Sharhlar: Parkinsonning sichqoncha modelida yugurish yo'lagi mashqlari dofamin D2 retseptorlarini ko'paytirdi. Qo'shadi D2 retseptorlari pasayishiga olib keladi, bu qisman desensitizatsiyaga sabab bo'ladi. Mashq qilishning yana bir sababi.
Harakat bozuklukları
Volume 25, Raqam 16, 2777-2784 sahifalar, 15 Dekabr 2010
mavhum
Ushbu tadqiqotning maqsadi intensiv yugurish mashqlari o'tkaziladigan MPTP sichqonlarining bazal ganglionlari ichida dopamin D2 retseptorlari (DA-D2R) ifodalarini o'zgartirishdan iborat edi. Sinaptoneurozomlarning G'arbiy immunoblotting tahlilini qo'llash va ning Vivo jonli DA-D2R o'ziga xos ligandni qo'llaydigan pozitron emissiya tomografiyasi (PET)18F] fallypride, yuqori zichlikda harakat qilish mashqlari SHPYTda sho'rlangan sichqonlarga nisbatan ko'proq aniqlangan striatal DA-D2R ifodasini oshishiga olib keldi. DA-D2Rdagi dopaminning yo'qolgan bazal gangliondagi mashqlar natijasida yuzaga keladigan o'zgarishlar ushbu retseptorlarning potentsial rolini mos keladigan o'rta zararli neyronlarning (MSN) funktsiyasi va xulq-atvorini tiklashda mos keladi. Eng muhimi, ushbu tadqiqot natijalari BUTRning [18F] yuqori yo`nalishdagi yugurish mashqlarini o`tkazadigan Parkinson kasalligi (PD) bilan kasallangan shaxslarda DA-D2R o`zgarishlarini tekshirish uchun fallypride.
Mashq qilish Parkinson kasalligi (PD) bilan kasallangan bemorlarda vosita samarasini oshiradi.1-3 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) sichqonchasi kabi hayvonlarning modellari motor harakatlaridagi mashqlar natijasida yaxshilangan molekulyar mexanizmlarni tadqiq qilishda muhim vosita hisoblanadi.4-6 Dopamin D1 va D2 retseptorlari (DA-D1R va DA-D2R) striatal muhitdagi zararli neyronlarda (MSN) dopaminning asosiy maqsadlari bo'lib, ular fiziologik xususiyatlarini va uyali signalizatsiyasini modulyatsiya qiladi. Ayniqsa, DA-D2R uzoq muddatli depressiyada (DT) katta rol o'ynaydi, bu glutamatergic va dopaminergik nörotransmisyonun dorsolateral striatumda vosita funktsiyasini kodlashiga olib keladigan sinaptik plastisitik shaklidir. Dvigatel nazoratida DA-D2R rolini hisobga olsak, biz motorli funktsiyada mashqlar samaradorligini oshirish qisman striatal DA-D2R ifodasining oshishiga bog'liqligini tekshirishga harakat qildik.
DA-D2R radiotraxeratorlar bilan ishlash pozitronli emissiya tomografiyasi (PET) odamlarda mashqlar ta'siri bo'yicha uzunlamasına tadqiqotlar o'tkazish qobiliyatini taklif etadi. Aerobik mashqlar bilan avvalgi tadqiqotlar odatdagidek odamlarda dopaminni kamaytirishga harakat qildi7 va [11C] raclopride kuzatilgan, mualliflarga dopamin darajasidagi ozgina o'zgarish yuzaga kelishini ko'rsatgan. Biroq, DA-D2R ifodasi va sinaptik faoliyatga mashqlar ta'siri o'rganilmagan. BUTR ko'rish ligand [18F] fallypride DA-D2R va DA-D3R uchun yuqori yaqinligi va o'ziga xosligi tufayli uni tekshirish uchun ajoyib vosita bo'lib, [11C] raclopride, endogen dopaminning dastlabki darajalari bilan osonlik bilan almashtirilmaydi.7-10 Bu hayvonlarning reserpinni oldindan davolash (endogen dopamini kamaytirish) bilan tasdiqlangan [18F] fallypride ulash,9,11 ammo sezilarli darajada oshdi [11C] rakloprid ulanadi8 ko'rinadigan ulanish afinitesindeki o'zgarishlarga bog'liq edi (Kd) Qabul qiluvchilarni soni emas, balki (Bmax).
Bog'lanish potentsiali (BP) sifatida [18F] dopaminning dopaminning kamayishi tufayli o'zgarishlarga chidamli bo'lib, uning ta'siri kam Kd or Bmax dastlabki yoki qisqargan holatda biz [18F] gipotezasini sinab ko'rish uchun fallypride, DA-D2R ifodasi intensiv mashqlar bilan MPTP sichqonchasi modelida ortadi.9,10,12,13 Bundan tashqari, biz BUTR ko'rish usullarini qo'llab-quvvatlash uchun biz bir xil hayvonlarda sinaps darajasida DA-D2R protein ekspresyonidagi o'zgarishlarni o'lchash uchun sinaptoneurosomal preparatlarning G'arbiy immunoblot analizining qo'shimcha texnikasidan foydalanganmiz. Biz bu erda mashqlar DA-D2R ifodasi va [18F] yoki sho'r yoki MPTP bilan davolash qilingan sichqon guruhlarida fallypride.
Uslublar
Hayvonlar, davolash guruhlari va MPTP idorasi
57 haftalik (Charlz daryosi laboratoriyalari, Wilmington, Ma) erkak C6BL / 8 sichqonlari 12 s / 12 s qarama-qarshiligi ostida haroratni nazorat qiladigan xonada joylashgan. Barcha usullar USC IACUC tomonidan ma'qullangan laboratoriya hayvonlarini saqlash va ulardan foydalanish bo'yicha NIH qo'llanmasiga muvofiq amalga oshirildi. To'rt davolash guruhida jami 164 sichqonchani ishlatilgan: (1) sho'r (n = 42), (2) sho'r va ortiqcha mashqlar (n = 55), (3) MPTP (n = 57) va (4) MPTP mashqlar (n = 42). Lezyonlar uchun sichqonchani 20% eritmasida eritilgan, 0.9-s oralig'ida yoki 2 ml xNUMX% NaCl ning 4 ta intraperitoneal in'ektsiyasida eritilgan to'rtta intraperitoneal INNEKSIYa (0.1 mg / kg MPTP (Sigma-Aldrich, Sent-Luis, MO) nazorat sifatida. Leykografiya striatal dopamin darajasining HPLC tahlillari bilan tasdiqlangan. 0.9 kundan so'ng MPTP administratsiyasida sho'r sichqonlarga nisbatan (10 ± 82.2 ng / mg oqsil) nisbatan MPTP sichqonlarida (48.0 ± 8.4 ng / mg oqsil) 269.5% dopamin tushishi kuzatildi. Tadqiqot oxirida MPTP (24.9 ± 69.8 ng / mg oqsil) bilan solishtirganda MPTP va ortiqcha jismoniy mashqlar sichqonchalari (11.7 ± 77.9 ng / mg protein) o'rtasida striatal dopamin darajasida sezilarli farq yo'q edi. Shu bilan birga, sho'r suv bilan (12.0 ± 315.2 ng / mg oqsili) nisbatan sho'r va ortiqcha jismoniy mashqlar sichqonlarida (xNUMX ± 9.0 ng / mg protein) striatal dopaminning sezilarli darajada oshishi kuzatildiF(3,16) = 7.78; P <0.05).
Yugurish mashqlari
Mashq qilishni lezyondan keyin 5 kun o'tdi. Ikki mashqlar guruhining sichqonlari (sho'r va ortiqcha mashqlar va MPTP plus mashqlar) 100-sm motorli harakatlanuvchi tirkama (Exer 6M, Columbus Instruments, OH) bo'yicha davom etish uchun 6 haftalar (5 kun / hafta) uchun qo'shimcha tezliklarda ishlashga o'rgatildi 60 min / kun va 18-20 m / min tezlik.5,6
Magnit Rezonans Ro'yxatdan
1-T mikro-MRI tizimi (Bruker Biospin, Billerica, MA) yordamida sichqonchani miyasining uch o'lchovli hajmidagi T7-o'lchovli magnit-rezonans (MR) tasviri olingan. Rasmni olishning parametrlari quyidagilar edi: TE = 46.1 milodiy, TR = 6292.5 milodiy, 0.4-mm til qalinligi, 0.45-mm oraliq qalinligi, 128 × 128 × 128 matritsa hajmi.
Radiokimyo
Sintezi [18F] fallypride, avvalo, tosyl kashshofi bilan nükleofilik tiklash reaktsiyasi bilan [18F] maxsus tayyorlangan radiokimyo apparati yordamida.12 Tozalash jarayoni mobil faz (8: 2) sifatida asetonitril va natriy fosfat tampon yordamida C55 (45) Phenomenex luna ustunida teskari fazli HPLC orqali erishildi. UV absorbansı 254 nm va AUFS 0.05 da o'lchanadi. Radioaktiv tepalik (o'lchash vaqti: 17 min)18F] fallypride, yig'ilgan va hal qiluvchi bir qaytib evaporatörde chiqarildi. Yakuniy mahsulot pyrogenicity, sterilite, pH va organik hal qiluvchi gaz kromatografisi bilan ajratish uchun sinov qilingan. Spesifik faoliyat va radiokimyoviy tozalik C8 (2) Phenomenex kepçe analitik yordamida Waters HPLC tizimi bilan baholandi. Ma'lum faoliyat 3,000-12,000 Ci / mmol oralig'ida bo'lgan.
PET o'lchami va tasvirni tahlil qilish
Yigirma sichqonchani PET ko'rsatish uchun ishlatildi (n = 6 sho'rlanishi, n = 3 sho'r va ortiqcha mashqlar, n = 5 MPTP va n = 6 MPTP plyus mashqlar). Skanerlar Concorde microPET R4 skaneri (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) bilan 60-min ro'yxat rejimini sotib olish protokoli bilan olingan. 68Ge manbasi. [18F] fallypride (10.92-11.28 MBq) emissiya skanerlash boshida quyruq venasi (bitta bolus) orqali AOK qilindi. Sichqonlarga 2% izofluoran va 98% kislorod bilan behushlik qilingan. Dinamik ro'yxat rejimi ma'lumotlari 26 kvadratchalar bilan sinogramlarga (6 × 20 soniya, 4 × 40 soniya, 6 × 1 min va 10 × 5 min) sinxronlarga ajratilgan va OSEM (buyurtma qilingan kichik guruhlar kutish maksimizatsiyasi) ning ikki marta qayta tiklanishi va 18 Map xaritasi (maksimal posteriori) qayta ta'mirlash algoritmining yinelemalari.14 Qayta tiklangan tasvirlar boshni o'z ichiga olish uchun kesilgan va uning ichida lineer interpolyatsiya qilingan Z128 × 128 × 63 tasvirni izotropli 0.4 × 0.4 × 0.4 mm bo'lgan suratga olish uchun yo'naltirish3 voxels. Striatumning yuqori pog'onali ulash potentsiali (BP) tasvirlari qayta tiklangan dinamik tasvirlardan multilinear to'qimalarga mos yozuvlar modeli yordamida hisoblandi15 va Logan uchastkalari16 striatumda yuqori faollik va serebellumda juda past faollik (mos yozuvlar hududi). Qiziqishning anatomik qismlari (striatum va serebellum) Rview (versiya 8.21Beta) yordamida MRI yordamida hisoblangan PET-rasmlarda ikkala yarim sharda qo'lda belgilangan.17 [18F] sichqonchani striatumidagi fallyprid muvozanatdagi o'ziga xos / nonspesifik ulash nisbati o'lchovini beruvchi BP qiymati yordamida amalga oshirildi.18,19 Striatumda o'ziga xos xususiyatni ko'rsatish uchun to'rtta sichqonchani ligandning inyeksiyasidan keyingi 60 min, suyuq azotda tezda muzdan tushirilgan, 30-mm qalinlikda kesilgan mantaklar va yig'ilgan fosfotometr (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway , NJ) (Anjir. 1). Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki,18F] fallypride maxsus DA-D2R ga bog'lanadi va juda kichik DA-D3R striatumda joylashganligi tufayli, ulanish DA-D2R bo'sh joyini ko'rsatadi.9,10,12,13
HPLC va proteinlar tahlili uchun to'qimalar to'plami
Tadqiqot oxirida miyalar tezda olib tashlandi va dorsal striatum bregma 1.2 dan anatomik mintaqalarga mos keladigan, 0.6-dan korpus kallosum bilan dorsal chegarasi, korpus kallosumning lateral tomonini lateral chegara sifatida va oldingi kommissura ventral chegarasi.20
Dopamin va uning metabolitlarining HPLC tahlillari
Striatal homogenatlardagi (n = 4 guruhda) dopamin darajalari elektrokimyoviy aniqlanish bilan HPLC tomonidan aniqlandi.6 Tizim 150 × 3.2 mm teskari fazali C-18 ustunli (3 mm diametri) va CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA) bilan jihozlangan ESA avto-namuna oluvchi (ESA, Chelmsford, MA) -75, 50, 220 va 350 mV-da o'rnatilgan potensialli kanalli analitik hujayra.
G'arbiy Immunoblot tahlil
DA-D1R va DA-D2R ning sinaptik ifodasi bo'yicha mashq ta'sirlari sakkizta dorsolateral striatumdan olingan yangi sinaptoneurosoma preparatlarida tahlil qilindi.21 Ushbu protsedura har bir eksperimental guruhga jami 24 sichqoncha uchun uch sichqonchani to'plami bo'yicha amalga oshirilgan (guruhda n = 3 preps). DA-D1R (~ 50 kDa), DA-D2R (~ 50 kDa), tirozin gidroksilaz (58 kDa), dopamin tashuvchisi (68 kDa) va a-tubulin (50 kDa) uchun oqsillarni nisbiy ifodasi (yukni boshqarish sifatida) G'arbiy immunoblot tomonidan tahlil qilingan22 tijoratda mavjud bo'lgan asosiy antijismlar (quyon poliklonal va sichqon monoklonal antikorlari, Millipore, Temecula, CA). Protein chiziqlari IRDye bilan biriktirilgan afiniteli tozalangan echki piyodalarga qarshi quyon yoki anti-sichqoncha sekonder antikorlari tomonidan ko'rindi680 yoki IRDye800 (Rockland, Gilbertsville, Pensilvaniya). Floresan signallari filtrni infraqizil tomosha qilish platformasi yonida LI-COR Odysseyda ko'rish va Odyssey 2.1 dasturidan (LI-COR Biotexnologiya, Linkoln, NIM) yordamida aniqlandi. Natijalar sho'rlangan guruhga nisbatan nisbiy ifoda darajalari sifatida ko'rsatilgan (100% ga o'rnatiladi).
Statistik tahlil
BP guruhlaridagi farqlar [18F] fallypride, DA-D1R va DA-D2R oqsil darajalari davolashning ikki tomonlama variance (ANOVA) tahlilini mavzu faktor (sho'r va MPTP) o'rtasida tahlil qilish yo'li bilan tahlil qilindi va (masalan, jismoniy mashqlar va boshqalar.) mashqlar). Maksimal treadmill tezligi testi uchun mavzu faktor (hafta 1, 2, va boshqalar) orasida vaqt ishlatilgan va davolash faktor faktori sifatida (sho'r va shunga qaramay MPTP) ishlatilgan. Bonferroni post hoc testi qiziqishning ahamiyatini baholashda ko'plab taqqoslashlarni to'g'irlash uchun ishlatilgan. Qiymat darajasi o'rnatildi P <0.05. Guruh farqlarining amaliy ahamiyatini o'rganish uchun effekt kattaligi (ES) yordamida guruhlar orasidagi farqlarning kattaligi taxmin qilingan (ES = o'rtachaGuruh 1 - AnglatadiGuruh 2/ SDbirlashtirilgan). ES davolanishning qiziqish doirasidagi ta'sirini aks ettiradi va belgilangan mezonlarga muvofiq kichik (<0.41), o'rtacha (0.41-0.70) yoki katta (> 0.70) sifatida xabar qilinadi.23 Tahlil Windows uchun Prism5 (GraphPad, San-Diego, KA) yordamida amalga oshirildi.
Natijalar
Yuqori zichlikda harakat qilish mashqlari MPTP-Lesionli sichqonlardagi motor harakatlarini takomillashtirdi
MPTP-lezyonlash va mashqlar boshlanishidan oldin ikki mashqlar guruhidagi barcha sichqonlarning o'rtacha boshlang'ich tezligi o'xshash edi (sho'r va ortiqcha mashqlar: 11.7 ± 1.1 m / min va MPTP plus mashqlar: 11.2 ± 1.1 m / min). 6 haftasidagi har kunlik mashqlar mashqlar guruhlarida maksimal treadmill tezligini yaxshilandi, shundan so'ng 1 bilan 4 (haftada XNUMX orqali MPTP va ortiqcha mashqlar sichqonlariga nisbatan sezilarli darajada ko'proq maksimal tezlikni ko'rsatadigan sho'r va qo'shimcha mashqlar sichqonchalariAnjir. 2). Biroq, MPTP va ortiqcha jismoniy sichqonlari haftada 5 (MPTP plus mashqlar: 17.2 ± 3.6 m / min va sho'r va ortiqcha mashqlar: 22.0 ± 1.5 m / min) va hafta 6 (19.2 ± 1.2 m / min va 22.2 ± 0.9 m / min). Ilgari xabar berilganidek, treadmill treningiga o'tmagan MPTP-lesionli sichqon 7.0-haftalik mashq davrida 0.3 ± 6 m / min maksimal tezlik bilan motor harakati o'z-o'zidan tiklanishini ko'rsatmadi.5
Yuqori zichlikda mashq qilish mashqlari Striatal DA-D2R ga nisbatan ortdi, ammo DA-D1R proteini emas
Yuqori zichlikdagi treadmill mashqlari Western blot analizida ko'rsatilgandek, dorsal striatumdan sinaptoneurosomal preparatlarda DA-D2R va DA-D1R darajalariga turli ta'sir ko'rsatdi (Anjir. 3). MPTP va muskul sichqonchalari MPTP sichqonlari bilan solishtirganda striatal DA-D48.8Rda xNUMX% ga ko'paygan (Shakl 3B) va DA-D2R protein darajasida mashqlar bilan MPTP lesioning o'rtasidagi muhim ta'sirF(1,8) = 6.0; P <0.05). Aksincha, guruhlar o'rtasida DA-D1R oqsil darajalariga jismoniy mashqlar ta'siri bo'lmagan (Shakl 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). Faqatgina MPTP lezyoni DA-D2R (yokiF(1,8) = 0.0; P = 0.88) yoki DA-D1R ifodasi (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). Bundan tashqari, midbrain dopaminergik tolalarning butunligini ikki xil protein belgisi, tirozin gidroksilaz (TH; Shakl 3C) va dopamin tashuvchi (DAT; Shakl 3D), MPTP striatal TH proteinini (F(1,8) = 757.3; P <0.05) va DAT ifodasi (F(1,8) = 218.0; P <0.05).
Yuqori zichlikda harakat qilish mashqi ortdi Striatal [18F] Fillipride ulash potensiali (BP)
G'arbiy immunoblotlanish retseptorlari oqsilini ifodalashda o'lchangan jami antikor epitoplari (sirt va ichki hujayra do'koni) ning Vivo jonli DA-D2R-ga xos radioligand bilan yuqori o'xshashlik bilan PET-tomografiya [18F] fallypride mashqlar natijalarini ligandni bog'lash uchun DA-D2R mavjudligiga aniqlab berishi mumkin (Anjir. 4). Statistik tahlil mashqlar mazmunli ta'siriF(1,16) = 12.3; P <0.05), shuningdek MPTP lezyoni (F(1,16) = 160.3; P <0.05) MPTP va mashqlar o'rtasida sezilarli shovqin bo'lmagan holda (F(1,16) = 3.5; P = 0.07)18F] fallypride BP. Bonferroni post hoc tahlil qilish MPTP va MPTP va ortiqcha jismoniy mashqlar sichqonchalari o'rtasida BP qiymatlarit = 1.1, DF = 1, 16; P <0.01), fiziologik eritma va fiziologik eritma ortiqcha mashqlar sichqonlari o'rtasida sezilarli farq yo'q (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). Xususan, MPTP plyus mashqlar sichqonlari [73.1% ga o'sdi18F] MPP sichqonlari bilan solishtirganda BP falpirprizi (MPTP uchun o'rtacha BP qiymatlari: 7.1 ± 0.7, MPTP sichqonlarining o'rtacha BP qiymatlari: 4.1 ± 0.3) (Shakl 4B). Bundan tashqari, sho'r va ortiqcha jismoniy mashqlar sichqonchalarida 8.2%18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) sho'r sichqonlarga nisbatan (12.2 ± 0.3). Ushbu topilmalarga muvofiq, "ta'sir o'lchami" hisob-kitoblari sho'rlangan guruhlar (ES = 2.61) orasida kuzatilganidan ko'ra MPTP guruhlari (RaI = 0.94) o'rtasida katta mashqlar effektini aniqladi.
Munozara
Bu ishda yuqori zichlikdagi treadmill mashqlari [18FPTP bilan davolash qilingan sichqon striatumida BP (DA-D2R mavjudligi) fallypride. Aksincha, MPTP bilan mashqlar sichqonlari bilan solishtirganda MPTP ortiqcha mashqlari orasida umumiy striatal dopamin darajasida sezilarli o'zgarishlar bo'lmadi. [18F] fallypride yuqori aniqlikdagi DA-D2 / D3R antagonistidir, uning BP ning Vivo jonli mavjud retseptorlari o'lchami (Bmax) / ulanish afiniti (Kd). DA-D2Rs dorsal striatum ichida dominant dopamin retseptorlari subtibi ekanligi sababli [18F] fallypride BP DA-D2R sonining ko'payishini anglatadi va Western immunoblotting yordamida protein ekspresyonidagi o'sish bilan va in situ hibridizatsiya histokimyosidan foydalanib, striatal DA-D2R mRNA transkript ifodasi o'sishini ko'rsatgan avvalgi ishlanishlar bilan qo'llab-quvvatlanadi.5 BP oshishining bu sharhi, bundan tashqari, [18F] dopaminning MPP sichqonlarida yuzaga kelishi ehtimoli yo'q, chunki dopamin darajasi pastligicha qoladi.24 Shunday qilib, aniq ko'rinadigan ulanish afinitesindeki o'zgarishlar (Kd) juda kam va BPni amalga oshirish mumkin emas. MPTP sichqonlarida mashqlar samaradorligini oshiruvchi ta'sir jarohatlangan miyani dopaminerjik nörotransmisyonu ortdi retseptorlari soni bilan optimallashtirishga urinish bo'lishi mumkin, ammo dopamin darajalari tushib qoladi. MPTP sichqonlarining jismoniy mashqlar uchun javob berish darajasining ortishi, zararlangan miyaga qarshi buzilgan miyaning boshdan kechirish imkoniyatini ochib beradi, bu esa striatal devorga zarar etkazmasdan muhim bo'lmasligi mumkin. MPTP sichqonlarida mashqlar bilan dopamin darajasining sezilarli darajada o'zgarmasligi, DA-D2R da kompensatorlik o'zgarishi mashqlar bilan bog'liq vosita ko'rsatkichlari uchun juda muhim ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatadi.
PET ko'rinishini qo'llash orqali biz SHPX lezyonlaridan keyin SH-D2R BP ning sho'rlangan davolangan sichqonlarga nisbatan kamayishini kuzatdik. Bu esa DA-D2R oqsillarini ifodalashda hech qanday o'zgarish kuzatilmagan G'arbning immunoblotlanishidan farqli edi. DA-D2R sirt va hujayra ichidagi kompartmanlar orasidagi dinamik muvozanatda mavjud bo'lib, ularning ikkovi PET radioligalariga ulanish uchun umuman mavjud emas. Dopaminni yo'qotish holatida kompensator mexanizmlari DA-D2R uchun hujayra ichidagi havuzda o'zgarishga olib kelishi mumkin,18F] g'arbiy immunoblotlanishda aniqlanish uchun hali fellprit po'sti mavjud.
Bizning topilmalarimizdan farqli o'laroq, DA-D2Rda kompensatorlik ko'payishi PD bilan og'rigan va irsiy bo'lmagan primatlarda, yoki 6-OHDA da MPTP kiritilgandan keyin bildirilgan.25 Literaturnada DA-D2Rsning yo'qolishi, dopaminerjik neyronlarning degeneratsiyasi tufayli bildirilgan bo'lsa-da, DA-D2Rsning ortishi qolgan dopaminerjinal terminallarda oshib boruvchi ifodadan kelib chiqadi va / yoki striatopallidal neyronlar yoki kolinerjik internoreonlardagi sintezni oshiradi. BUTR tadqiqotlari va adabiyotlarimiz o'rtasidagi bu farqlar tadqiqotlar orasidagi ziddiyatning farqiga bog'liq bo'lishi mumkin.11 Ayniqsa, MPTP bilan indikatsiyalangan hujayra haloki natijasida ko'p sonli presinaptik DA-D2Rlarning yo'qolishi faqatgina zarar ko'rgan postsinaptik kompensatsion o'zgarishlar o'zgarishi uchun etarli bo'lishi mumkin. Shu bilan bir qatorda, DA-D2R BP ning o'sishini kuzatish qobiliyati va MPTP (bajarilmaydigan) sichqonchalardagi ifoda darajalari o'rganish oxirida dopamin darajasining oddiy tiklanishiga bog'liq bo'lishi mumkin (82 kunida 10 kunida dopamin tushishi 68 kunlik postnezdda% kamayishi). Biroq, bu MPTP va ortiqcha mashqlar sichqonlari kabi past bo'ladi, bu esa dopaminning kichik miqdorda tiklanishini ko'rsatdi (MPTPdan mashqlar sichqonlaridan sezilarli darajada farq qilmaydi) DA-D42R BP ortishi kuzatildi.
DA-D1Rs va D2Rslarning ko'pchiligi xolinergik internoreonlar va korteks (yoki talamus) va asosan nigra pars kompaktalaridan kelib chiqqan glutamatergic va dopaminergik neyronlarning terminallari bilan ifodalangan qo'shimcha retseptorlari bilan MSNning dendritik uzuklari bilan ifodalanadi.26 Dopaminning asosiy vazifasi - MSNda kortikostriatal yoki talamostriatal glutamaterjik nörotransmissionni modulyatsiyalash. Glyutamatergik nörotransmission DA-D1Rs orqali kuchayadi va DA-D2Rs orqali kamayadi.27-29 Dopaminning yo'qotilishi sharoitida, bilvosita yo'lning MSN-larini o'z ichiga olgan DA-D2Rda tanani va sinaptik ulanishlar yo'qoladi.30 Glyutamatergik kortikostriatal nörotransmisyon tufayli, bu yo'qotishlarni MSN'lerdeki yuqori hassasiyetle bilan birga bo'ladi.31-33 PDning hayvonot modellarida ushbu glutamatergik haydovchining o'sish darajasi parkinona o'xshash vosita harakati bilan bog'liq.34 Dopamin yoki uning agonistlarini qo'llash orqali ushbu hipereksoroz holatning kuchayishi parkinsoniyalik vosita tanqisligining tiklanishiga olib keladi.35,36 Ushbu ma'ruza va bizning topilmalarimiz asosida, biz yuqori intensivlik mashqlarining foydalari bilvosita yo'lda (lekin DA-D2R to'g'ridan-to'g'ri yo'lida) DA-D1R ekspresatsiyasini oshirib, dvigatel funktsiyasini yaxshilash orqali dopaminerjik signalizatsiyani kuchaytirishdir glutamatergik ta'sirlanishning oldini olish.
Tadqiqotimizning dastlabki xulosasi shoshilinch yugurish usuli shaklidagi mashqlar shikastlangan miyada eng aniq bo'lgan jarayon bo'lgan striatal DA-D2Rsning oshishi orqali neyroplastastikaga yordam beradi. Bizning topilmalarimizga asosan, noninvaziv PET-tomografiya yondoshuvi [18F] fallypride intensiv jismoniy mashqlar mashqlari PD bilan shaxslar DA-D2Rdagi o'zgarishlarga olib keladimi-yo'qligini tekshirish uchun ishlatilishi mumkin. Bizning ishda dopamin nobud bo'lishining hayvon modellarida preklinik tadqiqotlarning ahamiyati va PD bilan shaxslardagi ko'rish va mashqlar bajarish bo'yicha tushunchalarni tushunish uchun ikkala mantiqiy va tushunarli fikrni taqdim qilishning ahamiyati ta'kidlanadi.
rahmat
Ushbu ish USC CTSI Full Pilot Grant Dasturi granti va Parkinson kasalliklari fondi, Parkinson (Los-Anjeles) jamoasidan, Parkinson Alliance, Whittier Parkinson kasalliklari ta'lim guruhi, NINDS RO1 NS44327-1, NIA ( AG 21937) va AQSh armiyasi NETRP W81XWH-04-1-0444. MGV USC Neuroscience Graduate Dastur Merit Fellowship dasturini qabul qiladi. Sichqoncha MRI bilan yordam berish uchun Shaban tadqiqot institutida Kichik hayvonlarni tadqiq qilish tadqiqot markazining mikro-PET ko'rsatish bilan yordam berish uchun USC Small Animal Imaging Core-dan Ryan Park va doktor Piter Conti hamda Ryan Park va doktor Piter Conti uchun minnatdorchilik bildiramiz. Yo'l harakati mashqlari uchun Yi-Xsuan (Lilian) Laiga va Avery Abernatiga HPLC tahlillari bo'yicha tajribasi uchun minnatdorchilik bildiramiz. Jorj va Maryam Boone, Walter va Susan Doniger hamda Roberto Gonsalesga saxovatli yordami uchun USC Parkinson Kasallik Tadqiqot Guruhining do'stlariga minnatdorchilik bildiramiz.
Izohlar
Mumkin potentsial to'qnashuvlar: Hech narsa hisobot qilmaydi.
Izohda qo'shilgan izoh: Ushbu maqola 19-da oktyabr 2010-da chop etildi. Keyinchalik xato aniqlandi. Ushbu ogohlantirish onlayn va bosma nashrlarda ham, har ikkisi ham tuzatilganligini bildiradi.
Moliyaviy tushuntirishlar: USC Neuroscience Oliy Litsenziya dasturi Merit Fellowship (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ va GP), USC CTSI Full Pilot Grant dasturi (QL, AN, MJ, GP).
Mualliflik roli: Barcha mualliflar ushbu qo'lyozma yaratish uchun juda muhim ahamiyatga ega edi. Tadqiqot loyihasi kontseptsiyasi: GP, BF, MJ, RL, JW. Loyiha bajarilishi: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Ma'lumotlarni to'plash, qayta ishlash, statistik tahlil: MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Maqola tayyorlash: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.
Manbalar
36. Kalabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Dopamin va gluta o'rtasidagi sinaptik plastisitik va fiziologik o'zaro ta'sirlar
;