Qalinligning quyuq tomonidagi CRF va CRF bilan bog'liq peptidlarning roli (2014)

Brain Res. Muallifning qo'lyozmasi; PMC da mavjud Feb 16, 2011.

PMCID: PMC2819562

NIHMSID: NIHMS164224

mavhum

Giyohvandlik - giyohvand moddalarni izlash va olish, majburiyatlarni rivojlantirish va giyohvand moddalar chiqarilganda salbiy his-tuyg'ular paydo bo'lishining majburiyligi bilan ajralib turadigan surunkali relapsing buzilishdir. Miya befarqligi tizimlarini faollashtirish, qaramlikning "qorong'i tomoni" deb ta'riflangan salbiy mustahkamlash mexanizmlari orqali dori-darmonlarni harakatga keltirib chiqaradigan salbiy hissiy holatning asosiy elementi deb faraz qilinadi. Ushbu kuzatish markazida giyohvandlikning qorong'u tomonida kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) va CRF bilan bog'liq peptidlar rolini e'tiborga oladi. CRF hormonal, otonomik va streslere qarshi xatti-javoblarning asosiy vositachisi. Ajralgan amigdalada, amigdala markaziy yadrosi, stria terminalisning yotoqli yadrosi va narkomaniyaning qotib qolgan qismida yadro gabaritlari qobig'idagi o'tuvchi joyni o'z ichiga oladigan kengroq amigdalada CRFning roliga e'tibor qaratishadi. Urokortin / CRF2 tizimlar kamroq o'rganilgan bo'lsa-da, natijalar surunkali giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan neuroadaptatsiyadagi rolini, ba'zan esa CRF1 retseptorlari. Kuchli dalillar, CRF stress tizimining, shu jumladan, hipotalamus-pituiter-buyraksiz o'qining faollashuvi bilan bog'liqligi, uni boshlashdan so'ng qaramlikka o'tishga va qaramlikni saqlashda muhim rol o'ynaydi. CRF tizimining giyohvandlikdagi rolini tushunish nafaqat giyohvandlikning qorong'u tomoni neurobiologiyasini tushunish bilan birga, giyohvandlik va giyohvandlikka qarshi zaiflikni aniqlash uchun yangi maqsadlarni ham beradi.

Kontseptual asos: qaramlik, stress va qorong'i tomon

Giyohvandlik - bu surunkali relapsing kasallik bo'lib,i) Dori vositasini izlash va olish majburiyati, (ii) iste'mol qilishni cheklashda nazoratni yo'qotish va (iii) dori vositasiga kirishda yo'l qo'yib bo'lgach, motivatsion siqilish sindromini aks etuvchi salbiy hissiy holatning paydo bo'lishi (masalan, dysfiya, xavotirlik, asabiylashish) paydo bo'lishi (bu erda qaramlik)Koob va Le Moal, 1997,Koob va Le Moal, 2008). Barkamollik uch bosqichdan iborat bo'lib,mashg'ulot / kutish, o'pka / intoksikatsiyava tortish / salbiy ta'sir- impulsivlik tez-tez erta bosqichlarda hukmronlik qiladi va kompulsivlik terminali bosqichlarida hukmronlik qiladi. Bir shaxs impulsivlikdan kompulsivlikka chiqqanda, o'zgarish motivasion xatti-harakatni motivatsion harakati boshqaradigan salbiy takomillashtirishga ijobiy takomillashtirishdan kelib chiqadi (Koob, 2004). Salbiy takomillashtirish (masalan, giyohvand moddalarni olib tashlashning salbiy hissiy holati) yuqumli stimulyatsiyani bartaraf etish jarayoni (masalan, giyohvandlikka bog'liq bo'lgan dori sotib olish) ehtimolini oshiradi. Ushbu uch bosqich bir-biri bilan o'zaro aloqada bo'lib, yanada qizg'inlashib, oxir-oqibat, giyohvandlik deb ataladigan patologik holatga (Koob va Le Moal, 1997).

Ushbu kuzatish narkomaniya tsiklining "qorong'i tomoni" deb ta'riflangan kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) roliga qaratilgan (masalan, tortish / salbiy ta'sir Narkomaniya davrining bosqichi va elementlari diqqat qilish / kutish bosqichi). Turli giyohvand moddalar giyohvandlik turlarining turli tarkibiy qismlariga diqqatni jalb qiladigan turli xil giyohvandlik shakllarini ishlab chiqaradi, lekin barcha giyohvand moddalar giyohvandlikning quyuq tomoniga taalluqli umumiy elementlarni ko'rsatadi. Umumiy elementlarga chuqur bezovtalik, dysfiya va tashvish vaqtida tashvish, past darajadagi tashvish / disfori bilan ifodalanadigan uzoq davom etadigan abstinentlik sindromi va o'ta og'ir stressga duchor bo'lgan holda relapsning yuqori zaifligi kiradi. CRF favqulodda qochishning anksiyete / stress kabi ta'sirida, uzoq davom etadigan abstinentsiyaning tashvish / stressga o'xshash ta'sirida va stresserlardan kelib chiqadigan uzoq davom etmaslik davrida giyohvand moddalarni iste'mol qilishda muhim rol o'ynash uchun faraz qilinadi.

Narkomaniya siklining qorong'u tomonidagi tarkibiy qismida CRF roli giyohvandlikning neyroxirurgiya nuqtai nazaridan neyrobiologiyaning maydoniga aylantiruvchi raqib jarayonlari nazariyasiga asoslanadi. Miya motivatsion tizimlarining allostatik modeli turg'unlikdagi qaramlik bilan bog'liq bo'lgan turtki o'zgarishlarini tushuntirish uchun taklif qilingan (Koob va Le Moal 2001,Koob va Le Moal 2008). Ushbu formulada, giyohvandlik miya mukofotlari / anti-mukofot mexanizmlarini ortib boruvchi drenajlashni takomillashtirish kabi tushunchalar bo'lib, bu dori vositalarini majburiy ishlatishga yordam beruvchi salbiy hissiy holatga olib keladi. Mukofot funktsiyasining an'anaviy homeostatik chegarasining bir qismi bo'lgan qarama-qarshi jarayonlar an'anaviy gomeostatik diapazonga qaytib kelmaydi. Ushbu qarama-qarshi jarayonlar ikkita mexanizm orqali vositachilik qilishni nazarda tutadi: tizim ichida neuroadaptatsiyalar (mukofot yo'llarida o'zgarishlar) va tizimlararo neyrokadastatiyalar (miya stress tizimlarini yig'ish) (Koob va Bloom, 1988; Koob va Le Moal, 1997, 2008). CRF, ehtimol, taniqli komponent bo'lgan miya stress tizimlarini jalb qilish, giyohvandlikning kompulsivligiga ta'sir qiluvchi salbiy mustahkamlash jarayonlarining asosiy qismini ta'minlaydi (Koob, 2008).

Corticotropin-Releasing Factor

CRF - bu 41-amino kislotalar polipeptidi bo'lib, u stres ta'siriga qarshi hormonal, avtonomik va xatti-harakatlar vositasida vosita stress ta'sirini boshqarishda muhim rol o'ynaydi. CRF (shuningdek, kortikotropinni chiqaruvchi gormon deb ataladi, garchi Xalqaro Farmakologiya Birlashmasi - CRF deb ataladi) peptid sekenstingi klassik usullariVale va boshq., 1981). Keyinchalik, stresscopin bilan bog'liq peptid va stress-kopen deb atalgan Ucn 1 va Ucn2 bilan uchragan CRF-urocortins 3, 1 va 2 (Ucn 3, Ucn 2, Ucn 3) uch paralogini kodlayan genlar zamonaviy molekulyar biologik yondashuvlar. CRF agonistlari baliq (urotensin), qurbaqalar (suuvagin) va sutemizuvchilar (urokortin) mavjud. Urocortin o'z navbatida karp urotensin I (63%, "uro") va darrandalar CRF (45%, "kort") o'xshashligi uchun nomlangan. Ikkita G-protein bilan bog'langan retseptorlari (CRF1, CRF2), CRF / Ucn peptidlerinin turli affinitelerle bog'langan va faollashtirilgan tarzdaBale va Vale, 2004; Fekete va Zorrilla, 2007). Farmakologik va transgenli izlanishlar miya va pituiter CRF ni ko'rsatadi1 retseptorlari CRF tizimining ko'plab funktsional stress ta'sirida vositachilik qiladilar (Heinrichs va Koob, 2004). O'zimiz va boshqalarning oldingi baholashlari CRF tizimlarining biologiyasini o'rganishdi (Bale va Vale, 2004; Heinrichs va Koob, 2004).

CRF miya bo'ylab keng tarqalgan, lekin hipotalamusning paraventrikulyar yadrosidagi hujayra jismlarining yuqori konsentratsiyasi, bazal forebrain (ayniqsa kengaytirilgan amigdala) va miya chizig'i (Swanson va boshq., 1983). CRF ning markaziy boshqaruvi kemiruvchilarda aktivizatsiya va stressga ta'sir qiluvchi xatti-harakatlarni taqqoslaydi va raqobatbardosh CRF retseptorlari antagonistlarini qo'llash odatda piyodalarga chidamli ta'sirga ega (Heinrichs va boshq., 1994; Menzaghi va boshq., 1994; Spina va boshq., 2000; Ko'rib uchun qarang Dann va Berridge, 1990; Koob va uning hamkorlari, 1994, 2001; Sarnyay va boshq., 2001) (1 stol). CRF aniqlangan ikkita asosiy CRF retseptorlari1 retseptorlari faollashuvi kuchayib borayotgan stress ta'siriga bog'liq (Koob va Heinrichs, 1999va CRF)2 retseptorlari faollashuvi oziqlantirishda pasayish va stressning sezuvchanligini kamaytirish bilan bog'liq (Spina va boshq., 1996; Pelleymounter va boshq., 2000; Lekin qarang Ho va boshq., 2001; Takahashi va boshq., 2001; Fekete va Zorrilla, 2007). Ko'pgina qon-miya to'siqlari engib o'tish, tanlangan CRF1 retseptorlari antagonistlari ishlab chiqilgan, ammo hech qanday kichik molekula miya sindromi yo'q2 antagonistlar ishlab chiqilgan (Zorrilla va Koob, 2007). Natijada, CRF rolini tushunish uchun keng miqyosda ish olib borildi1 CRF bo'yicha cheklangan ishlarga qaram bo'lgan retseptorlari2 retseptorlari (pastga qarang).

1 stol

Markazda qo'llaniladigan CRF peptidlarining xulq-atvor ta'siri

Gormonal stress tizimlari: gipotalamus-gipofiz-adrenal eksa

Badanning giyohvandlik bilan bog'liq stressga javob berishining asosiy elementi gipotalamus-gipofiz adrenal (HPA) o'qi bo'lib, u asosan gipotalamusning paraventrikulyar yadrosida CRF tomonidan nazorat qilinadigan tizimdir (Shakl 1). HPA eksa uch asosiy tuzilishdan iborat: gipotalamusning paraventrikulyar yadrosi, gipofizning oldingi lobi va buyrak usti bezlari (ko'rib chiqish uchun qarang Smit va Vale, 2006). Paraventrikulyar nukleusning medial parvosellular bo'linmasidagi neyrosekretor neuronlar, oldingi hipofiz beziga kiruvchi portal qon tomirlariga CRFni sintez qiladi va chiqaradi. CRFni CRFga bog'lash1 gipofiz kortikotroplari bo'yicha retseptorlari adrenokortikotropik gormon (ACTH) ning sistematik aylanishiga ta'sirini kamaytiradi. ACTH o'z navbatida buyrak usti korteksidagi glukokortikoid sintezini va sekretsiyasini ogohlantiradi. HPA eksa ikki asosiy miya sohasidagi glukokortikoid retseptorlari ustida ishlaydigan aylanayotgan glukokortikoidlardan salbiy hisobot orqali aniqlanadi: gipotalamusning paraventrikulyar yadrosi va hipokampus. Hipotalamusning paraventrikulyar yadrosi hipofizyotropik neyronlari ko'plab afferent proektsiyalari, shu jumladan miya tuzilishi, boshqa hipotalamik yadrolar va oldingi limbik tuzilmalar tomonidan innervatsiya qilinadi.

Shakl 1

Tanadagi stress ta'siriga vositachilik qilishda CRFning bir necha harakatlarini aks ettiruvchi diagramma. CRF gipofizning portal tizimida adrenokortikotropik gormonni (ACTH) chiqarish uchun hipotalamus-gipofiz adrenal oqini harakatga keltiradi. CRF faollashadi ...

Ekstraxipotamal CRF tizimlari

CRF shuningdek stressorlarga avtonomik va qiziqishli javoblarni nazorat qilish uchun HPA o'qidan tashqarida joylashgan. Neofortal, amygdala, medial septum, gipotalamus, talamus, serebellum va avtonom midbren va hind-miya yadrolarida, jumladan, ventral tegmental sohada muhim CRF-ga o'xshash immunoreaktivlik mavjud (Charlton va boshq., 1987; Swanson va boshq., 1983). Ucn 1 proektsiyalarining tarqalishi CRF bilan birlashadi, shuningdek, ingl., Somatosensor, eshitish, vestibulyar, vosita, tegmental, parabraxial, pontin, mediyani xandaq va serebellar yadrolariZorrilla va Koob, 2005). CRF1 retseptorlari CRF va Ucn 1 ning tarqalishi bilan bir xil bo'lgan miyada mushaklarning keng tarqalgani.

Ichki endogen selektiv CRF2 agonistlar - tip 2 urokortinlari Ucn 2 (Reyes va boshq., 2001) va Ucn 3 (Lyuis va uning hamkorlari, 2001) - UCN 1 va CRF dan ularning neyrofarmakologik rejimlaridan ajratiladi. UCN 2 va Ucn 3 CRF uchun yuqori funktsional selektivlikni namoyish etadi2 CRF va Ucn 1 dan farqli bo'lgan neyroanatomik taqsimotlarga ega.Shakl 2). Ucn 2 va Ucn 3 ayniqsa, HFOTni ifodalovchi hipotalamik yadrolarda katta ahamiyatga ega.2 supraoptik yadro, paraventrikulyar nukleusning magnozellulyar neyronlari va transversal hipotalamus, lateral septum, stria terminalisning yotoqli nukleusi va medial va kortikal amigdala (shu jumladan,Li va boshq., 2002). CRF2 (a) retseptorlari izoformi CRF / Ucn 1 / CRF dan farqli ravishda miya joylarida neyronal tarzda lokalize qilinadi1 gipotalamusning paraventrikulyar yadrosi, supraoptik yadro, nukleus traktus solitariusi, maydon postrema, lateral septum va stria terminalining yotoq nukleusi kabi retseptorlari tizimi.

Shakl 2

Sut emizuvchi kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) retseptorlari (qizil poligonlar), ularning muqobil tabiiy ligandlari (yashil ovlar) va sintetik retseptorlari antagonistlari (ko'k kvadratchalar) sxemasi. Qora strelkalar retseptorlarning yaqinligini ko'rsatadi. Guruhlashgan ligandlar keng tarqalgan ...

Kengaytirilgan Amigdala konstruktsiyasi: CRF interfeysi va qo'shadi qarama-qarshilik

Oxirgi neyroanatomik ma'lumotlar va yangi funksional kuzatuvlar, giyohvandlikning qorong'u tomoni bilan bog'liq motivatsion ta'sirlarning ko'pchiligi uchun neyroanatomik substratlarning bazal oldbardagi alohida elementni tashkil etuvchi keng tarqalgan neyron devredilmesini o'z ichiga olishi haqidagi gipotezasini qo'llab-quvvatladi. amigdala "(Alheid va Heimer, 1988). Uzaygan amigdala bir necha bazal oldingi tuzilishga ega bo'lgan makrostruktni ifodalaydi: stria terminalisidagi yotoq nukleusi, markaziy medial amigdala va medial yadro orqa qismining orqa qismidagi o'tish oralig'i (orqa qobiq) (Johnston, 1923; Heimer va Alheid, 1991). Ushbu tuzilmalar morfologiyada, immunohistokimyoda va aloqada (Alheid va Heimer, 1988) va limbik kortekslardan, hipokampu, bazolateral amigdala, midbrain va lateral hipotalamusdan afferent aloqalar oladi. Ushbu majmuadan efferent aloqalar posterior mediyal (sublentikulyar) ventral pallidi, ventral tegmental maydoni, turli miya sxemasi prognozlari va, ehtimol, funktsional jihatdan eng qiziqarli, lateral gipotalamusHeimer va boshq., 1991). Uzaygan amigdalaning asosiy elementlari nafaqat dopamin va opioid peptidlar kabi dori-darmonlarning ijobiy mustahkamlovchi ta'sirlari bilan bog'liq neyrotransmitterlarni emas, balki salbiy mustahkamlash mexanizmlari bilan bog'liq bo'lgan ekstrakipotalamik CRF tizimlarining asosiy komponentlarini ham o'z ichiga oladi (Koob va Le Moal, 2005; pastga qarang).

CRF, HPA eksa va qo'shadi

Narkomaniya nuqtai nazaridan o'tkir administratsiyadan o'tuvchi giyohvand moddalarni surunkali iste'mol qilishgacha o'tishi davrida HPA eksaidagi progressiv o'zgarishlar kuzatiladi. Hayvonlarning ko'pchilik dori-darmonlaridagi o'tkir dori-darmonlar HPA eksenini faollashtiradi va birinchi navbatda miya motivatsiyasi davrlarida va dori-darmonlardagi samaradorlikni oshirishi va natijada giyohvandlikka qarshi harakatlarniPiazza va boshq., 1993; Goeders, 1997; Piazza va Le Moal, 1997; Fahlke va boshq., 1996). Narkomaniyaning qorong'u tomonida CRF rolini ta'minlash uchun ushbu keskin o'zgarishlar kokain, opioidlar, nikotin va spirtli ichimliklar (masalan,Kreek va Koob, 1998; Rasmussen va boshq., 2000; Goeders, 2002; Koob va Kreek, 2007; O'tkir va Matta, 1993; Semba va boshq., 2004). Stressorlarga nisbatan atipik javobgarlik opioidga qaramlik davrlarini davom ettirish va qaytarishga yordam berish uchun faraz qilindi va keyinchalik ushbu gipoteza boshqa giyohvandlik moddalariga (masalan,Kreek va Koob, 1998).

Nafaqa jarayonining qorong'u tomonida CRF rolining ahamiyati uchun glyukokortikoidlarning yuqori aylanadigan darajalari HPA eksasini yopish uchun geribildirim bo'lishi mumkin, ammo amygdala va bazolateral amigdalaning markaziy yadroidagi CRF tizimlarini "sezdiradigan" bo'lishi mumkin. Stressorlarga nisbatan xatti-harakatlarImaki va boshq., 1991; Makino va uning hamkorlari, 1994; Swanson va Simmons, 1989; Schulkin va uning hamkorlari, 1994; Shepard va boshq., 2000). Shunday qilib, HPA eksa aktivasyonu birinchi dori foydalanish va o'pka / intoksikatsiya Narkomaniya bosqichi, bunday faollashuv, shuningdek, ekstradigrafotomatik miya mushaklari tizimini aktivlashtirishga olib kelishi mumkin. tortish / salbiy ta'sir bosqich (Kreek va Koob, 1998; Koob va Le Moal, 2005; Koob va Kreek, 2007).

CRF ning giyohvandlikning hayvon modellarida roli

Preparatning giyohvandlikning surunkali ma'muriyati, faqatgina HPA eksa emas, balki miya extrahipotalamik stress tizimini ham o'z ichiga olgan CRF tomonidan yuborilgan stress ta'sirini yo'qotadi. O'tilganlikdagi suiiste'mol va spirtli ichimliklardagi barcha dori-darmonlarga umumiy javoblar orasida faollashtirilgan HPA stress reaktsiyasi ko'tarilgan ACTH va kortikosteroidlarda aks ettirilgan va amigdala CRF tarqalishi bilan faollashtirilgan miya stressini aks ettiradi. Shu bilan birga, takroran takrorlangan takrorlash davriyligida, bluntsiyalangan HPA reaktsiyasi kuzatiladi, biroq sezgirli ekstradigipotalamal CRF stress tizimiga javob (Koob va Kreek, 2007; Koob, 2008).

In Vivo jonli surunkali administratsiyadan yoki o'zo'zidan suiiste'mol qilishdan so'ng o'tkir chikishdan keyin mikrodializ kengaytirilgan amigdalada hujayra ichi KKMda kuchayadi, stressga o'xshash javob (Merlo-Pich va uning hamkorlari, 1995; Richter va boshq., 2000). Spirtli ichimliklarni olib tashlash vaqtida, ekstragipotalamik CRF tizimlari hiperazolga aylanib, amigdala markaziy yadrosi ichidagi hujayra tashqari CRF va unga bog'liq kalamushlarning stria terminali yotoqlari yadrosiMerlo-Pich va uning hamkorlari, 1995; Zaytun va boshqalar, 2002). Surunkali nikotindan chiqarib yuborilganda, hujayra ichi CRF ham markaziy amigdalada oshdi (Jorj va boshq., 2007), giyohvand moddalar bilan o'z-o'zini boshqarish (masalan,Rixter va Vayss, 1999) va opioidlardan (masalan,Weiss va boshq., 2001) va kannabinoidlar (Rodriguez de Fonseca va boshq., 1997). Amigoldadagi CRF to'qimalarining tarkibi etanol ta'siridan o'tkir chikish va kupa-kokainga o'z-o'zini boshqarishZorrilla va boshq., 2001; Funk va boshq., 2006; Koob, 2009).

Kuchli suiiste'mol qilishning barcha asosiy dori-darmonlaridan aktiv olib tashlash va uzoq davom etadigan uzilishlarga qarshi bo'lgan yana bir umumiy javob, bu xavotirga o'xshash javoblarni o'z ichiga olgan salbiy hissiy holatning namoyon bo'lishidir. O'ziga qaram o'zgaruvchan hayvon modellari odatda ochiq maydon, yuqori plyus labirinti, mudofaa chekinishi sinovi yoki ijtimoiy shovqin testi kabi yangi va / yoki ogohlantiruvchi ogohlantiruvchiga passiv javob yoki tezkor ogohlantiruvchi ta'sirga nisbatan faol javob. elektrlashtirilgan metall probni mudofaa qilish kabi, barcha asosiy giyohvandlik moddalaridan aktiv olib tashlanishiga tashvish uyg'otdi. Kokain, alkogol, nikotin, kannabinoidlar va benzodiazepinlarning takroriy qo'llanilishidan olib tashlash yuqori plyus labirinti, mudofaa chekinishi yoki mudofaa ko'mish meshida anksiyojenik javob hosil qiladi va bu ta'sirlar CRF antagonistlarini qo'llash orqali qaytariladi (Sarnyay va boshq., 1995; Basso va boshq., 1999; Knapp va boshqalar, 2004; Overstreet va boshq., 2004; Tucci va boshq., 2003; Jorj va boshq., 2007; Rodriguez de Fonseca va boshq., 1997; Skelton va uning hamkorlari, 2007).

Bundan tashqari, giyohvand moddalarni olib tashlash bilan bog'liq miya mukofotini kamaytirish funktsiyasi CRF hisoblanadi1 retseptorlarga bog'liq. Nikotinni olib tashlash vaqtida mukofotlar eshigining balandligi CRF tomonidan bloklanadi1 antagonistlar (Bruijnzeel va boshq., 2007, 2009). Joydan qochishning modelini, CRFni qo'llash1 antagonist ham opioidlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda opioidning ajralib chiqishi oqibatida konditsioner joyni yo'qotishning rivojlanishini blokladi (Stinus va boshq., 2005). Noradrenerjik va CRF antagonistlarining mikroinjeksiyonlarıyla qilingan tadqiqotlar, stria terminalinin yotoq yadrosi (Delfs va boshq., 2000) va amigdalning markaziy yadrosi (Heinrichs va boshq., 1995), shunga mos ravishda, oshqozon opioidining chiqarilishi natijasida hosil bo'lgan aversiyalarda.

Laboratoriyamiz va boshqalar tomonidan olingan muhim dalillar, o'rganishning mantiqiy ta'siriga qarab, CRF uchun muhim rolni namoyon qildi. Etanolni chiqarish vaqtida, ekstragipotalamik CRF tizimlari hiperazolga aylanib, amigdala markaziy yadrosi va hujayradan ajratilgan kalamushlarda stria terminali yotoqlari yadrosida hujayra tashqari CRFFunk va boshq., 2006; Merlo-Pich va uning hamkorlari, 1995; Zaytun va boshqalar, 2002). Miya KRF tizimlarining disregozatsiyasi, ham anksiyete-shunga o'xshash xulq-atvor va etanolni olib tashlash bilan bog'liq bo'lgan etanolning o'zlashtirilishini kuchaytirishga asoslangan holda faraz qilinadi. Ushbu gipotezani qo'llab-quvvatlash, a-spiral CRF kabi subtotronselektiv CRF retseptorlari antagonistlarini9-41 va D-Phe CRF12-41 (intraserbroventrikulyar AOK yuborilgandan so'ng) etanolning chiqarib yuborilishidan kelib chiqqan xavotirga o'xshash xatti-harakatlarini kamaytiradi (Baldwin va boshq., 1991; yuqorida).

Surunkali etanol bug'ining takrorlangan sikllariga ta'siri, kaltsiylarda etanolni iste'mol qilishda ham, keskin tortish va uzoq davom etmaslik (2 hafta yoki undan ko'p o'tgandan so'ng chuqur ketish) paytida sezilarli darajada oshadi (O'Dell va boshq., 2004; Rimondini va boshq., 2002). CRF ning intraserebroventrikulyar boshqaruvi1/ CRF2 antagonist o'tkir chikish paytida etanolning o'z-o'zini boshqarishiga bog'liq bo'lgan kuchayishni oshirdi (Valdez va boshq., 2004). CRF antagonistlari bevosita o'rganib chiqmagan hayvonlarda o'rganishning o'z-o'zini boshqarishiga ta'sir ko'rsatmadi (Valdez va boshq., 2004). Ogigdalaning markaziy yadrosi uchun bevosita qo'llanilganda, CRF antagonistlari shuningdek, etanolning chiqarilishi natijasida hosil bo'lgan xavotirga o'xshash xatti-Rassnick va boshq., 1993) va o'ziga xos kalamushlarda etanolni o'zlashtirish (Funk va boshq., 2006, 2007). Shunga qaramay, CRF antagonistlarining ta'siri noaniq hayvonlarda etanolning o'z-o'zini boshqarishida kuzatilmadi. CRF1 kichik molekula antagonistlari kokainning vena ichiga o'z-o'zini boshqarishiga kengaytirilgan foydalanish bilan bog'liq bo'lgan dori-darmonlarning o'z-o'zini boshqarishini ko'paytiradiSpecio va boshq., 2008), nikotin (Jorj va boshq., 2007) va geroin (Greenwell va boshq., 2009). Ushbu ma'lumotlar, birinchi navbatda, amigdala markaziy yadrosi ichida CRF uchun o'ziga qaramligi bilan bog'liq bo'lgan o'z-o'zini boshqarishning ortib borishi vositasida muhim rol o'ynaydi.

CRF antagonistlari intraserebroventrikulyar ravishda yoki tizimli ravishda AOK qilindi, shuningdek uzoq davom etadigan abstinentsiya vaqtida kuzatilgan stresslarga ta'sir kuchaygan anksiyete o'xshash javoblarni blokladi (Breese va boshq., 2005; Valdez va boshq., 2003) va uzaygan abstinentsiya bilan bog'liq bo'lgan etanolning o'z-o'zini boshqarishini kuchaytirish (Sabino va boshq., 2006; Funk va boshq., 2007; Richardson va boshq., 2008; Chu va boshqalar, 2007; Gilpin va boshq., 2008; Sommer va boshq., 2008; Gehlert va boshq., 2007). Ushbu natijalar, CRF tizimlarining qoldiq regulyatsiyasi, bu bilan bog'liq bo'lgan uzoq davom etmaslikka davom etishini ko'rsatadi mashg'ulot / kutish bosqichda. Ushbu gipotezani qo'llab-quvvatlaydigan ikkala etanol va kokainni olib tashlangan hayvonlar amigdalada CRFga o'xshash immunoreaktivlikni namoyon etdi, keyinchalik ortib borayotgan o'sish 6 haftadan keyin ko'tarilgan darajalardaZorrilla va boshq., 2001).

Shunday qilib, miya CRF tizimi kengaytirilgan kirish bilan giyohvand moddalarni iste'mol qilishni ko'paytirishda namoyon bo'lgan qaramlikning motivatsion aspektlarini rivojlantirish bilan bog'liq pozitsiyadan salbiy quvvatga o'tishga vositachilik qilishda muhim rol o'ynaydi (qarang. Koob va Le Moal, 2008, ushbu kontseptsiyani yanada rivojlantirish uchun). Mikrodializ, xavotirga o'xshash reaktsiyalar, joyni shamollatish (shartli joyni yo'qotish) va venaga intravenöz dori o'z-o'zini boshqarish uchun kengaytirilgan ma'lumotlar mavjud faraz uchun neyrofaroqaviy asosni ta'minlash uchun to'plangan.

Urokortin va qo'shadi

Cheklangan sonli tadqiqotlar CRF retseptorlaridan mustaqil ravishda urokortin tizimining rolini o'rganib chiqdi. Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatmoqdaki, urokortin tizimlari etanolning o'z-o'zini boshqarishida rol o'ynashi mumkin (Ryabinin va Weitemier, 2006). Etanolni susaytirgan sichqonchani va kalamush suyaklari Edinger-Vestfal yadrosida juda ko'p miqdordagi urokortinni ifodalovchi hujayralarga ega bo'lib, haddan ziyod ichmagan suyuqliklar bilan solishtiriladi (Bachtell va boshq., 2002, 2003; Turek va boshq., 2005). Edinker-Vestfal yadroidagi urokortin hujayralarida yuqori spirtli ichimliklarni qabul qilish samaradorligi (Ryabinin va boshq., 2003). Edinker-Vestfal yadrosidagi urokortin hujayralarining proektsion hududiga Ucn 1 mikroineksiyasi sichqonchada cheklangan ichimlikni ko'paytirishni kuchaytirdi (Ryabinin va boshq., 2008). Lipopolisakkaridning stressi Edinger-Vestfal yadrosida urokortin hujayralarining faolligini oshirdi (Kozicz, 2003). Keyinchalik olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, boshqa stresorlar va psevdostimulyatorlarni o'tkir administratsiyasi Edinger-Westphal yadrosi hududida urokortin hujayralarini faollashtirgan, hozirgi vaqtda pIIIu deb ataladi va ko'plab giyohvandlik va stresserlik bu mintaqada Ucn 1 tizimini faollashtirishi mumkinligini ko'rsatmoqdaSpangler va boshq., 2009). Biroq, sichqonlarda takroriy o'rganish bilan kuzatilgan lokomotor sezgirlik CRF tomonidan bloklandi1 antagonistlar va Ucn 1 yoki CRF ichida emas2 knockout sichqonchasi (Pastor va boshqalar, 2008). CRF2 knockout sichqonlari ham 24-dagi ikki shisha tanlovida va cheklangan kirish paradigmalarida (masalan,Sharpe va uning hamkorlari, 2005). Umuman olganda, bu natijalar Edinger-Westphal yadrosi hududida pIIIu dan olingan Ucn 1 tizimining ortiqcha o'rganish iste'moli bilan faollashishini ko'rsatadi. Biroq, uning harakati ko'proq CRF tomonidan amalga oshirilishi mumkin1 retseptorlari CRF dan farq qiladi2 retseptorlari.

Etanolga chidamliligi bilan bog'liq bo'lgan etanolning ko'payishi ta'sirida, yuqori selektiv CRF2 agonist, Ucn 3, intraserebroventricularly yoki to'g'ridan-to'g'ri amigdala markaziy yadrosi ichiga kiritilganda, CRF1 qaram kalamushlarda o'tkir chikish bilan bog'liq etanolning o'z-o'zini boshqarishini oshirishda antagonist. Shu bilan birga, qaram bo'lmagan sichqonchaniValdez va boshq., 2004; Funk va Koob, 2007). UCN 3 shuningdek, C57BL / 6J sichqonlarida kuzatilgan etanolni iste'mol qilishni o'rganish uchun cheklangan kirish vaqtida tanlab olib tashladiSharpe va Phillips, 2009). Ushbu natijalar Ucn 3 tizimi bir nechta sharoitlarda ortiqcha ichimliklarni bloklashi va CRF2 CRF va UCN 1 rolini aks ettiradi1 qaram hayvonlarda etanol iste'molini modulyatsiya qilishda retseptorlari.

Surunkali yuqori dozali kokain ta'siriga bog'liq hipokampal chiziqlardagi uzoq muddatli pustinatsiyani kuchaytirish, ham CRF1 va CRF2 retseptorlari antagonistlari (Guan va boshq., 2009). Surunkali kokaindan o'tkir chikishdan keyin lateral septumdan miya suyak yozuvlari, CRF2 inhibisyondan kolaylaştırmaya qadar retseptorlari kirish kuzatildi (Liu va boshq., 2005). Kasallikning surunkali opioiddan ajralib chiqishi o'z-o'zidan qo'zg'atilgan2 knockout sichqonchasi (Papaleo va boshq., 2008), shunga qaramasdan, shartli joydan tushib ketish bilan o'lchanadigan opiyoidlarni olib tashlashning motivatsion ta'sirlari CRFda bloklandi1 knockout sichqonchasi (Contarino va Papaleo, 2005). Umuman olganda, ushbu natijalar giyohvand moddalar iste'mol qilmaslikdan, ChFQdan olib tashlanganda2 tizim neuroplasticity bilan shug'ullanishi mumkin, bu badandagi pullarni olib tashlashni, motivasion tarzda olib tashlashni va o'rganishdagi o'zgarishlarni aks ettiradi. Shunga qaramasdan, muayyan joylar (masalan, septum, amigdala, hipokampus) aniqlanishi kerak.

Stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklash

Stress va stres ta'siriga chalinish holati uzoq vaqt davomida relapse va zaiflik bilan bog'liqKoob va Kreek, 2007; Marlat va Gordon, 1980). Inson ichkilikbozliklarida dysfiya, bezovtalik, asabiylashish va tashvish kabi salbiy hissiy vaziyatlar bilan ifodalanadigan ko'plab alomatlar alkogol ichidan o'tkir jismoniy yo'qotishdan so'ng uzoq vaqt davom etadiAlling va boshq., 1982). Ushbu belgilar, o'tkir chikishdan so'ng, odatda relaps (Hershon, 1977; Annis va boshq., 1998). Salbiy his-tuyg'u, jumladan, g'azab, hayajon, xafagarchilik, tashvish va aybdorlik elementlari relaps holatida muhim omildir (Zyvyak va boshq., 1996) va Marlattning taksonomiyasini keng miqyosda takrorlashda (masalan,Lowman va boshq., 1996). Salbiy ta'sir, stress yoki orqaga chekinish bilan bog'liq bo'lgan qayg'u ham giyohvand iste'molini kuchaytiradi (Childress va boshq., 1994; Cooney va boshq., 1997; Sinha va boshq., 2000).

Preparatning stressni keltirib chiqaradigan dori-darmonlarni qayta tiklashdagi roli CRF rolini parallel qilib, dori-darmonlarni qabul qilishdagi asta-sekinlik bilan kuchayib borishi va giyohvandlikning oshishi bilan bog'liq bo'lgan oqibatlarga olib keladi (sharhlar uchun qarang). Shaham va boshq., 2003; Lu va boshq., 2003). Qo'shma CRF1/ CRF2 antagonistlar intraserebroventrikulyar va / yoki CRFga kiritilgan1 kichik molekula antagonistlari kokain, opioid, spirtli ichimliklarni va nikotinni qidirishning xatti-harakatlarini tiklashni blokladi (qarang Liu va Weiss, 2002; Shaham va boshq., 2003; Lu va boshq., 2003; Le va boshq. 2000; Shaham va boshq. 1998; Gehlert va boshq., 2007; Bruijnzeel va boshq., 2009; Marinelli va boshq., 2007). Ushbu ta'sirlar aralash mushak ichiga yuborilgan intraserebral inyeksiyalar bilan replikatsiya qilindi1/ CRF2 antagonist yoki kichik molekula CRF1 antagonistni stria terminali yotoqlari yadrosiga, mediyani nasha va ventral tegmental maydonga aylantiradi, ammo amigdala yoki yadro emas. Shaham va boshq., 2003; Lu va boshq., 2003), stroit terminalisidagi yotoq nukleusi, medial rabhe nukleus va ventral tegmental soha kabi turli xil joylar, stressning kelib chiqishi bilan kechadigan relaps uchun muhimdir, bu esa CRF ning giyohvandlikning o'ziga bog'liqligini kuchayishiga Bugungi kungacha Amigdala markaziy yadrosi uchun lokalizatsiya qilinganFunk va boshq., 2006). Stressni keltirib chiqargan qayta tiklash HPA ekssosining kuchayib borishi bilan bog'liq holda (Erb va boshq., 1998; Le va do'stlari, 2000; Shaham va boshq., 1997).

Masalan, CRF tizimlari ham ventral tegmental sohada aniqlangan va oyoq-qo'zg'alish stress CRFni ventral tegmental hududga chiqarib yuborishi mumkin va stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklashda (masalan,Vang va boshq., 2005). Kokainga mo'ljallangan terining tiklanishiga bog'liq bo'lgan qayta tiklashni CRF administratsiyasi blokirovka qildi2 retseptorlari antagonisti va CRF bog'lash proteini uchun kuchli afinitsiyali CRF agonistlari oyoq tomonidan ta'sirlangan ta'sirlarni takomillashtirdilar, bu ham CRF2 retseptorlari va stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklashda ventral tegmental hududdagi CRF bog'lash proteini (Vang va boshq., 2007). Ushbu natijalar CRFning rolini to'ldiradi1 stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklashda kengaytirilgan amigdala tizimidaShaham va boshq., 1998). Miya mitti CRF tizimlari bilan bog'liq bo'lgan stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklashda qo'llaniladigan boshqa miya siqilish tizimlari orasida norepinefrin, oreksin, vazopressin va nosisikeptin mavjud (qarang. Shaham va boshq., 2003; Lu va boshq., 2003).

Shunday qilib, miya stress tizimlarining ham ta'siri bo'lishi mumkin tortish / salbiy ta'sir bosqich va mashg'ulot / kutish kengaytirilgan amigdala hissiyot tizimining turli qismlarini jalb qilish bilan birga nikoh siklining bosqichi (amigdala markaziy yadrosi boshqalar stria terminalining yotoq nukleusi; yuqoriga qarang) va giyohvandlikka bog'liq bo'lgan salbiy hissiy holatni o'z ichiga olgan buzilishlarni dori-darmonlar, nerv hujayralari va stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklash neyrokimyoslarini faollashtirishga asoslangan "intizorlik" ga zaiflik uchun ohangni o'rnatish uchun uzoq davom etadigan abstinentsiya davom etmoqda.

CRF, Dark Side va Depressiya: Stress Sistemlari va Depressiyaga bog'lash uchun kontseptual asos

Preparatning barcha dori-darmonlari giyohvand moddalarni iste'mol qilish paytida HPA oqi bilan shug'ullanadi va gipotalamusning paraventrikulyar yadrosida CRF-ni faollashtirish orqali preparatdan o'tkir chiqarilish vaqtida qayta tiklanadi. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish va olib tashlash jarayoni davom etar ekan, HPA eksa javoblari keskinlashadi, ammo miyani yuqori darajada glukokortikoidlarga ta'sir qilish ekstrahipotamal miya striksiyasi tizimlariga chuqur ta'sir ko'rsatadi (Shakl 3). Kuchli dalillar, glyukokortikoidlarning amigdala (CRF) tizimini "sezgirlash"Imaki va boshq., 1991; Makino va uning hamkorlari, 1994; Swanson va Simmons, 1989). Shunday qilib, CRF ning qorong'u tomoniga qo'shgan hissasining birinchi komponenti HPA eksa va glukokortikoidlarning faolligi, dastlab innovatsiya uchun yuqori javobgarlik va mukofotni osonlashtirishga bog'liq. Keyinchalik, kengaytirilgan amigdalada CRF tizimlarining sezuvchanligi gomeostazadan narkomaniya bilan bog'liq patofizyogiyaga o'tishning stress tarkibiy qismiga hissa qo'shgan holda sodir bo'ladi. Ushbu stsenariy komponenti raqobatchilarning javobi javobini aks ettirishi mumkin, chunki mukofot tizimlarini haddan tashqari faollashtirishga qarshiKoob va Le Moal, 2008).

Shakl 3

Narkomaniya davrining turli bosqichlarida qabul qilinadigan sichqonchani miya periyotlari, giyohvandlikning ijobiy takomillashtirishdan salbiy mustahkamlashga o'tishiga bog'liq. Yuqori o'ng chiziq gipotalamus-pituiter-adrenal (HPA) o'qiga ishora qiladi.i) ...

Raqobat jarayoni, tizimlararo neyrokontaktalar orasida mukofot tizimining surunkali faollashuvi natijasida ishga solinadigan yoki tartibga soluvchi dori-darmonlarning ijobiy ta'sirini kuchaytiruvchi ta'sirlardan tashqari, neyrokimyoviy tizimlarni o'z ichiga olish uchun faraz qilinadi (Koob va Bloom, 1988). Tizimaro neyroxodizatsiya - bu boshqa devredeki (ajdachani himoya qilish davri) mukofot tizimida faollashtirilgan va qarshilik harakatlariga ega bo'lgan, takrorlanadigan mukofot funktsiyasini cheklovchi davriy o'zgarishdir. Shuning uchun, barcha giyohvand moddalarni iste'mol qilish uchun giyohvandlikning rivojlanishida CRF tizimini jalb qilish muhim motivatsion ahamiyatga ega bo'lishi kerak. Sistemaro raqib jarayonining mantiqiy ravishda olib tashlanishi bilan bog'liq bo'lgan tizim neyroidostatiyalar orasida dynorphin / k-opioid tizimining faolligi, norepinefrinning miya stress tizimini, ekstrahipotamal vazopressin tizimi va ehtimol orexin tizimini o'z ichiga oladi. Neuropeptid Y va nositseptin kabi miya antitrust tizimlari, qaramlikning rivojlanishi davomida xavf ostida bo'lishi mumkin, shuning uchun gomeostazni tiklash mexanizmini (Koob va Le Moal, 2008). Bundan tashqari, miya stress tizimlarini faollashishi nafaqat o'tkir chidamliligi bilan bog'liq salbiy motivatsiya holatiga o'z hissasini qo'shishiga emas, balki insonlarda uzoq davom etadigan uzoq davom etishi davomida kuzatilgan stresslarga chalinish, doimiy dysforiya va zaifliklarga olib kelishi mumkin. Ushbu natijalar giyohvand moddalarni iste'mol qilishni davom ettirishga bo'lgan urg'u nafaqat dopamin, opioid peptidlar, serotonin va gigabaytlar kabi giyohvandlik rivojlanishida giyohvandlikning o'tkir nazorat qiluvchi ta'siri bilan bog'liq bo'lgan neyrotransmitterlarning funktsiyasini o'zgartirishni o'z ichiga oladi. aminobutirik kislota emas, balki miya stress tizimlarini ishga tushirish va / yoki miya qarshi piyodalarga chalingan tizimlarning uzilishi (Koob, 2008; Koob va Le Moal, 2008).

Shunday qilib, odatda o'tkir stressorlarga tegishli javoblarda ishtirok etadigan CRF ni o'z ichiga olgan neyronlarning davriy faoliyati, giyohvandlikning salbiy mustahkamlanishiga olib keladigan salbiy hissiy holatga o'z hissasini qo'shadi. The tortish / salbiy ta'sir yuqorida tavsiflangan surunkali bezovtalanish, hissiy og'riq, bezovtalik, dysfiya, aleksitimi va tabiiy nafosat uchun motivatsiyani yo'qotish kabi asosiy motivatsion elementlardan iborat va barcha asosiy giyohvandlik moddalari (masalan,Koob, 2008). Narkomaniyaning qorong'u tomonining asosiy komponenti anti-mukofot tushunchasi (ya'ni, mukofotni cheklash uchun qo'llaniladigan jarayonlar) (Koob va Le Moal, 1997,Koob va Le Moal, 2005,Koob va Le Moal, 2008). O'ziga qaramlik va chekinish rivojlanishi bilan CRF kabi miya qarshi mukofot tizimlari stressga o'xshash, yuqumli holatlar (masalan,Koob va Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones va boshq., 1999).

Ushbu tekshiruv davomida umumiy kontseptual asos quyidagilardan iboratki, CRF vositachiligining asosiy miya chastotasi tizimini jalb qilish, giyohvandlik bilan gomoseksiya bilan oddiygina uzilishni emas, balki allostazning rivojlanishini anglatadi. Allostaz «o'zgarish orqali barqarorlik» deb ta'riflanadi va gomeostazadan farq qiladi, chunki salbiy teskari ta'sirlardan ko'ra, oldinga siljish mexanizmi mexanizmlariSterling va Eyer, 1988). Shu bilan birga, resurslarni tezlik bilan safarbar etish va besaranjom mexanizmlardan foydalanish qobiliyati, agar tizimlarda homeostazni qayta tiklash uchun etarli vaqt bo'lmasa, allostatik holatga olib keladi. An allostatik holat tartibga solish tizimining normal (gomeostatik) operatsion darajasidan surunkali shovqin holatini aniqlash mumkin.

Miya stress tizimlari gomeostazaga kutilgan qiyinchiliklarga tezda javob beradi, lekin mashg'ulotlarga sekinlik bilan kiradi yoki shu bilan band bo'lganda (Koob, 1999). Shunday qilib, ekologiya muammolariga tezkor va doimiy javob berishga imkon beradigan fiziologik mexanizm, javobni yopish uchun etarlicha vaqt yoki resurslar mavjud bo'lmasa, patologiyaning vositasi bo'ladi. Yuqori qon bosimi kabi boshqa surunkali fiziologik buzuqliklarga o'xshab giyohvandlik kabi giyohvandlik vaqt o'tishi bilan yomonlashadi, atrof muhitning muhim ta'siriga (masalan, tashqi streslarga) ta'sir ko'rsatadi va hatto "oyoqqa" va hatto yillardagi tez "reaktsiyaga" yo'l qo'yadigan noyob iz qoldiradi. detoksifikatsiya va utilizatsiyadan keyin. Giyohvandlikning bu xususiyatlari giyohvandlikning qayta ko'rib chiqilishiga emotsional funktsiyani faqat homeostatik drenajlashdan ko'ra emas, balki asosiy omil sifatida CRF aktivatsiyasiga ega allostatik holat sifatida qaraldi. Kompulsiv preparatning ushbu holati ko'p sonli neyrobiologik o'zgarishlarni keltirib chiqaruvchi, jumladan, sovrinlarni to'ldirish funktsiyasining kamayishi, prefrontal korteksli ijro boshqaruvini yo'qotishi, striatal stimulga qarshi javobgarlik uyushmalarini osonlashtirishi va CRF beyinini jalb qilish bilan bog'liq bo'lgan surunkali yuksalishning yig'indisini tashkil etadi. stress tizimi (Koob va Le Moal, 2008). Nihoyat, genetik zaiflikning zaif tomoni kompulsivlik tizmasida rol o'ynashi mumkinligi tobora oshib borayotir.

XFFning bitta nukleotidli polimorfizmlarini haplotip belgilash o'rtasida assotsiatsiya aniqlandi1 o'smirlar ichkilikbozlikda va spirtli ichimliklarga qaram bo'lgan kattalardagi spirtli ichimliklarni iste'mol qilish modellari bilan genTreutlein va boshq., 2006). Keyinchalik o'tkazilgan tadqiqotda R1876831 yagona nukleotidi polimorfizmining C alleli uchun homozigotli o'smirlar odatiga ko'ra ko'proq spirtli ichimliklarni iste'mol qildilar va T-allele (masalan,Blomeyer va boshq., 2008). Keyingi tadqiqotda rs1876831 ning C alalining homozigotlari va stressga duchor bo'lgan rs242938 allelining tashuvchilari boshqa allellarni tashuvchilarga qaraganda ancha yuqori ichish faoliyatini ko'rsatdi (Schmid va uning hamkorlari, 2009). Genetik jihatdan tanlab olingan Marchigian-Sardialiyadagi rat satrini afzal qilganida, yuqori etanol afzalligi genetik polimorfizm bilan bog'liq. crhr1 Promoter va CRFning oshishi1 amigdaladagi zichlik, shuningdek stressga qarshi sezuvchanlikni oshirishi va CRFga nisbatan sezgirlikni oshirishi mumkin1 antagonist (Hansson va boshq., 2006). Genetika jihatdan tanlanmagan kalamushlarda, takrorlangan ko'chirilgandan so'ng, etanolning zaharlanishi va qo'shilib ketishi, CRF1 antagonist uzaygan abstinensiya bilan bog'liq etanolning qabul qilinishini kuchaytirdi, bu CRF1 gen va pastki regulatsiyasi2 amigdaladagi gen (Sommer va boshq., 2008). Umuman olganda, ushbu natijalar inson populyatsiyasidagi ayrim nukleotidli polimorfizmlarning qorong'i tomonga bog'liq bo'lgan ortiqcha ichkilik sindromlarining ayrim subtipalariga zaifligi haqida taxmin qilish mumkinligi ehtimolini ko'rsatadi.

rahmat

Ushbu qo'lyozma tayyorlashni Milliy Sog'liqni saqlash institutlari DK26741 qandli diabet va oshqozon va buyrak kasalliklari milliy instituti va Pirsning spirtli va giyohvandlik tadqiqotlari markazi qo'llab-quvvatladi. Muallif, bu maqolani tayyorlash va tahrirlashda yordam bergani uchun Maykl Arendga minnatdorchilik bildiradi.

Izohlar

Nashriyotdan voz kechish: Bu nashrga qabul qilingan qabul qilinmagan qo'lyozma faylining PDF-fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning ushbu dastlabki versiyasini taqdim etmoqdamiz. Qo'lyozma nusxa ko'chirish, nusxa olish va uning yakuniy shaklida nashr etilishidan oldin tasdiqlangan hujjatlarni ko'rib chiqadi. Iltimos, ishlab chiqarish jarayonida kontentga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli bo'lgan barcha qonuniy ogohlantirishlar tegishlidir.

Manbalar

  1. Alheid GF, Heimer L.Nevropsikiyatrik kasalliklar uchun maxsus ahamiyatga ega bo'lgan bazal oldinga tashkillashtirishning yangi istiqbollari: asosli innominata striatopallidal, amigdaloid va kortikopetal komponentlari. Neuroscience. 1988; 27: 1-39. [PubMed]
  2. Allen C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfriks CG, Karlsson I, Langstrom G. Etonolning surunkali ekspluatatsiyasidan keyin kechikish davrining davomiyligi: biokimyoviy va psixiatrik indikatorlarning tasavvurlarni o'rganish. Acta Psychiatr Scand. 1982; 66: 384-397. [PubMed]
  3. Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Qayta ko'chib kelgan inqiroz holatlariga, davolanish va davolangan alkogoliklarning natijalariga nisbatan gender. Addict Behav. 1998; 23: 127-131. [PubMed]
  4. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Ju Y. Stria terminalisidagi yotoq nukleusi: opiat chiqarishda noradrenergik harakatlar uchun maqsadli sayt. In: McGinty JF, muharriri. Ventral Striatumdan kengaytirilgan Amigdalgacha: Nöropsikiyatrik va giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning oqibatlari. Vol. 877. Nyu-York Fanlar Akademiyasi; Nyu-York: 1999. 486-498-sahif. seriyali unvoni: Nyu-York Fanlar Akademiyasi Annals. [PubMed]
  5. Bachtell RK, Tsivkovsyaia NO, Ryabinin AE. Edinger-Vestfal yadrosida urokortin ifodasini farqlash va spirtli ichimliklarni keltirib chiqaradigan hipotermiya bilan bog'liqligi. Neuroscience. 2002; 113: 421-434. [PubMed]
  6. Bachtel RA, Weitemier AZ, Galvan-Rosas A, Tsivkovskaya NO, Risinger FO, Phillips TJ, Grahame NJ, Ryabinin AE. Edinker-Vestfal-yon septum urokortin yo'llari va uning spirtli ichimliklar bilan aloqasi. J Neurosci. 2003; 23: 2477-2487. [PubMed]
  7. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonisti issiqda o'rganishning chiqarilishiga "anksikogen" javob qaytaradi. Psixofarmakologiya. 1991; 103: 227-232. [PubMed]
  8. Balet TL, Vale WW. CRF va CRF retseptorlari: stress ta'sirida rol va boshqa xatti-harakatlar. Annu Rev Farmakol Toksikol. 2004; 44: 525-557. [PubMed]
  9. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale Vt, Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omil antagonisti kaltsiylarda surunkali kokainga uchragan yuqori plyus-labirintalarda emas, balki mudofaaviy ko'mish paradigmasida "anksikogenik" ta'sirni kamaytiradi. Psixofarmakologiya. 1999; 145: 21-30. [PubMed]
  10. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. CRHR1 gen va stressli hayotiy hodisalar o'smirlarning og'ir spirtli ichimliklarni iste'mol qilishini taxmin qiladi. Biol psixiatriyasi. 2008; 63: 146-151. [PubMed]
  11. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Oldindan ko'plab o'rganishning olib tashlanishi stressni keltirib chiqaradigan anksiyete kabi ishlarni kuchaytiradi: CRF1- va benzodiazepin-retseptorlari antagonistlari va 5-HT1a- retseptor agonisti. Neyropopsikofarmakologiya. 2005; 30: 1662-1669. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  12. Bruijnzeel AW, Prado M, Isaak S. Kortikotropinni chiqaruvchi omil-1 retseptorlari faollashuvi miya mukofotlash funktsiyasi va stressni keltirib chiqaradigan relapsning nikotinni chiqarib yuboradigan kamchiliklarini keltirib chiqaradi. Biol psixiatriyasi. 2009; 66: 110-117. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  13. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, Gold MS. CRF retseptorlarining antagonizmi sichqonlarda nikotinning tortib olinishi bilan bog'liq bo'lgan miya mukofotining funktsiyasini taqchil qiladi. Neyropopsikofarmakologiya. 2007; 32: 955-963. [PubMed]
  14. Charlton B.G., Ferrier IN, Perry RH. Inson miyasida kortikotropinni chiqaradigan faktor shunga o'xshash immunoreaktivlikni taqsimlash. Neyropeptidlar. 1987; 10: 329-334. [PubMed]
  15. Childress AR, Ehrman R, McLellan AT, MacRae J, Natal M, O'Brien CP. Ta'qib etiladigan ruhiy holat opaatsiz kasalliklarga dori bilan bog'liq javoblarni keltirib chiqarishi mumkinmi? J Substni suiiste'mol qilish. 1994; 11: 17-23. [PubMed]
  16. Chu K, Koob GF, Cole M, Zorrilla E.P., Roberts AJ. Sichqonlarda o'rganishning o'z-o'zini boshqarishidan kelib chiquvchi bog'liqlik KFH tomonidan bloklanadi1 retseptorlari antagonisti antartamin va CRF tomonidan1 retseptorlari zarbasi. Farmakol Biochem Behav. 2007; 86: 813-821. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  17. Contarino A, Papaleo F. Kortikotropinni chiqaruvchi omil retseptorlari-1 yo'llari opiat etishmasligining salbiy ta'sirchanligini keltirib chiqaradi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2005; 102: 18649-18654. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  18. Cooney NL, Litt MD, Morse PA, Bauer LO, Gaupp L. Spirtli ichimliklarni retseptivligi, salbiy his-tuyg'ularning reaktivligi va spirtli ichimliklardagi qayta tiklanish. J Abnorm Psychol. 1997; 106: 243-250. [PubMed]
  19. Delfinlar JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin ventral forebrinda, opiatning yo'qolishi natijasida yuzaga kelgan noxushliklar uchun juda muhimdir. Tabiat. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
  20. Dann AJ, Berrij CW. Kortikotropinni chiqaruvchi omillarni boshqarish uchun fiziologik va qiziqishlariga javob beradigan javoblar: CRF-ning tashvish yoki stress reaktsiyalarining mediatori? Brain Res Rev. 1990; 15: 71-100. [PubMed]
  21. Erb S, Shaham Y, Styuart J. Kortikotropinni chiqaruvchi omil va kortikosteronning sichqonlarda kokainni qidirishda stres va kokinga bog'liq relapslarning roli. J Neurosci. 1998; 18: 5529-5536. [PubMed]
  22. Fahlke S, Hard E, Hansen S. Kortikosteron ichak-burovul infuziyalari orqali o'rganish iste'molini osonlashtirish. Psixofarmakologiya. 1996; 127: 133-139. [PubMed]
  23. Fekete EM, Zorrilla E.P. Sutemizuvchi hayvonlardagi urokortinlarning fiziologiyasi, farmakologiya va terapevtik ahamiyati: qadimgi CRF paraloglari. Oldin neyroendokrinol. 2007; 28: 1-27. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  24. Funk CK, Koob GF. CRF2 Amigdalaning markaziy yadrosi ichiga kiritilgan agonist etanolga bog'liq sichqonlarda o'rganish o'zini o'zi boshqarishini kamaytiradi. Brain Res. 2007; 1155: 172-178. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  25. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Amigdala markaziy yadrosi ichida kortikotropinni chiqaruvchi omil orqaga tortilgan, o'rganishlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda o'z-o'zini boshqarishni kuchaytiradi. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
  26. Funk CK, Zorrilla E.P., Lee MJ, Rays KC, Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omil 1 antagonistlari etanolga bog'liq sichqonlarda o'rganishning o'z-o'zini boshqarishini qay tarzda kamaytiradi. Biol psixiatriyasi. 2007; 61: 78-86. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  27. Gexlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 4-5- (8-etilpropil) -1-dimetil-imidazo [2,6-b] piridazin: yangi miya-penetrant, og'iz orqali mavjud bo'lgan kortikotropinni chiqaruvchi omilli retseptor 1,2 antagonisti. alkogolizmning hayvon modellarida samaradorlik. J Neurosci. 1; 2007: 27-2718. [PubMed]
  28. Jorj O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla E.P., Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF1 tizimning faollashuvi nikotinlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda nikotinni o'z-o'zidan qabul qilishni to'xtatishga sabab bo'ladigan vositalarni oshiradi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2007; 104: 17198-17203. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  29. Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF. CRF ta'siri1spirtli ichimliklarni afzal ko'rgan (R) kalamushlari bilan spirtli ichimliklarni iste'mol qilishdagi bog'liqligi oshib ketishi bo'yicha qabul qiluvchi va opioid retseptorlari antagonistlari. Spirtli ichimliklar klinikasi 2008; 32: 1535-1542. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  30. Goeders NE. Kokain mustahkamlashda neyroendokrin rol. Psikoneuroendokrinologiya. 1997; 22: 237-259. [PubMed]
  31. Goeders NE. Stress va giyoh giyohvandlik. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
  32. Greenwell TN, Funk CK, Cottone R, Richardson HN, Chen SA, Rays K, Zorrilla E.P., Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omil-1 retseptorlari antagonistlari uzoq muddatli, ammo qisqa muddatga kirish mumkin bo'lmagan kalamushlarda geroinni o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi. Addict Biol. 2009; 14: 130-143. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  33. Guan X, Jang R, Xu Y, Li. Kokainni olib tashlash kortikotropinni chiqaruvchi omil retseptorlari subtibi 2ning faolligini o'zgartirib, kalamush hippokampusida uzoq muddatli kuchlanishni kuchaytiradi. Neuroscience. 2009; 161: 665-670. [PubMed]
  34. Heimer L, Alheid G. Bazal forebrain anatomiyasining jumbog'ini birlashtirmoqda. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, tahrirlovchisi. Bazal Forebrain: Anatomiyaning Funktsional Funktsiyasi. Vol. 295. Plenum matbuot; Nyu-York: 1991. 1-42-sahif. seriyali sarlavha: Eksperimental tibbiyot va biologiya sohasidagi taraqqiyot.
  35. Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann S Sichqonchadagi akkummatik yadro va qobiqning proektsion naqshlarida o'ziga xoslik. Neuroscience. 1991; 41: 89-125. [PubMed]
  36. Heinrichs SC, Koob GF. Miya ichidagi kortikotropinni chiqaruvchi omil: aktivatsiyadagi rol, tartibga solish va ta'sirni boshqarish. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 311: 427-440. [PubMed]
  37. Heinrichs SC, Menzaghi F, Merlo Pich E, Baldwin HA, Rassnick S, Britton KT, Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omil antagonistining turli turdagi va zichlikdagi stresslarga qarshi ta'sirchan reaktivlikka qarshi harakatlar. Neyropopsikofarmakologiya. 1994; 11: 179-186. [PubMed]
  38. Amigdaladagi kortikotropinni chiqaruvchi omillarni bostirish morfinning yo'q bo'lishining salbiy oqibatlarini yumshatadi. Behav Farmakol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
  39. Hershon XI. Spirtli ichimliklarni olib tashlash belgilari va ichish xatti. J spirtli ichimliklar. 1977; 38: 953-971. [PubMed]
  40. Ho SP, Takahashi LK, Livanov V, Spencer K, Lesher T, Maciag S, Smit MA, Rohrbach KW, Hartig PR, Arneric sp. Miya kortikotropini chiqaruvchi omil-2 retseptorlari antisens inhibisyonu orqali qo'rquvni kuchaytirishi. Mol Brain Res. 2001; 89: 29-40. [PubMed]
  41. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale V. Glyukokortikoidlar va stress bilan miya hududlarida kortikotropin ajratib beruvchi mRNA ning differentsial regulyatsiyasi. J Neurosci. 1991; 11: 585-599. [PubMed]
  42. Johnston J.B. Oldinga cho'zilgan ildizlarning evolyutsiyasini o'rganishga qo'shimcha hissa qo'shadi. J Comp neurol. 1923; 35: 337-481.
  43. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil va CRA1000 bloklari etanolning ajralishi oqibatida tashvishga tushgan. Spirtli ichimliklar. 2004; 32: 101-111. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  44. Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omil, norepinefrin va stress. Biol psixiatriyasi. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
  45. Koob GF. Motivatsiyaning allostatik ko'rinishi: psixopatologiyaning ta'siri. In: Bevins RA, Bardo MT, tahrirlovchisi. Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning etiologiyasidagi motivatsion omillar. Vol. 50. Nebraska universiteti matbuoti; Linkoln shtati: 2004. 1-18-sahif. seriyasining nomi: Motivatsiya bo'yicha Nebraska simpoziumi.
  46. Koob GF. Narkomaniyadagi miya shikastlanishi tizimining ahamiyati. Neyron. 2008; 59: 11-34. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  47. Koob GF. Nogironlik bo'yicha amigdaladagi miya stress tizimlari. Brain Res. Matbuotda 2009. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  48. Koob GF, Bartfay T, Roberts AJ. Kortikotropinni chiqaruvchi omilning neyrofarmakologiyasida molekulyar genetik yondashuvlardan foydalanish. Int J Comp Psychol. 2001; 14: 90-110.
  49. Koob GF, Bloom FE. Preparatning giyohvandlik va molekulyar mexanizmlari. Ilmiy. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  50. Koob GF, Heinrichs SC. Kortikotropinni chiqaruvchi omil va stresserlarga nisbatan qiziqish bilan javob berishda urokortinning ahamiyati. Brain Res. 1999; 848: 141-152. [PubMed]
  51. Koob GF, Heinrichs SC, Menzagi F, Pich EM, Britton KT. Kortikotropinni qoldiruvchi omil, stress va xulq. Seminarlar Neurosci. 1994; 6: 221-229.
  52. Koob GF, Kreek MJ. Stress, dori-darmonlarni takomillashtirish yo'llarini bekor qilish va giyohvandlikka bog'liqlik. Am J Psixiatriya. 2007; 164: 1149-1159. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  53. Koob GF, Le Moal M. Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish: hedonik homeostatik drenajlash. Ilmiy. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  54. Koob GF, Le Moal M. Giyohvandlik, mukofotni regulyatsiya qilish va allostaz. Neyropopsikofarmakologiya. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
  55. Koob GF, Le Moal M. Giyohvandlik va allostaz. In: Shulkin J, muharriri. Allostaz, homeostaz va fiziologik moslashuvchan xarajatlar. Kembrij universiteti matbuoti; Nyu-York: 2004. 150-163-sahif.
  56. Koob GF, Le Moal M. Mukofotlarning neyrokimyoviy xususiyatlari va giyohvandlikning qorong'u tomoni. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
  57. Koob GF, Le Moal M. Addiction va miya antireprint tizimi. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
  58. Kozicz T. Neuronlar urocortin va kokainni va amfetamin bilan tartibga solinadigan transkript immunoreaktivitlarni kolokallashtirish sichqonchadagi Edinger-Vestfal yadroidagi o'tkir lipopolisakkarit stress bilan indüklenir. Neuroscience. 2003; 116: 315-320. [PubMed]
  59. Kreek MJ, Koob GF. Giyohvandlikka chidamlilik: miya mukofotlash yo'llarini stress va tartibsizlantirish. Giyohvand moddalarga qaramlik. 1998; 51: 23-47. [PubMed]
  60. Le AD, Harding S, Juzytsch V, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Sichqonlarga spirtli ichimliklarni qidirish harakatlariga stressni keltirib chiqaradigan relapsda kortikotrofinni qoldiruvchi omil. Psixofarmakologiya. 2000; 150: 317-324. [PubMed]
  61. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson S, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fisher Vt, Bilesikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. CRF2 retseptorlari uchun yuqori yaqinlik bilan kortikotropinni chiqaradigan omil (CRF) oilasining qo'shimcha a'zosi bo'lgan urokortin III ni aniqlash. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2001; 98: 7570-7575. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  62. Li S, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Sichqoncha miyasida Urocortin III-immunoreaktiv proektsiyalari: 2 tipidagi kortikotrofin-chiqaradigan omillarning retseptorlari ifodasi bilan qisman qoplanadi. J Neurosci. 2002; 22: 991-1001. [PubMed]
  63. Liu J, Yu B, Orozko-Cabal L, Grigoriadis D.D., Rivier J, Vale WW, Shinnik-Gallagher P, Gallagher JP. Surunkali giyoh qo'llanishi kortikotropinni chiqaruvchi omilni o'zgartiradi2 retseptorlari vositasida joylashgan depressiyadan keyin lateral septumda glutamaterjik transmissiya osonlashtiriladi. J Neurosci. 2005; 25: 577-583. [PubMed]
  64. Liu X, Vayss F. Stress va giyohvand moddalarni o'rganishning etanolni qidirishni kuchaytirishga qo'shgan ta'siri: kortikotropinni chiqaruvchi omil va opioid mexanizmlarining bir vaqtda faollashuvi va qo'shilish tarixi bo'yicha kuchsizlanish. J Neurosci. 2002; 22: 7856-7861. [PubMed]
  65. Lowman C, Allen J, Stout RL. Marlattning relapse chiqindilarining taksonomiyasini takrorlash va takrorlash: protseduralar va natijalarga umumiy nuqtai. Relapse tadqiqot guruhi qo'shadi. 1996; 91 (qo'shimcha): s51-s71. [PubMed]
  66. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shoham Y. Ekologik stresserlarning opiat va psixostimulyar mustahkamlashga ta'siri, kalamushlarda qayta tiklash va kamsitish. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 457-491. [PubMed]
  67. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Kortikosteronning amigdala markaziy yadroidagi kortikotropinni chiqaruvchi gormon mRNA va gipotalamusning paraventrikulyar yadrosi parvoselluler mintaqasidagi ta'siri. Brain Res. 1994; 640: 105-112. [PubMed]
  68. Marinelli PW, Funk D, Juzytsch V, Harding S, Rays KC, Shaham Y, Lek AD. CRF1 retseptorlari antagonisti antartamin yogimbin tomonidan ishlab chiqarilgan spirtli ichimliklarni o'z-o'zini boshqarish va kalamushlarda spirtli ichimliklarni qayta tiklashni kuchaytiradi. Psixofarmakologiya. 2007; 195: 345-355. [PubMed]
  69. Marlatt G, Gordon J. Qayta tiklanishning determinantlari: xatti-harakatlarning o'zgarishini saqlab qolish uchun oqibatlar. Davidson P, Davidson S, muharrirlar. Behavior Medicine: Sog'lom hayot tarzini o'zgartirish. Brunner / Mazel; Nyu-York: 1980. 410-452-sahif.
  70. Menzaghi F, Xovard RL, Heinrichs SC, Vale V, Rivier J, Koob GF. Sichqonlarga yangi va kuchli kortikotropinni chiqaruvchi omil antagonistining xarakteristikasi. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 269: 564-572. [PubMed]
  71. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Veysel F. Chidamlilik stresi va esansiyani chiqarib tashlash vaqtida uyqusiz kalamushlarning amigdalanida hujayraning kortikotropini chiqaradigan omillarga o'xshash immunoreaktivlik darajasini oshirish mikrodializ orqali. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  72. Nestler EJ. Narkomaniya uchun umumiy molekulyar yo'l bormi? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  73. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Spirtli ichimliklarni spirtli ichimliklarni o'z vaqtida uzluksiz spirtli ichimliklarni bug'iga ta'sir qilishdan keyin o'zlashtirish. Klinik Exp Res. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
  74. Olivin MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Etanolning chiqarilishi va undan keyingi etanolni iste'mol qilish natijasida kamaytirish jarayonida stria terminalisidagi yotoq nukleusida hujayra tashqari CRF darajasini ko'tarish. Farmakol Biochem Behav. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
  75. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. CRF va CRF tomonidan ko'plab o'rganishning olib tashlanishi oqibatida tashvishga o'xshash xatti-harakatlarning modulatsiyasi1 retseptorlari. Farmakol Biochem Behav. 2004; 77: 405-413. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  76. Papaleo F, Ghozland S, Ingallinesi M, Roberts AJ, Koob GF, Contarino A CRFning uzilishi2 retseptorlari yo'llari opiat etishmasligining badandagi ifodasini kamaytiradi. Neyropopsikofarmakologiya. 2008; 33: 2678-2887. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  77. Pastor R, McKinnon CS, Scibelli AC, Burxart-Kasch S, Reed C, Ryabinin AE, Coste SC, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ. Kortikotropinni chiqaruvchi omil-1 retseptorlari tutashgan neyroxadaptatsiyaga o'rganish uchun: urokortin1-mustaqil mexanizm. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2008; 105: 9070-9075. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  78. Pelleymounter MA, Joppa M, Carmouche M, Cullen MJ, Jigarrang B, Murfy B, Grigoriadis DE, Ling N, Foster AC. CRF orqali indikatsiya qilingan anoreksik sindromda kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) retseptorlarining roli. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 293: 799-806. [PubMed]
  79. Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, Simon X. Kortikosteronning kuchayib borishi darajasida mustahkamlovchi xususiyatlarga ega: hissiyotlarni qidirish harakatlarining ta'siri, Proc. Natl Acad Sci AQSh. 1993; 90: 11738-11742. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  80. Piazza PV, Le Moal M. Glukokortikoidlar biologik substrat sifatida: fiziologik va patofizyologik ta'sirlar. Brain Res Rev. 1997; 25: 359-372. [PubMed]
  81. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Surunkali kundalik o'rganish va olish: 1. Hipotalamo-pituiter-adrenal eksa uzoq muddatli o'zgarishlar. Spirtli ichimliklar klinikasi 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
  82. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Amigdala markaziy yadrosiga kortikotropinni chiqaruvchi omil antagonistini mikroinjektsiya qilish, o'rganishning olib tashlanishiga anksikogen ta'sir ko'rsatadi. Brain Res. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
  83. Reyes TM, Lyuis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: 2 XRF retseptorlari tomonidan selektiv ravishda bog'langan kortikotropin-releasing omil (CRF) neuropeptidlar oilasi a'zosi, Proc. Natl Acad Sci AQSh. 2001; 98: 2843-2848. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  84. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching R, Janda KD, Zorrilla E.P., Koob GF. MPZP: yangi kichik molekula kortikotropin ajratuvchi omil 1 retseptorlari (CRF1) antagonisti. Farmakol Biochem Behav. 2008; 88: 497-510. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  85. Rixter RM, Vayss F. Sichqoncha amigdala ichidagi CRV ning in Vivo jonli efirda o'zini o'zi boshqaruvchi farmakoda kokain chiqarish vaqtida ko'payadi. Sinaps. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
  86. Richter RM, Zorrilla E.P., Basso AM, Koob GF, Vayss F. Sardunyadagi spirtli ichimliklarni afzal ko'rgan sichqonchalardagi amygdalar CRF versiyasi va xavotirga o'xshash harakatlar: mikrodializ va xulq-atvor tekshiruvi, spirt. Klinik Exp Res. 2000; 24: 1765-1772. [PubMed]
  87. Rimondini R, Arlinde S, Sommer V, Heilig M. Spirtli ichimliklarga ta'sir etuvchi spirtli ichimliklar ta'siridan so'ng, suyuq miyada ko'ngilli o'rganish iste'mol qilish va transkripsiyona regulyatsiyani uzoq vaqt davomida ko'paytirish. FASEB J. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
  88. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Veyiss F. Kannobinoidlarni olib tashlash vaqtida limbik tizimda kortikotropinni chiqaruvchi omilni faollashtirishi. Ilmiy. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  89. Ryabinin AE, Galvan-Rosas A, Bachtell RK, Risinger FO. C57BL / 6J sichqonchasida quyuq sirkadan fazada yuqori spirtli / sukroz iste'moli: Edipert-Vestfal yadrosining hipokampus, lateral septum va urokortin-musbat hujayralari ishtiroki. Psixofarmakologiya. 2003; 165: 296-305. [PubMed]
  90. Ryabinin AE, Weitemier AZ. Uokortin 1 neyroximdi: etanol-sezgirligi va spirtli ichimliklarni iste'mol qilish ehtimoli. Brain Res Rev. 2006; 52: 368-380. [PubMed]
  91. Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuk MA, Mark GP, Finn DA. Sichqoncha lateral septumga Urocortin 1 mikroinjeksiyonu spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni va uni ifoda etishni tartibga soladi. Neuroscience. 2008; 151: 780-790. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  92. Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rays KC, Zorrilla E.P. Sardunyadagi spirtli ichimliklarni afzal ko'rgan sichqonlarda opioid va CRF1 antagonistlari sezgir ichish o'rtasidagi farq. Psixofarmakologiya. 2006; 189: 175-186. [PubMed]
  93. Sarnyay Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Miya kortikotropini chiqaruvchi omil kalamushlarda kokainni olib tashlash natijasida paydo bo'lgan "bezovtalanishli" xatti-harakatni keltirib chiqaradi. Brain Res. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
  94. Sarnyay Z, Shaham Y, Heinrichs SC. Giyohvandlikda kortikotropinni chiqaruvchi omillarning roli. Pharmacol Rev. 2001; 53: 209-243. [PubMed]
  95. Schmid B, Blomeyer D, Treutlein J, Zimmermann US, Buchmann AF, Schmidt MH, Esser G, Rietschel M, Banachchewski T, Schumann G, Laucht M. CRHR1 genlarni va 19-yoshlar o'rtasida ichishni boshlash va taraqqiyotga bag'ishlangan tadbirlar kabi stressli. Int J Neuropsychopharmacol 2009. Matbuotda 2009. [PubMed]
  96. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Allostaz, amigdala va oldindan sezib lazzatlanish. Neurosci Biobehav Rev. 1994; 18: 385-396. [PubMed]
  97. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suxara T. Nikotinning olib tashlanishi sichqonlarda stressni kuchaytirishi uchun hipotalamus-pituiter-adrenal eksa substansiyasini keltirib chiqarmoqda: chekishni to'xtatish paytida depressiyani yog'ishiga sabab bo'ladi. Psikoneuroendokrinologiya. 2004; 29: 215-226. [PubMed]
  98. KNORX retseptorlari kortikotropini chiqaradigan omil emas, peptid bo'lmagan peptid antagonisti, kokain va geroin preparatlaridagi kalamushlarni davolashda stressni keltirib chiqaradigan dori-darmonlarni kamaytiradi. Psixofarmakologiya. 154,526; 1: 1998-137. [PubMed]
  99. Shamam Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Kortikotropinni chiqaruvchi omil, ammo kortikosteron emas, balki kalamushlarda geroin terapiyasiga stressni keltirib chiqaradigan relaps. J Neurosci. 1997; 17: 2605-2614. [PubMed]
  100. Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Styuart J. Dori relapsining qayta tiklash modeli: tarix, metodologiya va asosiy topilmalar. Psixofarmakologiya. 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  101. Sharp BM, Matta SG. Nekotinga bog'liq norepinefrin sekretsiyasining in vivo mikrodializasida erkin harakatlanuvchi kalamushlarning gipotalamik paraventrikulyar yadrosi tomonidan aniqlash: dozaga bog'liqlik va desensitizatsiya. Endokrinologiya. 1993; 133: 11-19. [PubMed]
  102. Sharpe AL, Coste SC, Burxart-Kasch S, Li N, Stenzel-Poor MP, Phillips TJ. Kortikotropinni chiqaruvchi omil retseptorlari turi 2da etishmovchilikka ega bo'lgan sichqonlar normal o'rganish bilan bog'liq bo'lgan xatti-harakatlarini namoyish etadi. Spirtli ichimliklar klinikasi 2005; 29: 1601-1609. [erratum: 32, 2028] [PubMed]
  103. Sharpe AL, Phillips TJ. Markaziy urokortin 3 administratsiyasi susayib bo'lmaydigan sichqonlarda cheklangan erkin o'rganish miqdorini kamaytiradi. Behav Farmakol. Matbuotda 2009. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  104. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Amigdalaga kortikosteron etkazib berish markaziy amigdaloid yadrosida kortikotropinni qoldiruvchi omil mRNK va xavotirga o'xshash xatti-harakatni oshiradi. Brain Res. 2000; 861: 288-295. [PubMed]
  105. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Psixologik stress, giyohvand moddalar bilan bog'liq narsalar va kokain iste'moli. Psixofarmakologiya. 2000; 152: 140-148. [PubMed]
  106. Skelton KH, Gutman DA, Thrivikraman KV, Nemeroff CB, Owens MJ. CRF1 retseptorlari antagonisti R121919 nayroendokrinni va choklangan lorazepamni olib tashlash ta'sirini kamaytiradi. Psixofarmakologiya. 2007; 192: 385-396. [PubMed]
  107. Smit SM, Vale WW. Stressga bog'liq neyroendokrin javoblarda gipotalamik-pituiter-adrenal oqining ahamiyati. Dialog Klinik Neurosci. 2006; 8: 383-395. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  108. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind zbekiston, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Ixtiyoriy spirtli ichimliklarni iste'mol qilish, stresga nisbatan xulq-atvorga qarshi kurashish va amigdala crhr1 qaramlik tarixidan keyingi ifoda. Biol psixiatriyasi. 2008; 63: 139-145. [PubMed]
  109. Spangler E, Cote yassi, Anacker AM, Mark GP, Ryabining AE. Periokulyomotor urokortin o'z ichiga olgan neyronlarning o'rganish, psixostimulyator va sichqonlar va kalamushlarda stressni differentsial sezgirligi. Neuroscience. 2009; 160: 115-125. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  110. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla E.P., Koob GF. CRF1 retseptorlari antagonistlari kalamushlarda kuchaygan kokainni o'z-o'zini boshqarishini kuchaytiradi. Psixofarmakologiya. 2008; 196: 473-482. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  111. Spina M, Merlo-Pich E, Chan RKW, Basso AM, Rivier J, Vale Vt, Koob GF. CRF bilan bog'liq nöropeptidning urokortinning ishtahani kuchaytiruvchi ta'siri. Ilmiy. 1996; 273: 1561-1564. [PubMed]
  112. Spina MG, Basso AM, Zorrilla E.P., Heyser CJ, Rivier J, Vale V, Merlo-Pich E, Koob GF. Sichqonlarga yangi CRF antagonisti astressinining markaziy boshqaruvining qiziqishlariga ta'sir ko'rsatadi. Neyropopsikofarmakologiya. 2000; 22: 230-239. [PubMed]
  113. Sterling P, Eyer J. Allostasis: uyg'onish patologiyasini tushuntirish uchun yangi paradigma. In: Fisher S, Reason J, tahrirlovchisi. Hayotning al-kitobi stress, bilim va salomatlik. Jon Wiley; Chichester: 1988. 629-649-sahif.
  114. Stinus L, Cador M, Zorrilla E.P., Koob GF. Buprenorfin va CRF1 antagonisti kalamushlarda opiat ajratishni keltirib chiqaradigan konditsioner joylarni sotib olishni blokirovka qiladi. Neyropopsikofarmakologiya. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
  115. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale V. Sichqoncha miyada mushak kortikotropinini chiqaruvchi omil immunoreaktiv hujayralar va tolalarni tashkillashtirish: immunohistokimyoviy tadqiqotlar. Neyroendokrinologiya. 1983; 36: 165-186. [PubMed]
  116. Swanson LW, Simmons DM. Paraventrikul yadrosi CRH hujayralarida peptid mRNA darajalariga differensial steroid gormoni va neyral ta'sirlar: issiqda hibridizatsiya histokimyoviy tekshiruvi. J Comp neurol. 1989; 285: 413-435. [PubMed]
  117. Takahashi LK, Xo SP, Livanov V, Graciani N, Arneric SP. CRF ning antagonizmi2 hayvonlarning xavotirlangan modellarida anksiyolitik xulq-atvor ishlab chiqaradi. Brain Res. 2001; 902: 135-142. [PubMed]
  118. Treutlein J, Kissling S, Frank J, Wiemann S, Dong L, Depner M, Saam C, Laskorz J, Soyka M, Preuss UW, Rujescu D, Skowronek MH, Rietschel M, Spanagel R, Heinz A, Laucht M, Mann K , Schumann G. Inson kortikotropini chiqaradigan gormon retseptorlari 1 (CRHR1) genetik assotsiatsiyasi, ikkita mustaqil namunadagi ichish va spirtli ichimliklarni iste'mol qilish naqshlari bilan. Mol psixiatriyasi. 2006; 11: 594-602. [PubMed]
  119. Tucci S, Cheeta S, Seth R, Fayl Yil. Kortikotropinni chiqaruvchi omil antagonisti, a-spiral CRF9-41, nikotinga bog'liq holda shartli, ammo kayfiyatingizni o'zgartiradi. Psixofarmakologiya. 2003; 167: 251-256. [PubMed]
  120. Turek VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia R, Harding S, Lek AD, Ryabinin AE. Spirtli ichimliklardagi farqlar uchun tanlangan juft juftli juftlardagi Urocortin 1 iborasi. Psixofarmakologiya. 2005; 181: 511-517. [PubMed]
  121. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Kerakli kalamushlarda anksiyetonga o'xshash xatti-harakatlar va etanolning o'z-o'zini boshqarishini oshirish: kortikotropinni chiqaruvchi omil-2 retseptorlari faollashuvi orqali qayta tiklash. Spirtli ichimliklar klinikasi 2004; 28: 865-872. [PubMed]
  122. Valdez GR, Zorrilla E.P., Roberts AJ, Koob GF. Kortikotropinni chiqaruvchi omilning antagonizmi uzoq davom etadigan etanolni saqlab qolish vaqtida kuzatiladigan stressga sezgirlikni kuchaytiradi. Spirtli ichimliklar. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
  123. Vale Vt, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Kortikotropin va beta-endorfin sekretsiyasini ogohlantiruvchi 41-qoldiq ovin hipotalamus peptidining xarakteristikasi. Ilmiy. 1981; 213: 1394-1397. [PubMed]
  124. Vang B, Shaham Y, Zitsman D, Azari S, Wise RA, Siz ZB. Kokain tajribasi kortikotropinni chiqaruvchi omil bilan midbren glutamat va dopaminni nazorat qiladi: giyohvand moddalarni qidirishda stressni keltirib chiqaradigan relapsning rolidir. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396. [PubMed]
  125. Wang B, Siz ZB, Rays KC, Wise RA. Kokainga qarshi stressni keltirib chiqaradigan relaps: CRF uchun rollar2 Sichqonning ventral tegmental sohasidagi retseptorlari va CRF-bog'lovchi proteini. Psixofarmakologiya. 2007; 193: 283-294. [PubMed]
  126. Vayss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla E.P., Valdez GR, Ben-Kent O, Angeletti S, Rixter RR. Kompulsiv dori-darmonlar va relapslar: neyrokodatga olish, stress va konditsioner omillar. In: Quinones-Jenab V, muharriri. Qo'qon qo'shadi biologik asoslari. Vol. 937. Nyu-York Fanlar Akademiyasi; Nyu-York: 2001. 1-26-sahif. seriyali unvoni: Nyu-York Fanlar Akademiyasi Annals. [PubMed]
  127. Zorrilla E.P., Koob GF. Miya ichidagi urokortinlarning 1, 2 va 3 rollari. In: Steckler T, Kalin NH, Reul JMHM, muharrirlar. Stress va miya qo'llanmasi. Vol. 15. Elsevier Science; Nyu-York: 2005. 179-203-sahif. seriyali unvoni: Behavioral va Neyro fanlaridagi texnika.
  128. Zorrilla E.P., Tache Y, Koob GF. Oziqlantirish va gastrokolonik harakatlarning CRF retseptorlari nazorati ostida nibbling. Trends Pharmacol Sci. 2003; 24: 421-427. [PubMed]
  129. Zorrilla E.P., Valdez GR, Veyiss F. Viloyatdagi CRF kabi immunoreaktivlik va plazma kortikosteron darajasida o'zgaruvchan giyohvand moddalarni sindirib tashlashda o'zgaradi. Psixofarmakologiya. 2001; 158: 374-381. [PubMed]
  130. Zorrilla E.P., Zhao Y, Koob GF. CRFga qarshi kurashish. In: Fink H, muharriri. Stressning ensiklopediyasi. 2. Vol. 1. Elsevier; Amsterdam: 2007. 206-214-sahif. AE.
  131. Zyvyak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Tadqiqotlarni olib tashlash va ichish so'rovining sabablari: Marlattning takrorlangan taksonomiyasini omil tahlil qilish. Qo'shadi. 1996; 91 (qo'shimcha): s121-s130. [PubMed]