Oldin psixiatriya. 2014; 5: 170.
2014 Dekabr nashr qilingan onlayn 8. doi: 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
Laurence Lalanne,1,2,† Gulebru Ayranci,1,3,† Brigit L. Kieffer,3 va Pierre-Erik Lutz3,*
mavhum
Komorbidiya psixiatriyaning asosiy muammosidir, bu ayniqsa og'irroq semptomlar, ko'proq kasallik davomiyligi va yuqori xizmatlardan foydalanish bilan bog'liq. Shuning uchun, komorbiditning asosiy guruhlarini aniqlash va asosiy patofizyolojik mexanizmlarni tadqiq qilish ruhiy sog'liqni saqlash xizmatini takomillashtirishda muhim qadamlardir. Ushbu ko'rib chiqishda, biz giyohvandlik va depressiya bilan tez-tez uchrashib turamiz. Xususan, biz preklinik modellardan olingan katta dalillarni opioid neyromodulyar tizimning a'zosi bo'lgan kappa opioid retseptorlari (KOR) ham mukofot, ham ruhiy holatlarni tartibga solishda markaziy o'yinchini anglatishini ko'rsatmoqda. Hozirgi ma'lumotlarga ko'ra, KOR beyinstemli monoaminergik yadrolarni forbrain limbik tuzilmalar bilan bog'laydigan neyronal tarmoqlarni birlashtiradi. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish va tabiiy ogohlantiruvchi vositalarning xususiyatlarini, shuningdek stressli tajribalarning neyrobiologik ta'sirini mukofotlash KOR signalizatsiyasi darajasida kuchli ta'sir o'tkazadi. Narkomaniya modellarida KOR faoliyati streskorlar tomonidan kuchaytiriladi va giyohvand moddalarni izlash va qayta tiklashni tanqidiy nazorat qiladi. Depressiya paradigmalarida, KOR signalizatsiyasi turli streslarga javob beradi va umidsizlikka o'xshash javoblarga yordam beradi. Umuman olganda, KOR organizmning prototipik substratini ifodalaydi va hayot tajribasi umumiy miyani mexanizmlarga ta'sir qiladi, bu esa xatti-harakatlarning regulyatsiyasi va turli xil, ammo o'zaro ta'sir qiluvchi psixopatologiyalar uchun xavfni oshiradi.
Kirish
Qo'shadi va depressiya - bu odamlar va ularning ijtimoiy muhitiga halokatli oqibatlarga olib keladigan surunkali relapsing kasalliklari (1). Dori-darmonlarga chalinganlarni surunkali ta'sir qilish, shuningdek, ushbu dori-darmonlardan uzoq muddat saqlanib turish salbiy ta'sir doirasi va ruhiy tushkunlik bilan kuchli bog'liqdir. Aksincha, ayrim kishilarda ruhiy tushkunlik ruhi euphoric psixoaktiv moddalarni iste'mol qilishni qiyinlashtiradi, bu o'z-o'zidan dori vositasi deb ataladigan jarayondir. Shunga ko'ra, epidemiologik tadqiqotlar, giyohvandlik va ruhiy tushkunlik o'rtasida sezilarli darajada komorbid2, 3). Ushbu komorbidiyaga qo'shimcha funktsional nogironlik, uzoq davom etgan kasallik davomiyligi, kam ijtimoiy ko'nikma va yuqori xizmatlardan foydalanish kiradi. Shunday ekan, patofizyolojik mexanizmlarni komorbiditeye asoslangan tushunish muhim terapötik oqibatlarga olib keladi.
Ushbu kuzatish kappa opioid retseptorini (KOR) o'ziga qaram va depressiv buzuqliklarning komorbidiyasida muhim substrat sifatida hujjatlash uchun to'plangan ko'plab dalillarni muhokama qiladi. KOR, markaziy va periferik asab tizimlarida keng tarqalgan bo'lib ifodalangan, neyromodulyar sistema bo'lgan opioid tizimiga tegishli. Opioid tizimi fiziologik sharoitda neyronal faoliyatni inhibe qilish uchun endojen peptidlar oilasi tomonidan faollashtiriladigan uchta G protein bilan bog'langan opioid retseptorlari: mu (MOR), delta (DOR) va kappa (KOR) dan iborat. Opioid peptidlar orasida dynorphins ( Pdyn gen) birinchi navbatda KOR ni faollashtiradi va MOR yoki DOR uchun juda past afiniteye ega. Aksincha, boshqa opioid peptidlar (endorfin va enkephalinlar) KOR bilan zaif muloqot qiladilar. Shuning uchun, dinorfin / KOR uzatish yo'li, opioid tizimida aniq bir jarayon tashkil etadi (4, 5).
Opioid retseptorlari motivatsion jarayonlarni qattiq tartibga soladi va giyohvandlik va depressiya (masalan, giyohvandlik kabi) bilan ajralib turadigan psixiatrik kasalliklarda muhim rol o'ynaydi.6, 7). Yaqinda bir nechta batafsil tahlillar ushbu nosimmetrikliklar bo'yicha MOR va DORning roli haqida ma'lumotni qisqartirgan va tegishli holatlarda qisqacha zikr qilinadi (6, 8-11). Maqsadimiz, o'quvchilarni giyohvandlik va stressga bog'liq psixopatologik modellardagi qaerda, qachon va qanday qilib KORslarga jalb qilish bo'yicha tarixiy va neyroanatomik nuqtai nazar bilan ta'minlashdir.12-16). Birinchidan, biz KOR ning progressiv ravishda disfori kodlashi va giyohvand moddalarni iste'mol qilishning motivatsion xususiyatlarini cheklaydigan qarshi-mukofot tizimi sifatida paydo bo'lganligini umumlashtiramiz. Ikkinchidan, KORning stressli tajribalar davrida ishga tushirilishi va faollashtirilganligini ko'rsatib, depressiv davlatlarning paydo bo'lishiga yordam beradi (10, 17, 18). Va nihoyat, KOR ning ushbu rollarni o'ziga xoslikda, stress bilan bog'liq bo'lgan xatti-harakatlarda va depressiyadan qanday qilib komorbidiyani tushunishida muhim ahamiyatga ega bo'lgan ikki jihatini ko'rib chiqamiz. Bir tomondan, KORning signalizatsiyasi orqali stressni keltirib chiqaruvchi vositalarni ishga solish, dori-darmon izlash va relapsatsiyalashning kuchli tetiğidir. Boshqa tomondan, KOR funktsiyasi haqidagi ma'lumotlarni, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning surunkali ta'siriga uchragan depressiv xulq-atvorda, shuningdek, giyohvand moddalarni iste'mol qilish vaqtida (masalan,19-21).
Patofizyolojik substrat sifatida komorbidite sifatida KOR, umid beruvchi, bir iqtisodiyot maqsadi (10, 18). Klinik sinovlar KOR antagonistlarini depressiya uchun davolash sifatida baholaydi (22), xususan, depressiv sharoitga chalingan bemorlarning odatdagi tarkibi (23, 24). Kemiruvchilarni tadqiq qilishda KORga yo'naltirilgan terapevtik strategiyalarning potentsialini muhokama qilamiz.
Kappa Opioid Retseptorlari: Anti-mukofot, Dysphoric tizimi
KOR farmakologiyasiga qiziqish tarixiy jihatdan morin kabi Mor agonistlarining klassik suiiste'mol potentsialidan mahrum bo'lgan analjezik birikmalar ishlab chiqish umididan kelib chiqdi. Afsuski, KOR agonistlarining xususiyatlarini tadqiq qiluvchi erta insoniy tadqiqotlar kuchli dysforik va psixomimetik ta'sirlarni (25, 26). Ushbu natijalar og'riqni davolashda KOR ning terapevtik salohiyatini aniq pasaytirganda, ular preklinik tadqiqotchilarni ushbu qiziqarli disforat ta'sirini o'rganishga chaqirdilar.
MORning faollashuvi insonda eforiya paydo bo'lishini va hayvon modellarida mustahkamlashni ishlab chiqarishni biladi. Shuning uchun, tadqiqotchilar, Mor va KOR'un, motivasyonel jarayonlarni tartibga solishda, umumiy nöronal yo'llarning modülasyonu orqali qarama-qarshi ta'sirga ega bo'lishi mumkinligini varsaydılar. Ushbu ramka birinchi navbatda shartli joy tanlash (CPP) yoki shartli joydan qochish (CPA) yordamida tekshirildi. Ushbu Pavlovian konditsionerlik paradigmida bir dori takroriy ravishda ijobiy (CPP) yoki salbiy (CPA) motivatsion xususiyatlarga ega bo'lgan ekologik ogohlantirishlar to'plami bilan birlashtiriladi. Takroriy konditsionerlik sessiyalaridan keyin hayvon keyinchalik atrof muhitni ogohlantirishga (preparat yo'q bo'lganda) qayta ko'rib chiqish, afzalroq yoki taqiqlash xususiyatini namoyish etadi, bu o'rganishga, motivasion va hedonik mexanizmlarga bog'liq xatti-harakatlar. Shippenberg va Xertz (ingliz tilida)27), KOR agonistining tizimli administratsiyasi faraz qilinganligi haqida xabar berdi U69593 yoki morfin o'z navbatida EKA va CPP ishlab chiqaradigan teskari ta'sirlarni keltirib chiqaradi. Morfin bilan indikatsiya qilingan CPP uning mustahkamlovchi xususiyatlarini aks ettirganda, KOR tomonidan yaratilgan EBM ushbu retseptorning motivatsiyani va geytonik ohangni ikki tomonlama tartibga solishga yordam beradigan mukofot-mukofot mexanizmi bo'lishi mumkinligini taklif qildi.
Keyingi qadam, asosiy neurokimyasal substratları tadqiq qilish va KOR'un mesolimbik yo'lini qanday düzeltebileceğini tadqiq qilgan erta tadqiqotlar (shakl (Rasm 1) .1). Ushbu yo'l venalararo ventral tegmental sohada (VTA) joylashgan dopaminerjik (DA) neyronlardan va ventral striatum [yoki nukleus accumbens (NAc)] va prefrontal korteks (PFC) kabi prebrontal strukturalarning prognozidan iborat. Hayvon va inson ma'lumoti, giyohvandlikning (va ruhiy kasalliklar, Qarang-dars 2) miya DA mukofot tizimining katta buzilishlari bilan bog'liqligini aniq ko'rsatdi28), odatda ekologik ogohlantirishlarni va tabiiy natijalarni aniqlashni va kodlashni amalga oshiradi. Hozirgi kunda klassik "unitar" giyohvandlik nazariyasi asosan barcha suiiste'mollik dori-darmonlari NAc-da DAning uzatilishini oshiradi, bu ularning foydali xususiyatlaridan markaziy ta'sir29). Ushbu yo'nalishda ko'plab izlanishlar morfinning o'tkir mustahkamlovchi ta'sirini disinhibisyonga, ya'ni DA neyronlarning faollashishiga ishonishlarini ko'rsatdi. Ushbu dezinbuziya asosan VTA [tVTA yoki RMTg dagi quyida joylashgan GABAergic internoresonlari tomonidan ifodalangan MORning faollashuvidan kelib chiqadi. (30, 31)], shuningdek VTA va NAc (32). Buning aksincha, DA signalining kamayishi KOR vositachiligidan voz kechish uchun mas'ul bo'lgan faraz qilindi. Mikroaliz yordamida, Spanagel va hamkasblari (33), NAc'de ULARNING ozod qilish, bir KOR agonistinin NAc'ye infüzyonu bilan kamayganligini ko'rsatdi, ammo VTA'ya (mavjud tadqiq ko'rib chiqilgan har bir ishda ishlatiladigan iqtisodiyot xodimlari, jadvalda özetlenmiştir) Stollar11-3). Bundan tashqari, NACga KOR antagonisti (yoki BNI) ning infuziyalari DA ning chiqarilishini oshirib, dynorphinlarning bu mintaqada DA nörotransmissionini kamaytirishini ko'rsatdi. Yaqinda KORning kelib chiqishi nafratga uchragan DA neyronlariga taalluqli eng jozibali dalillar keldi (12) Genetika bilan modifikatsiyalangan sichqonlardan Cre-lox rekombinatsiya tizimi yordamida34). Bals-Kubik va boshq. DA transporterining endogen promoterining transkritriy nazoratida Cre-recombinazni ifodalovchi knockin sichqonidan foydalandi [DAT, DA neyronlarning ma'lum bir belgisi (35)]. Ushbu sichqonlar shartli "floxed" KOR allelini saqlaydigan yana bir knockin sichqonchasi bilan ishlab chiqarildi va shu bilan DA neyronlaridagi KORning aniq o'chirilishiga erishildi (DAT KOR-cKO). Qiziqish darajasida KOR tomonidan kelib chiqqan EBM DAT KOR-cKO sichqonlarida olib tashlandi va VTA-da virusli vosita KOR-qayta ifodalashda tiklandi (12).
Shu bilan bir qatorda, tergovchilar KORni ishga olishda potentsial nafratni kodlashi mumkin bo'lgan hududlarni miyasida keng tahlil qilishdi. Mahalliy KOR aktivatsiyasining ta'siri CPA paradigmini qo'llagan holda bir necha sohalarda baholandi (49). NAcdagi KOR agonisti U50,488H ning infuzioni ushbu mintaqada KORning faollashtirilishining kamaytirilishiga olib kelgan ishonchli EHMni yaratishga etarli edi. Ajablanarli tomoni shundaki, PFK, lateral gipotalamus va VTA infuziyalari (asosan nigra va dorsal striatumda emas) o'xshash ta'sirga ega bo'lib, ko'p qor boskiliklari turtki va geytonik ohangni boshqarishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Ushbu natijalar, shuningdek, VKA KOR ning faollashuvi NAC DA ning chiqarilishida hech qanday o'zgarish bo'lmasa, EBM ni keltirib chiqarmoqda [yuqorida qayd etilgan neyroximyoviy ma'lumotlar (qarang,33)], DAR innervatsiyasi olgan boshqa miya mintaqasining ishtirokini nazarda tutadi (ya'ni, PFC, quyida ko'ring). ULARNING uzatilishini tartibga solishdan tashqari, KOR ekspressioni va funktsiyasi boshqa miya mintaqalarida, masalan, stria terminalis, BNST, amigdala, lokus koeruleus (LC) ning yotoq nukleuslari, pastga qarang].
Keyingi muhim maqsad KOR tomonidan qaysi neyronal hujayra turlarini nazorat qilish ekanligini aniqlash edi. Elektron mikroskopik yondashuvlar (50, 51NAc da KOR-immunoreaktiv bo'lgan aksonlarning yarmi DATni ifodalaganini aniqladi. Qizig'i shundaki, ushbu tadqiqot KOR-immunoreaktiv aksonlarning deyarli uchdan bir qismi (29%) DAT-salbiy ekanligi aniqlandi, ammo DAT-pozitiv neyronlarning pre-sinaptik terminali bilan bog'lanib, bu mezolimbik yo'l NAC darajasida KORni ifodalovchi afferent neyronlar. Oxirgi ma'lumotlarga asoslangan holda (16), KOR-musbat bo'lmagan neuronlarning hech bo'lmaganda qisman serotonerjik (5-HT) bo'lishi mumkin. Ehtimol, 5-HT neuronlari tomonidan ifodalangan KORs NAc da DA / 5-HT ayirish vositasi bo'lishi mumkin va bu kayfiyat va mukofot o'rtasidagi o'zaro bog'liqliklarga, shuningdek, giyohvandlik va ruhiy tushkunlik orasida (pastga qar.) O'zaro bog'liqdir. NAc darajasida (52), shuningdek, bu retseptorning NAc-ni zich ravishda innervatsiya qiladigan glutamaterik kortikal neyronlar tomonidan pre-sinaptik tarzda ifodalanishi mumkinligini nazarda tutgan KORga bog'liq glutamat ajratish uchun dalillar mavjud. Bizning ma'lumotimizga ko'ra, KOR havuzining xatti-harakatlari ahamiyatli emas. Nihoyat, PFC (53), ushbu neyronlarning kimyoviy identifikatsiya qilishlari aniqlanmagan bo'lsa-da, KOR asosan pre-sinaptik terminallarda joylashgan bo'lib, ehtimol DAergic ga tegishli.
Boshqa tergovchilar KOR-ifodalangan neyronlarni aniqlash uchun elektrofizyologiya va immunohistokimyadan foydalanganlar. VTAdagi KOR-selektor agonistining qo'llanishi neuronlar kichik guruhining o'z-o'zidan otash faolligini pasayishiga olib keldi (54). Bu KOR vositasida inhibitatsiya faqat tirozin gidroksilaz uchun immunoreaktivlik (DA sintezi uchun chegara cheklovchi enzim va DA neyronlarning yana bir markeri) bilan ko'rsatilgandek, DA hujayralarida sodir bo'ldi. Keyinchalik, NAc yoki PFC-ga prozektsiyalangan DA neyronlari KOR (differentsial ravishda) tomonidan reglamentlanganligini aniqlash uchun elektrofizyologiya, retrograd tracing va microdialysis55). Ushbu oqilona tajribalar VTA ning hiperpolarizatsiyalangan PFC-maqsadli DA neyronlarida mahalliy KOR aktivatsiyasini ko'rsatdi, ammo NAc-maqsadli DA neyronlariga ta'sir ko'rsatmadi. Shunga mos ravishda, VKA KDQda faollashtirilgach, PFda VB yo'qotilgan, ammo NAc ichida emas.
Umuman olganda, bu natijalar avvalgi EBM va mikrodializ tadqiqotlari bilan mos keladi va VTA KORsning NAC DA tovushini nazorat qilmasdan, balki EBM ni ishlab chiqarish uchun PFCda DA ning ajratilishini modulyatsiya qiladigan modelni taklif qiladi. Yuqorida keltirilgan DAT KOR-cKO sichqonlari yaqinda ushbu gipotezada kuchli dalillar keltirgan. Tejeda va boshq. PFKdagi KOR agonistining infuzionasi yovvoyi turdagi (WT) DQK-ning kamayishi kamayganligini, ammo DAT KOR-cKO sichqonlarida13), KFQda DA transmissiyasining KOR vositachiligini tekshirishni tasdiqlaydi. Muhimi, mualliflar, keyin PFC KORs'ın farelerde disfori uchun qiziqishlariga munosabatini to'g'ridan-to'g'ri sinov qilganlar. KOR antagonistini PFKga kiritish KOR agonistidan indikatsiyalangan EKAga yo'l qo'ymaslik uchun etarli bo'lgan, bu ta'sirchan ta'sir uchun limbik korteksni kerakli substrat sifatida aniqladi.
Ushbu turli metodologik yondashuvlarning natijalari, NAc-prognozlashtiruvchi DA neyronlarning KORni pre-sinaptik terminallarda ifodalaganligini, ammo soma va dendritlarda emas,33), PFU loyihalashda DA neyronlari KORni ikkala bobda ifodalaydi (13, 54, 55) (Rasm (Rasm 1) .1). Molekulyar darajadagi DA neyronlarning KORning aylanishini turli hujayralardagi bo'linmalarga ularning proyeksiya maqsadlari vazifasi sifatida qanday boshqarishi ma'lum emas. Biz har bir mintaqada VTAga taqdim etilgan elektrofizyolojik hisobot turini (korteksdan tashqariga chiqadigan, striatal muhitdan zararli neyronlardan inhibitoryan) ta'sir ko'rsatishi mumkin deb taxmin qilamiz. Shu bilan bir qatorda, hujayra-avtonom jarayonlar, NAc va PFC-da DA neyronlarini turli xil KOR-dan post-translasyonal o'zgarishlar va odam savdosiga olib keladigan turli transkriptomik profillar bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Keyingi gipotezasini eksperimental ravishda ko'rib chiqish uchun, texnologik o'zgarishlar, tadqiqotchilarga transkriptomalarni neyronal populyatsiyalardan umumiy hujayra-tana joyini taqsimlash imkonini beradi, ammo alohida proeksiyalar (56). Shu bilan bir qatorda, retrograd kuzatuvi flüoresan proteynlar bilan birlashishda opioid retseptorlari ifodalovchi knockin reporter sichqonlari bilan birlashtirilishi mumkin [bunday sichqonlar mu va delta uchun mavjud, ammo kappa, opioid retseptorlari (57, 58)].
DA nörotransmission va EBM bo'yicha dinorfin / KOR yo'llarining faoliyati o'z-o'zini boshqarish paradigmalarida turli xil giyohvandlik vositalari uchun kuzatilganidek, giyohvandlikka bog'liq xatti-harakatlar uchun aniq natijalar beradi [Ref. (59to'liq tahlil uchun). KOR agonistlari kalamushlarda va sichqonlarda morfin o'z-o'zini boshqarishini dozalashga bog'liq holda kamaytiradi (60, 61). KOR aktivatsiyasining o'xshash inhibitör ta'siri, etanol (62-64), kokain (61, 65-68), nikotin (69) va kenevir (70) va ular dori bilan indikatsiyalangan kamaytirilgan (masalan, kokain bilan bog'liq).71); o'rganish, Ref. (72)). Global miqyosda ushbu natijalar KORning giyohvand moddalarni iste'mol qiladigan giyohvand moddalarni iste'mol qilishiga to'sqinlik qiladigan ta'sirini kuchaytiruvchi kuchli dalillarni keltirib chiqaradi va yaqinda topilgan ma'lumotlarga ko'ra, ijtimoiy shovqinlar kabi tabiiy foyda ham ta'sir ko'rsatishi mumkin. Bir-biriga monogamli kemiruvchi turlar, juft juftlik aloqalarini saqlab qolish, yangi tushunchalarga nisbatan tajovuzkor harakatlarga asoslangan. Qizig'i shundaki, "ijtimoiy nafrat" ning ushbu shakli NAQ ichida KOR signalizatsiyasi vositasida ko'rsatilgan73). Kemiruvchilarda ijtimoiy o'yin juda yaxshi o'rganilgan, tabiiy ravishda sodir bo'lgan, DA neyronlarni chaqiradigan va kuchli mustahkamlashni boshlaydigan xatti-harakatni anglatadi. KORning tizimli faollashuvi ikkala kalamushda ham ijtimoiy o'yinni pasaytirdi (74, 75) va sichqonchani (76). Bu topilmalar anhedoni sifatida depressiya tushunchasiga yoki kundalik hayot ruxsatlarining (shu jumladan, ijtimoiy o'zaro ta'sirlar) foydali xususiyatlarining o'zgarishi haqidagi tushunchaga taalluqlidir, bu shartning belgisi. Shuning uchun KORga bog'liq DA modulyatsiyasi va mukofotni dastlab kontseptsiyalashtirilgan va giyohvandlik paradigmalarida o'rganilgan bo'lsa-da, u ayni paytda duygudurum buzilishlariga kuchli ta'sir ko'rsatadi (17, 18). EHM uch psixologik konstruktsiyaga mos keladigan bir neyrobiologik mexanizmlarning o'zaro ta'sirini aks ettiradi: o'rganish, motivatsiya va hedoniya. Kranial o'z-o'zidan ogohlantirish (ICSS) bu uch jihatni baholovchi yana bir paradigma: bu operatsiya sharoitida hayvonlar ma'lum miya hududlariga qisqacha elektr zarbalarini o'zlashtiradi (odatda medial forebrain to'plami77)). KORning tizimli faollashishi ICSSda anedonik holatga olib keladigan holatga keltirildi,78). Keyingi ishda stimulyatsiya elektrodlari lateral gipotalamusga joylashtirildi va bu oldingi guvohlarni mustahkamlash uchun NAC tashqarisida sodir bo'lgan gedonik holatning KORga bog'liqligini nazorat qiladi49). Bundan tashqari, Potter va boshq. O'tkir va takroriy in'ektsiyadan so'ng KOR agonist tomonidan indikatsiyalangan ICSS modulyatsiyasining kinetikasini o'rgangan (79). KOR agonisti Salvinorin-A stimulyatsiya vaznini oshirdi va bu keskin effekt 8 kunlik davrda kunlik in'ektsiya bilan davom etdi. Qizig'i shundaki, takroriy in'ektsiya kechiktirilgan va teskari ta'sirlarni keltirib chiqardi, buning natijasida ICSS stimulyatsiya qilish chegara xNUMX-dan keyingi inyeksiyasi kamaydi, bu esa raqib jarayonlarni (80, 81) rivojlangan.
Hipotalamik KOR samaradorligini DA uzatish va mukofot bilan bog'laydigan neyronal yo'l juda kam o'rganildi. Elektron mikroskopi, elektrofizyologiya, ICSS va o'zboshimchalik bilan giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan shug'ullanadigan zamonaviy ma'lumotlar47, 48), orexin va dynorphin peptidergic tizimlari orasidagi antagonistik o'zaro ta'sirni taklif qiladi. Gipokretin / oreksin tizimi lateral gipotalamusda kelib chiqqan va bir necha mezolimbik strukturaga chiqadigan neyronlardan iborat (82). Muhimki, oreksin va dynorphin gipotalamusning neyronlari bilan birgalikda uzatuvchi sifatida faoliyat yuritgan47): ikkita peptid sinaptik vazikullarda birgalikda joylashadi va elektr hipotalamik stimulyatsiya ustiga qo'shiladi. Mualliflar, shuningdek, Veksiya va Dynorphinning o'zida Vena neyronlarining qo'zg'aluvchanligi, bu bilan ikki tomonlama modulyatsiya beruvchi mukofot (ICSS tajribalarida) va o'zboshimchalik bilan giyoh (va potentsial boshqa giyohvandlik vositalari) ). VTAda ko'pchilik hujayralar (65%) ham oreksin va dynorphin uchun umumiy maqsadlar deb topildi. Avvalgi dalillarga asoslanib, kelajakdagi tajribalar KTT va OReksin retseptorlari ifodalovchi VTA DA neyronlari NAc o'rniga PFKga imtiyozli ravishda gipotezani sinab ko'rishi mumkin.
Umuman olganda, mukofotni tartibga solish sohasida KOR funktsiyasi haqidagi ma'lumotlar mezolimbik yo'l va ekspluatatsiya qilinadigan neyronlarning davrlarini ifodalovchi peptidlar va neyrotransmitterlarning to'liq spektrini baholash muhimligini ta'kidlaydi. Surunkali patologik holatlarda bu tarmoq qanday dinamik tarzda rivojlanayotganligini aniqlash ajoyib ish bo'ladi.
Kappa Opioid Retseptorlari: Depressiya Patofizyologiyasiga daxldor bo'lgan stress tizim
Mukofot bo'yicha o'tkazilgan ushbu tadqiqotlarga parallel ravishda, so'nggi ma'lumotlar KORning hissiy javoblarni, ayniqsa stressli tajribalar paytida ham nazorat qilayotganligini ko'rsatdi. Kemiruvchilarda farmakologik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, dinorfin / KOR tizimi kayfiyat bilan bog'liq bo'lgan xatti-harakatlarni tartibga soladi. Sichqonchalarda KOR agonistlari va antagonistlarining tizimli ravishda o'tkazilishi majburiy suzishda (FS) va o'rganilgan noqulaylik (LH) testlarida proliferativ va antidepressant ta'sir ko'rsatdi [Ref. (10, 41-45). EHM faoliyatiga muvofiq, tizimli KOR aktivizatsiyasi ventral44, 83), dorsal (84, 85) va striatal mintaqalarda, biroq KOR agonistining mahalliy NAc inyeksiyasi tizimli davolanishning prodepressantga o'xshash ta'sirini taqqosladi (86). Ushbu ma'lumotlar DA ning KORga bog'liq modulatsiyasini mood va mohiyatan bog'liq xatti-harakatlarda ham tasdiqlaydi (28). Qizig'i shundaki, KORga qaram prodepressantli ta'sir jinsga qarab modellashtirilishi mumkin (87), depressiya tarqalishining ayollarda yuqori ekanligini hisobga oladigan muhim jihat. ICSS dan foydalangan holda, mualliflar ICSS stimulatsiyasini kamaytirishdagi KOR agonistlari tomonidan oshirilgan o'sish erkak jinsi kalamushlardan ko'ra erkaklarda yuqori ekanligi aniqlandi. Bu ta'sir gonadal gormonlar darajasidan mustaqil emas edi va agonistning farmakokinetikasida jinsiy farqlar hisobga olinmadi. Aksincha, KOR agonistlari tomonidan neyronlarning aktivizatsiya qilinishidagi jinsiy farqlar, C-fos lekelenmesiyle ochilgan BNST va PVN'de belgilangan, ammo NAc yoki amigdala'da bo'lmagan. Shu sababli, mezolimbik yo'lga qo'shimcha ravishda, GERONIK tonnaga xos bo'lgan jinsga xos KOR-ga bog'liq bo'lgan BNST va PVN darajasida, stress-javob va his-tuyg'ularni nazorat qiluvchi ikkita tuzilma ham paydo bo'lishi mumkin.
KORga qaratilgan farmakologik tekshiruvlarga qo'shimcha ravishda, dynorphinlarning kayfiyat bilan bog'liq xususiyatlarning endojenik tonik tuzilishini ta'minlaydigan dalillari mavjud (43, 88). NAc da DA D1-retseptorlarini ifodalovchi o'rta tirnoqli neuronlar sintezlanadi va cAMP javob elementi majburiy proteinining (CREB) nazorati ostida dynorphinlarni chiqaradi. Shunga ko'ra, transgenik sichqonlarning NAc'inde prodynorphin darajalari, CREB ning eng salbiy salbiy shaklini haddan tashqari eksprese qilgan. Bu ta'sir LH paradigmidagi xatti-harakatlarning umidsizlik darajasining pastligi bilan bog'liq edi. Yaqinda olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Pdyn urib tushirish (virusga qarshi kurashda anti-Pdyn qisqa bo'yinbog'li RNK) FS testida depressiv-xarakterli xatti-46).
Dastlabki hissiy javoblardan tashqari, ma'lumotlar dynorphin / KOR tizimining faolligi stress bilan kuchayganligini ko'rsatadi. O'tkir, ammo surunkali emas, cheklash stressi KOR ga bog'liq bo'lgan CPA89). Shuningdek, FSning stressiga qayta-qayta ta'sir qilish KOR antagonisti yoki BNI tomonidan bloklangan prodepressant ta'sirini keltirib chiqardi va Pdyn KO sichqonlari (90). Dynorphinlar yana bir marta stressga qaram bo'lgan aversiv shovqinni37). FS zo'riqishida ma'lum bir hidni bog'lash uchun o'rgatilgan sichqonlar bu hiddan mustahkam qoldilar. Ushbu qochish xatti-harakatida kuzatilmagan Pdyn KO sichqonlari va KT antagonisti bilan oldindan davolash orqali WT sichqonlarida bloklandi. Shu singari, WT sichqonlarida ham oyoq-jinslar bilan takrorlanadigan kontekst mavjud edi; Lekin yana bir bor, bu ta'sir yo'q edi Pdyn KO sichqonlari va KOR antagonistlari tomonidan oldindan davolanishi bilan bartaraf etildi. Eng muhimi, mualliflar markaziy asab tizimida kortikotropinni chiqaradigan omil (CRF) ning serbestlenmesinin dynorphin / KOR tizimini stress bilan indikatsiyalash uchun javob beradigan asosiy voqea ekanligini ko'rsatdi. Natijalar CRF ning tizimli in'ektsiyasi fosforo-KOR antikoridan foydalanish orqali aniqlanganidek, KOR fosforilatsiyasini keltirib chiqardi. Bundan tashqari, stressni keltirib chiqargan EBM (tizimli yoki intraserebroventrikulyar CRF yoki CRF2- retseptor agonisti Urocortin III) yo'q edi Pdyn KO sichqonlari va BNI-ning oldingi davolash usullari bilan bloklanadi. Stress ta'siridan so'ng KOR aktivasyonu va bazalateral amigdala, hippokampus, dorsal raphe, VTA va NAc kabi bir qancha miya strukturasida fosforilasyon belgilangan. Umuman olganda, bu ma'lumotlar KRF dynorphin-ni chiqarib tashlashni rag'batlantirganda stressning disfotik tomonlari harakati bilan namoyon bo'lib, KOR aktivatsiyasini37).
Stress - bu birinchi navbatda moslashuvchan qiymatga ega bo'lgan murakkab fiziologik jarayon, ammo bu uzoq muddatli va ortiqcha stressli tajribalar vaqtida patologik hodisalarni keltirib chiqarishi mumkin. So'nggi paytlarda stress va KOR o'rtasidagi o'zaro munosabatlar yanada murakkab va etnologik jihatdan tegishli depressiya modellari yordamida tekshirildi. Tabiiyki, noaniq hayvonlar orasida qarama-qarshilik resurslarni nazorat qilish, turmush o'rtoqlardan foydalanish va ijtimoiy mavqega ega bo'lish nuqtai nazaridan salbiy oqibatlarga olib kelishi mumkin. Masalan, yashovchilarga qarshi tajovuzkor ijtimoiy mag'lubiyat paradigmasi (91) predmeti mumkin emas va muqarrarligi kuchli tajovuzkor ta'sirlar bilan ajralib turadigan tabiatga asoslangan model bo'lib, bu shuning uchun jinsiy ta'qiblarning kamayishi va sukrozning afzalligini kamaytirish kabi bir qancha anhedoniya o'xshash belgilarni keltirib chiqaradi (52). McLaughlin va uning hamkasblari ijtimoiy stressning oqibatlarini keltirib chiqarishda dinorfinlar va KORning rolini birinchi bo'lib ochib berdilar (92). 3 kun davomida takroran takroran ijtimoiy mag'lubiyatga uchragan sichqonlar xarakterli mag'lubiyatga uchragan postural reaktsiyani, shuningdek, nosisitseptiv chegarani yoki stresni keltirib chiqaradigan analjeziyani (quyruqni tortishning kechiktiruvchi assotsiatsiyasida kuzatilgan SIA) ko'rsatdi. Sichqonlarda KOR antagonisti bilan oldindan davolangan ikkala jihatlar ham oldini olindi Pdyn gen. Ijtimoiy mag'lubiyat modelining yana bir muhim xususiyati shundaki, uning ta'siri ham kalamushlarda, ham sichqonlar orasida, ham hayvonlarning odatda sezgir va moslashuvchan guruhlarga bo'linishi mumkin93). Ushbu yo'nalish bo'yicha, Bérubé va boshq. (94), NAcdagi dynorphinlarning ifoda darajalari sezgir va moslashuvchan Sprague-Dawley kalamushlari orasida farq qiladi. DINorfin mRNA darajalari (qPCR bilan o'lchanadigan) sezgir sichqonlarning ventral striatumida (oldingi sichqon ma'lumotlari bilan bir-biriga mos keladigan NAc qobig'ida) kuzatildi, shunga qaramay, moslashuvchan shaxslarning dorsal striatumida ajablanarli darajada oshganligi kuzatildi, Dynorphin va KOR tomonidan ma'ruza kutilgandan ko'ra murakkabroq bo'lishi mumkin. Ushbu gipotezani yanada asoslash uchun qo'shimcha tadqiqotlar kerak bo'ladi. Aksincha, yana bir tadkikotda, VTA yoki ijtimoiy jihatdan engib o'tgan Long-Evans kalamushlarining NAcdagi dynorphin darajasida hech qanday o'zgarish qayd etilmagan (95). Ushbu ikkita tadqiqotning izdan chiqishi foydalanilgan turli xil suşlar bilan yoki keyingi tadqiqotda mo'rt va sezgir Long-Evans kalamushlari o'rtasidagi farqning yo'qligi bilan izohlanishi mumkin. Nocjar va boshq. (95) dentrifin-A ning kamayganligi, shuningdek, A va V oreksinlarini, yutilgan kalamushlarning gipotalamusida kamayganligi aniqlandi. Shuning uchun VTA DA neyronlarning ushbu ikki antagonistik peptidlar tomonidan birgalikdagi faoliyatini tartibga solib qo'yishi KORga qaram bo'lgan ijtimoiy nafratni keltirib chiqarishi va ijtimoiy mag'lubiyatdan keyin buzilgan bo'lishi mumkin.
Biz ilgari (1 qismida) KOR ning NAc yoki PFCga prognoz qilgan VTA DA neyronlarning ikki populyatsiyasi bo'yicha differentsial hujayrali lokalizatsiyani qanday ko'rsatishi mumkinligini muhokama qildik. Yaqinda e'lon qilingan hisobotda, bu anatomik ayrilishning surunkali ijtimoiy mag'lubiyat oqibatlarini tushunish uchun ahamiyatga ega bo'lishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Chaudhury va hamkasblari (96), NAc yoki PFC'ye tegishli bo'lgan VTA DA nöronlarının selektif inhibisyonu, takrorlab, ijtimoiy mag'lubiyatga chidamlilik yoki sezuvchanlik da'vat qildi. Selektiv hujayrali lokalizatsiya tufayli, KOR ning VTA-PFC DA yo'lini inhibe qilish natijasida paydo bo'lgan prodepressant-o'xshash belgilarga vositachilik qilishi mumkinligini taxmin qilish juda moyakdir.
DAergic signalizatsiyasi bilan bir qatorda, yangi topilmalar 5-HT uzatishlarini stress va ijtimoiy mag'lubiyatga asoslangan depressiya modellarida KOR tomonidan modulyatsiya qilinishi mumkinligini ko'rsatadi. Elektrofizyologiyaning tajribalari (97, 98) dastlab KOR ning 5-HT neyronlarini asosiy 5-HT miya yadrosi dorsal raphe yadrosi (DRN) darajasida tartibga solganligini ko'rsatdi. Muhimi, qutqaruv tajribalari shuni ko'rsatdiki, KOR KO sichqonlarining DRN ichidagi KORning selektiv qayta ifoda etilishi NACdagi KOR agonistini infuziya bilan keltirib chiqargan CPAni qayta tiklash uchun etarli38). Avvalgi topilmalar bilan birgalikda, bu natijalar PFCdagi KOR va DRNda mavjud bo'lgan NN (mavjud 5-HT neuronlari bo'lishi ehtimoli yuqori) bo'lgan nöronlar tomonidan ifoda etilgan KORning kerakli va etarli ekanligini ko'rsatadi Qo'rqon agonistlarning xavotirga solishi. Molekulyar darajadagi keskin ijtimoiy tanaffus KOR va p38a kinazning fosforillanishini DRN (14). 38-HT neyronlaridagi p5a ni ishga tushirish juda muhimdir, chunki p38a serotonin tashuvchisidan (SERT) neyronlarni chiqarib tashlash (p38a-cKOSERT). Fosforillangan p38a, o'z navbatida, SERTning plazma membranasiga translokatsiyasini ta'minlaydi, shuning uchun 5-HT ortga qaytishni va ehtimol vositachilik qiladigan ijtimoiy to'siqni oshiradi. Miya bo'laklaridagi elektrofizyologik yozuvlar (40KOR aktivizatsiyasi DRN 5-HT neuronlarining ikkita mexanizm orqali ta'sirlanishini kamaytiradi: glutamatergik kirishlarning pre-sinaptik inhibisyonu va G-proteinga kiritilgan ichakni tuzatuvchi kaliy kanali (GIRK) dan keyin sinaptik stimullash. FS stresiga ta'sir qilish takrorlanadigan post-sinaptikaga salbiy ta'sir qiladi, ammo KAP aktivatsiyasining pre-sinaptik ta'siri. Eng muhimi, KOR orqali mediatsiya qilingan GIRK oqimlarining stress bilan indikatsiyasi p38a-cKOSERT sichqonlar. Va nihoyat, so'nggi dalillar DA va 5-HT neuronlarining KORni tartibga solishi natsistlar darajasida yaqinlashishi mumkinligini ko'rsatadi, bu esa disfori va depressiv ta'sirga ega. FSning takroran takrorlashi ventral stritida SERTning hujayra sirtini tanqisligini oshirib, boshqa mintaqalarda emas (dorsal striatum, hippokampus, PFC, amigdala yoki DRN). Stressning ushbu ta'siriga NATdagi KOR signallarining farmakologik blokadasi kiritildi, ammo DRN16). Umuman olganda, stressli tajribalar DRN 38-HT neuronlari ichida CRF-dinorin-KOR-p5a-GIRK signalizatsiya kaskadi va NAc da KORning faollashuvi kabi ko'rinadi. O'z navbatida, bu molekulyar moslamalar NAc da SERT funktsiyasini tartibga solishga olib keladi va natijada xatti-harakat belgilari ishlab chiqarish uchun DA funktsiyasiga ta'sir qiladi. Shunga o'xshash DRN signalizatsiyasi, shuningdek, uzoq davom etadigan kayfiyat bilan bog'liq kamchiliklarda ham, xususan, surunkali giyohvandlikka duchor bo'lgan (3 qism) ta'sirida ham aniqlanishi kerak.
5-HT va DA davralari bilan bir qatorda, KORga bog'liq ruhiy holatni tartibga solishning boshqa mumkin bo'lgan joylari hipokampal neyrogenez va noradrenerjik (NA) uzatishni o'z ichiga oladi. Bir xabarga ko'ra, kalamushlarda KOR antagonisti yoki BNI antidepressantga o'xshash ta'siri99(masalan, frontal korteks, amigdala, hippokampus va endopiriform korteks), mRNAning BDNF darajalariga, sinaptik plastisiteyi va neyrogenezni nazorat qiluvchi neyrotrofik omillarga bog'liq bo'lgan hipokamplarda bog'liq. Ushbu KOR / BDNFning o'zaro bog'liqligini yaxshiroq tushunish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi.
Depressiya va qo'shadi interfeysida Kappa Opioid retseptorlari
Biz KORning mukofot jarayonlarini tartibga solishdagi rolini (1 qismi), stress-javob va ta'sirchan vaziyatlarni modulyatsiyalashda (2-bo'lim) xulosalamiz. Ushbu ma'lumotlarga asoslanib, yaqinda bir nechta guruh KORning giyohvandlik va depressiya o'rtasidagi o'zaro bog'liqlikni qanday amalga oshirishi mumkinligini o'rganib chiqdi. Bu ikki kasallik o'rtasidagi munosabatlar ehtimol ikki tomonlama: giyohvandlar tashvish yoki depressiya kasalliklari uchun kuchli umr ko'rish xavfini ko'rsatmoqda, aksincha, depressiyaga uchragan bemorlar depressiv simptomlarini o'zlarini davolash uchun dori-darmonlarni ko'pincha ishlatadilar. Hozir ikkala tomon ham hayvon modellarida muhokama qilinmoqda.
Stress sezgirligi, relaps va giyohvand shaxslardagi depressiv alomatlar paydo bo'lishi
Narkomaniya jarayonida stressni keltirib chiqaradigan relaps
CPP va dori-darmonlarni o'zlashtiradigan gemodilash modellari turli xil tetiklarni relaps uchun yoki giyohvand moddalarni qidirish harakatlarining qaytadan boshlanishini tekshirish uchun keng tarqalgan. Takroriy shartlar yoki barqaror dori o'z-o'zini boshqarish davridan so'ng, giyohvand moddalarni izlash va asbob-uskuna bilan javob berish endi takomillashtirilmaydi va tobora yo'qolib boradi, shuning uchun hayvonlar giyohvand moddalar mavjud bo'lmaganda, CPP yoki operativ xonalarga qayta-qayta ta'sir ko'rsatadi. yo'q bo'lib ketadi. Eng muhimi, nobud bo'lgandan so'ng, retseptni (masalan, "priming") giyohvand moddalarga (giyohvand moddalar keltirib chiqaradigan qayta tiklashga) yoki o'tkir stressorga (stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklash) ta'sir qilish yo'li bilan qaytarish mumkin. Klassik ravishda, stressli tajribalar depressiv (masalan,100) va qo'shadi (101) kasalliklar. Bundan tashqari, zo'ravonlik dori turlari turli stresorlarning neyrobiologik va ta'sirchan ta'sirini kuchaytiradi, bu esa o'z navbatida giyohvand moddalarni zararli dorilardagi ta'sirini kuchaytirishi mumkin (JHQning stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklanishini ko'rib chiqing)102). Shu sababli, giyohvandlik va stress o'zaro ta'sir qiladi va asabiylashib boradigan neyrobiologik mexanizmlar giyohvandlik va stress bilan bog'liq psikopatolojinin komorbiditesine hissa qo'shadigan omillarni anglatadi.
Stress ta'sirida KOR (2 qism) ta'sir ko'rsatadigan mavjud dalillarga asoslanib, tadqiqotchilar ushbu retseptorlarning stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklashdagi rolini tekshirishga kirishdilar. Umuman olganda, natijalar KOR signalizatsiyasi turli xil dori-darmonlar uchun stressni keltirib chiqaradigan tiklanishni tanqidiy ravishda bartaraf etishini ko'rsatadi. Sichqonchalarda KOR antagonisti (JDTic yoki nor-BNI) bilan oldindan davolash stressni keltirib chiqaradigan (piyoz) sezilarli darajada kamaydi, ammo kokain bilan indikatsiyalanmagan, kokainning o'z-o'zini boshqarishini qayta tiklash (41). Sichqonlarga o'xshash topilmalar CPP tahlilida kokain izlashni stress va giyohvandlik bilan tiklash uchun [xuddi qisqa muddatli operatsiya bilan yangi tizimli faol KOR peptiderjik antagonistini qo'llash orqali [103)]. Bundan tashqari, VTda o'tkir yoki qayta ishlangan stressni qayta tiklashni to'xtatish, ammo KORda emas Pdyn KO sichqonlari yoki farmakologik KOR blokadasi (104). Stress va KOR shuningdek, giyoh kontekstida assotsiatsiyalangan shart-sharoitlarda ham ta'sir o'tkazishadi: stress klassik ravishda kokain CPP ni kuchaytirish uchun ma'lum va bu ta'sir sistema KOR aktivatsiyasi105). Shuning uchun, KOR, dastlabki dori ta'sirida stress va / yoki giyoh ta'sirini va shuningdek, yo'qolib ketishdan keyin vositachilik qiladi.
Kokain ma'lumotlaridan kelib chiqadigan bo'lsak, genetika va iqtisodiyotning yondashuvlari stressni keltirib chiqargan etanol iste'moli qayta tiklanishini CPP va self-administratsiyalashgan paradigmalarda ham xuddi shunga o'xshash tarzda dinorfin va KORga asoslanganligini ko'rsatdi106). Ushbu natijalar, KORning stress ta'sir qilish vaqtida pro-addictive agenti ekanligini va bu dori-darmonlarni aktivlashtiruvchi ta'sirini kuchaytiruvchi ta'sirini aks ettiradi (Qarang-dars 1). Quyida muhokama qilinadiganidek, ushbu zohiriy paradoksni stressli hodisalardan keyin (va CRH va tizimli kortikosteroidlarni chiqarib yuborganidan keyin) butun miyada qanday KOR populyatsiyasini sistematik tarzda aniqlashni talab qiladi va ushbu stressni keltirib chiqaradigan signallar KOR aktivatsiyasidan ( na'munaviy, qo'zg'olmaydigan hayvonlar ichida endogen dynorphinlar yoki tizimli farmakologik vositalar).
Neyroanatomik darajada bir nechta giyohvand moddalarni iste'mol qilish va stressli usullar bo'yicha topilgan ma'lumotlar stressni keltirib chiqaradigan dori-darmonlarni qayta tiklash KOR va monoaminergik tizimlar bilan ko'plab o'zaro ta'sirlarga, shuningdek bir nechta forbrain limbik tuzilishiga asoslanadi. DRN-da natijalar KORga qaram EOQ bo'yicha ilgari aytib o'tilgan ma'lumotlar bilan mos keladi. 38-HT neyronlarida p5a ning shartli o'chirilishi natijasida p38a-cKO yordamida ko'rsatilgandek, kokain CPP ning ijtimoiy stressni keltirib chiqarishi qayta tiklandiSERT sichqonchani (14). Nikotin giyohvandligi kontekstida FS strenosin dynorphin / KOR signalizatsiya faollashuvi nikotin CPP (20), amigdala-da BNI ning infuziyalari bilan bartaraf etilishi mumkin bo'lgan ta'sir. Oxirgi miya strukturasida so'nggi tadqiqotlar boshlanib, neuronlar KORni ifodalaydi (pastga qar.). KOR-musbat amigdala neyronlari prognozlar yuboradigan joylarni aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar o'tkazish va stress ta'siridan keyin bu yoki boshqa miya mintaqasida nikotin retseptorlari, to'g'ridan-to'g'ri nikotin maqsadlarini tartibga solish kerakmi yoki yo'qmi.
NA yuborish va dinorfin / KOR tizimi o'rtasidagi funktsional o'zaro ta'sirlar, shuningdek, stressni keltirib chiqaradigan dori-darmonlarni qayta tiklashga yordam beradi. Dastlabki anatomik tadqiqotlar, KOR ning asosiy NA miya nukleusining LC ichidagi ko'p hujayrali qismlarida ifodalanganligini ko'rsatdi. Nur va elektron mikroskopi KORning vesikulyar glutamat tashuvchisi va CRF107), shuningdek preprodinorfin bilan108), LK akkom terminallarida. KOR shuningdek, LC NA neyronlari bilan ifodalanadi, chunki KOR immunoreaktivligi TH-musbat somatodendritik jarayonlarda (108). Elektrofizyologik yozuvlar LKda KORning faollashuvi, eksitatori yoki CRF-musbat, kirishlar orqali erishilgan neyronal faollikni susaytiradi. Buning aksincha, KOR aktivasyonu spontan LC nöronları kirishiga hech qanday ta'siri yo'q edi (107), KOR agonistlari asosan bazaviy sharoitlarda pre-sinaptik KORlarni ishga olishni taklif qiladi. Xulq-atvor darajasida KOR / NA o'zaro ta'sirlari yaqinda geroinni o'z-o'zini boshqarish109). Tizimli Yohimbine qarshi usuli HPA eksa va NA neyronlarini faollashtirish uchun ushbu birikma xususiyatiga asoslanib, relapsni hosil qilish uchun ishlatilgan (a-da antagonist bo'lib ishlaydi)2 NA inhibitor otorezeptorlari). Natijalar Yohimbine'in nazorat kalamushlarida muhim tiklanishini ko'rsatdi, ammo kalamushlarda KOR antagonisti yoki BNI bilan oldindan davolangan emas. Ushbu tadqiqot Yohimbine va nor-BNI ning tizimli ravishda qo'llanilishidan foydalanganligi sababli, Yohimbinga bog'liq stress tizimini (potentsial keng tarqalishiga olib keladigan) keyin LKda yoki boshqa miya mintaqasida KOR blokadasidan kuzatilgan oqibatlarning natijasini aniqlash qiyin CRF va dinorfinning chiqarilishi). Yaqinda o'tkazilgan yana bir ma'ruza ushbu mexanizmlarni yaxshiroq anatomik rezus bilan ajratib qo'ydi, bu KOR agonistlari tomonidan ishlab chiqarilgan kokain CPP ni (masalan,39). KTning selektiv ravishda LK blokadasi qisman KORning paydo bo'lishiga olib keldi. KOR KO sichqonlarining LK da KORni qutqarishda, KORga qaram bo'lgan CPPni tiklash qisman qayta tiklandi. Boshqa monoaminergik davralar kabi (110, 111), NA neyronlarning fiziologik faolligi ko'p retseptorlari subtipalariga asoslangan, shu jumladan inhibitori a2-o'tkazuvchi retseptorlar va post-sinaptik b1- va β2- heteroseptorlar. NA neyronlarning inhibisyonunun (a2(retseptor agonisti) yoki post-synaptic bda NA ta'sirining blokadasi1- retseptorlari (b1- antagonist), KORning kuchayishiga ham sabab bo'ldi. Bu natijalar NA-neyronlarning stress va KOR-mediatsiyalangan inhibatsiyasini qayta tiklashga hissa qo'shadigan va oldingi ma'lumotlar bo'yicha LC KOR aktivatsiyasini lokal ravishda nöronal faollikni pasaytirganligini ko'rsatadigan modelni ko'rsatadi. Qizig'i shundaki, ikkala kokain tomonidan ishlab chiqilgan kokain CPP-ni va KOR tomonidan indikatsiyalangan EBM ni qayta tiklash NA signalizatsiya manipulyatsiyasi bilan bevosita ta'sir ko'rsatdi va KOR / NA ning o'zaro ta'sirini dori-darmon izlashning stress bilan bog'liq aspektlari orqali hal qiladi. Yuqorida aytib o'tilgan tadqiqotda Yohimbine ham HPA eksa va NA neyronlarining faollashtiruvchisi hisoblansa, retseptsiyani kuchaytirdi. Ikkala ishni ham olib tashlash uchun, Yohimbiningning ushbu dastlabki ogohlantiruvchi ta'sirlarini kuzatish mumkin va natijada LF NA va NKF ning inhibisyoni natijasida paydo bo'lgan KFV va KOR tomonidan reaktsiyaga uchraydi. Nihoyat, ushbu ma'lumotlar kelgusida olib borilgan tadqiqotlar uchun bir qator savollar tug'diradi: LF-retseptorlari va KOR qanday ta'sir qilyapti? KOR aktivatsiyasidan so'ng LC neyronlarida qaysi molekulyar signal yo'llari ishga tushirildi va ular DRN da tasvirlanganlarga o'xshaydimi? Qaysi oldingi tuzilmalar LC KOR aktivatsiyasiga ta'sir qiladi?
Yaqinda KOR-vositachiligi bilan dori-darmonlarni qayta tiklashni yaxshiroq tushunish uchun sinaptik plastisitiya boshqa bir tahlil darajasiga aylandi. (I) VTQda stressni uzoq muddatli kuchlanish (LTP, ikkita neyron o'rtasida sinaptik transmisyonda uzoq muddatli takomillashtirish shaklini) zaiflashtiradi va (ii) KOR Mezolimbik yo'lni (2 qismi) , yaqinda e'lon qilingan hisobotda VTTda LTP ning KOR modulatsiyasi stressning funktsiyasi sifatida ko'rib chiqildi (112). Natijalar shuni ko'rsatdiki, KORning tizimli farmakologik himoyasi GABAerjik sinapslarda LTP ning stress bilan indikatsiyasini oldini oldi (LTPGABA), lekin VTA ichida eksitatori sinapslarning stressni keltirib chiqaruvchi kuchsizlanishi emas. VTAdagi KORning faollashuvi stressning ta'sirini taqqoslash va LTEni blokirovka qilish uchun etarli ediGABA DA neyronlarda. Eng muhimi, ich-VTA yoki BNI infüzyonu, avvalgi FS stresiga stressni keltirib chiqaradigan kokainning o'z-o'zini boshqarishini oldini olish kerakligi ko'rsatildi. Shu bilan birga, tergovchilar guruhi stressni kinetikasi / KOR interplay (113), KOR va glyukokortikoid retseptorlari (GR) ga qarab, stressli tajribalar va kortikosteroidlarning tizimli endoskopik qo'yilishi paytida faollashadi. FS stresidan so'ng, GR uzluksiz ravishda yig'ildi (1 kun mobaynida), ammo LTN uchun stressning uzoq muddatli ta'siri uchun KORning kamida 4 kun tonik faollashuvi zarur ediGABA DA neyronlarda. KOR signallarini blokirovka qilish so'ng FS zo'riqishida kokainning o'z-o'zini boshqarishini qayta tiklashga yo'l qo'yilmadi. Umuman olganda, bu ikki ish LTP va KORga qaram bo'lgan LTP blokadasini taklif qiladiGABA DA neyronlarda dori-darmonlarni kuchaytiruvchi stressni keltirib chiqarmoqda. Ushbu ma'lumotlarga asoslanib, stress ta'sirida va giyohvandlik modellarida KOR aktivatsiyasidan so'ng turli miya hududlarida turli plastisitiv jarayonlar sodir bo'lishi mumkin.
Umuman olganda, Dynorphin / KOR tizimi 5-HT, DA va NA signalizatsiyasi bilan murakkab o'zaro ta'sirlar orqali hayvon paradigmalarining turli xil turlari va suiiste'mollik dori-darmonlari bo'yicha qayta tiklanishda muhim ahamiyatga ega. Dastlabki sharoitda KOR ning aktiv faollashuvi giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning mustahkamlovchi xususiyatlarini inkor etadi (1 qismi). Aksincha, kemiruvchilar ma'lumotlari odamlarda stressli hayotiy tajribalar vaqtida KORni jalb qilish giyoxvandlikdan qochib qutulishga harakat qilayotgan giyohvand moddalarni iste'mol qilish vositalarini qayta tiklashga yordam beradi va shuning uchun giyohvandlikning saqlanishiga hissa qo'shishi mumkin.
Depressiv simptomlarning paydo bo'lishi
Noqulaylikning uzoq muddatli ta'siriga duchor bo'lgan va uzoq davom etadigan davrda kuchaytirilgan stress reaktivligi depressiv simptomlarning paydo bo'lishiga yordam beradi, bu esa qo'shimchali kasalliklardan mustaqil ravishda surunkali holatga aylanishi mumkin.
Kasallikning surunkali ta'siri KOR orqali endogen signallarni kuchaytirish uchun berilgan. Kokainga takroriy ta'sir qilish kalamushlarda striatum va substantia nigra dynorphin konsentrasiyalarini oshirdi (114). Xuddi shunday, uzoq muddat o'zlashtirilgan geroinni ko'paytirishga olib keldi Pdyn NAc qobig'ida va amigdala markaziy yadroida ifodalanadi, bu hech qanday ta'siri yo'q Penktercihen MOR va DOR'de harakat qilgan enkefalin opioid peptidleri kodlayan gen115). Surunkali spirtli ichimliklar, shuningdek, dynorphin ifodasi va NAc116, 117) va amigdala (118). Yuqorida aytib o'tganimizdek, NAcdagi dynorphin susayishi, ehtimol, cAMP-CREB signalizatsiya yo'li orqali sodir bo'ladi (119). Shunga mos ravishda, suiiste'mol dori NAc-da DA ning kuchayishiga olib keladi, va u D1-retseptorlari, ya'ni ogohlantiruvchi Gs- proteynlar. Bu o'z navbatida hujayra ichidagi cAMP shakllanishini oshiradi va CREB ning genomik javob elementlariga ulanishini oshiradi, bu esa Pdyn gen. Ushbu topilmalar oldingi kortikal mintaqalarda, NAc kabi, zich AER innervasyonuna ega bo'lgan odamlar tomonidan tasdiqlangan. 14 spirtli ichimliklaridagi o'limdan keyingi to'qimalarni 14 sog'lom tekshiruvlarga nisbatan o'rganib chiqadigan bir ishda Pdyn mRNA va dynorphin peptid A va B dorsolateral PFKda kuzatilgan, shuningdek, orbito-frontal kortekste KOR mRNA ortdi, boshqa opioid peptidlar va retseptorlari120).
O'zining mustahkam prodepressantli faoliyati (2 qismi) tufayli dynorphin / KOR tizimining ekspluatatsiyaga duchor bo'lgan uzoq muddatli ta'siridan so'ng oshganligi sababli, o'tkir chikishning yuqumli alomatlari, shuningdek, uzoq vaqt davomida depressiv simptomlarning kelib chiqishi orqaga chekinishi yoki bekor qilinishi. Salbiy ta'siri giyohvand moddalarni iste'mol qilishni ("o'z-o'zini davolash" gipotezasini) drayvlar qilib, giyohvand moddalarni qidirishni kuchaytirish va giyohvandlik kuchayishiga ko'maklashadi. Bundan tashqari, giyohvand moddalar bilan bog'liq hissiy nuqsonlar ham, zaif kishilarda, dastlabki moddalardan suiiste'mol qilishdan mustaqil ravishda rivojlanayotgan depressiv kasalliklarga olib kelishi mumkin. Kemirgen modellarda, surunkali etanol ta'siridan o'tkir chastotasi salbiy hissiy holatlar bilan bog'liq [qarang. (121-124), odatda anksiyete - (125) yoki depressiyaga bog'liq (126)]. Ehtimol, bu ikki hissiyotning registri o'zaro ta'sirga ega (ehtimol,127-129) va tushkunlikka tushib qolgan xavotirda bo'lgan xatti-harakatlar depressiv simptomatologiyani kuchaytirishi mumkin. Sichqonchalarda etanolga bog'liqlik surunkali va passiv ta'sirida etanolli suyuqlik dietasiga (125) yoki etanol bug'lariga (130). Wistar kalamushlarida (125), qaramlikdan qat'iy nazar, aktiv tashxis qo'yish vaqtida (masalan, ko'tarilgan ortiqcha labirint sinovida baholangan) anksiyete kabi takomillashgan harakatlar sifatida namoyon bo'ladi va bu ta'sir KOR antagonisti yoki BNI bilan tizimli davolash orqali bloklanadi. Kissler va boshq. (130) shuningdek, etanolga bog'liqlikdan aktiv olib tashlash spirtli ichimliklarni o'z-o'zini boshqarish bilan ko'payganligi va 22-kHz ultrasonik ovozlarning oshishi bilan bog'liqligini ko'rsatdi, bu "salbiy ta'sirchan vaziyatlarni osonlik bilan ajratib turadigan axloqiy xulq-atvor"(131). Ushbu xatti-harakatlar, markaziy amigdala (CeA) ning kapsula hududida Dynorphin-A immunoreaktivligini oshirganligi va KOR ning agonist-stimulyatsiyalangan G-protein birikmasini bilan bog'liqligi [klassik [35S] -GTPYS usuli (132)]. TsA ning KL blokadasi qaram kalamushlarda eslatilgan o'rganishning o'z-o'zini boshqarishini oldini olish uchun ko'rsatildi. Ushbu mahalliy manipulyatsiyani ultratovush tovushlarga ta'siri baholanmagan; Ammo, CeA KOR signalizatsiyasi surunkali etanol ta'siridan keyingi salbiy ta'sirga olib kelishi mumkin. Sirkulyatsiya darajasida KOR ning lokalizatsiyasi amigdala va uning fiziologik ahamiyati faqatgina baholanadi va so'nggi natijalar shuni ko'rsatadiki, retseptor asosan GABAerjik neyronlarning pre-synaptic terminali133). Amigdala sichqonchani to'qimasini tilim preparatlariga qarshi KOR agonisti va antagonistini muntazam ravishda berish, navbati bilan GABAerjik uzatishni kuchaytirdi (miniatyura IPSC, (21)]. Ajablanarlisi shuki, bu ikki aralashma kundalik sessiyalarni o'zboshimchalik bilan amalga oshirganidan keyin teskari ta'sirga ega bo'lgan va ular GABAergik faolligini oshirgan va kamaygan. Ushbu ta'sirlar faqat uzoq vaqt davomida (6 s) o'z-o'zini boshqarish seanslarida giyoh iste'molini kuchaytirgan kalamushlarda kuzatilgan, ammo kalamushlarda qisqa (1) seanslarda barqaror kokain iste'molini ko'rsatadigan sichqonlarda kuzatilmadi. Shuning uchun surunkali dori-darmonlarga ta'sir qilish dynorphin / KOR signalizatsiyasini kuchaytirishi bilan birga, dori-darmonlarni nazorat qilishning yo'qolishi KOR aktivatsiyasining o'ziga xos neyronal kontaktlarning o'ziga xos ta'sirini (masalan, CeAda ko'rsatilganidek) , ehtimol KORni ifodalovchi hujayra turlarining o'zgarishi yoki KOR ning uyali lokalizatsiyasi tufayli yuzaga keladi. Behayo darajadagi CeA mikro infuziyasi va BNI surunkali, eksperimental tarzda etkazib beriladigan, kokainning in'ektsiyasidan chiqarib yuborilganida kuzatilgan yuqori darajada tashvishli odatiy xatti-harakatni kuchaytirdi (mudofaa ko'magida paradigma). KORning bu ta'siri ham ko'ngilli kokain iste'molidan keyin ham sinovdan o'tishi kerak bo'lsa-da, bu natijalar amigdala KORsning kokain chiqarish vaqtida hissiy javoblarni nazorat qilishini aniq ko'rsatmoqda.
Narkomaniyani takrorlovchi takroran intoksikatsiya va tortishish davrida ayrim ekologiya masalalari salbiy ta'sirchan vaziyatlar bilan asta-sekin aloqada bo'ladi va keyinchalik dori ta'siridan qat'iy nazar salbiy oqibatlarga olib kelishi mumkin [hatto orqaga chekinish kabi simptomlar (jumladan,134)]. Ushbu yo'nalishda, Berger va boshq. (19(22 haftasiga etanol bug'lariga majburiy ta'sir qilish yo'li bilan keltirib chiqarilgan) va bu ta'sir tizimli KOR antagonizatsiyasi bilan bloklangan holda, havo oqimi bilan bog'liq bo'lgan 2-kHz ultratovushli vokalizatsiyalar etanolga bog'liqlikdan chiqish vaqtida kuchayganligini ko'rsatdi. Boshqa tajriba to'plamlarida mualliflar neytral hidni (bodom hidini), tizimiy KOR aktivizatsiyasining yaqqol xususiyatlari bilan bog'lashgan. Qizig'i shundaki, bu shartli hidga qayta marhumlik etanol operatsiyaning o'ziga qaram bo'lmagan kalamushlarda o'z-o'zini boshqarishini kuchaytirishga ko'rsatildi va bu ta'sir KOR sistemali blokadasi tomonidan bloklandi. Xuddi shunday, odamlarda, qayta-qayta tortishish oqibatida salbiy ta'sir bilan bog'langan kontekstual so'rovlarga qayta ta'sir qilish KORga qaram bo'lgan disfori holatini keltirib chiqarishi va dori-darmonlarni izlashni kuchaytirishi mumkin, shu bilan giyohvandlikning saqlanishiga va depressiv alomatlar paydo bo'lishiga yordam beradi.
Narkotik moddalarni suiiste'mol qilishning salbiy oqibatlari, preparatni tanadan tozalash davri deb ta'riflangan, o'tkir olib tashlash bosqichidan tashqarida. Yaqinda olib borilgan bir ishda etanoldan uzoqlashuvchi uzoq muddatli KORga bog'liq o'zgarishlar135). Sichqoncha 25-30 kun davomida suyuq spirtli ichimliklar bilan oziqlangan, bu ikki shisha tanlov paradigmasida og'zaki o'z-o'zini boshqarish bilan ishlatilgan. Etanolni olib tashlaganidan olti hafta o'tgach, tashvishga o'xshash xatti-harakatlar (yuqori plyus labirintida 20-min to'xtov stressidan so'ng darhol o'lchagan) etanol-abstinent kalamushlarda kuchsizlandi. Ushbu ta'sir testdan oldin BNI-ning oldingi muolajasi yoki 24-dan oldin bloklandi va dynorphin / KOR tizimining stress-reaktivligini kuchayishi dastlabki etanol ta'siridan keyin juda uzoq vaqt davomida davom etishi mumkinligini ko'rsatdi. Guruhimiz so'nggi paytlarda bu o'sib borayotgan dalillarni tanqid qilishni kengaytirdi va sog'lig'ida uzoq muddatli giyohvandlikka qarshi kurashda KORni hissiy kamchiliklarda aybladi. Biz birinchi marta morfinni saqlab qolishimiz asta-sekinlik bilan ortib boradigan xatti-harakatlarning umidsizlik (tovushli suspenziya testida) va ijtimoiy yo'qotilish (masalan,136, 137). Ikkala nuqson ham 4 haftada aniqlandi, ammo 1 haftasi emas, surunkali eksperimental ravishda yuqori morfin dozalari bilan ta'minlandi. Surunkali per os antidepressant bilan davolanish Fluoxetine (selektiv serotoninni qaytarib yuborish inhibitori) 4 haftalik utilizatsiya davri mobaynida morfin bilan bog'liq kamchiliklarni o'zgartirdi. Bundan tashqari, 5-HT metabolizmi (136) va 5-HT1A-retseptorlari funktsiyasi (138) 5-HT mexanizmlarining muhim tarkibiy qismini nazarda tutgan holda, morfinni yo'qotish jarayonida, ayniqsa DRNda regeneratsiya qilindi. Ushbu modeli kuchaytirgandan so'ng biz geroinni ishlatadigan biroz farqli kinetik naqshlarni139): 4 haftalik davom etmasdan, geroin-oldindan davolash qilingan sichqonlarda faqat ijtimoiy cheklash aniqlandi; 7 haftalik davom etmasdan, ushbu dastlabki simptomatik xatti-harakatlarning umidsizliklari (FS testida) bilan birga o'tdi. Eng muhimi, biz ijtimoiy ta'sirlardagi (morfin va geroinni to'xtatib turish bo'yicha kuzatilgan) bu mustahkam pasayishning ikkalasi ham Mor va KORning139): Ushbu fenotip yo'q edi: (i) yo'l to'sarlik davolash oldin DRN'de ayniqsa, o'chirildi bo'lgan cKO farelerinde; va (ii) tashkiliy KOR KO sichqonlarida. 5-HT va DA ning KNI darajasida NK darajasida oldingi ma'lumotlarini hisobga olib, KORga bog'liq CPA va kokain CPP modellarida qiziqarli imkoniyat shuni taqozo etadiki, shu kabi monoamin shovqinlari opiat etishmovchiligi paytida emotsional buzilishlarga olib kelishi mumkin, ehtimol shunga o'xshash molekulyar kassadlar .
Keyingi tadqiqotlar uchun muhim vazifa odatdagidek o'ziga xos xatti-harakatlarning murakkab modellari nuqtai nazaridan emotsional javoblarni o'rganishdir. Filogenik va tarjima nuqtai nazaridan va o'z-o'zini boshqarish paradigmalaridan foydalangan holda, bir nechta guruh DSM-IV giyohvandlik mezonlarini takrorlanadigan, giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan xatti-anomaliyalarga, jumladan, kompulsiv dori-darmonlar va giyohvand moddalarni olib tashlashning salbiy oqibatlariga qaramasdan (140, 141). Giyohvand moddalarni iste'mol qilishning bunday noqulay shakllari kemiruvchilarda kuchli va uzoqroq hissiy kamchiliklarga olib kelishi va giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan hissiy komorbidizmning yaxshi modellarini namoyish qilishi mumkin. Bunday yondashuvlar nafaqat giyohvand moddalarni iste'mol qilishga o'tish (masalan, yuqori dürtüsellik kabi), balki hissiy komorbidite xavfi ham öngörülmekle bilan birga, o'lchovli yondashuvda, xulq-xususiyatlarini aniqlash uchun salohiyatga ega.
Kutilayotgan keng tarqalgan KOR adabiyoti KOR antagonistlarining rivojlanishida depressiya va anksiyete kasalliklari uchun farmakoterapiya, shuningdek, stressni boshqarishni yaxshilash va giyohvandlik nuqtai nazaridan disfori kamaytirishga katta qiziqish uyg'otdi. Ba'zi KOR ligandlarının optimal farmakolojik xususiyatlar göstermemesine-da, boshqalarga tegishli dori nomzodlari (142). Xulosa qilib aytganda, KOR antagonistlari (i) giyohvand iste'molining kuchayishi bilan stressni keltirib chiqarishi mumkin, (ii) istisqo davrida stressni keltirib chiqaradigan relapsni oldini oladi va (iii) aktiv chaqiriq vaqtida va uzoqroq davom etmaslik davrida salbiy hissiy vaziyatlarni cheklaydi. Uzoq muddatli kuzatuvlar va yaxshi boshqariladigan tadqiqotlar giyohvand moddalarga qaram bo'lgan bemorlarda uslubiy jihatdan murakkab bo'lsa-da, bu natijalar, bufrenorfinning ikkilamchi MOR agonisti / KOR antagonisti (metadon, sof bir Mor agonisti) (23); Boshqa bir tadqiqot esa, bu ikki moddalar orasidagi farqni aniqlay olmadi (143). KOR farmakologiyasida intensiv tadqiqotlar allaqachon qisqa (Zyklophin (Zyklophin)103), LY-2456302 (144, 145)] va uzoq muddatli (yoki BNI, GNTI, JDTic) antagonistlari (146). Kelajakdagi tadkikotlar KOR bilan erishilgan tizimli konformatsiyaga, ya'ni proportsional ravishda agonizmning istiqbolli sohasiga qarab, ularning signalizatsiya xususiyatlarini diqqat bilan tahlil qilishlari kerak [masalan. (147-150)]. Kemiruvchilar va inson turlari bo'yicha KOR signallarini solishtirishda qo'shimcha spesifikalar paydo bo'lishi mumkin (151), yoki genetik polimorfizmlarning funktsiyasi sifatida (152-154). Bundan tashqari, yaqinda KORni o'rganish imkoniyati mavjud ning Vivo jonli, PET-skanerdan foydalanib, radiotransfer 11C-LY2795050 (155) va'da qilingan. Uzoq muddatli istiqbolda farmakogenomik yondashuvlar KORni o'ziga xos davolash usullarini bashorat qilish uchun potentsialga ega va shuning uchun samarali klinik retseptlarning kalitiga aylanishi mumkin.
Depressiyadan keyin giyohvandlikdan oldin
Depressiya va giyohvandlik o'rtasidagi komorbidlikning neyrobiologik mexanizmlarini muhokama qilish uchun hayvon modellarida yana bir qo'shimcha yondashuv - bu depressiv holatga o'xshash holatlarda giyohvand moddalarni iste'mol qilishning ta'sirchanligini va ta'sirini kuchaytirishi mumkinligini o'rganish (36, 156). Komorbidizmga taalluqli teskari nedensel munosabatlar bilan solishtirilganda, keyingi aspekt yomon o'rganilmagan va juda kam sonli tadqiqotlar KORning potentsial rolini o'rgangan.
Shu nuqtai nazardan, mavjud gemodentlar dalillari barqaror emas va surunkali stressga asoslangan depressiya modellari giyohvand moddalarni iste'mol qilishning ko'payishi (insonning komorbidiyasiga muvofiq bo'lishi mumkin bo'lgan mukofotlash yo'llarining sezgirligi) yoki samaradorligi kamayishi bilan bog'liq. Krishnan va boshq. (93), uzoq davom etuvchi depressiv xususiyatlar, jumladan sukroz afzalliklari va ijtimoiy qochish kabi xususiyatlarni rivojlantirib, surunkali ijtimoiy mag'lubiyat ta'siriga moyil bo'lgan sichqonchani ko'rsatmagan sichqonlarda mustahkamlanmagan kokain dozalarda yoki mag'lubiyatga uchragan sichqonlar ammo moslashuvchan sichqon.
Surunkali mushkul stress - kemiruvchilarni odatda 4-8 haftalar ichida juda yumshoq stresslarga uchragan predmeti bo'lmagan ta'sirga asoslangan yana bir ruhiy tushkunlik modeli. Ushbu model yuzi, konstruktsiyasi va prediktif validikliklari sababli keng qo'llaniladi (157-159). Surunkali engil stress (CMS) tajribalarida eng tez-tez uchraydigan xulq-atvori sukroz eritmasi yoki anhedoni uchun susayib afzallik (suv ustida). Ushbu anhedonik fenotip, shuningdek, amfetamin uchun CPP ni kamaytirish bilan birga, suiiste'mol dori-darmonlarining mustahkamlovchi xususiyatlariga160) va morfin (161) kalamushlarda CMS dan keyin xabar berilgan. Ajablanarli tomoni, KOR KO sichqonlarida CMS ta'siri bo'yicha bizning bilimlarimiz bo'yicha mavjud ish yo'q: ta'kidlangan WT sichqonchalarida KOR ifodasi bormi? Qaysi miya mintaqalarida? KOR KO sichqonlari surunkali stress ta'siridan himoyalanadimi? Adabiyotda bu bo'shliqni hal qilishda Al-Hasani va boshq. so'nggi paytlarda uchta stressli modallikning qayta tiklanishiga ta'sirini o'rganib chiqdi: CMS, "sub-surunkali ijtimoiy mag'lub" (ijtimoiy xastalikka qisqartirilgan 5-kunlik shakldagi qisqa muddat) va bitta o'tkir FS-stress (162). Natijalar ilgari ta'rif etilganidek, o'tkir stress KOR orqali vositachilik qilgan kokain CPP ni kuchaytiradi. Aksincha, ham CMS va subkronik ijtimoiy mag'lubiyat KOR agonistlarga bog'liq kokain va nikotin CPPni tiklashni kuchaytirdi. Kutilganidek, kokain yoki nikotin CPP-ning giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan qayta tiklanishi CMS tomonidan ta'sir ko'rilmadi, bu KOR ning stress ta'siridagi relaps holatiga oid oldingi dalillarga qo'shimcha. Ushbu kontratseptiv natijalar, hech bo'lmaganda kemiruvchi modellarda, CMS dorilarning qaytalanishiga qarshi himoya yoki adaptiv ta'sirga ega bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi, bu odamlardagi epidemiologik va klinik topilmalar bilan yomonlashadi.
Umuman olganda, CMS yoki uzoq muddatli ijtimoiy mag'lubiyatga uchragan anhedoniya kabi xatti-harakatlar, giyohvand moddalarni iste'mol qilishning o'tkir mustahkamlovchi xususiyatlarini (giyohvand moddalarni iste'mol qilish, yo'qotish va relapsning paradigmalarini baholash bo'yicha paradigmalar yordamida baholanadi), ehtimol KORga qaram mexanizmni . Shu bilan birga, stressni keltirib chiqaradigan anhedoniya, shuningdek, giyohvand moddalarni iste'mol qilishning surunkali iste'molidan foydalanishda kompulsiv dori-darmonlar paydo bo'lishini kuchaytirishi va shu bilan giyohvandlikka kirishni afzal ko'rishi mumkin. Ushbu imkoniyatni o'rganish uchun kelajakdagi tadqiqotlar oldinga siljishli harakatlar paradigmalarining ikkita to'plamini birlashtiradi: birinchi bo'lib CMS yoki surunkali ijtimoiy mag'lubiyat, keyinchalik keng tarqalgan operativ dori o'zini o'zi boshqarish. Hozirgi kunda mavjud bo'lgan cKO sichqonlarining ko'pligi KORning ushbu kombinatsiyadagi preklinik yondashuvlardagi rolini yaxshiroq anglash uchun foydali bo'lishi kerak.
Kelajakdagi yo'nalishlar va natija
Kelajakda eng muhim muammo, endogen dynorphin / KOR tizimining dinamik adaptasyonlarını ruhiy tushunchalar sifatida ochib beradi va mukofoti buzilishi paydo bo'ladi va rivojlanadi. Ushbu masala ushbu ikki shartning surunkali holatini hisobga olgan holda klinik ahamiyatga ega. Xususan, mavjud dalillar KOR kemiruvchilarning asosiy monoaminlari ustidan bir nechta nazoratni amalga oshirayotganini ko'rsatadi. Qizig'i shundaki, giyohvandlik tadqiqotlari ko'pincha giyohvand moddalarni iste'mol qilishning ko'p marotaba ta'sirini uzoq muddatli xulq-atvorli disfunktsiyani keltirib chiqaruvchi monoaminerjik yadrolar o'rtasida o'zaro inhibitoryan o'zaro aloqa mexanizmlarini buzishini ko'rsatadi (163, 164). Bunday mexanizmlar KORga bog'liq bo'lgan kayfiyatni tartibga solishi ham komorbidlik nuqtai nazaridan qiziqarli gipoteza hisoblanadi.
KOR sohasidagi to'plangan dalillar yaqinda klinisyenlarga miya ko'rish va klinik tadkikotlar (22). So'nggi paytlarda radioaktiv KOR antagonisti yordamida o'tkazilgan birinchi PET-Scan tadqiqotlari KORning muhim va keng tarqalgan buzilishini namoyish etdi ning Vivo jonli jiddiy jarohatlardan so'ng qo'rquv va dysfik semptomlar bilan og'rigan165). Natijalar KOR va mezolimbik yo'llari bo'yicha hayvonot ma'lumotlari bilan uyg'un bo'lsa-da, ular hozirgi vaqtda preklinik sharoitlarda kam o'rganilgan boshqa miya hududlari teng darajada muhim bo'lishi mumkin (masalan, talamus va insular korteks). Depressiya, giyohvandlik va unga chalingan kishilarning yaxshi tavsiflangan kogortalarida KORning mavjudligini baholash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi. Nihoyat, farmakologik nuqtai nazardan qarama-qarshi agonizm (yoki ligandga yo'naltirilgan signalizatsiya) jadal rivojlanib boradigan sohasi KOR-nishonlovchi terapiya uchun katta umid tug'diradi (149). G-protein bilan bog'langan retseptorlari sohasida asosiy maqsad, muayyan xatti-harakatlarni nazorat qilish uchun ishlaydigan aniq signalizatsiya yo'llarini aniqlashdir. Yaqin kelajakda bunday yondashuvlar KOR antagonistlari sifatida faoliyat ko'rsatadigan va potentsial ravishda yuzaga keladigan salbiy ta'sirlardan (masalan, hiperaljeziya) bo'lmagan antidepressantlarning rivojlanishiga yordam beradi.
Natijada, biz hozirgi sharhda KORning mukofot va kayfiyatni tartibga solishdagi rolini qo'llab-quvvatlovchi katta dalillarni jamladik. Shuningdek, biz ushbu retseptorning ikki tez-tez va og'ir psixiatrik kasalliklar, giyohvandlik va depressiya o'rtasidagi kuchli o'zaro ta'sirlarga vositachilik qilish uchun ideal tarzda joylashtirilganligini ham bayon etdik. Umuman olganda, KOR bo'yicha preklinik tadqiqotlar ko'p hayvon modellari bo'yicha transversal tadqiqotlar transdiagnostik patofizyolojik jarayonlarga yordam beradigan miya mexanizmlarini aniqlash uchun potentsialga ega ekanligini ko'rsatadi va shuning uchun aqliy rivojlanishning eng muhim global muammolaridan biri bo'lgan komorbidiyani boshqarish uchun asosiy terapevtik maqsadlarni ifodalaydi. sog'liqni saqlash.
Qiziqishlik to'qnashuvi bayonoti
Mualliflar tadqiqot natijalari potentsial manfaatlar to'qnashuvi deb talqin etilishi mumkin bo'lgan biron-bir tijoriy yoki moliyaviy aloqalar mavjud bo'lmagani holda amalga oshirilganligini e'lon qiladi.
rahmat
Mualliflar Laura Fioriga qo'lyozmalarni tanqidiy o'qish uchun tashakkur bildiradilar. Ushbu ish Agence National de la Recherche (ANR Abstinence) tomonidan qo'llab-quvvatlandi.
Manbalar
;
