaradigan sichqonlarda kokain chiqarish vaqtida kuchayadi. Sinaps. 1999;32: 254-261. [PubMed]
Rimondini R, Arlinde S, Sommer V, Heilig M. Spirtli ichimliklarga ta'sir etuvchi spirtli ichimliklar ta'siridan so'ng, suyuq miyada ko'ngilli o'rganish iste'mol qilish va transkripsiyona regulyatsiyani uzoq vaqt davomida ko'paytirish. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
Rimondini R, Sommer WH, Dall'Olio R, Heilig M. Qarama-qarshilik tarixidan keyin spirtli ichimliklarga uzoq muddatli bag'rikenglik. Addict Biol. 2008;13: 26-30. [PubMed]
Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Etanolga bog'liq kalamushlarning markaziy amigdalanida GABA chiqarilishi oshdi. J Neurosci. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Qaramlik tarixidan so'ng haddan tashqari o'rganish: allostazning hayvon modeli. Nöropsikofarmakologiya. 2000;22: 581-594. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Veyiss F. Kannobinoidlarni olib tashlash vaqtida limbik tizimda kortikotropinni chiqaruvchi omilni faollashtirishi. Ilmiy. 1997;276: 2050-2054. [PubMed]
Roelofs SM. Hiperventiliya, tashvish, spirtli ichimliklarga bo'lgan ehtiros: subkutut ichkilikni yo'qotish sindromi. Spirtli ichimliklar. 1985;2: 501-505. [PubMed]
Rohrer DK, Kobilka BK. Adrenerjik retseptorlari gen ekspressionining in vivo modifikatsiyasidan olingan tushuntirishlar. Annu Rev Farmakol Toksikol. 1998;38: 351-373. [PubMed]
Sarnyay Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Miya kortikotropini chiqaruvchi omil kalamushlarda kokainni olib tashlash natijasida paydo bo'lgan "bezovtalanishli" xatti-harakatni keltirib chiqaradi. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidin blokirovkalarni blokirovka qiladi, ammo kalamushlarda konditsionlangan opiatni olishni ifoda etmaydi. Nöropsikofarmakologiya. 1998;19: 406-416. [PubMed]
Selye H. Turli noxush agentlar tomonidan ishlab chiqarilgan sindrom. Tabiat. 1936;138: 32.
Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Styuart J. Dori relapsining qayta tiklash modeli: tarix, metodologiya va asosiy topilmalar. Psixofarmakologiya. 2003;168: 3-20. [PubMed]
Sharp BM, Matta SG. Fikrlash ning Vivo jonli nikotinga bog'liq norepinefrin sekretsiyasining mikrodializasi erkin harakat qiluvchi kalamushlarning gipotalamik paraventrikulyar yadrosi: dozaga bog'liqlik va desensitizatsiya. Endokrinologiya. 1993;133: 11-19. [PubMed]
Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. O'smirlik davrida nikotinga duchor bo'lgan kattalar kalamushlarida CRF-shunga o'xshash va NPY-ga o'xshash immunoreaktivlikning ortishi: xavotirga o'xshash va depressiv-xarakterli munosabatda bo'lish. Neyropeptidlar. 2005;39: 369-377. [PubMed]
Smit SM, Vale WW. Stressga bog'liq neyroendokrin javoblarda gipotalamik-pituiter-adrenal oqining ahamiyati. Dialoglar klinikasi Neurosci. 2006;8: 383-395. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind zbekiston, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Ixtiyoriy spirtli ichimliklarni iste'mol qilish, stresga nisbatan xulq-atvorga qarshi kurashish va amigdala crhr1 qaramlik tarixidan keyingi ifoda. Biol psixiatriyasi. 2008;63: 139-145. [PubMed]
Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla E.P., Koob GF. CRF₁ retseptorlari antagonistlari kalamushlarda kuchaygan kokainni o'z-o'zini boshqarishini kuchaytiradi. Psixofarmakologiya. 2008;196: 473-482. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Sterling P, Eyer J. Allostasis: uyg'onish patologiyasini tushuntirish uchun yangi paradigma. In: Fisher S, Reason J, tahrirlovchisi. Hayotning al-kitobi stress, bilim va salomatlik. Jon Wiley; Chichester: 1988. 629-649-sahif.
Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nukleus akumbenslari va amigdala opiat etishmasligidan kelib chiqadigan ogohlantiruvchi ta'sirlar uchun mumkin substratlardir. Neuroscience. 1990;37: 767-773. [PubMed]
Stinus L, Cador M, Zorrilla E.P., Koob GF. Buprenorfin va CRF1 antagonisti kalamushlarda opiat ajratishni keltirib chiqaradigan konditsioner joylarni sotib olishni blokirovka qiladi. Nöropsikofarmakologiya. 2005;30: 90-98. [PubMed]
Sun N, Cassell MD. Sichqon markazidagi ichki GABAerjik neuronlar kengaytirilgan amigdala. J Comp Neurol. 1993;330: 381-404. [PubMed]
Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale V. Sichqoncha miyada mushak kortikotropinini chiqaruvchi omil immunoreaktiv hujayralar va tolalarni tashkillashtirish: immunohistokimyoviy tadqiqotlar. Neyroendokrinologiya. 1983;36: 165-186. [PubMed]
Tucci S, Cheeta S, Seth R, Fayl Yil. Kortikotropinni chiqaruvchi omil antagonisti, a-spiral CRF_9-41, nikotinga bog'liq holda shartli, ammo kayfiyatingizni o'zgartiradi. Psixofarmakologiya. 2003;167: 251-256. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla E.P., Roberts AJ, Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omilning antagonizmi uzoq davom etadigan etanolni saqlab qolish vaqtida kuzatiladigan stressga sezgirlikni kuchaytiradi. Spirtli ichimliklar. 2003;29: 55-60. [PubMed]
Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Kerakli kalamushlarda anksiyetonga o'xshash xatti-harakatlar va etanolning o'z-o'zini boshqarishini oshirish: kortikotropinni chiqaruvchi omil-2 retseptorlari faollashuvi orqali qayta tiklash. Spirtli ichimliklar klinikasi 2004;28: 865-872. [PubMed]
Valentino RJ, Sahifa ME, Curtis AL. Gemodinamik stress bilan noradrenergik lokus keruleus neyronlarning faollashuvi kortikotropinni chiqaruvchi omilning mahalliy miqdori bilan bog'liq. Brain Res. 1991;555: 25-34. [PubMed]
Valentino RJ, Foote SL, Sahifa ME. Kortikotropinni chiqaruvchi omilni va stress ta'siridan noradrenergik vositachilikni integratsiyalashgan joy sifatida lokus koeruleus. In: Tache Y, Rivier C, tahrirlovchisi. Corticotropin-Releasing Factor va Cytokines: Stress Responidagi roli. Nyu-York Fanlar Akademiyasining Annals. Vol. 697. Nyu-York Fanlar Akademiyasi; Nyu-York: 1993. 173-188-sahif.
Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amigdaloid kortikotropinni chiqaruvchi omil lokus kokorusli dendritlarni maqsad qiladi: emotsional va kognitiv bo'g'inlarni stress ta'sirini muvofiqlashtirish uchun substrat. J Neuroendokrinol. 1998;10: 743-757. [PubMed]
Ventura R, De Carolis D, Alcaro A, Pugli-Allegra S. Etanolning iste'moli va mukofoti prefrontal korteksdagi norepinefringa bog'liq. Neuroreport. 2006;17: 1813-1817. [PubMed]
Walker BM, Rasmussen DD, Raskind Ma, Koob GF. a₁-Noradrenerjik retseptorlari antagonizmi etanol uchun javob berishda asta-sekinlik bilan oshib boradi. Spirtli ichimliklar. 2008;42: 91-97. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Wee S, Mandyam CD, Lekic yassi, Koob GF. a₁- Uzoq muddatli kirish imkoniyatiga ega kalamushlarda kokain iste'mol qilish uchun motivatsiyani oshirishda Noradrenerjik tizimning roli. Eur Nöropsikoformakol. 2008;18: 303-311. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Weinshenker D, Rust bosimining ko'tarilishi, Miller NS, Palmiter RD. Norepinefrin yo'q sichqonchani etanol bilan bog'liq xatti-harakatlari. J Neurosci. 2000;20: 3157-3164. [PubMed]
Vayss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla E.P., Valdez GR, Ben-Kent O, Angeletti S, Rixter RR. Qo'qon qo'shadi biologik asoslari. Nyu-York Fanlar Akademiyasining Annals. Vol. 937. Nyu-York Fanlar Akademiyasi; Nyu-York: 2001. Kompulsiv dori-darmonlar va relapslar: neyrokodatga olish, stress va konditsioner omillar; 1-26-sahif.
Zorrilla E.P., Koob GF. Stress va miya qo'llanmasi. Xulq-atvor va asabiy fanlar bo'yicha texnika. Vol. 15. Elsevier Science; Nyu-York: 2005. Miyaning urokortinlari 1, 2 va 3 ning rollari; 179-203-sahif.
Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Qayta tiklanish tadqiqotlari va ichimlik so'rovnomasi sabablari: Marlattning relaps taksonomiyasining omilli tahlili. Qo'shadi. 1996;91(Suppl): S121-S130. [PubMed]