Stressdagi farqlar ichidagi zulmat (2015), Jorj F. Koob, doktor

Qiyinchilikdagi individual farqlar ichidagi zulmat

Chorshanba, Aprel 01, 2015

tomonidan: Jorj F. Koob, Ph.D.

Muharrirning eslatmasi: Ko'p sonli omillar bizni turli xil vaziyatlarga: yoshga, jinsga, ta'limga, munosabatlarga, ijtimoiy-iqtisodiy maqomga, atrof muhitga, madaniy tarixga, hayot tajribasiga ta'sir qiladi. Ammo muallifimiz ta'riflaganidek, genetika va neyroximyoviylar bizning miyamizga ta'sir qilish kabi biologik asoslar, giyohvandlik, travmatik stress buzilishi va "zamonaviy hayotning samimiy bir qismi" deb atalgan boshqa stresslarni tushunishdir.

Barcha joylar har joyda. Bu zamonaviy hayotning samimiy qismi. Lekin stress nima? Miya bu hisni "stress tizimi" deb qanday qilib ishlaydi? Bizning miyalarimizdagi kimyoviy moddalar stress ta'siriga vositachilik qiladi va, eng muhimi, buni nazorat qila olamizmi? Bundan tashqari, stress aksatıklığında shaxsiy ajralib turadigan narsalar, ba'zilarimiz stres bozukluklarına va boshqalarga nisbatan moyil bo'lib qolmoqda. Qachon stres puchga chiqadi va psixopatologiya ishlab chiqaradi? Va nega bu miyadagi mukofot yo'llarining "qorong'i tomoni" deb o'ylayman?

Mening farazlarim shundaki, stressning zaiflashuvi va moslashuvchanligi bo'yicha individual farqlar posttraumatik stress buzilishi (PTSD) va giyohvandlikning rivojlanishidagi asosiy hal qiluvchi omillar bo'lib, bu farqlar bizning hissiy qora tarafimizdagi neyrokimyodan kelib chiqadi. Men sizni nimani nazarda tutayotganimni tushuntirish uchun bu neyroxirurgiya orqali olib boraman. 

Stress nima?

Stress klassik ravishda "tanaga bo'lgan har qanday talabning nonspesifik (umumiy) natijasi"1 yoki psixologik nuqtai nazardan "psixologik gomeostatik jarayonlarning o'zgarishiga olib keladigan har qanday narsa".2 Tarixda stress bilan bog'liq bo'lgan fiziologik javob, yallig'lanishni boshqarishga yordam beradigan glyukokortikoidlar deb ataladigan kimyoviy moddalarning ko'tarilishidir. Glyukokortikoidlar adrenal korteksdan, buyrak ustidagi bezdan olingan bo'lib, glyukokortikoidlarning balandligi miya hipotalamus tomonidan nazorat qilinadi, bu esa hissiyot bilan bog'liq. Psixologik homeostazni saqlab qolish, shu sababli, asab, endokrin va immun tizimlarining javoblarini o'z ichiga oladi. Ushbu nekse hipotalamik-pituiter-adrenal eksa (HPA) deb ataladi.

Psixologik homeostazani buzishga qaratilgan jarayonlarni aniqlashga harakat qilish men Kaliforniya shtatidagi Salk institutida Artur Vining Davis markazidagi Behavioral nevrologiya markazida ishlaydigan olim edi. Mening hamkasblarim Wylie Vale, Ketrin Rivier, Jean Rivier va Joachim Spiess birinchi bo'lib kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) deb ataladigan peptid HPA ekssentining neyroendokrin stresiga javob berishini ko'rsatdi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, CRF hipotalamus-pituiter-adrenal eksa asosiy tekshiruvchisi bo'lgan paraventrikulyar yadro deb ataladi. Gipotalamus CRF ni chiqarganda, qon tomirlari orqali miya poydevorida joylashgan hipofiz beziga o'tadi. U erda CRF qonning old qismida joylashgan adrenokortikotropik gormonni (ACTH) chiqarib yuborish uchun retseptorlari bilan bog'lanadi.3

ACTH o'z navbatida glyukokortikoidlarni chiqarib yuborish uchun buyrak usti bezining korteksiga o'tadi. Glukokortikoidlar miyada mo''tadil energiyani kuchaytirish uchun glyukozani sintezlashadi va glyukokortikoidlar odatda yallig'lanishni keltirib chiqaruvchi "proinflamatuar" oqsillarni blokirovkalash orqali immun funktsiyasini kamaytiradi. Bularning barchasi birgalikda o'tkir stressorlarga javoban tanani safarbar qilishga yordam beradi. Haqiqatan ham, o'tkir va surunkali glukokortikoidlarning reaktsiyasi miya funktsiyasini sezilarli darajada ta'sir qiladi, bu yuqori darajada dozali glyukokortoidlar himoya ta'siriga ega. 4

Fight yoki Flight?

Qiyinchiliklarga duch kelganimizda, biz kurashamizmi yoki qochishimiz nimani anglatadi? Inson miyasining "kengaytirilgan amigdalasi" qo'rquv, tahdid va tashvishlarni (hayvonlarga qarshi jang yoki parvozlarga javob beradigan)5,6 va salbiy hissiy holatlarni kodlaydi. Miyaning pastki qismida bazal forebrain deb ataladigan kengroq amigdala bir necha qismdan iborat, ular orasida amigdala va yadro gumbazlari mavjud. 7 Ushbu tizim miya qismlaridan gipotalamus, shu jumladan, ushbu imtihon uchun prefrontal korteks uchun muhim bo'lgan signallarni oladi. Kengaytirilgan amigdala neyronlari aksonlarni yoki hissiy javoblarni ifodalashda ishtirok etadigan gipotalamus va boshqa midbrain tuzilmalariga juda katta bog'lanishni yuboradi.7,8

Psikopatolojide stress va salbiy his-tuyg'ular bilan bog'liq bozukluklarda kengaytirilgan amigdalanın düzensizliği muhim ahamiyatga ega. Ushbu kasalliklar orasida TSSB, umumiy anksiyete buzilishi, fobiya, affektif bozukluklar va giyohvandlik mavjud.9,10 Masalan, stressorga duchor bo'lgan hayvonlar konditsioner qo'rqinchli ogohlantiruvchi vositaga nisbatan kuchli muzlashuvchi ta'sir ko'rsatadi, boshlang'ich ruxsati uchun kuchli chayqalishning ta'sirchanligi va ochiq joylarni chetlab o'tishlari, ularning barchasi tezkor ogohlantirgichga odatda javob bo'lib, qisman vositachilik qiladi kengaytirilgan amigdala tomonidan.

Neyrokimyoviy vositachilar

Nima uchun stressga shaxsiy javoblar farq qiladi? Ikki muhim neyrokimyoviy tizim ishtirok etadi va bu savolga javob berishga yordam beradi. Birinchisi, CRF, yuqorida qayd etilgan neyrokimyoviy tizim. CRF ham kengaytirilgan amigdalaning muhim tarkibiy qismi bo'lib, xulq-atvor o'zgarishlarini amalga oshirish uchun ishlaydi.

Glyukokortikoidning reaktsiyasi tanani stresserlarga fiziologik javob berish uchun safarbar etayotganda, CRF gipotalamus tashqarisidagi miya davralari orqali tananing stressorlarga ta'sirini chaqiradi. Laboratoriyam avvaliga CRF nafaqat streslarga ta'sir etuvchi fiziologik va gormonal javoblarni emas, balki xatti-harakatlarga ham javob berganini ko'rsatishga yordam berdi.

Birinchi ishimizda men yangi kashf etilgan CRF peptidini kalamushlarga miyaga kiritdim va juda o'ziga xos xatti-harakatlarning giperaktivligini kuzatdim. Sichqonlar devorlarni ham o'z ichiga olgan simli mash qafaslari bo'ylab ko'tarilishdi. Men Uayli Veylni hayvonlarni kuzatish uchun chaqirdim, chunki ular hayajonlanayotgandek edi. Keyinchalik biz CRFni kalamushlarning miyasiga yuborish tanish muhitda aniq giperarousalni keltirib chiqarganini, ammo yangi stressli muhitda aniq muzlash kabi reaktsiyani keltirib chiqarganligini ko'rsatdik.11 Keyinchalik olib borilgan ishlar shuni ko'rsatdiki, uzaygan amigdala bu kabi javoblarni ODHga, umumiy qo'rquv va tashvishga soladi. CRF retseptorlarini majburiy CRFdan to'sish uchun agentlar ishlatilganda, streslarga qarshi ta'sirlar paydo bo'ldi va tabiiy ravishda ishlab chiqarilgan CRF ning stresserlarga nisbatan qiziqishlariga javob beradigan muhimligini tasdiqladi.12 Shu bilan birga, surunkali uzoq muddatli stressda glyukokortikoidlar amigdalada CRF ishlab chiqarishni rag'batlantiradilar va uni gipotalamusda inhibe qiladilar va HPA eksenini yopib, ammo ekstrakipotomal CRF stress tizimini boshqarib, jigarni glyukokortikoidlarga ta'sir qilishning yuqori surunkali ta'siridan himoya qilish vositasini nazarda tutadilar.

Stress ta'sirida individual farqlarga taalluqli bo'lgan boshqa asosiy nörotransmiter tizimi dynorphin-kappa opioid tizimi (kengaytirilgan amigdalada joylashgan) deb ataladi. Bu tizim hayvonlarda va insonlarda yuqumli dysforik shunga o'xshash effektlarni ishlab chiqarish orqali salbiy hissiy vaziyatlarni kuchaytirishga taalluqlidir.13 Dysphoria - salbiy ruhiy holat, ya'ni eforiyaning qarama-qarshidir. Dynorphins markaziy asab tizimida keng tarqalgan.14 Ular neyroendokrin va vosita faolligi, og'riq, harorat, yurak-qon tomir funktsiyasi, nafas olish, ovqatlanish xulq-atvori va stress ta'sirchanligi kabi funktsiyalarni boshqarishda muhim rol o'ynaydi.15

Ushbu ikki neyrokimyoviy tizimga qo'shimcha ravishda, biz boshqa neyrokimyoviy tizimlar stressorlarga nisbatan qiziqishlariga javob berish uchun kengaytirilgan amigdala bilan o'zaro ta'sir qilishini bilamiz. Ular orasida norepinefrin, vazopressin, hipokretin (oreksin), modda R va proinflamatuar sitokin kiradi. Aksincha, ayrim neyrokimyoviy tizimlar miya sterilizatsiyasiga qarshi harakat qiladilar. Ular orasida nevropeptid Y, nositseptin va endokannabinoidlar mavjud. Ushbu kimyoviy tizimlarning kombinatsiyasi kengaytirilgan amigdala orqali hissiy ifoda, ayniqsa salbiy hissiy holatlarni modulyatsiya qilish uchun ohangni o'rnatadi.16

Psixopatologiya va stress tizimlari

Stress tizimlari PTSD bilan qanday bog'liq? TSSB, haddan tashqari hiperarousal va hiperstres sezgirligi bilan karakterizedir. Ushbu davlatlar qayta tiklanish, qochish va uyg'otishning klassik TSSB belgilari guruhlariga katta hissa qo'shadi. Ehtimol, TSSBni boshdan kechirgan odamlarning taxminan 40 foizi giyohvandlik va spirtli ichimliklarni iste'mol qilishning buzilishiga olib keladi. Ma'lumotlar, TSSB bo'lgan odamlarda spirtli foydalanish buzilishi prevalansının 30 foizga qadar bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.17 TSSB neyrokimyosining asosiy modeli qo'rqinchli davrlarda erta hayvonlarning ishlaridan,18 bu kengaytirilgan amigdalada miya kuchlanish tizimlarini chuqur faollashtirilganligini ko'rsatdi.

TSSB kasalliklarida g'ayritabiiy darajada yuqori glukokortikoid retseptorlari duyarlılığı mavjud. Ushbu o'ta yuqori sezuvchanlik, kortikosteroid salbiy qayta beslenmesiyle HPA eksa haddan tashqari bostirishga olib keladi.19 Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, tarqatishdan oldin yuqori darajada TSSB belgilari bo'lgan harbiy ishtirokchilar joylashtirishdan oldin sezilarli darajada yuqori bo'lgan glukokortikoid retseptorlari ifoda darajalariga ega bo'lganlar.20 Klinikadan oldin o'tkazilgan yana bir muhim tadqiqot shuni ko'rsatdiki, hayvon modellarida CRF retseptorlari signalizatsiyasining kuchli faollashuvi TSSB bilan og'rigan bemorlarda kuzatilgan og'ir tashvish va hayratlanarli reaktivlikka mos keladigan qattiq tashvishga o'xshash va hayratlanarli giperreaktivlikni keltirib chiqarishi mumkin.21 Tadqiqotlar, shuningdek, og'ir TSSB bo'lgan bemorlarning miya bezi serebrospinal suyuqliklarida KKH ortishi bilan o'lchanadigan, juda miyalangan CRF nörotransmisyonu sergilediğini ko'rsatdi.22

TSSB va dynorphin-kappa tizimi haqidagi ma'lumotlar cheklangan bo'lsa-da, muhim ma'lumotlarga ko'ra, miya kappa-opioid retseptorlari stressga o'xshash reaktsiyalarni amalga oshirishda va stressning yovuz ta'sirini kodlashda muhim rol o'ynaydi.13 Kappa-opioid kuzatuvchisi bilan yaqinda o'tkazilgan hayajonli tomosha qilish tadqiqi TSSBdagi bemorlarda miyaga bevosita kappa-opiyli ulanishni ko'rsatdi. Ushbu topilma, klinik sifatida TSSB kasaliga qo'yilgan bemorlarga dinorfin salınımının ortishiga olib keladi.23

Neyrokimyasal nuqtai nazaridan, PTSD bilan og'rigan bemorlarning funktsional ko'rish ishlari amygdala hiperaktivligini ko'rsatadi, shunda ventromedial prefrontal korteks (PFC) va pastki frontal girus maydoni past ta'sir ko'rsatadi.24 Ushbu topilmalar shoshilinch PFK amigdala-ni inhibe qila olmaydi. Bunday inhibisyonning yo'qotilishi, o'z navbatida, qo'rquvga qarshi javoblarni, xavfli ogohlantirishlarga ko'proq e'tibor berishni, shikastlanadigan xotiralarning kechikishidan yoki kamayib ketishini va hissiy regressivlikni oshirdi.25

TSSRda yuzaga keladigan funktsional neyroxquitriy o'zgarishlar uchun jozibador gipotezalar (PFC ning amigdalni inhibe qiladigan engil stressdan), o'ta stressga (PFC-ning onlayn rejimga o'tishi va amigdala ustunlik qilgani, 1-ga qarang) miya-holatining o'zgarishini ko'rsatadi.26 Ushbu paradigma bo'yicha (rubrikaning "ma'lum bir populyatsiya uchun ishlash standarti" degan ma'noni anglatadi), miya yarim korteksining nisbatan ustunligi moslashuvchanlikni keltirib chiqaradi va amigdala nisbatan hukmronlik kuchsizligini keltirib chiqaradi.26 Prefrontal nazoratning ta'siriga qo'shimcha ravishda drenaj qilish, ikkita ilmiy tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ventromedial PFKning faollashuvi qo'rquv yo'qolishi bilan bog'liq, dorsal oldingi singulat korteksining (ACC) amigdadaning faollashuvi qo'rquvni bartaraf etish bilan bog'liq.27,28
Shakl 1. Uzoq muddatli amigdala ustidan prefrontal korteks (PFC) nazoratining odatiga ega bo'lgan giyohvandlik va posttraumatik stress buzilishi (TSSB) da umumiy neyrokompyuter. Medial PFC kengaytirilgan amigdalada faoliyatni inhibe qiladi, bu erda asosiy stress nörotransmitterlari stressorlarga va salbiy hissiy vaziyatlarga qiziqishlariga javob beradi. Kalit nörotransmitterlarga kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) va dinorfin, shuningdek, boshqa stress va antistress modulyatorlari kiradi. TSSB belgilari va narkomaniya aylanish jarayonining salbiy ta'sir stavkasi o'rtasida sezilarli katnashishga e'tibor bering.

Paradoksal "qorong'ulik ichida"

Men ko'pincha odamlarga nima uchun biz o'zimizni yomon his qilayotganimizni va so'nggi o'n besh yil davomida nimani yomon his qilayotganini o'rganib chiqqandim. Biroq, bu ikki hissiy holat bir-biri bilan chambarchas bog'langan bo'lib, mukofot tizimining ortiqcha faollashuvi stresa o'xshash davlatlarga olib kelishi mumkinligi ehtimoldan yiroqdir, bu ularning eng og'ir shaklida TSSBga o'xshaydi. Xo'sh, men qanday qilib "qorong'i tomonga" tushib qoldim? Avvalambor "engil tomon" ni o'rganish yoki ularning dori-darmonlari qandaydir foydali samaralar keltirib chiqarishi.

Mening tadqiqot guruhim va boshqalar giyohvandlik alohida, lekin bir-birining ustiga chiqadigan neyrosikulyatorlar va tegishli neyrotransmitter tizimlarni o'z ichiga olgan uch bosqichni o'z ichiga oladi deb taxmin qildilar: ichkilikbozlik / intoksikatsiya, chekinish / salbiy ta'sir va mashg'ulot / kutish yoki "intilish".29,30 Binge / intoksikatsiya bosqichi asosan ganglionlarda neyroxirusiya orqali vositachilashtiruvchi rag'batlantiruvchi kuchni (atrof muhitga oldindan betaraf uyg'unlashuvlarni mukofotlash uchun shu kabi stimulga ega xususiyatlarni berish uchun) bog'lab turishni o'z ichiga oladi. Miya ichidagi muopioid retseptorlari bilan bog'laydigan dopamin va opioid peptidlarning "mukofot" nirotransmitterlarini faollashtirishga alohida e'tibor qaratilgan. Narkomaniya sohasidagi dastlabki ishlarning natijasi shuni ko'rsatdiki, nukleus akumbenslar bu neyrokimyoviy moddalarning asosiy qismi bo'lib, ular suiiste'mol qilingan dorilarning foydali xususiyatlarini keltirib chiqaradi.

Franco Vaccarino va men opioid retseptorlari blokirovka qilgan metilalnoksoniumning bir necha daqiqalarini hayvonlarning nukleusidagi shilimshiqlarga aylantirganimizda, geroinni o'z-o'zini boshqarishini to'xtata olishimiz mumkinligini ko'rsatdi.31 Keyinchalik, bir necha klassik insonni tadqiq qilish tadqiqoti spirtli ichimliklarni iste'mol qilishning dozalari nukleus akumbenslarda dopamin va opioid peptidlarni chiqarilishiga olib keldi.32,33 Endi yadro akselerasining faollashuvi odatlarning shakllanishi va mustahkamlanishiga olib keladigan bazal ganglion davrlarini ishga tushirilishiga olib keladi. Ushbu jarayonda giyohvand moddalarni iste'mol qilishga majburlash kabi, ya'ni boshqalarga nisbatan giyohvandlikning boshlanishini aks ettirish uchun faraz qilinadi.

Men ilgari aytilgan narsalarning aksini aks ettiruvchi eksperiment men qaramligimning qorong'i tomoniga tushgan ikkinchi sababdir. Tamara Devori, Floyd Bloom va men miya qaysi hududlari opiatlardan jismoniy yo'qotishlarni keltirib chiqara boshlashini aniqladim. Oziq-ovqat mahsulotlarini ishlab chiqarish uchun opiatga bog'liq sichqonchani tayyorlash bilan boshladik. Keyin biz naloxone bilan ularni oziqlantirish orqali oziq-ovqatni qidirish harakatlarini to'xtatdik. Bu preparat chikib ketgan, natijada bezgak va disfori kabi davlat ishlab chiqargan; natijada kalamushlar qo'lni bosib to'xtadi. Shu paytgacha biz asl natijalarni muvaffaqiyatli takrorladik.34 Keyin biz metilnaloksoniumni, ya'ni afyunlardan fizik ravishda chiqib ketishda ishtirok etgan miya sohalarida opioid retseptorlarini blokirovka qiluvchi dori yuborishni yo'lga qo'ydik. Biz ushbu preparatni ukol qildik, chunki u miyada kamroq tarqaladigan va oziq-ovqat uchun bosish dastagining pasayishi bilan o'lchanadigan "mahalliy" tortilishni tezlashtiradigan nalokson analogi edi.

Biz eng sezgir miya joylarini qo'lni qisishning pasayishi periaqueduktal kulrang va medial talamus bo'lishi mumkinligini o'ylab qoldik, chunki ular opiatdan jismoniy yo'qotish vositasi sifatida ko'rsatildi. Biroq, periaqueduktal kulrang va medial talamusga qarshi in'ektsiya oziq-ovqat mahsulotlarini bosishning qisqartirilishida samarasiz edi. Buning o'rniga, nukleus akumbensga in'ektsiya samarali va samarali bo'ldi va biz dozani tushirishga majbur bo'ldik. Hatto juda kam dozada ham biz oziq-ovqat mahsulotlarini ishlatish uchun qo'lni qisqartirishning ozgina ta'sirini ko'rdik.35 Keyin menga yana bir narsa ayon bo'ldi: sizni o'zingizni yaxshi his qilish uchun mas'ul bo'lgan bir miya mintaqasi sizni qaram bo'lganingizda yomon his qilishingizga olib keldi. Bu epiphany meni o'zimning qolgan ishimni boshdan kechirishimga olib keldi, chunki bu jarayonda qarama-qarshi reaktsiyalarni amalga oshirish jarayonida raqiblik jarayonlari deb ataladigan vositachilar qandaydir qarama-qarshi reaktsiyalarni aniq tushunishga harakat qilishdi.

Ushbu kuzatuv meni giyohvandlikning yo'qotish / salbiy ta'sir doirasini butunlay yangi kontseptsiyalashishga olib bordi. Men ushbu bosqichni nafaqat giyohvand moddalar bilan bog'liq "jismoniy yo'qotish", balki dysfiya, bezovtalik, bezovtalik, uyqu buzilishi va og'riqqa qarshi yuqori sezuvchanlik bilan tavsiflangan giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan "motivatsion" chiqishni ham xarakterlaydi. (Bu alomatlar, TSSB'de ko'rilgan hiperarousal / stress belgilari bilan deyarli bir xil bo'ladi, qarang. Shakl 1).  

Keyinchalik, ikkita jarayonning natijasi sifatida negativ ta'sir doirasi uchun neyrobiologik asos yaratish uchun faraz qilingan. Ulardan biri - kengaytirilgan amigdala yadrolari akumbendlarining medial qismida mukofot tizimlarida funktsiyalarning yo'qolishi. Ushbu mukofot tizimi yo'qotilishi dopamin tizimlarida funktsiyaning yo'qolishi bilan bog'liq. Boshqa protsess esa kengaytirilgan amigdala (ayniqsa, amigdala markaziy yadrosi) ning boshqa qismlarida miya qo'zg'atish tizimlarini jalb qilish, shu jumladan, CRF va dynorphin neyrokimyoviy tizimlarini ishga tushirish hisoblanadi.36,37 Neyrotransmitter funktsiyasi va miya stress tizimini ishga tushirish mukofotining pasayishi kombinatsiyasi dori-darmonlarni qabul qilish va giyohvand moddalarni qidirishda kuchli ta'sirga ega.

Laboratorim birinchi marta CRF retseptorlari antagonisti yoki retseptorlari blokirovkasida spirtli ichimliklarni olib tashlashdan tashvishga o'xshash javoblarni bartaraf qilish uchun foydalanilganda, anksiyete kabi javoblarni takomillashtirish orqali kompulsiv spirtli ichimliklarni qidirishda CRFning dramatik rolini tushunib yetganida keldi.38 Keyinchalik, biz spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish amigdala markaziy yadroidagi CRF tizimlarini faollashtirganini ko'rsatdik.39 Bundan tashqari hayvonlarda biz CRF retseptorlari antagonistlarini AYGDALAning markaziy yadrosiga yoki kichik molekulyar CRF antagonistlarini tizimli in'ektsiyasiga joylashtirish uchun saytga xos bo'lgan in'ektsiyalarni hayvonlarning xavotirga o'xshash xulq-atvorini va o'tkir olib tashlash jarayonida o'ziga qaramlikdagi moddalarni haddan tashqari o'zlashtirishini kamaytirdik .12,40 Ehtimol, xuddi shunga o'xshash, Leandro Vendruscolo va men so'nggi paytlarda glukokortoid retseptorlari antagonisti, o'tkir spirtli ichimliklarni tortib olish paytida ortiqcha ichishni to'xtatishlari mumkinligini ko'rsatdi, bu esa amygdaladagi CRF tizimining sezgirligini HPA glukokortikoidining surunkali aktivatsiyasiga bog'lashi mumkin edi. 41

Biroq, mukofot tizimining haddan ziyod faollashuvi miya stress tizimini faollashtirish bilan bog'liqmi? Bill Karlezon va Erik Nestlerning seminal ishi yadroviy akumbensning qobig'ida ko'p miqdorda bo'lgan d opaminli retseptorlarning faollashuvi natijada DNK transkripsiyasi boshlanishida va genin ifodasida o'zgarishlarning o'zgarishiga olib keladigan voqealar jadalligini rag'batlantirmoqda. Natijada, eng sezilarli o'zgarish dynorphin tizimlarining faollashishi hisoblanadi. Keyinchalik bu dynorphin tizimining faollashishi dopaminning kamaytirilishiga olib keladi.37 Mening laboratoriyam va Brendan Walkerning so'nggi ma'lumotlariga ko'ra, dynorphin-kappa opioid tizimi kompulsiv dori-darmonlarni (metamfetamin, geroin, nikotin va spirtli ichimliklarga) ham vositachilik qiladi; ushbu javob giyohvandlikka o'tish davrida sichqon modellarida kuzatiladi. Bu erda kichik molekula kappa-opioid retseptorlari antagonisti hayvonlarning kompulsiv dori o'zini o'zi boshqarishini rivojlanishini tanlab to'sib qo'ydi.42-45 Kappa retseptorlarining faollashuvi chuqur dysforik ta'sirlarni keltirib chiqarmoqdiki, kengaytirilgan amigdala ichidagi bu plastinka, shuningdek, salbiy mustahkamlash vositasi orqali kompulsiv javoblarni boshqaradigan dori chiqarish bilan bog'liq disfori sindromiga ham yordam berishi mumkin.46

Yana bir yoqimli ajablanib, ichkilikka qarshi kurashish / oldindan rejalashtirish yoki "intizorlik" bosqichi prefrontal korteks konstruktsiyalari orqali ijro etuvchi nazoratni tartibga solishga yordam beradi. Eng muhimi, bu davralar zaiflik va moslashuvchanlikdagi shaxsiy farqlar uchun muhim ahamiyat kasb etishi mumkin. Ko'plab tadqiqotchilar "GO" tizimi odatiy va hissiy javoblarni qabul qiladigan va "Stop" tizimi odatiy va hissiy javoblarni siqsib turadigan "GO" tizimi va "Stop" tizimiga qarama-qarshi bo'lgan ikkita tizimni tushuntirib berdi. Go tizimi tizimi oldingi singulat korteksi va dorsolateral PFC dan iborat va bazal ganglion orqali odat shakllanishiga olib keladi. Stop tizimi devori ventromedial PFC va ventral old singulat korteksidan iborat va bazal ganglionning odatiy shakllanishini hamda kengaytirilgan amigdala stress tizimini inhibe qiladi. Dori yoki spirtli ichimliklar bilan og'rigan kishilar qarorlarni qabul qilishda uzilishlar, bo'shliqni saqlashda xatoliklar, xatti-harakatlarning oldini olish va stressni engillashtiradigan ta'sirchanliklarni boshdan kechirishadi, bularning barchasi istaklarni qo'zg'atadi. Bundan ham muhimi, ushbu Stop tizimi, giyohvandlikning "qorong'i tomoni" va TSSB'de ko'rilgan stress reaktivitesini nazorat qiladi.

Mening hamkasbim Olivier Jorj va men, hatto sholg'om ichkilikka o'xshash ish bilan shug'ullanadigan kalamushlarda ham amigdala ustidan kronik kokteylni nazorat qilishni to'xtatib qo'yishganini, ammo yadroviy akumbens emasligini ko'rsatdi.47 Ushbu natijalar, spirtli ichimliklarni ortiqcha iste'mol qilishning dastlabki davrida, PFC va amigdala markaziy yadrosi o'rtasida olib borilgan aloqaning uzilishiga olib keladi va bu uzilish hissiy xatti-harakatlar ustidan nazoratni buzish uchun kalit bo'lishi mumkin.

Genetik / epigenetik mexanizm uchun dalillar

Nörokimyayonun TSSB va giyohvandlik rivojlanishida frontal korteks va amigdalga qaratilganligi, zaiflik va moslashuvchanlikdagi shaxsiy farqlar uchun maqsadlarni aniqlaydi. Insonlarni ko'rish ishlari, ventromedial PFC va anterior singulat korteksinin işleyişinin kamayishi va amigdalanın arttırılması, TSSB'de ishonchli topilmalar ekanligini ko'rsatdi.26. Xuddi shu tarzda, giyohvandlikning tarqalishi ham ventromedial PFC ning umumiy qisqartirilgan funktsiyasi bilan bog'liq.48 Shunday qilib, ayniqsa, biz allaqachon TSSBda bilgan narsalarni nazarda tutgan holda, stress va salbiy hissiy vaziyatlarda ventralmedial PFK va anterior singulat korteksining qanday hissa bo'lishi mumkin? Narkotik moddalarni suiiste'mol qilish va TSSBning yuqori darajada uchrashi va stress tizimini nazorat qilishda PFKning asosiy rolini hisobga olganda, PFKning ma'lum subregionslarining buzilishi ikkala kasallikda ham ishtirok etishi mumkin.  

Odamlarda birlashtirilgan dalillar, kengaytirilgan amigdalaning ayniqsa, stressli va TSSK va giyohvandlik bo'yicha zaiflikda bo'lgan hissiy ogohlantirishlarga bo'lgan munosabatida asosiy shaxsiy farqlarni ko'rsatadi. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, amigdala markaziy yadrosi (insonlarda dorsal amigdala) sog'lom ixtiyoriy ravishda qo'rqinchli yuzlarni ongli ravishda qayta ishlashga jalb qilinmoqda va eng muhimi, xavotirlik tashvishida individual farqlar markaziy amigdala yadrosi, bazolateral amigdala, bexushlik bilan qayta ishlangan qo'rqinchli yuzlar.49 Bundan tashqari, pozitron emissiya tomografiyasini qo'llagan muhim tadqiqot shuni ko'rsatdiki, amigdala giyohvand moddalarga xos bo'lgan giyohvand moddalarni iste'mol qilish vaqtida emas, giyohvand moddalarga bog'liq bo'lmagan belgilar ta'sirida emas.50

Xuddi shunday, frontal korteks funktsiyalaridagi o'zgarishlar zaiflik va moslashuvchanlikdagi individual farqlarni keltirib chiqarishi mumkin. 9.0da Yaponiyada bo'lib o'tgan 2011 Tohoku zilzilasidan keyin o'tkazilgan bir prospektif ishda, o'ng ventral old singulat korteksidagi kul javhar hajmiga ega bo'lgan ishtirokchilar TSSB o'xshash belgilar rivojlanishi ehtimoli kam bo'lgan.51 Kognitiv xulq-terapiya so'ng simptomlar yaxshilanish darajasi oldingi singulat korteks aktivatsiyasining ortishi bilan ijobiy bog'liq bo'lgan.52 Aksincha, boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, PTSD va yuqori xavfli egizak odamlar dorsal anterior singulat korteksida travma ta'siriga uchragan shaxslar bilan solishtirganda ko'proq miya almashinuvining faolligini ko'rsatmoqda va bu erda dorsal oldingi singulat korteksining faolligi xavfli bo'lishi mumkinligini ko'rsatmoqda TSSB rivojlanishi uchun omil.53

Ammo bu molekulyar neyrobiologik o'zgarishlar bu o'zgarishlarni boshqaradi? Genetika tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, 30 - TSSB va 72 foizga zaiflikning 55 foizi alkogolizmga qarshi zaiflikning naslga o'tishi bilan bog'liq. Aksariyat kasalliklarning genetik ta'siri ko'plab genlardan kelib chiqadi va nomzod-gen yondashuvi TSSBga zaiflikni keltiradigan asosiy genetik variantlarni aniqlab bermagan. Shu bilan birga, ikki ilmiy sharhda, kamida o'n etti gen varyantı TSSB va alkolizm bilan bir qancha boshqalar bilan bog'liq edi.26 Ikkala kasallikda ham aniqlangan gamma-aminobutirik kislota, dopamin, norepinefrin, serotonin, CRF, nevropeptid Y va neyrotrofik omillar, bularning hammasi hozirgi farazga tegishli. 

Epigenetik jihatdan ayrim genlar faqat travma va stress sharoitida ifodalanishi mumkin va bu ekologik muammolar DNK metilasyonu yoki asetilasyonu orqali genetik ifodani o'zgartirishi mumkin. PTSD va alkogolizm ham epigenetik o'zgarishlarni ko'rsatadi, bu esa stress tizimiga bog'liq bo'lgan genlarni tartibga soluvchi tartibni oshiradi.54,55 TSSB uchun, epigenetik modülasyonda ilgari surilgan bir gen mavjud SLC6A4, Sinaptik serotonin qayta yuklashni tartibga soluvchi va shikastlangan voqealarni boshidan kechirgan shaxslarni yuqori methylation faolligi orqali TSSB rivojlanishida himoya qilishda markaziy rol o'ynaydi.56 Alkogolizm uchun, histon deasetilaza (HDAC) epigenetik modulyatsiyaga taalluqli. Ushbu gen neyronlarda miya manbalaridan kelib chiqqan neyrotrofik omil (BDNF) ifodalangan faoliyatga bog'liq ravishda boshqariladi. Spirtli ichimliklarni afzal ko'rgan sichqonchalar tabiiy tashvishga o'xshash yuqori javoblarga ega HDAC Amigdala markaziy yadroidagi faollik. Amigdala markaziy yadrosi ichida HDAC2 deb ataladigan ma'lum HDACning naychalashi BDNF samaradorligini oshirdi va yuqori spirtli ichimliklarni iste'mol qilish uchun ishlab chiqilgan tanlangan qatoridagi kalamushlarda xavotirga o'xshash xatti-harakatlar va ixtiyoriy spirtli ichimlik iste'molini kamaytirdi.57

Shunday qilib, umuman mening farazim, TSSB va giyohvandlik rivojlanishining asosiy determinantlari bo'lgan stressning zaifligi va moslashuvchanligi bo'yicha individual farqlar bizning hissiy "qorong'i tomonimiz" ning neyrokimyosidan kelib chiqadi. Qorong'u tomonning faollashuvining kelib chiqishi uzoq muddatli amigdalaning (dynorphin va CRF ning haddan tashqari giyohvanddan foydalanish orqali) giperferativligi va medial PFK faoliyati (ortiqcha giyohvandlik va miya travması tufayli yuzaga kelgan). Qorong'i tomonning neyrokimyasal xususiyati va bu davrlarning funktsiyalarini og'irlashtiradigan epigenetik omillarni aniqlashda yangi yutuqlar bu kasalliklarni tashxislash va davolash uchun aniq dori uchun kalit bo'ladi.

Manbalar

1. H. Selye, "Selyening stressni o'rganish bo'yicha qo'llanmasi", Van Nostran Reynxold, Nyu-York, 1990 yil.

2. SR Burchfield, "Stressga javob: yangi istiqbol", Psixosomatik tibbiyot 41 (1979): 661-672.

3. V. Vale, J. Spiess, C. Rivier va J. Rivier, "Kortikotropin va b -endorfin sekretsiyasini rag'batlantiradigan 41 qoldiq tuxumdon gipotalamus peptidining xarakteristikasi", Science 213 (1981): 1394-1397 .

4. RP Rao, S. Anilkumar, BS McEwen va S. Chattarji. "Glyukokortikoidlar amigdalaga kechiktirilgan xatti-harakatlar va uyali ta'sirlardan himoya qiladi." Biologik psixiatriya 72 (2012) 466-475.

5. GF Koob va M. Le Moal, "Narkomaniya va miyaga qarshi kurashish tizimi", Psixologiyaning yillik sharhi 59 (2008): 29-53.

6. JE LeDoux, "Miyadagi hissiy davrlar", Neuroscience yillik sharhi23 (2000): 155-184.

7. GF Alheid va L. Heimer, "Neyropsikiyatrik kasalliklar uchun striatopallidal, amigdaloid va kortikopetal komponentlar: neyropsikiyatrik kasalliklar uchun alohida ahamiyatga ega bo'lgan bazal miyani tashkil qilishning yangi istiqbollari", Neuroscience 27 (1988): 1-39.

8. SM Reynolds, S. Geisler, A. Berod va DS Zahm. "Nörotensin antagonisti rostrobazal oldingi miyadan ventral tegmental sohaga neyrotensin o'z ichiga olgan yo'lni stimulyatsiya qilish bilan birga harakatni keskin va qat'iy ravishda susaytiradi." Evropa nevrologiya jurnali 24 (2006): 188-196.

9. LM Shin va I. Liberzon, "Qo'rquv, stress va tashvishlanishning neyrosirkulyatsiyasi", Nöropsikofarmakologiya 35 (2010): 169-191.

10. GF Koob, "Giyohvandlikning neyroadaptiv mexanizmlari: kengaytirilgan amigdala bo'yicha tadqiqotlar", Evropa neyropsikofarmakologiya 13 (2003): 442-452.

11. RE Satton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier va V. Vale, "Kortikotropinni ajratuvchi omil kalamushlarda xulq-atvor faolligini keltirib chiqaradi", Nature 297 (1982): 331-333

12. GF Koob va E.P. Zorrilla, "Giyohvandlikning neyrobiologik mexanizmlari: kortikotropinni chiqaruvchi omilga e'tibor qarating", Tergov dori-darmonlarida hozirgi fikr 11 (2010): 63-71.

13. A. Van't Veer A va WA Carlezon, Jr., "Kappa-opioid retseptorlarining stress va tashvish bilan bog'liq xatti-harakatlardagi roli", Psixofarmakologiya 229 (2013): 435-452.

14. SJ Vatson, X. Xachaturyan, X. Akil, DH Koy va A. Goldstayn, "Dinorfin tizimlari va enkefalin tizimlarining miyada tarqalishini taqqoslash", Science 218 (1982): 1134-1136.

15. JH Fallon va FM Lesli, "Dinorfin va enkefalin peptidlarining kalamush miyasida tarqalishi", Journal of Comparative Neurology 249 (1986): 293-336.

16. GF Koob, "Hissiyotning qorong'i tomoni: giyohvandlik istiqboli", Evropa farmakologiya jurnali (2014) matbuotda.

17. P. Ouimette, J. Read va PJ Brown, "DSM-IV mezonining retrospektiv hisobotlarining izchilligi, moddani ishlatish bilan kasallangan bemorlar orasida travmatik stresslar", Travmatik Stress jurnali 18 (2005): 43-51.

18. C. Herri, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich va A. Luti, "Qo'rquvni yo'q qilishning neyronal sxemalari", European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599-612.

19. R. Yuda, "Post-travmatik stress buzilishida glyukokortikoidlarning o'zgarishi holati", Nyu-York Fanlar Akademiyasining Annals 1179 (2009): 56-69.

20. M. Van Zuiden, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen va A. Kavelaars, "Oldindan yuqori harbiy glyukokortikoid retseptorlari soni, harbiy joylashuvdan keyin travmatik stress belgilari rivojlanishini bashorat qilmoqda" Psixiatriya jurnali 168 (2011): 89e96.

21. VB Risbro va MB Steyn, "Anksiyete kasalliklarida kortikotropinni ajratuvchi omilning roli: tarjimaviy tadqiqot istiqboli", Gormonlar va o'zini tutish 50 (2006): 550-561.

22. DG Beyker, SA West, WE Nicholson, NN Exhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bryus, DN Orth, and TD Geracioti, "Posttravmatik stress buzilishi bo'lgan jangovar faxriylarning seriyali CSF CRH darajasi va adrenokortikal faolligi", American Journal of Psixiatriya, 156 (1999): 585-588.

23. RH Pietrzak, M. Naganava, Y. Xuang, S. Korsi-Travali, MQ Zheng, MB Steyn, S. Genri, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Karson va A. Noymeyster, "Uyushma in vivo jonli k -opioid retseptorlari mavjudligi va travma bilan bog'liq psixopatologiyaning transdiagnostik o'lchovli ifodasi ", JAMA Psixiatriya 71 (2014): 1262-1270.

24. JP Xeys, SM Xeys va AM Mikedis, "Travmatizmdan keyingi stress buzilishida asabiy faoliyatning miqdoriy meta-tahlili", Ruh va bezovtalik buzilishi biologiyasi 2 (2012): 9.

25. SL Rauch, LM Shin va EA Felps, "Travmatizmdan keyingi stress buzilishi va yo'q bo'lishining neyrosirkulyatsiya modellari: inson neyroimaging tadqiqotlari: o'tmishi, hozirgi va istiqbollari", Biologik Psixiatriya 60 (2006): 376-382.

26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad va I. Liberzon, "Posttravmatik stress buzilishining biologik tadqiqotlari", Nature Review Neuroscience 13 (2012): 769-787 .

27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl va SL Rauch, "Insonning dorsal oldingi singulat korteksining qo'rquvni ifoda etishdagi roli", Biologik Psixiatriya 62 (2007a): 1191-1194.

28. MR Milad, CI Rayt, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk va SL Rauch, "Odamlarda qo'rquv yo'qolib ketishini eslash ventromedial prefrontal korteks va gipokampusni kelishgan holda faollashtiradi", Biologik Psixiatriya 62 (2007b): 446-454.

29. GF Koob va M. Le Moal, "Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish: hedonik gomeostatik disregulyatsiya", Science 278 (1997): 52-58.

30. GF Koob va N.D.Volkov, "Giyohvandlikning neyrosirkulyatsiyasi", Nöropsikofarmakologiya sharhlari 35 (2010): 217-238.

31. FJ Vakarino, XO Pettit, FE Bloom va GF Koob. "Metil naloksonyum xloridni intra-seroventrikulyar kiritilishining sichqonchani geroinni o'z-o'zini boshqarishiga ta'siri". Farmakologiya biokimyosi va o'zini tutish 23 (1985): 495-498.

32. ND Volkov, GJ Vang, F. Telang, JS Faul, J. Logan, M. Jeyn, Y. Ma, K. Pradan va C. Vong, "Detoksifikatsiyalangan alkogol ichkiliklarida striatumda dopamin ajralishining chuqur pasayishi: mumkin bo'lgan orbitofrontal ishtirok etish ", Neuroscience Journal 27 (2007): 12700-12706.

33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust va HL Fields, "Spirtli ichimliklarni iste'mol qilish inson orbitofrontal korteksi va yadro akumbensida endogen opioid ajralishini keltirib chiqaradi", Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .

34. SB Sparber va DR Meyer, "Klonidin morfinga bog'liq bo'lgan kalamushlarda shartli xatti-harakatlar va tana vaznining pasayishini nalokson ta'sirida bostirishni antagonizatsiya qiladi", Farmakologiya Biokimyo va o'zini tutish 9 (1978): 319-325.

35. GF Koob, TL Wall va FE Bloom, "Yadro akumbensi afyutni olib tashlashning aversiv rag'batlantiruvchi ta'siri uchun substrat sifatida", Psixofarmakologiya 98 (1989): 530-534.

36. GF Koob va M. Le Moal, "Giyohvandlik, mukofotni tartibga solish va allostaz", Nöropsikofarmakologiya, 24 (2001): 97-129.

37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestler va RL Neve, "Herpes simplex virusi vositachiligida genlarni uzatish, nöropsikiyatrik tadqiqotlar uchun vosita sifatida", Neurobiology-dagi tanqidiy sharhlar 14 (2000): 47-67.

38. XA Boldvin, S. Rassnik, J. Rivier, GF Koob va KT Britton, "CRF antagonisti kalamushdagi etanolni olib tashlashga qarshi" anksiyogen "reaktsiyasini o'zgartiradi", Psixofarmakologiya 103 (1991): 227-232.

39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yegane, F. Rodrigez de Fonseka, J. Raber, GF Koob va F. Vayss, "Amigdalada hujayradan tashqari kortikotropin chiqaradigan omilga o'xshash immunoreaktivlik darajasining ortishi. cheklash stressi va mikrodializ bilan o'lchangan etanolni olib tashlash paytida uyg'ongan kalamushlar ", Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.

40. CK Funk, LE O'Dell, EF Krouford va GF Koob, "Amigdalaning markaziy yadrosidagi kortikotropinni ajratuvchi omil, tortib olingan, etanolga bog'liq bo'lgan kalamushlarda etanolning o'zini o'zi boshqarish vositasini kuchaytiradi", Neuroscience Journal 26 (2006) ): 11324-11332.

41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, K. Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig va GF Koob. "Kortikosteroidlarga bog'liq plastika kalamushlarda majburiy spirtli ichimliklarni vositachilik qiladi." Neuroscience jurnali 32 (2012) 7563-7571.

42. BM Walker, E.P. Zorrilla va GF Koob, "Nor-binaltorfimin tomonidan tizimli k -opioid retseptorlari antagonizmi, kalamushlarda qaramlikdan kelib chiqadigan alkogolning o'zini o'zi boshqarishini kamaytiradi", Addiction Biology 16 (2010): 116-119.

43. S. Wee, L. Orio, S. Girmai, JR Cashman va GF Koob, "Kappa opioid retseptorlari inhibisyoni, kokainga kirish imkoniyati kengaytirilgan kalamushlarda kokain iste'molining ko'payishini susaytirdi", Psixofarmakologiya 205 (2009): 565-575.

44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford va G. Koob, "Kappa opioid retseptorlari accumbens nucleus metamfetamin iste'molining kuchayishiga vositachilik qiladi ”, - Journal of Neuroscience (2014) matbuotda.

45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo va GF Koob. "Opioid retseptorlarining uzoq muddatli qarama-qarshiliklari kuchayib borishini oldini oladi va geroin iste'mol qilish motivatsiyasini oshiradi." Neuroscience jurnali 33 (2013): 19384-19392.

46. ​​GF Koob, "Giyohvandlikda salbiy kuchaytirish: ichidagi qorong'ulik", Neurobiology-ning hozirgi fikri 23 (2013): 559-563.

47. O. Jorj, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Krouford, CD Mandyam va GF Koob, "Spirtli ichimliklarni iste'mol qilish paytida medial prefrontal korteks neyronlarini yollash kognitiv buzilishlarni bashorat qiladi va spirtli ichimliklarni haddan tashqari ichish », Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar akademiyasi materiallari 109 (2012): 18156-18161.

48. JL Perri, JE Jozef, Y. Tszyan, RS Zimmerman, TH Kelli, M. Darna, P. Xuettl, L.P.Dvoskin va MT Bardo. "Prefrontal korteks va giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning zaifligi: profilaktika va davolash choralariga o'tish". Miya tadqiqotlari sharhlari 65 (2011): 124-149.

49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel va J. Hirsch, "Xislat tashvishidagi individual farqlar, bazolateral amigdalaning ongsiz ravishda qayta ishlangan qo'rqinchli yuzlarga ta'sirini taxmin qiladi", Neyron 44 ( 2004): 1043-1055.

50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich va CP O'Brien, "Iste'mol qilinadigan kokain istagi paytida limbik faollashuv", American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.

51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nuchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Xanava, S. Nakagava, CM Miyauchi, A. Sakuma va R. Kavashima, "Miyaning tarkibiy o'zgarishlari zaiflik omillari va zilziladan keyingi stressning belgilari" Molekulyar psixiatriya 18 (2013): 618-623.

52. K. Felmingem, A. Kemp, L. Uilyams, P. Das, G. Xyuz, A. Peduto va R. Brayant, "Posttravmatik stress buzilishining kognitiv xulq-atvor terapiyasidan so'ng oldingi singulat va amigdaladagi o'zgarishlar", Psixologiya fanlari. 18 (2007): 127-129.

53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch va RK Pitman, "singulat korteksidagi metabolik faollikni to'xtatish va travmatik stress buzilishlariga qarshi zaiflik". Umumiy psixiatriya arxivlari 66 (2009): 1099-1107.

54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann va S. Galea, "Posttravmatik stress buzilishi bilan bog'liq epigenetik va immun funktsiyalar profillari", Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi 107 (2010): 9470-9475.

55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang va A. Prakash, "Miyani xromatinni qayta qurish: alkogolizmning yangi mexanizmi", Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.

56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann va S. Galea, "SLC6A4 metilatatsiyasi travmatik hodisalar sonining travmadan keyingi stress buzilishi xavfi ta'sirini o'zgartiradi", Depressiya va tashvish. 28 (2011): 639-647.

57. S. Moonat, AJ Saxarkar, H. Zhang, L. Tang va SC Pandey, "Aberrant histone deacetylase2-vositachiligidagi giston modifikatsiyalari va amigdaladagi sinaptik plastisitivlik tashvish va alkogolizmga moyil", Biologik Psixiatriya 73 (2013): 763 -773.

- Batafsil: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf