PMCID: PMC2214707
Ushbu maqola tomonidan keltiriladi PMCdagi boshqa maqolalar.
mavhum
Har xil psixologik stresslarga duchor bo'lish, giyohvandlik kabi neyropsikiyatrik kasalliklarni kuchaytirishi mumkin. Qo'shadi - surunkali miya kasalligi bo'lib, unda salomatlik va ijtimoiy oqibatlarga qaramasdan, odamlar o'zlarining giyohvandlik ehtiyojlarini nazorat qila olmaydi. Narkoman bo'lmagan kishilarning fikriga qaraganda, giyohvand kishilarning miyalari o'zgarib, stressga juda katta ta'sir ko'rsatadi. Ushbu Tadqiqotda stress va giyohvandlikning barcha giyohvandlik tsikllari davomida tarqalgan umumiy ta'siriga e'tibor qaratamiz. Shuningdek, giyohvandlikning stress bilan bog'liq aspektlarini davolashni tavsiya etuvchi hayvon va insoniy tadqiqotlar ham bu buzuqlikdan uzoq muddat tiklanish uchun muhim omil bo'lishi mumkin.
Kirish
Giyohvand moddalarni iste'mol qilish AQShda iqtisodiy va sog'liqni saqlash xarajatlari nuqtai nazaridan yuqori darajadagi 3 sog'liq muammolari orasida. Jiddiy salbiy oqibatlarga qaramay, giyohvand moddalarni majburan iste'mol qilish, giyohvandlikni aqliy kasallik deb ataydi (1). Ammo, bugungi kunda ushbu kasallikni davolash uchun juda kam miqdorda dori-darmon mavjud. Barkamollik bir hodisa sifatida tavsiflanmaydi, balki dori vositalarining o'tkir mukofotlash ta'siri ostida surunkali giyohvand moddalarga bo'lgan talabga o'tishi bilan boshlangan bir qator tadbirlar (shakl (Rasm 1) .1). Ko'p narkomanlar o'zlarini tutqunlik davrlarini boshdan kechirishadi, ammo tez-tez surunkali giyohvand moddalarni iste'mol qilishga qaytadilar. Surunkali giyohvand moddalarni iste'mol qilishning davriy tabiati, giyohvand moddalarni iste'mol qilmaslik davrlari va undan keyingi retsidivatsiyani o'z ichiga olgan holda, ushbu kasallikning shaxsning umri davomida mavjudligini ko'rsatmoqda. Hayvonot tadqiqotlari va insonlarni ko'rish ishlari dori vositalarining birinchi mukofotlash xususiyatlariga vositachilik qilgan miya davri1); Lekin, odatdagidek rivojlangan davlatning rivojlanishi va qat'iyatliligi uchun mas'ul bo'lgan molekulyar va hujayrali mexanizmlar g'oyat mushkuldir. Garchi giyohvand moddalarni iste'mol qilishning boshlang'ich va davom ettirilishiga ko'plab omillar ta'sir etsa-da, giyohvandlik davridagi istalgan nuqtada psixologik yoki fiziologik stressga duchor bo'lish, bu kasallikni yomonlashtiradi, shu bilan birga barcha giyohvand moddalarni qidirish harakatlarini, jumladan, giyohvand moddalarni iste'mol qilishni, giyohvand iste'mol qilishni va relapse2, 3). Ushbu Tadqiqot stress va qo'shilish devorlarining integratsiyasini batafsil yoritib beradi va stress yoki giyohvandlikning tarqalishiga duch keladigan ikkala kasallik uchun umumiy bo'lgan molekulyar va hujayra o'zgarishlarini muhokama qiladi. Bundan tashqari, giyohvandlikni davolashda, xususan, stressni keltirib chiqaradigan relapse davolashda qo'llaniladigan zamonaviy terapiyalar muhokama qilinadi.
Miya davri, stress va giyohvandlik
Mesolimbik dopamin yo'lidir.
Barcha suiiste'mol dori vositalari ventral tegmental sohada (VTA) kelib chiqqan va nukleus akumbens (NAc) va prefrontal korteks (PFC) dan uzaygan dopamin neyronlardan iborat mezolimbik dopamin mukofotlash yo'lida asosiy samaradorlik ta'sirini ko'rsatadi (shakl (Rasm 2) 2) (4). Kokain, amfetamin, opiat, nikotin va spirt kabi psixomotor stimulyatorlar jinsiy va oziq-ovqat kabi tabiiy mukofotlarga qo'shimcha ravishda, NAc-da dopaminning ta'sir mexanizmidan qat'iy nazar5). Bir nechta dalillar dalillari, mezolimbik dopamin mukofot yo'lining stressga ham sezgir ekanligini ko'rsatadi. Birinchidan, hayvon modellarida, stresorga o'tkir ta'sir qilish,6) va quyruq chimchilash (7), NAc'de dopamin salınımını kuchaytiradi. Ikkinchidan, giyohvandlik yoki stressdan kelib chiqadigan dorilarga ta'sir qilish hayvonlarning mezolimbik dopamin reward yo'lida neuronlar elektrofizyologiyasida shunga o'xshash o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. Glyutamat retseptorlari faollashuvining kuchayib borayotganidan dalolat beruvchi eksitatori sinaptik uzatishni kuchaytirib, VTA dopamin neyronlarida stress yoki stress, giyoh, nikotin va spirtli ichimliklarni (masalan,8). Nihoyat, stress va giyohvand moddalarni iste'mol qilish drentsitlar deb nomlangan neyronlarning maxsus kengaytmalariga9-11). Surunkali ehtiyot chastotasiga chalingan kalamushlar medial PFKda dendritik dallanmalarda11). Dendritik dallanmalardagi o'zgarishlarga giyohvand moddalar ta'siridan keyin, kokain va amfetamin ta'siridan so'ng o'sish kuzatiladi, shuningdek, dallanmalardagi pasayish morfin (9, 10). Shu bilan birga, bu topilmalar stress va giyohvandlik vositalari nekroximiyasiga, elektrofizyolojiye va mukofot yo'llarida ishtirok etgan nöronların morfologik ta'siriga o'xshashligini ko'rsatadi.
Stress ta'sirida va giyohvandlikka bog'liq bo'lgan molekulyar o'zgarishlar ham shunga o'xshash. Uzoq muddatli giyohvandlik tufayli bu kasallikning rivojlanishi va davom etishi uchun genlarni ifodalashda o'zgarishlar bo'lishi mumkin. Ushbu uzoq muddatli o'zgarishlarni amalga oshirish uchun yaxshi joylashadigan oqsillar gen transkripsiyasini tartibga soluvchi vositalardir. Katta hajmdagi dalillar, transkriptsiya omillari bo'lgan fosblar fermeri fosfat a'zosining Fosb (ayniqsa, bu oqsilning kesilgan shakli, DF), a'zosining kemiklerde suiiste'mol suiiste'molini surunkali tarzda qo'llashdan keyin NAc ichida to'planganligini ko'rsatadi (12). Shunga o'xshab, surunkali stress stress ichida VAFosB darajasini, shuningdek, frontal korteks va bazolateral amigdala (13). Transaminatsiya omillarining ushbu klassining yana bir a'zosi, cAMP reaktsiyasi elementi bilan bog'laydigan protein (CREB), shuningdek preparatning mukofotlanishi va stressni bartaraf etishda ham ishlaydi. CREB, miya mukofot sohalarida ham, o'tkir va surunkali dori davolash bilan tartibga solinadi (14, 15). Shok, takrorlanadigan immobilizatsiya va majburiy suzishni o'z ichiga olgan turli xil stresslar, hipotalamus-pituiter-adrenal (HPA) o'qini faollashtiradi va miyaning bir necha mintaqalarida CREBning fosforillanishi bilan bog'liq16), shu jumladan NAc (17). Bundan tashqari, CREB bilan bog'liq transkriptsiya faktor, indüklenebilen cAMP elemanı repressörü, amfetamin ilovasidan yoki stresser ta'siridan keyin NAc'de parallel mRNA o'zgarishlar ko'rsatmoqda (18). Shunday qilib, stress va qo'shadi dorilar giyohvandlik aylanish jarayonini davom ettirish uchun o'xshash miya davrlarida umumiy molekulyar mexanizmlar orqali harakat qilishlari mumkin. Shu bilan birga, giyohvand moddalar va stress bu transkripsiyaal regulyatorlarning pastki qismida o'xshash genlarni tartibga solishini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar zarur.
HPA eksa.
Ko'pgina fiziologik stresserlar HPA ekseniga, asosiy endokrin stress yo'llariga ta'sir ko'rsatadi. Corticosterone-releasing factor (CRF) gipotalamusning subregionidan adrenokortikotropin gormonini (ACTH) chiqarishni rag'batlantirish uchun gipotalamusning paraventrikulyar yadrosi (PVN) deb ataladi. Anterior gipofizdan chiqarilgach, ACTH keyinchalik adrenal glyukokortikoidlarni - odamlarda kortizol va hayvonlarda kortikosteronning sekretsiyasini - qon oqimiga (shakl (Rasm 2) .2). Ushbu periferik stres devorining disfunktsiyasi turli xil stress bilan bog'liq nöropsikiyatrik kasalliklar, jumladan, giyohvandlik (19).
Mesolimbik dopamin yo'lidagi kabi, HPA eksa kemiruvchilar va inson bo'lmagan primatlarda ko'plab giyohvand moddalarni, jumladan kokain, amfetamin, o'rganon, opiat va nikotinni aktiv ishlatish bilan faollashadi va plazmadagi ACTH va kortikosteron darajasini oshiradi20). Shu hayvon modellarida surunkali giyohvand moddalarni iste'mol qilish surunkali boshqaruvi HPA eksen funktsiyasining barqaror o'sishiga, kokain va amfetamin holatida yoki preparatning dastlabki faollashtiruvchi ta'siri ta'sirida morfin, nikotin , alkogol21-24). Inson taraqqiyoti, noqonuniy giyohvand moddalarni iste'mol qilgandan keyin ham shunga o'xshash buzilishlarni namoyish etadi, bu farqlar kichikdir. Hayvon modellarida bo'lgani singari, o'tkir giyoh (masalan,25), spirt (26) va nikotin (27) kortizol darajasini oshiradi, ammo opiatlarga aktiv ta'sir qilish kortizol darajasini pasaytiradi (28, 29). HPA o'qining faollashuvi giyoh giyohvand moddalarida (30), surunkali opiat foydalanishdan keyin HPA javoblari vaqt o'tishi bilan kamayadi (31), stressorga qayta-qayta ta'sir qilish uchun odatiy javob32, 33). Shu bilan birga, giyohvand moddalarni qo'llashdan keyingi HPA eksaida kuzatilgan nosimmetrikliklar giyohvandlikka qarshi zaiflik yoki uzoq muddatli dori ta'sirining natijasidir.
Ekstrahipotamal CRF.
HPA eksenini faollashtirish bilan bir qatorda, CRF NNS ichida neyrotransmission vositachilik qilishi mumkin. CRF va uning retseptorlari, CRF retseptorlari 1 (CRFR1) va CRFR2 ning limbik tizim va neokorteks bo'ylab joylashishi bu peptid uchun afektion kasalliklarda, jumladan, depressiya, xavotir va oxirgi paytlarda giyohvandlik (34). CRF ifodasi ham o'tkir, ham surunkali dori vositalari bilan modulyatsiya qilinadi (34), shuningdek qo'shimchali dorini olib tashlash orqali. Kokain, morfin va spirtli ichimliklar, CRF ekspresyonunu keskin ravishda oshirishga moyildirlar; Biroq, CRF ifodasi surunkali tarzda o'zgartirilishi va bu turli xil dori-darmonlarni chiqarishdan keyin miya hududi va giyohvand moddalarni o'rganish (ref. 34 va jadval Table1) .1). Sigaret chekuvchilar odatdagidek tamaki ishlatish uchun kuchaytiruvchi omil sifatida tez-tez xabar berishsa-da, nikotinning ushbu CRF davrlariga ta'sirini, xususan, o'tkir va surunkali nikotinning ta'sirini batafsil yoritadigan juda kam ma'lumot mavjud. Nikotinni olish vaqtida PVNdagi CRF o'z ichiga olgan hujayralarni faollashishi kuzatiladi (35) va SFH darajasining ortishi ratlarda nikotinga (36). Dori-darmonlarni sinchkovlik bilan ifodalashda farqlar farqlanadigan farmakologik va molekulyar mexanizmlarni ta'kidlaydi, chunki har bir dori o'zining o'ziga xos xususiyatlarini qo'llashda foydalanadi. Bundan tashqari, qorin bo'shlig'ini yo'qotish davrida kuzatilgan CRF protein va mRNKdagi o'zgarishlar dori vositalarining oxirgi dori ta'siridan keyin transkripsiyadan va translatsion modifikatsiyaga olib keladiganligini ko'rsatadi.
Qo'shimcha miya sxemalari.
Garchi bu ko'rib chiqish giyohvandlik jarayonida stress davrlarining roliga qaratilgan bo'lsa-da, bu yo'llar ularning faoliyatida izolyatsiya qilinmaganligini ta'kidlash kerak. Markaziy CRF tizimi, periferal HPA kuchlanish davrlari va mezolimbik mukofot yo'llari endojen opioid va noradrenerjik tizimlar, shu jumladan, boshqa yo'llar bilan murakkab o'zaro ta'sirlar orqali doimiy ravishda faollashtiriladi yoki bosim ostidadir37, 38), ikkalasi ham stress va dori javob berishda muhim ahamiyatga ega. Bundan tashqari, CNS bo'ylab ko'plab miya joylari giyohvandlik moddalari ta'siriga duchor bo'lganida funktsional ravishda o'zgartiriladi. Shu sababli, biz miyada molekulyar mexanizmlarni aniqlashni davom ettiramiz va bu jarayonda stressni o'ynayotgan rolni aniqlashda miya bo'ylab o'zaro bog'liqlik zarur.
Stressning giyohvandlik siklida ta'siri
Stress bilan bog'liq ruhiy kasalliklarga chalingan shaxslar, masalan, tashvish va tushkunlik, odatda giyohvandlikning ba'zi shakllarida qatnashadi. Bundan tashqari, jismoniy yoki jinsiy zo'ravonlik kabi surunkali stressli hayotiy hodisalarga ta'sir qilish (39), nikotin, spirtli ichimliklar va giyoh foydalanishning o'sishi bilan bog'liq (40). So'nggi paytlarda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, bolalik davrida jismoniy zo'ravonlik ko'proq (ya'ni uzoq davom etgan), ushbu mavzu keyinchalik hayotda giyohvandlikning rivojlanishi (ehtimol,41). Bundan tashqari, stress ta'sir qilish mavjud bo'lgan giyohvand moddalarni iste'mol qilishni ko'paytirishi va giyohvand moddalarni qabul qilish xatti-2, 3). Surunkali stress vazn yo'qotishlarida, shuningdek avtonom va endokrin chiqindilarda o'zgarishlarga olib kelishi mumkin bo'lsa-da, ushbu o'zgarishlarning giyohvandlik xatti-harakatlariga zaifligi bo'yicha ahamiyati muntazam ravishda xarakterlanadi. Biroq, stress ta'sirlanishiga olib keladigan odamlarda, giyohvandlik siklining turli bosqichlariga ta'sir etuvchi korrelyatsion kuzatuvlar hayvonlarni o'rganishdan dalolat beradi. Bundan tashqari, bu hayvonot tadqiqotlari stress va giyohvandlikning o'zaro ta'sirida ishtirok etadigan asosiy mexanizmlarni va molekulyar maqsadlarni o'rganish qobiliyatimizni oshirdi.
Preparatni qabul qilish.
Qabul qilishni ko'pincha surunkali iste'molga aylantiradigan ilg'or giyohvandlikka duchor qilishning boshlang'ich, mukofotlovchi ta'siri aniqlanadi. Uzoq vaqtdan buyon stressli voqea yoki vaziyatga ta'sir qilish dori sotib olish darajasini oshiradi. Hayvon modellarida, fiziologik va jismoniy stresslarga ta'sir qilish, jumladan, ijtimoiy izolyatsiya, quyruq siqish va oyoq panjarasi dastlabki amfetamin va kokainning o'z-o'zini boshqarishini kuchaytiradi (42-44). Bundan tashqari, majburiy suzuvchi stressning takroriy ta'sir etishi kokainning foydali xususiyatlarini oshirishi mumkin (45). Ushbu tadqiqotlar giyohvandlik vositalarining dastlabki foydali samaradorligini modulyatsiya qilishda stressni keltirib chiqaradi.
HPA oqi orqali kortikosteronning tarqalishi preparatni qo'llash uchun juda muhimdir. Adrenalektomiya yoki farmakologik davolanish orqali kortikosteronni inhibe qilish sichqonlarda kokainning o'z-o'zini boshqarishiga to'sqinlik qiladi.46, 47). Bundan tashqari, kalamushlarda dori yuborishdan keyingi kortikosteronni ajratib olish, o'z-o'zini boshqarish uchun zarur bo'lgan muhim darajalardan yuqori bo'lgan nöronal faollikni oshiradi (48). HPA oqi tomonidan qo'shimcha ravishda neyronlarning faollashuvi odatda past dozalarda kokainda namoyon bo'ladi, shuning uchun odatda unumdorligi yo'q dozalar endi o'z-o'zidan qo'llaniladi. Ushbu natijalar kalamushlarda kortikosteron darajasini o'rganadigan va yangi muhitga turli xil qiziqish va endokrin javoblarni namoyish qiluvchi bir tadqiqotga mos keladi (49). Yangi atrof-muhitga ta'sir qilganda yuqori lokomotor faollik va yuqori kortikosteron darajalariga ega bo'lgan kalamushlarga yuqori javob beruvchilar, past respondentlar esa lokomotor samaradorlik va kortikosteron darajasining pastligini ko'rsatdi. Ushbu dastlabki tasnifidan so'ng hayvonlarni kokainni o'z-o'zini boshqarish uchun o'qitildi. Kam ishtirokchilar kokainni o'zlashtirishga o'rgata olmadilar, ammo kalamushlarda yuqori darajada javob berganlar sifatida baholangan kalamushlarda kuchli o'zini o'zi boshqarish kuzatildi. Qizig'i shundaki, kundalik kortikosteron administratsiyasi kam javob beruvchi kalamushlarda amfetamin o'z-o'zidan administratsiyani yaratdi va saqlab qoldi, ularning xatti-harakatlarini yuqori darajada javob beradiganlarga (masalan,49).
Kortikosteronning kokain mukofotini modulyatsiya qilish qobiliyatini mezolimbik dopamin mukofotlash yo'li bo'ylab neyronlarda joylashgan glukokortikoid retseptorlari (GY) vositasida50). Adrenalektomizatsiyalangan hayvonlarda NAc ning dori ta'siridan so'ng dopamin ta'sirini aks ettiradi (51) yoki stress (7). Corticosterone almashinuvi bu dopaminning ta'sirini kamaytiradi. Bundan tashqari, GR antagonistlari NAc ning hujayra dopamin darajasini 50% (52), adrenalektomiyadan keyin kuzatilgan pasayishiga o'xshash (51). Bunga qo'shimcha ravishda, GR antagonistlari mahalliy ravishda VTKga lokomotor faollikdagi morfin ta'sirining oshishi (52), VTAdagi GTlarning faollashuvi dopaminga qaram bo'lgan yurish-turish natijalariga vositachilik qilishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Qiziqarli tomoni shundaki, GRni kodlovchi gen SNSda yo'qolgan sichqonlarda kokainni o'z-o'zini boshqarish uchun motivlarga bo'lgan dozaga bog'liq ravishda kamayishi kuzatildi (53). Ushbu natijalar, giyohvand moddalarni qo'llashdan keyin kemiruvchilarda kuzatiladigan dopamin o'sishining51) yoki stress (7), kamida qisman, HPA eksenidagi kortikosteronning chiqishi va keyinchalik GRning faollashuviga bog'liqdir.
Dori-darmonlarni olishda CRF ning roli yaxshilab tekshirilmagan. CRF oqsili va mRNA darajalari ko'plab giyohvandlik vositalarining o'tkir qo'llanilishidan keyin o'zgaradi (34). CRFR1 antagonistlaridan foydalangan tadqiqotlarda giyohning dastlabki qiziqish va biokimyoviy ta'siriga aloqadorligi ko'rsatilgan. Masalan, CRFR1ning farmakologik blokadasi kokainga bog'liq dopamin salınımını (54), shuningdek, giyohning foydali xususiyatlarini kamaytirish (54) va lokomotivni faollashtiruvchi ta'sirlar (54, 55). Ushbu tadqiqotlar CRFning o'ziga qaram giyohvandlik vositalarining dastlabki ta'sirini modellashtirishda rol o'ynaydi, ammo giyohvandlikning rivojlanishida CRF rolini to'liq aniqlash uchun ko'proq tadqiqotlar talab qilinadi.
Pul olish.
Stress epidemiyasi anomaliyalari dori-darmonlarni qabul qilish to'xtatilgach, ham darhol, ham uzoq muddatli olib tashlashda davom etadi. Kortikosteron darajasida sezilarli o'sish bilan tasdiqlangan HPA oqi faollashishi insonlarda va hayvon modellarida ko'plab giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan keyin sodir bo'ladi (20). Qizig'i shundaki, ushbu dastlabki faollashuvdan so'ng bazal kortikosteron va kortizol darajalari odamlarda va kemiruvchilarda normal holatga qaytadi (20). Biroq, psixostimulyatorlardan va opiatlardan uzoq muddatli olib tashlanayotganda, HPA eksa stressorga ta'sir qilishda kengaytirilgan javob ko'rsatadi. Ilgari kokainda (56) va opiat qo'shadi (57), ACTH va kortizol darajasining ortishi kimyoviy stressor metirraponun kiritilgandan keyin aniqlandi. Metyrapone kortizolning sintezini bloklaydi va gipotalamusdagi kortizolning normal salbiy teskari ta'sirini kamaytiradi va shu bilan HPA stress yo'lini (20). Bundan tashkari, kokain iste'molchilarida emotsional va jismoniy stressni kuchaytirishi, shuningdek, giyohvand iste'molini kuchayishi kuzatiladi (58), bu o'zgaruvchan HPA eksa bilan mos keladi. Kalamushlarda, o'tkir chikish vaqtida, kortikosteron ta'siriga nisbatan ehtiyot chastotasi ta'sirida59). Ushbu ma'lumotlar stress ta'sirini dori ta'sirida va keyinchalik olib tashlanishi bilan sezgir bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Aksincha, so'nggi dalillar hayvonlarga nikotin olish vaqtida stressga zaif ta'sir ko'rsatdi. Natijada kortikosteron miqdori sezilarli darajada kamroq bo'lib, ular nikotinning chiqarilish vaqtida chidamli stressga duchor bo'ldilar, ammo ularning bazal kortikosteron darajasi60). Surunkali sigaret chekuvchilar kortizol sekresyonunu61, 62) va chekishni tashlashdan keyin kortizolda pasayish ortdi, zo'ravonlik va relaps (63, 64). Birgalikda, ushbu tadqiqotlar uzoq muddatli olib tashlash vaqtida HPA ekssusining stresserga sezgirlikdagi o'zgarishlarini ko'rsatadi va bu stresslarni dorilar chiqarilgandan so'ng dori vositasini qayta tiklash qobiliyatida rol o'ynashi mumkin.
CRF peptidi va mRNA darajasidagi o'zgarishlarni CNS bo'yicha kuzatib boradi, bu kokain va opiatlarni ham o'z ichiga olgan ko'plab giyohvand moddalardan aktiv olib tashlangandan keyin kuzatiladi va bu o'zgarishlar miya hududi bilan birgalikda qo'llaniladigan dori bilan farq qiladi. Qizig'i shundaki, KSY PVNdagi mRNA etanol, kokain va morfin olib tashlash paytida tashvishlangan xatti-harakatlarning ortishi bilan bog'liq (65-67). Bundan tashqari, CRF tizimining antagonistlari yoki antikorlari bilan qamal qilinishi ushbu keskin chiqarish bosqichida kuzatilgan tashvishlarni kamaytiradi (65-67). CRFR1 antagonistlari o'ziga xos kalamushlarda morfinning olib tashlanishining fizik belgilari (67). Birgalikda ushbu ma'lumotlar CRF tizimining psixologik jihatdan, shuningdek, giyohvandlik vositalaridan aktiv olib tashlanishining jismoniy belgilari rolini o'ynaydi. Biroq, CRF yoki stressli devirlarning uzoq muddatli tortishishdagi roli hali oshkor etilmayapti.
Preparatni qidirishni tiklash.
Narkomaniyaning ko'pgina nazariyalari stress odam narkomanlaridagi relaps holatining asosiy sabablaridan biri hisoblanadi (2, 3). Hayvon modellarini qo'llash orqali bir nechta laboratoriyalar o'tkir stressorga ta'sir qilish turli narkotiklarni, shu jumladan opiatlarni, psixostimulyatorlarni, alkogolni va nikotinni68-71). Stress Markaziy CRF miya davrlarini faollashtirish orqali relapsni osonlashtiradi. Preparatni o'zlashtiradigan va keyin preparatni olib tashlash uchun tayyorlangan hayvonlar intraserebroventrikulyar CRFni in'ektsiyasidan so'ng (masalan,72). Kasallikni kuchaytiruvchi amigdala, emotsional va samarali xatti-harakatlar uchun muhim strukturada CRFni o'z ichiga olgan aniq bir sxema, stressni keltirib chiqaradigan relapsning vositachiligida aniqlangan. Kengaytirilgan amigdala o'z ichiga olgan tuzilmalar amigdala markaziy yadrosi, stria terminalis (BNST) yotoqlari yadrosini va NAc qismlarini o'z ichiga olgan mukofot yo'llari bilan birlashadi. (Rasm 2) 2) (73). Ushbu noqulaylik aylanish jarayonining ahamiyati, avvalambor, relapse yoki tiklanishda namoyon bo'ladi. CRF proektsiyasini markaziy amigdala dan BNST ga blokirovkalashni kuchaytiradi (masalan, oyoq yo'li bilan) giyohlarni qayta tiklash (74, 75), va D-Phe ning o'ziga xos bo'lmagan CRF retseptorlari antagonisti lokal in'ektsiyasini BNSTga kiritadi, ammo amigdala emas, oyoq yo'liga bog'liq bo'lgan tiklashni (75). Ayniqsa, CRFR1s BNSTda lokalize qilingan, ammo amigdala yoki NAc emas, balki stressni keltirib chiqaradigan relapsni dori izlashga (68). Qizig'i shundaki, selektiv CRFR1 antagonistlari kokainni yoki opiatni tergov qilishni (68, 76), ammo dori-darmonlarni qayta tiklashga hech qanday ta'sir ko'rsatmaydi (72, 77). Ushbu ma'lumotlar amygdada kelib chiqqan va BNSTga tarqaladigan CRF-o'z ichiga olgan yo'lning stressini stimulyatsiya qilish va keyinchalik BNST tarkibida joylashgan CRFR1ning faollashuvi ilgari befarq bo'lgan hayvonlarni qidirishga yordam beradi.
So'nggi paytlarda, CRF, VTA'da, dopamin nöronlarının, mukofot yo'lining kelib chiqishi saytida (78). Ham kokainga naif va kokain tajribali kalamushlarda, CRF o'tkir tomoshadan keyin VTAga qo'yiladi; Biroq, ushbu CRF manbasi ma'lum emas (78). Kokainda tajribali hayvonlarda glutamat va dopamin VTR bilan stressorga javoban CRF bilan birga chiqariladi. Glutamat va dopaminning bu relefi CRFga va keyinchalik uning retseptorlari faollashishiga bog'liq, chunki VFAga CRF antagonistlarini lokal in'ektsiyasi bu 2 neyrotransmitterlarining78, 79). Bundan tashqari, CRFR2 antagonistlarini CRFR1 antagonistlari mahalliy sifatida VTA ichiga kiritmasdan, o'z-o'zini boshqarish paradigmasida kokainni qidirishni to'xtatib qo'yish qobiliyatini blokladi (79). Birgalikda olib borilgan ushbu tadqiqotlar DFH uchun dopamin hujayralarining faolligini modellashtirishda, xususan, dori tajribasini kuzatishda muhim rol o'ynaydi.
Ishlar, stressni keltirib chiqaradigan dori izlashni qayta tiklashda CRF uchun rolni aniq ko'rsatgan bo'lsada, juda kam sonli sabablar stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklashda boshqa molekulyar mexanizmlarning muhimligini tekshirishgan. Stress va qo'shilishda ishtirok etgan CREB transkriptsion faktori so'nggi paytlarda stressni keltirib chiqaradigan tiklash jarayonida ishtirok etishi ko'rsatilgan. CREB etishmaydigan sichqonlari kokain sharoitida joyning holatini kuchaytirishi tufayli stressni keltirib chiqarmaydi (70). Shu bilan birga, bu sichqonchalar giyohvandlikning birinchi bosqichda dozasini talab qiluvchi dorilarni qayta tiklashni namoyish etadi (70). Stressdagi va giyohvand moddalarni keltirib chiqarmaslik bilan tiklashda bu kamchilikka, giyohvandlik bilan bog'liq giyohvand moddalarga qarshi stressni keltirib chiqaradigan xatti-harakatlarda CREB uchun aniq talab mavjud. Qizig'i shundaki, surunkali giyohdan chiqarib yuborilgandan keyin, mezolimbik dopamin mukofotlash yo'lining VKAda joylashtirilgan va nekrozga uchragan CREB maqsadli genu, miya manbalaridan kelib chiqqan neyrotrofik omil (BDNF) kuchaygan80). Ushbu miya joylarida BDNFning o'sishi farmatsevtik preparatlarga ta'sir ko'rsatishga (80) va yaqinda o'tkazilgan tadkikotlar BDNFning giyohvand moddalarni qidirish xatti-81). Ushbu murakkab jarayoni to'liq tushunish uchun stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklashning molekulyar mexanizmlarini batafsil o'rganish kerak.
Davolanish
Har ikkala hayvon va insoniy tadqiqotlar giyohvandlik jarayoni davomida stressga aniqlik kiritdi. Adikslar stressni giyohvand moddalarni iste'mol qilishning asosiy sabablaridan biri yoki giyohvand moddalarni iste'mol qilish vaqtida qayta tiklashni ta'riflaydi. Shuning uchun, stressni narkomaniya davrida, ayniqsa tortish davri mobaynida ta'sirini minimallashtirish, giyohvandlikni davolashda muhim ahamiyat kasb etadi. Shu bilan birga, giyohvandlik bo'yicha mavjud muolajalar etarli emas, chunki barcha narkomanlarning taxminan yarmi giyohvand moddalarni iste'mol qilishga qaytariladi. Yuqori darajadagi relapslarga qaramasdan, giyohvandlikning bir nechta klassi giyohvandlikning ayrim aspektlarini davolashda va'da qilmoqda. Ushbu muolajalarning ba'zilari yuqorida munozara qilingan ekstrahipotalamik CRF davralari kabi stress va qo'shadi davrlarini maqsad qilib olgan bo'lsa-da, boshqalar stressni va giyohvandlik yo'llarini o'zgartirishga yordam beradigan ikkilamchi tizimlarni yo'naltiruvchi, ularning davolash mexanizmlarida yangi yondashuvni qabul qildilar.
CRFR1 antagonistlari.
Hayvon modellari aniq ko'rsatganidek, CRFR1 antagonistlari stressni keltirib chiqaradigan retseptlarni dori olishga76, 82-84). CP-154,526, CRFR1 peptid bo'lmagan antagonist, kalamushlarda giyohvand moddalarni qidirishda stressni keltirib chiqaradigan relapsini kamaytiradi (77). Antalarmin, MJL-1-109-2 va R121919, barcha CRFR1 nonpeptid antagonistlari, etanolga bog'liq kalamushlarda etanolni o'zlashtirishini kamaytiradi,85). Bundan tashqari, antralizmin, odamlarda bo'lmagan primatlarda ACTH va kortikosteron darajasini kamaytirishga, shuningdek, xulq-anksiyete skorlarını (86). Birgalikda ushbu ma'lumotlar CRFR1 ning giyohvandlikka qarshi davolanish uchun dori-darmonlar uchun samarali terapevtik maqsad bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Shu bilan birga, inson populyatsiyasida, ushbu retseptorni maqsadga qaratilgan aralashmalarni qo'llash bo'yicha harakat asta-sekinlik bilan amalga oshdi. Hozirgi vaqtda antartaminoz I va II fazalardagi anksiyetani va depressiyani davolashda qo'llaniladi, ammo bu ishlarning natijalari jamoatchilikka ma'lum emas87). Bundan tashqari, R121919 ochiq-yoritilgan klinik tadkikotlarda odamlarda depressiya va anksiyete shunga o'xshash alomatlarni kamaytirishda samarali bo'lish uchun ko'rsatildi88, 89), va yaqinda, yuqori xavotirli CRFR1 antagonisti NB1-34041 ham hayvonlarda ham, odamlarda ham yuqori stress ta'sirini kamaytirishda samaradorlikni namoyish etdi, ammo hech qanday tadkikot ushbu dori-darmonli populyatsiyani davolashda ushbu moddalarning terapevtik qiymatini baholadi (90).
Vareniklin.
Nikotin tamaki ishlatishning o'ziga xos xususiyatlaridan mas'ul bo'lgan asosiy omil hisoblanadi. Nikotin ushbu dori-darmonning foydali tomonlari bilan shug'ullanadigan x4b2 retseptorlari ustida ishlaydi, ayniqsa NAc dopaminini chiqarish orqali91). Shuning uchun, ushbu retseptorning qisman agonisti, retseptorlarning ulanishini blokirovkalash orqali, siqilish belgilari kamaytirishi mumkin. Varinkilin, a4b2 asetilkolin nikotinik retseptorlari qisman agonist, nikotinga qaramlikda va'da qilgan. Bir nechta klinik tadkikotlarda aytilganidek, chekishdan davom etmaslik stavkalari, plevra (platsebo) bilan solishtirganda,92, 93). Kamdan-kam holatlarda va tortishish belgilari kuzatildi (92, 94). Hayvonlarni o'rganishda, vareniklin nikotin o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi (95), va yaqinda, kalamushlar o'tkir va surunkali vareniklinal administratsiyadan so'ng oz miqdorda o'rganish ko'rsatdi96). Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, vareniklin chekishni tashlash uchun samarali davolash usuli hisoblanadi. Biroq, hayvon modellarida tiklanish vaqtida hech qanday izlanishlar ushbu dori-darmonni muayyan tarzda o'rganmagan.
Antidepressantlar.
Depressiyani davolashda CRFR1 antagonistlarining potentsial rolini hisobga olgan holda va stressning ham depressiya, ham giyohvandlikka sabab bo'lishi mumkinligini hisobga olib, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishni davolashda samaradorlik uchun yillar davomida boshqa antidepressant preparatlar baholandi. Atipik antidepresan bupropion, nikotinga bog'liqligini davolashda katta va'da berdi (97). Bupropionning sigaretadan ajralib chiqishi samaradorligi bemorlarni depressiya uchun davolashda shifokor tomonidan anekdotal tarzda kuzatildi (98). Ushbu keskin kuzatishdan bupropionning ko'plab klinik tadkikotlar, jumladan, nikotinni almashtirish vositasi sifatida (masalan,98). Bupropion norepinefrin va dopamin transportida harakat qiladi, bu neyrotransmitterlarning qayta tiklanishini inhibe qiladi. Bundan tashqari, a4β2 nikotinik retseptorlari bilan antagonist sifatida ishlaydi (99). Yaqinda natriyga qaramlikning kemirgen modelini qo'llagan bir tadqiqot bupropionni tatbiq qilishdan so'ng nikotinni olib tashlash bilan bog'liq jismoniy belgilarda (100).
Klassik antidepressantlardan faqatgina trisiklik antidepressant desipramin (DMI) kokainga bog'liqlikni davolashda va'da bergan. O'tgan tadkikotlar o'z-o'zini boshqarish sichqonlarida kokain iste'molida pasayish101) va surunkali DMI davolashdan so'ng odamlarda kokain iste'molini kamaytiradi (102). Shu bilan birga, kokainga uchragan giyohvand moddalarga bo'lgan yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar, DMI terapiyasining hech qanday samarasi yo'qligini ko'rsatdi (103). Hozirgi kunda DMI kamdan-kam ishlatiladi, chunki modafinil kabi boshqa dorilar klinik tadkikotlarda ko'proq va'da qilmoqda (98). Modafinilning aniq mexanizmi ma'lum emas, ammo dopamin va norepinefrinni qaytarib olishni inhibe qilish hamda glyutamani faollashtirish va GABA nörotransmission104). Qizig'i shundaki, GABA tizimini, xususan, GABA aktivatsiyasini kuchaytiradigan boshqa komponentlarni kokainning orzu va relapsini davolashda samarali bo'lgan98).
Lofeksidin.
Noradrenerjik tizim, stressni keltirib chiqaradigan dori vositalarini qayta tiklashda qo'llanilgan. A2 adrenerjik retseptorlari agonisti bo'lgan Lofexidin, CNSda noradrenergik oqimining kamayishi bilan opioid ajralib chiqish simptomlarini pasaytiradi (105). Hayvonlarning modellari, lofexidinning dorilarni qidirishni to'xtatib qo'yganini ko'rsatdi106), chunki a2 adrenergik retseptorlari agonistlarini qo'llash yoki selektiv ravishda lezyonlash yoki noradrenergik proektsiyalarni oldingi sohalarga kiritish sichqonlarda stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklanishni samarali ravishda bloklaydi (106, 107). Bundan tashqari, BNST va markaziy amigdalaning noradrenergik antagonistlarini lokal in'ektsiyalarida dorilarni davolashni (masalan,108). Bundan tashqari, yaqinda o'tkazilgan bir insoniy tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, lofexidin va n optsion antagonisti bo'lgan naltrekson, mavjud opiat iste'molchilarida abstinentsiya stavkalarini sezilarli ravishda ko'paytirmoqda, shuningdek, naltrekson bilan solishtirganda stressni keltirib chiqaradigan giyohvand iste'molini kamaytiradi (109). Lofexidinni Buyuk Britaniyadagi opioidlarni olib tashlashda foydalanishga ruxsat etilgan bo'lishiga qaramasdan stressni keltirib chiqaradigan opiat relapsida lofexidinning rolini to'liq aniqlash uchun ko'proq tadqiqotlar talab qilinadi.
Qo'shimcha dorilar.
Ba'zi dorilar alkogolizmga qarshi kurashish uchun, ayniqsa, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish uchun ma'qullandi. Naltrekson spirtli ichimliklarni iste'mol qilish darajasini va spirtli ichimliklarni iste'mol qilish darajasini qisqartiradi.110). Biroq, naltrekson hayvon modellarida stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklanishni blokirovkalashda samarali emas (111) va odamlarda stressni keltirib chiqaradigan giyohvand iste'molini davolashda samarali bo'lgan (112). N-metil-D-aspartik kislota retseptorlari modulatori bo'lgan Acamprozat spirtli ichimliklar kasalligini davolash uchun ham tasdiqlangan. Spirtli ichimliklarni qayta tiklashni oldini olish uchun spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni qisqartirish,113). Bundan tashqari, akamprosat spirtli ichimliklarni olib tashlash bilan bog'liq tashvishlarni engillashtiradi va spirtli ichimliklar iste'molini kuchaytiradi (98). Ammo, akamprostaning stressni keltirib chiqaradigan relapsini bartaraf etish qobiliyatini bilish juda kam.
Xulosa
Insonlarda gipotezaga tushgan va endi hayvonlarni o'rganishda ishonchli tarzda namoyon bo'lgan stress birinchi dori ta'siriga bog'liq bo'lgan mukofotni engillashtirishning asosiy omillaridan biri hisoblanadi. Bundan tashqari, stress giyohvand iste'molini kuchaytiradi va giyohvand moddalarni qidirishga qaytaradi. Tadqiqotlar insonlarda stress va giyohvand iste'molining ijobiy munosabatini ko'rsatdi (114), stressor ta'siridan keyin mukofotlash yo'llarining faollashuvini ko'rsatuvchi115). Narkomaniyani tushunishimizda sezilarli bo'shliq, surunkali giyohvand moddalarda kuzatiladigan miya kimyoidagi o'zgarishlarni giyohvand moddalarni noqonuniy ishlatilishga olib kelishi mumkin bo'lgan jismoniy yoki jinsiy ekspluatatsiya kabi atrof-muhit omillari yoki uzoq muddatli giyohvand moddalar iste'moli . So'nggi paytlarda o'z joniga qasd qilgan odamlarning hayotdagi stressni kuchaytirgani, giyohvand mukofotini amfetaminni o'tkir tarzda yuborishiga sabab bo'ldi (116), surunkali stress muhitiga ta'sir qilish o'ziga qaramchilik xulq-atvorini rivojlantirish xavfini oshiradi degan farazni qo'llab-quvvatlaydi. Bundan tashqari, yuqori stressli guruh dopamin eritmasining pasayishi va amfetamin (masalan,116), bu dopaminning kamayganligi giyohvandlikka qarshi zaiflikni tashkil qilishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Ijtimoiy ierarxiyalik maymunli modelda dopamin D2 retseptorlari miqdori yoki mavjudligi dominant maymunchalarda oshgan bo'lsa-da, pastki kaskadli juftliklarda117). Qizig'i shundaki, kokain pastki qismida dominant maymunlarga qaraganda kuchliroq edi (117), dopamin tizimining ekologik modifikatsiyalari giyohvandlikka qarshi zaiflikni o'zgartirishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Biroq, surunkali atrof-muhit, jismoniy va psixologik stress va ularning qo'shadi xulq-atvoriga ta'siri o'zgargan molekulyar maqsadlar va signalizatsiya yo'llarini o'rganish bo'yicha kelgusi ishlarni bajarish kerak.
Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish uchun samarali davolanish davolanish va davolanishni o'z ichiga olsa-da, giyohvand moddalarni davolash uchun FDA tomonidan tasdiqlangan dorilar ro'yxati cheklangan. Darhaqiqat, hozirda giyoh giyohvandligi uchun tasdiqlangan dori-darmonlar mavjud emas. Bundan tashqari, giyohvand moddalar, giyohvand moddalarni faol ravishda ishlatganda, mavjud bo'lgan ko'plab davolash usullari berilgan. Spirtli ichimliklar, nikotin va opiat giyohvandlik bo'yicha joriy muolajalar giyohvand iste'molini kamaytirish yoki to'xtatish uchun ishlatiladi. Misol uchun, naltrekson spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni kamaytiradi, bu esa yanada samarali hayot tarziga imkon beradi. Bupropion nikotinni almashtirish bilan birgalikda bemorlarda hali ham chekish vaqtida buyuriladi. Chikarish davrida, ayniqsa relapsni oldini olish uchun juda oz miqdorda davolanadi. O'tgan 10-15 yil davomida stressning narkomaniya sikliga ta'sirini o'rganish stress va narkomaniyani bog'lashda asosiy periferik va periferik va markaziy CRF tizimlarini aniqladi. Ushbu tizimga qaratilgan terapevtik preparatlar ularning davolash samaradorligi uchun tekshirilayotgan bo'lsa-da, qo'shimcha terapevtik maqsadlarni aniqlash uchun stressni keltirib chiqaradigan relapsni olib tashlash va qayta chaqirishni o'rganish kerak.
rahmat
Mualliflar ushbu maqolani tanqidiy o'qish uchun Charlz P. O'Brienga minnatdorchilik bildirmoqdalar. Ushbu ish DA116-49-01A2 (JA Blendy) ga qarshi Narkotik moddalarni suiiste'mol qilish milliy instituti tomonidan qo'llab-quvvatlandi.
Izohlar
Foydalanilmagan standart bo'lmagan qisqartmalar: ACTH, adrenokortikotropin gormoni; BNST, stria terminalining yotoqli yadrosi; CREB, cAMP javob elementli majburiy oqsil; CRF, kortikosteronni chiqaruvchi omil; CRFR, CRF retseptorlari; GR, glukokortikoid retseptorlari; HPA, hipotalamus-pituiter-adrenal (eksa); NAc, yadro akumbens; PFK, prefrontal korteks; PVN, gipotalamusning paraventrikulyar yadrosi; VTA, ventral tegmental hudud.
Qiziqishlik to'qnashuvi: Mualliflar hech qanday manfaatlar to'qnashuvi mavjud emasligini e'lon qildilar.
Ushbu maqola uchun havola: J. Klin. Invest. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.
Manbalar