DeltaFosB trong The Nucleus Accumbens rất quan trọng để tăng cường hiệu ứng của phần thưởng tình dục. (2010)

NHẬN XÉT: Delta FosB là chất đánh dấu cho tất cả các chứng nghiện, cả hành vi và hóa chất. Khi phân tử này tăng lên trong mạch khen thưởng, các hành vi gây nghiện cũng tăng theo. Đó là một trong những phân tử liên quan đến những thay đổi tế bào thần kinh. Thí nghiệm này cho thấy nó tăng lên theo kinh nghiệm tình dục, tương tự như nó xảy ra với nghiện ma túy. Trong thử nghiệm, họ đã sử dụng kỹ thuật di truyền để tăng mức độ của nó vượt quá mức "bình thường". Điều này dẫn đến tăng cường tạo điều kiện cho hoạt động tình dục. Chúng tôi nghĩ rằng điều này xảy ra với chứng nghiện khiêu dâm.

NGHIÊN CỨU ĐẦY ĐỦ

Bình cầu KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

Gen hành vi não. 2010 tháng 10; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Tháng 8 16.

Khoa Giải phẫu và Sinh học Tế bào, Trường Y và Nha khoa Schulich, Đại học Western Ontario, London, Ontario, Canada.

TÓM TẮT

Hành vi tình dục ở chuột đực là bổ ích và củng cố. Tuy nhiên, rất ít thông tin về các cơ chế tế bào và phân tử cụ thể làm trung gian cho phần thưởng tình dục hoặc tác dụng củng cố của phần thưởng đối với biểu hiện tiếp theo của hành vi tình dục. Nghiên cứu này kiểm tra giả thuyết rằng ΔFosB, dạng cắt ngắn được biểu hiện ổn định của FosB, đóng một vai trò quan trọng trong việc củng cố hành vi tình dục và tạo điều kiện thuận lợi cho động lực và hiệu suất tình dục.

Kinh nghiệm tình dục đã được chứng minh là gây ra sự tích lũy ΔFosB ở một số vùng não limbic bao gồm nhân accumbens (NAc), vỏ não trước trán trung gian, vùng não bụng và caudate putamen nhưng không phải là hạt nhân tiền sản trung gian.

Tiếp theo, cảm ứng của c-Fos, một mục tiêu hạ nguồn (bị kìm nén) của ΔFosB, được đo ở những động vật ngây thơ và có kinh nghiệm tình dục. Số lượng tế bào miễn dịch c-Fos gây ra giao phối đã giảm đáng kể ở động vật có kinh nghiệm tình dục so với kiểm soát ngây thơ tình dục.

Cuối cùng, nồng độ ΔFosB và hoạt động của nó trong NAc đã bị thao túng bằng cách sử dụng chuyển gen qua trung gian virus để nghiên cứu vai trò tiềm năng của nó trong việc làm trung gian trải nghiệm tình dục và tạo điều kiện thuận lợi cho hoạt động tình dục. Động vật có biểu hiện quá mức ΔFosB thể hiện sự thuận lợi nâng cao hiệu suất tình dục với trải nghiệm tình dục liên quan đến các biện pháp kiểm soát. Ngược lại, biểu hiện của ΔJunD, một đối tác liên kết tiêu cực chi phối của ΔFosB, làm giảm sự thuận lợi do kinh nghiệm tình dục gây ra và hiệu quả duy trì lâu dài so với protein huỳnh quang màu xanh lá cây và các nhóm biểu hiện quá mức groupsFosB.

Cùng với nhau, những phát hiện này hỗ trợ một vai trò quan trọng đối với biểu hiện ΔFosB trong NAc đối với các tác động củng cố của hành vi tình dục và tạo thuận lợi cho trải nghiệm tình dục do hoạt động tình dục.

GIỚI THIỆU

Hành vi tình dục rất bổ ích và củng cố cho loài gặm nhấm đực (Làm mát và cộng sự. XUẤT KHẨU; Pfaus et al. 2001). Hơn nữa, kinh nghiệm tình dục làm thay đổi hành vi và phần thưởng tình dục tiếp theo (Tenk et al. 2009). Với kinh nghiệm giao phối lặp đi lặp lại, hành vi tình dục được tạo điều kiện hoặc Củng cố, được chứng minh bằng độ trễ giảm để bắt đầu giao phối và tạo điều kiện cho hoạt động tình dục (Balfour et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Tuy nhiên, các cơ chế tế bào và phân tử cơ bản của phần thưởng và củng cố tình dục chưa được hiểu rõ. Hành vi tình dục và tín hiệu có điều kiện dự đoán giao phối đã được chứng minh là gây ra biểu hiện thoáng qua của c-fos gen ngay lập tức trong hệ thống mesolimbic của chuột đực (Balfour et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Hơn nữa, gần đây đã chứng minh rằng kinh nghiệm tình dục gây ra chứng co thắt thần kinh kéo dài trong hệ thống mesolimbic chuột đực (Frohmader et al. 2009; Bình et al. 2010). Ngoài ra, ở chuột đực, trải nghiệm tình dục đã được chứng minh là gây ra ΔFosB, a Thành viên gia đình Fos, trong hạt nhân accumbens (NAc) (Wallace et al. 2008). FosB, một biến thể mối nối cắt ngắn của FosB, là một thành viên duy nhất của gia đình Fos do tính ổn định cao hơn của nó (Carle et al. 2007; Ulery-Reynold et al. 2008; Ulery et al. 2006) và đóng một vai trò trong việc tăng cường động lực và phần thưởng cho các loại thuốc lạm dụng và nghiện trung gian thần kinh dẻo dài hạn (Nestler et al. 2001). FosB tạo thành phức hợp nhân tố phiên mã không đồng nhất (protein hoạt hóa-1 (AP-1)) với protein Jun, tốt nhất là JunD (tốt nhất là JunD (Chen et al. 1995; Hiroi et al. 1998). Thông qua biểu hiện quá mức của ΔFosB, chủ yếu giới hạn ở nhóm sử dụng chuột biến đổi gen, một kiểu hình hành vi giống như nghiện ma túy được tạo ra mặc dù không có tiếp xúc với thuốc trước đó (McClung et al. 2004). Kiểu hình hành vi này bao gồm phản ứng vận động nhạy cảm với cocaine (Kelz et al. 1999), tăng sự ưa thích đối với cocaine (Kelz et al. 1999) và morphin (Zachariou et al. 2006) và tăng cường tự quản cocaine (Colby et al. 2003).

Tương tự như phần thưởng ma túy, FosB được điều chỉnh bởi các hành vi khen thưởng tự nhiên và làm trung gian cho sự thể hiện của các hành vi này. Biểu hiện quá mức của ΔFosB trong NAc sử dụng mô hình gặm nhấm làm tăng bánh xe tự nguyện (Werme et al. 2002), công cụ đáp ứng cho thực phẩm (Olausson et al. 2006), lượng sucrose (Wallace et al. 2008), và tạo điều kiện cho nam (Wallace et al. 2008) và nữ (Bradley et al. 2005) hành vi tình dục. Do đó, ΔFosB có thể tham gia vào việc làm trung gian tác động của những trải nghiệm bổ ích tự nhiên. TNghiên cứu hiện tại mở rộng các nghiên cứu trước đây bằng cách điều tra cụ thể vai trò của ΔFosB trong NAc trong kết quả lâu dài của trải nghiệm tình dục đối với hành vi giao phối tiếp theo và kích hoạt thần kinh trong hệ thống mesolimbic.

  • Đầu tiên, nó được thành lập mà các vùng não liên quan đến mạch thưởng và hành vi tình dục thể hiện trải nghiệm tình dục FosB.
  • Tiếp theo, ảnh hưởng của ΔFosB do trải nghiệm tình dục gây ra đối với biểu hiện giao phối của c-Fos, mục tiêu hạ nguồn bị kìm nén bởi ΔFosB (Cho thuê et al. 2008), đã được điều tra.
  • Cuối cùng, hiệu quả của việc điều khiển hoạt động ΔFosB trong NAc (biểu hiện quá mức gen và biểu hiện của một đối tác liên kết tiêu cực chi phối) đối với hành vi tình dục và tạo thuận lợi cho việc thúc đẩy và thực hiện động lực tình dục được xác định bằng cách sử dụng công nghệ truyền vector.
Go to:

PHƯƠNG PHÁP

Động vật

Chuột đực Sprague Dawley trưởng thành (200 triệt 225 gram) được lấy từ Phòng thí nghiệm Charles River (Senneville, QC, Canada). Động vật được nhốt trong lồng Plexiglas với một ống hầm trong các cặp cùng giới trong suốt các thí nghiệm. Phòng thuộc địa được điều chỉnh nhiệt độ và duy trì theo chu kỳ tối ánh sáng 12 / 12 với thức ăn và nước uống quảng cáo tự do ngoại trừ trong quá trình kiểm tra hành vi. Con cái kích thích (210 trong 220 gram) cho các phiên giao phối đã nhận được cấy ghép dưới da có chứa 5% estradiol benzoate và 95% cholesterol sau phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng hai bên dưới gây mê sâu (0.35g ketamine / 0.052g Xylazine). Khả năng tiếp thu tình dục được gây ra bằng cách sử dụng 500 progesterone trong 0.1 mL dầu mè khoảng 4 giờ trước khi thử nghiệm. Tất cả các thủ tục đã được phê duyệt bởi Ủy ban Chăm sóc và Sử dụng Động vật của Đại học Western Ontario và tuân thủ các hướng dẫn CCAC liên quan đến động vật có xương sống trong nghiên cứu.

Hành vi tình dục

Các phiên giao phối xảy ra trong giai đoạn tối sớm (giữa 2 tầm 6 vài giờ sau khi bắt đầu thời kỳ đen tối) dưới ánh sáng đỏ mờ. Trước khi bắt đầu thí nghiệm, động vật được chia ngẫu nhiên thành các nhóm. Trong các phiên giao phối, chuột đực được phép giao hợp với xuất tinh hoặc giờ 1, và các thông số cho hành vi tình dục đã được ghi lại bao gồm: độ trễ gắn kết (ML; thời gian từ khi giới thiệu con cái cho đến lần gắn kết đầu tiên), độ trễ giới thiệu (IL; con cái cho đến lần đầu tiên thâm nhập âm đạo), độ trễ xuất tinh (EL; thời gian từ lần xâm nhập đầu tiên đến khi xuất tinh), khoảng thời gian xuất tinh sau (PEI; thời gian từ lần xuất tinh đến lần xâm nhập đầu tiên), số lần gắn kết (M; thâm nhập), số lần thâm nhập (IM; gắn kết bao gồm thâm nhập âm đạo) và hiệu quả điều trị (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). Số lượng thú cưỡi và giới thiệu không được đưa vào phân tích cho động vật không hiển thị xuất tinh. Độ trễ gắn kết và giới hạn là các thông số biểu thị cho động lực tình dục, trong khi độ trễ xuất tinh, số lần gắn kết và hiệu quả giao hợp phản ánh hiệu suất tình dục (Thân tàu).

Thí nghiệm 1: Biểu hiện của ΔFosB

Chuột đực ngây thơ tình dục được phép giao phối trong lồng thử nghiệm sạch sẽ (60 × 45 × 50 cm) cho 5 liên tiếp, các phiên giao phối hàng ngày hoặc vẫn còn ngây thơ trong tình dục. Bảng bổ trợ 1 phác thảo mô hình hành vi cho các nhóm thử nghiệm: không ngây thơ (NNS; n = 5), quan hệ tình dục ngây thơ (NS; n = 5), không có quan hệ tình dục (ENS; n = 5) và có kinh nghiệm về tình dục (ES; n = 4). Các động vật NS và ES đã hy sinh hàng giờ 1 sau khi xuất tinh vào ngày cuối cùng của giao phối để điều tra biểu hiện c-Fos giao phối. Các động vật NNS đã bị hy sinh đồng thời với các động vật ENS 24 vài giờ sau phiên giao phối cuối cùng để kiểm tra osFosB gây ra trải nghiệm tình dục. Các nhóm có kinh nghiệm tình dục đã được kết hợp cho hành vi tình dục trước khi thử nghiệm tiếp theo. Không có sự khác biệt đáng kể nào được phát hiện giữa các nhóm đối với bất kỳ biện pháp hành vi nào trong phiên giao phối thích hợp và tạo thuận lợi cho trải nghiệm tình dục do hành vi tình dục được hiển thị bởi cả hai nhóm có kinh nghiệm (Bảng bổ trợ 2). Kiểm soát bao gồm những con đực ngây thơ tình dục được xử lý đồng thời với động vật giao phối đảm bảo tiếp xúc với mùi của phụ nữ và phát âm mà không cần tiếp xúc trực tiếp với phụ nữ.

Để hiến tế, động vật đã được gây mê sâu bằng cách sử dụng natri pentobarbital (270mg / kg; ip) và được tưới máu nội bộ bằng 50 mL dung dịch muối 0.9%, tiếp theo là 500 mL paraformaldehyd trong đệm phosphate (PB). Não được loại bỏ và cố định sau cho 4 h ở nhiệt độ phòng trong cùng một vật cố định, sau đó được ngâm trong 0.1% sucrose và 1% natri azide trong 20 M PB và được lưu trữ ở 0.01 ° C. Các phần vành (0.1 từ) được cắt bằng microtome đóng băng (H4R, Micron, Đức), được thu thập trong bốn loạt song song trong dung dịch cryoprotectant (35% sucrose và 400% ethylene glycol trong 30 M PB) và được lưu trữ ở XX Các phần nổi tự do được rửa rộng rãi bằng dung dịch muối đệm phosphate phosphate (PBS; pH 30 phe 0.1) giữa các lần ủ. Các phần được tiếp xúc với 20% H2O2 cho 10 tối thiểu ở nhiệt độ phòng để phá hủy peroxidase nội sinh, sau đó bị chặn trong dung dịch ủ PBS +, đó là PBS chứa 0.1% albumin huyết thanh bò (mục danh mục 005-000-121; -0.4 (mục danh mục BP100-151; Sigma-Aldrich) cho 500 h. Các phần sau đó được ủ qua đêm ở 1 ° C trong một kháng thể đa dòng của thỏ-FosB (4: 1K; sc-5 Công nghệ sinh học Santa Cruz, Santa Cruz, CA, Hoa Kỳ). Kháng thể pan-FosB đã được nâng lên chống lại một vùng bên trong được chia sẻ bởi FosB và ΔFosB. Các tế bào ΔFosB-IR đặc biệt FosB dương tính vì tại thời điểm sau kích thích (giờ 48), tất cả các FosB do kích thích có thể phát hiện được đều bị suy giảm (Perrotti et al. 2004; Perrotti et al. 2008). Ngoài ra, trong thí nghiệm này, động vật giao phối vào ngày cuối cùng (NS, ES) đã bị hy sinh 1 h sau khi giao phối, do đó trước biểu hiện FosB. Phân tích Western blot đã xác nhận việc phát hiện FosB ở mức xấp xỉ 37 kD. Sau khi ủ kháng thể sơ cấp, các phần được ủ cho 1 h trong IgG dê chống chuột kết hợp biotin (1: 500 trong PBS +; Vector Laboratory Laboratory, Burlingame, CA, USA) và sau đó là 1 h ; 1: 1K trong PBS; Vector Laboratory Laboratory, Burlingame, CA, USA). Sau phần ủ này được xử lý theo một trong các cách sau:

KHAI THÁC. Ghi nhãn đơn peroxidase

Các phần của động vật NNS và ENS đã được sử dụng để phân tích não về tích lũy ΔFosB do trải nghiệm tình dục. Sau khi ủ ABC, phức hợp peroxidase đã được hình dung sau khi xử lý trong vài phút 10 thành dung dịch chromogen chứa 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) được tăng cường bằng 0.02% niken hydro peroxide (0.1%). Các phần được rửa kỹ trong 0.015 M PB để chấm dứt phản ứng và gắn vào Superfrost được mã hóa cộng với các phiến kính (Fisher, Pittsburgh, PA, Hoa Kỳ) bằng 0.1% gelatin trong ddH2KHAI THÁC. Sau khi mất nước, tất cả các slide được trượt bằng DPX (dibutyl phthalate xylene).

KHAI THÁC. Miễn dịch huỳnh quang kép

Các phần của cả bốn nhóm thử nghiệm chứa NAc và mPFC đã được sử dụng để phân tích FosB và c-Fos. Sau khi ủ ABC, các phần được ủ cho 10 min với tyramide biotpinated (BT; 1: 250 trong PBS + 0.003% H2O2 Bộ khuếch đại tín hiệu Tyramid, NEN Life Science, Boston, MA) và cho 30 min với strepavidin liên hợp Alexa 488 (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratory Laboratory, West Grove, PA). Các phần sau đó được ủ qua đêm với một kháng thể đa dòng của thỏ, đặc biệt nhận ra c-Fos (1: 150; sc-52; Công nghệ sinh học Santa Cruz, Santa Cruz, CA), sau đó được ủ bằng kháng thể siêu nhỏ với thuốc kháng chuột Cy30 (3: 1; Phòng thí nghiệm nghiên cứu miễn dịch Jackson, West Grove, PA, Hoa Kỳ). Sau khi nhuộm, các phần được rửa kỹ trong 200 M PB, được gắn vào các phiến kính được mã hóa bằng 0.1% gelatin trong ddH20 và nắp bị trượt với môi trường gắn nước (Gelvatol) có chứa chất chống phai 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Kiểm soát miễn dịch hóa học bao gồm thiếu sót một hoặc cả hai kháng thể chính, dẫn đến không có nhãn trong bước sóng thích hợp.

Phân tích dữ liệu

Phân tích não của ΔFosB

Hai nhà thí nghiệm mù điều trị đã thực hiện quét toàn bộ não trên các slide được mã hóa. Các tế bào ΔFosB-immunoreactive (-IR) trong não được phân tích bán định lượng bằng cách sử dụng thang đo để biểu thị số lượng tế bào FosB dương tính như được nêu trong Bảng 1. Ngoài ra, dựa trên các phát hiện bán định lượng, số lượng tế bào ΔFosB-IR được tính bằng cách sử dụng các khu vực phân tích tiêu chuẩn trong các khu vực não liên quan đến phần thưởng và hành vi tình dục bằng ống vẽ camera lucida gắn với kính hiển vi Leica DMRD (Leica microsystems GmbH, Wetzlar , Đức): NAc (lõi (C) và vỏ (S); 400 × 600 Cáchm) được phân tích ở ba cấp độ rostral-caudal (Balfour et al. 2004); vùng bụng của vùng bụng (VTA; 1000 × 800 Cáchm) được phân tích ở ba cấp độ rostral-caudal (Balfour et al. 2004) và đuôi VTA (Perrotti et al. 2005); vỏ não trước trán (vùng trước xương sống (ACA); vỏ não trước (PL); vỏ não vô cực (IL); 600 × 800 đấmm mỗi); caudate putamen (CP; 800 × 800 Cáchm); và hạt nhân tiền sản trung gian (MPN; 400 × 600 từ)Số liệu bổ sung 1ọt 3). Hai phần được tính cho mỗi tiểu vùng và tính trung bình cho mỗi con vật để tính trung bình của nhóm. Trung bình nhóm ngây thơ và có kinh nghiệm về tình dục của các tế bào ΔFosB-IR được so sánh cho từng tiểu vùng bằng cách sử dụng các xét nghiệm t không ghép đôi.

Bảng 1    

Tóm tắt biểu hiện ΔFosB ở động vật ngây thơ và có kinh nghiệm tình dục
Phân tích FosB và c-Fos

Hình ảnh được chụp bằng camera CCD được làm mát (Microfire, Optronics) gắn với kính hiển vi Leica (DM5000B, Leica microsystems; Wetzlar, Đức) và phần mềm Neurolucida (MicroBrightfield Inc) với các cài đặt camera cố định cho mọi đối tượng (sử dụng mục tiêu 10x). Số lượng tế bào biểu thị c-Fos-IR hoặc ΔFosB-IR trong các khu vực phân tích tiêu chuẩn trong lõi và vỏ NAc (400 × 600 mỗi lần; Hình bổ sung 1) và ACA của mPFC (600 × 800 Cáchm; Hình bổ sung 3) được đếm thủ công bởi một người quan sát bị mù trong các nhóm thử nghiệm, trong các phần 2 trên mỗi động vật bằng phần mềm Neurolucida (MBF Bioscience, Williston, VT) và tính trung bình cho mỗi động vật. Trung bình nhóm của các tế bào c-Fos hoặc ΔFosB được so sánh bằng cách sử dụng ANOVA hai chiều (Các yếu tố: kinh nghiệm tình dục và hoạt động tình dục) và Fisher LSD để so sánh sau hoc ở mức độ quan trọng của 0.05.

Thí nghiệm 2: Thao tác biểu thức ΔFosB

Virut chuyển gen qua trung gian

Chuột đực Sprague Dawley ngây thơ tình dục được chia ngẫu nhiên thành các nhóm trước khi phẫu thuật stereotaxic. Tất cả các động vật đều nhận được các vi lệnh song phương của các vec tơ virus tái tổ hợp adeno (rAAV) mã hóa GFP (control; n = 12), FosB (n = 11) hoặc một đối tác liên kết âm tính chi phối của ΔFosB vào NAc. JunD giảm transFosB phiên mã qua trung gian bằng cách dị hóa cạnh tranh với ΔFosB trước khi liên kết vùng AP-9 trong các chất thúc đẩy gen (Winstanley et al. 2007). Hiệu chỉnh virus được xác định bởi qPCR và được đánh giá trong cơ thể trước khi bắt đầu nghiên cứu. Tiêu chuẩn là 1ọt 2 × 1011 hạt truyền nhiễm trên mỗi ml. Các vec tơ rAAV đã được tiêm vào một khối lượng 1.5 TừL / bên trong 7 phút (tọa độ: AP + 1.5, ML +/− 1.2 từ Bregma; DV −7.6 từ bề mặt hộp sọ theo Paxinos và Watson, 1998) bằng ống tiêm Hamilton ; Bộ máy Harvard, Holliston, MA, Hoa Kỳ). Các vectơ không tạo ra độc tính lớn hơn truyền đơn độc (Winstanley và cộng sự, 2007; để biết chi tiết về việc chuẩn bị AAV, xem Hommel và cộng sự, 2003). Các thí nghiệm hành vi đã bắt đầu 3 tuần sau khi tiêm véc tơ cho phép nhiễm virus tối ưu và ổn định (Wallace et al. 2008). Biểu hiện gen chuyển ở các loài chuột ở đỉnh điểm tại 10 ngày và vẫn còn tăng trong ít nhất là 6 tháng (Winstanley et al. 2007). Vào cuối thí nghiệm, các động vật được tưới máu và các phần NAc được xử lý miễn dịch đối với GFP (1: 20K; kháng thể chống GFP của thỏ; Probes phân tử) sử dụng phản ứng ABC-peroxidase-DAB (như đã mô tả ở trên) xác minh các trang web tiêm bằng GFP làm điểm đánh dấu (Hình bổ sung 4). Các vectơ ΔFosB và ΔJunD cũng chứa một phân đoạn biểu thị GFP được phân tách bằng một vị trí nhập ribosome bên trong, cho phép xác minh vị trí tiêm bằng hình ảnh GFP ở tất cả các động vật. Chỉ những động vật có vị trí tiêm và lây lan virus bị hạn chế NAc mới được đưa vào phân tích thống kê. Sự lây lan của virus nói chung chỉ giới hạn ở một phần của NAc và không lan truyền khắp nơi trong nhân. Hơn nữa, sự lây lan của virus dường như bị hạn chế ở cả vỏ hoặc lõi. Tuy nhiên, sự thay đổi của các vị trí tiêm và lây lan trong NAc không ảnh hưởng đến hành vi. Cuối cùng, tiêm GFP không ảnh hưởng đến hành vi tình dục hoặc tạo thuận lợi cho hành vi tình dục do kinh nghiệm so với động vật không phẫu thuật từ các nghiên cứu trước đó (Balfour et al. 2004).

Hành vi tình dục

Ba tuần sau khi truyền vec tơ virus, động vật giao phối với một lần xuất tinh (hoặc trong giờ 1) cho 4 liên tiếp, các phiên giao phối hàng ngày để có kinh nghiệm tình dục (phiên trải nghiệm) và sau đó đã được thử nghiệm để thể hiện kinh nghiệm lâu dài về việc tạo điều kiện cho hành vi tình dục 1 và 2 tuần (phiên kiểm tra 1 và 2) sau phiên trải nghiệm cuối cùng. Các thông số hành vi tình dục đã được ghi lại trong tất cả các phiên giao phối như được mô tả ở trên. Sự khác biệt thống kê cho tất cả các tham số trong mỗi phiên giao phối được so sánh trong và giữa các nhóm sử dụng các biện pháp lặp lại hai chiều ANOVAs (Các yếu tố: phiên điều trị và giao phối) hoặc ANOVAs một chiều (độ trễ xuất tinh, số lần gắn kết và giới thiệu; phiên) tiếp theo là các bài kiểm tra của Fisher LSD hoặc Newman-Keuls để so sánh sau hoc ở mức độ quan trọng của 0.05. Cụ thể, các tác động thuận lợi của trải nghiệm tình dục đối với các tham số giao phối được so sánh giữa phiên trải nghiệm 1 (ngây thơ) và các phiên trải nghiệm 2, 3 hoặc 4, cũng như giữa các nhóm thử nghiệm trong mỗi phiên trải nghiệm. Ngoài ra, để phân tích ảnh hưởng của điều trị (vectơ) đến việc tạo thuận lợi lâu dài cho hành vi tình dục, các thông số giao phối được so sánh giữa phiên kinh nghiệm 4 và phiên thử nghiệm 1 và 2 trong mỗi nhóm điều trị và so sánh giữa các nhóm thử nghiệm trong mỗi phiên thử nghiệm.

Go to:

KẾT QUẢ

Kinh nghiệm tình dục gây ra sự tích lũy ΔFosB

Ban đầu, một cuộc điều tra bán định lượng về tích lũy ΔFosB trên toàn bộ não ở những người đàn ông có kinh nghiệm tình dục so với các biện pháp kiểm soát tình dục ngây thơ đã được tiến hành. Một bản tóm tắt các phát hiện tổng thể được cung cấp trong Bảng 1. Phân tích ΔFosB-IR được tiếp tục bằng cách xác định số lượng tế bào ΔFosB-IR trong một số vùng não liên quan đến limbic sử dụng các khu vực phân tích tiêu chuẩn. Hình 1 cho thấy hình ảnh đại diện của DAB-Ni nhuộm NAc của động vật ngây thơ và có kinh nghiệm tình dục. Quy định tăng ΔFosB đáng kể đã được tìm thấy trong các tiểu vùng mPFC (Hình 2A), Lõi và vỏ NAc (2B), caudate putamen (2B) và VTA (2C). Trong NAc, sự khác biệt đáng kể đã tồn tại ở tất cả các cấp độ phân cấp trong lõi và vỏ NAc, và dữ liệu được hiển thị trong Hình 2 là trung bình trên tất cả các cấp độ rostro-caudal. Ngược lại, không có sự gia tăng đáng kể về ΔFosB-IR trong hạt nhân tiền sản trung gian vùng dưới đồi (NNS: Average 1.8 +/− 0.26; ENS: Average 6.0 +/− 1.86).

Hình 1    

 

Hình ảnh đại diện cho thấy các tế bào ΔFosB-IR (màu đen) trong NAc của những người không có giới tính (A) và không có nhóm quan hệ tình dục (B). aco: anterior commissure Scale bar chỉ ra 100.
Hình 2     

Số lượng tế bào ΔFosB-IR trong: A. infralimbic (IL), prelimbic (PL) và vỏ não trước (ACA) của vỏ não trước trán trung gian; B. Nucleus accumbens lõi và vỏ, và caudate putamen (CP); C. Rostral, giữa, đuôi và đuôi ...

Kinh nghiệm tình dục làm suy giảm c-Fos giao phối

Hiệu quả của trải nghiệm tình dục đối với nồng độ ΔFosB trong NAc đã được xác nhận bằng cách sử dụng các kỹ thuật nhuộm huỳnh quang. Ngoài ra, ảnh hưởng của trải nghiệm tình dục lên biểu hiện của c-Fos đã được phân tích. Hình 3 thể hiện hình ảnh đại diện của các tế bào ΔFosB- (màu xanh lá cây) và c-Fos (màu đỏ) trong tất cả các nhóm thử nghiệm (A, NNS; B, NS; C, ENS; D, ES). Trải nghiệm tình dục tăng đáng kể biểu hiện ΔFosB trong lõi NAc (Hình 4A: F1,15 = 12.0; p = 0.003) và vỏ (Hình 4C: F1,15 = 9.3; p = 0.008). Ngược lại, giao phối 1 giờ trước khi tưới máu, không có ảnh hưởng đến biểu hiện ΔFosB (Hình 4A, C) và không có tương tác giữa trải nghiệm tình dục và giao phối ngay trước khi tưới máu được phát hiện. Có một hiệu ứng tổng thể của việc giao phối trước khi tưới máu lên biểu hiện c-Fos trong cả lõi NAc (Hình 4B: F1,15 = 27.4; p <0.001) và shell (Hình 4D: F1,15 = 39.4; p <0.001). Hơn nữa, tác động tổng thể của trải nghiệm tình dục đã được phát hiện trong lõi NAc (Hình 4B: F1,15 = 6.1; p = 0.026) và vỏ (Hình 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) và sự tương tác giữa trải nghiệm tình dục và giao phối trước khi tưới máu đã được phát hiện trong lõi NAc (F1,15 = 6.5; p = 0.022), với xu hướng trong vỏ (F1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). Các phân tích sau đại học đã chứng minh biểu hiện c-Fos giao phối trong lõi và vỏ của con đực ngây thơ tình dục (Hình 4B, D). Tuy nhiên, ở nam giới có kinh nghiệm tình dục, c-Fos không tăng đáng kể trong lõi NAc (Hình 4B) và suy giảm đáng kể trong vỏ (Hình 4D). Do đó, kinh nghiệm tình dục gây ra sự giảm biểu hiện c-Fos giao phối. Giá trị P cho các so sánh cặp khôn ngoan cụ thể có trong các truyền thuyết hình.

Hình 3     

Hình ảnh đại diện cho thấy ΔFosB (màu xanh lá cây) và c-Fos (màu đỏ) trong NAc cho mỗi nhóm thử nghiệm. Thanh tỷ lệ chỉ ra 100.
Hình 4     

Kinh nghiệm tình dục gây ra ΔFosB và c-Fos giao phối. Số lượng tế bào miễn dịch ΔFosB (Core, A; Shell, C; ACA, E) hoặc c-Fos (Core, B; Shell, D; ACA, F) cho mỗi nhóm: NNS (n = 5), NS (n = 5), ENS (n = 5) hoặc ES (n = 4). Dữ liệu được thể hiện ...

Ảnh hưởng của trải nghiệm tình dục đối với mức độ c-Fos giao phối không bị hạn chế đối với NAc. Một sự suy giảm tương tự biểu hiện c-Fos đã được quan sát thấy trong ACA ở động vật có kinh nghiệm tình dục so với các biện pháp kiểm soát tình dục ngây thơ. Trải nghiệm tình dục có ảnh hưởng đáng kể đến biểu hiện ΔFosB trong ACA (Hình 4E: F1,15 = 154.2; p <0.001). Giao phối trước khi truyền dịch không ảnh hưởng đến biểu hiện ΔFosB (Hình 4C) nhưng tăng đáng kể c-Fos (Hình 4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) trong ACA. Hơn nữa, biểu hiện c-Fos do giao phối gây ra trong ACA đã giảm đáng kể theo kinh nghiệm tình dục (Hình 4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001). Một tương tác hai chiều giữa trải nghiệm tình dục và giao phối trước khi tưới máu đã được phát hiện cho biểu hiện c-Fos (Hình 4F: F1,15 = 15.1; p <0.001). Giá trị P để so sánh theo cặp cụ thể có trong truyền thuyết hình. Cuối cùng, không có sự giảm đáng kể nào về biểu hiện c-Fos do giao phối gây ra ở nhân tiền tử trung gian (NS: Trung bình 63.5 +/− 4.0; ES: Trung bình 41.4 +/− 10.09), một khu vực mà kinh nghiệm giao phối không gây ra đáng kể tăng biểu hiện ΔFosB, cho thấy rằng biểu hiện c-Fos do giao phối gây ra không bị ảnh hưởng ở tất cả các vùng não.

FosB trong NAc làm trung gian củng cố hành vi tình dục

Để khám phá một cơ chế phân tử tiềm năng để củng cố hành vi tình dục như đã được chứng minh bằng sự thuận lợi do trải nghiệm của hành vi tình dục, tác động của việc điều khiển cục bộ mức FosB và hoạt động phiên mã của nó đã được xác định. Trải nghiệm tình dục trong bốn phiên trải nghiệm liên tiếp có ảnh hưởng đáng kể đến độ trễ gắn kết (Hình 5A: F1,23 = 13.8; p = 0.001), độ trễ giới thiệu (Hình 5B: F1,23 = 18.1; p <0.001), và độ trễ xuất tinh (Hình 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). Các động vật kiểm soát GFP đã thể hiện sự thuận lợi theo kinh nghiệm gây ra đối với hành vi tình dục và hiển thị độ trễ thấp hơn đáng kể cho lần gắn kết đầu tiên, sự xâm nhập và xuất tinh đầu tiên trong phiên trải nghiệm 4 so với phiên trải nghiệm 1 (Hình 5ANET C; xem chú thích hình cho giá trị p). Sự thuận tiện do hành vi tình dục gây ra theo kinh nghiệm này cũng được quan sát thấy trong nhóm ΔFosB về độ trễ gắn kết và giới hạn, nhưng không có sự khác biệt đáng kể được phát hiện trong độ trễ xuất tinh (Hình 5ANET C). Ngược lại, động vật unJunD thể hiện sự thuận lợi thấp còi; mặc dù độ trễ cho việc gắn kết, giới thiệu và xuất tinh đã giảm với các phiên giao phối lặp đi lặp lại, không có tham số nào trong số này đạt được ý nghĩa thống kê khi so sánh giữa các phiên trải nghiệm 1 và 4 (Hình 5ANET C). Giữa các so sánh nhóm cho mỗi phiên trải nghiệm cho thấy JunD có độ trễ dài hơn đáng kể để gắn kết, hướng nội và xuất tinh trong các phiên trải nghiệm so với ΔFosB và GFP (Hình 5ANET C). Ngoài ra, cả kinh nghiệm và điều trị tình dục đều có ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả điều trị (Hình 5F: kinh nghiệm tình dục, F1,12 = 22.5; p <0.001; điều trị, F1,12 = 3.3; p = 0.049). Nam giới đã tăng hiệu quả giao hợp trong phiên trải nghiệm 4 so với phiên trải nghiệm 1 (Hình 5F). Ngoài ra, động vật ΔFosB có số lần gắn kết ít hơn đáng kể trước khi xuất tinh trong ngày trải nghiệm 4, so với phiên kinh nghiệm 1 (Hình 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004) và con đực JunD có nhiều lần gắn kết hơn trước khi xuất tinh, do đó làm giảm đáng kể hiệu quả giao hợp, so với hai nhóm còn lại (Hình 5D và F). Do đó, động vật GFP và ΔFosB thể hiện sự thuận lợi do kinh nghiệm gây ra khi bắt đầu hành vi tình dục và hiệu suất tình dục, trong khi động vật ΔJunD thì không.

Hình 5     

Hành vi tình dục của động vật GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) và ΔJunD (n = 9): độ trễ gắn kết (A), độ trễ giới hạn (B), độ trễ xuất tinh (C), số lần gắn kết (D) số lượng giới thiệu (E) và hiệu quả điều phối (F). Dữ liệu được thể hiện ...

Để kiểm tra giả thuyết rằng biểu hiện ΔFosB rất quan trọng đối với biểu hiện dài hạn của việc tạo thuận lợi cho hành vi tình dục, các động vật đã được thử nghiệm tuần 1 (phiên thử nghiệm 1) và tuần 2 (phiên thử nghiệm 2) sau phiên trải nghiệm cuối cùng. Thật vậy, hành vi tình dục thuận lợi được duy trì ở cả hai nhóm GFP và ΔFosB vì không có thông số hành vi nào khác nhau giữa các phiên kiểm tra 1 hoặc 2 và phiên trải nghiệm cuối cùng 4, trong các nhóm GFP và ΔFosB (Hình 5ANET C; ngoại trừ độ trễ xuất tinh và hiệu quả điều trị trong phiên kiểm tra 1 đối với động vật ΔFosB). Sự khác biệt đáng kể giữa động vật ΔJunD và các nhóm GFP hoặc ΔFosB đã được phát hiện trong cả hai phiên kiểm tra cho tất cả các thông số hành vi tình dục (Hình 5ANET F). Không có sự khác biệt được phát hiện giữa hoặc trong các nhóm khi so sánh số lượng giới thiệu, PEI hoặc tỷ lệ phần trăm của động vật xuất tinh (100% của con đực trong tất cả các nhóm xuất tinh trong bốn phiên giao phối gần đây).

Go to:

THẢO LUẬN

Nghiên cứu hiện tại đã chứng minh rằng trải nghiệm tình dục gây ra sự tích tụ ΔFosB ở một số vùng não liên quan đến limbic, bao gồm lõi và vỏ NAc, mPFC, VTA và caudate putamen. Ngoài ra, trải nghiệm tình dục làm giảm biểu hiện giao phối do c-Fos gây ra trong NAc và ACA. Cuối cùng, ΔFosB trong NAc đã được chứng minh là rất quan trọng trong việc làm trung gian tạo thuận lợi cho việc giao phối trong quá trình đạt được kinh nghiệm tình dục và biểu hiện lâu dài của việc tạo điều kiện thuận lợi cho hành vi tình dục gây ra. Cụ thể, làm giảm sự sao chép qua trung gian ΔFosB làm giảm sự tạo thuận lợi cho việc thúc đẩy và hiệu suất tình dục, trong khi biểu hiện quá mức của ΔFosB trong NAc gây ra sự thuận lợi nâng cao hành vi tình dục, về mặt hiệu suất tình dục tăng với ít kinh nghiệm. Cùng với nhau, những phát hiện hiện nay ủng hộ giả thuyết rằng ΔFosB là một chất trung gian phân tử quan trọng đối với tính dẻo thần kinh và hành vi lâu dài gây ra bởi kinh nghiệm tình dục.

Những phát hiện hiện tại mở rộng các nghiên cứu trước đây cho thấy ΔFosB gây ra trải nghiệm tình dục ở NAc ở chuột đực (Wallace et al. 2008) và chuột đồng cái (Hàng rào et al. 2009). Wallace và cộng sự. (2008) cho thấy rằng rAAV-FosB biểu hiện quá mức trong NAc tăng cường hành vi tình dục ở động vật ngây thơ tình dục trong phiên giao phối đầu tiên, được chứng minh bằng cách ít xuất hiện hơn đối với xuất tinh và khoảng thời gian sau xuất tinh ngắn hơn, nhưng không có tác dụng ở nam giới có kinh nghiệm tình dục (Wallace et al. 2008).

Ngược lại, nghiên cứu hiện tại đã chứng minh không có ảnh hưởng của biểu hiện quá mức ΔFosB ở nam giới ngây thơ trong tình dục trong lần thử nghiệm đầu tiên, mà là trong và sau khi có được trải nghiệm tình dục. FosB biểu hiện quá mức đã chứng minh hiệu suất tình dục tăng (tăng hiệu quả giao hợp) so với động vật GFP.

Ngoài ra, nghiên cứu hiện tại đã thử nghiệm vai trò của ΔFosB bằng cách chặn phiên mã qua trung gian ΔFosB bằng cách sử dụng vec tơ biểu hiện ΔJunD. Ngăn chặn sự gia tăng gây ra biểu hiện ΔFosB gây ức chế thúc đẩy kinh nghiệm do động lực tình dục (tăng độ trễ gắn kết và giới hạn) cũng như hiệu suất tình dục (tăng độ trễ xuất tinh và số lần gắn kết) và biểu hiện lâu dài của hành vi tình dục được tạo điều kiện.

Do đó, những dữ liệu này là dữ liệu đầu tiên cho thấy vai trò bắt buộc đối với ΔFosB trong việc đạt được sự thuận lợi do kinh nghiệm gây ra đối với hành vi tình dục. Hơn nữa, những dữ liệu này cho thấy FosB cũng rất quan trọng trong việc thể hiện dài hạn hành vi tạo thuận lợi do kinh nghiệm gây ra. Chúng tôi đề xuất rằng biểu hiện dài hạn này của hành vi được tạo điều kiện thể hiện một dạng bộ nhớ cho phần thưởng tự nhiên, do đó FosB trong NAc là một trung gian của bộ nhớ thưởng. Trải nghiệm tình dục cũng tăng mức ΔFosB trong VTA và mPFC, các lĩnh vực liên quan đến phần thưởng và trí nhớ (Balfour et al. 2004; Phillips et al. 2008). Các nghiên cứu trong tương lai được yêu cầu để làm sáng tỏ tầm quan trọng tiềm tàng của việc điều chỉnh tăng ΔFosB trong các lĩnh vực này để ghi nhớ.

Expression Biểu hiện của FosB rất ổn định, do đó nó có tiềm năng lớn như là một trung gian phân tử của sự thích nghi dai dẳng của não sau những xáo trộn kinh niên (Nestler et al. 2001). FosB đã được chứng minh là tăng dần NAc qua nhiều lần tiêm cocaine và tồn tại đến vài tuần (Mong et al. 1992; Mong et al. 1994). Những thay đổi trong biểu hiện NAc ΔFosB có liên quan đến sự nhạy cảm và nghiện thuốc (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung et al. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler et al. 2001; Zachariou et al. 2006). Ngược lại, vai trò của ΔFosB trong việc hòa giải phần thưởng tự nhiên đã được đánh giá thấp. Bằng chứng gần đây đã xuất hiện cho thấy rằng cảm ứng ΔFosB trong NAc có liên quan đến phần thưởng tự nhiên. Mức ΔFosB tăng tương tự trong NAc sau khi ăn sucrose và bánh xe chạy. Sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong thể vân bằng cách sử dụng chuột bitransgenic hoặc vec tơ virus ở chuột gây ra sự gia tăng lượng sucrose, tăng cường động lực cho thực phẩm và tăng bánh xe tự phát (Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Dữ liệu hiện tại bổ sung đáng kể vào các báo cáo này và hỗ trợ thêm cho khái niệm rằng ΔFosB là một trung gian quan trọng để củng cố phần thưởng và bộ nhớ thưởng tự nhiên.

FosB có thể làm trung gian củng cố kinh nghiệm gây ra hành vi tình dục thông qua việc gây ra tính dẻo trong hệ thống mesolimbic. Thật vậy, trải nghiệm tình dục gây ra một số thay đổi lâu dài cho hệ thống mesolimbic (Bradley & Meisel 2001; Frohmader et al. 2009; Bình et al. 2010). Cácmức độ hành vi, phản ứng vận động nhạy cảm với amphetamine và phần thưởng amphetamine tăng cường đã được thể hiện ở chuột đực có kinh nghiệm tình dục (Bình et al. 2010); một phản ứng vận động thay đổi với amphetamine cũng đã được quan sát thấy với chuột đồng cái (Bradley & Meisel 2001). Hơn nữa, sự gia tăng số lượng gai gai và độ phức tạp của các nhánh đuôi gai đã được tìm thấy sau một thời gian kiêng khem từ kinh nghiệm tình dục ở chuột đực (Bình et al. 2010). Nghiên cứu hiện tại cho thấy ΔFosB có thể là một trung gian phân tử cụ thể về kết quả lâu dài của trải nghiệm tình dục. Trong thỏa thuận, FosB gần đây đã được chứng minh là rất quan trọng trong việc gây ra thay đổi cột sống lưng để đáp ứng với chính quyền cocaine mãn tính (Ăn kiêng et al. 2009; Maze et al. 2010).

Không rõ (các) chất dẫn truyền thần kinh ngược dòng nào chịu trách nhiệm tạo ra ΔFosB trong NAc, nhưng DA đã được đề xuất như một ứng cử viên (Không et al. 1995). Hầu như tất cả các loại thuốc lạm dụng, bao gồm cocaine, amphetamine, opiates, cannabinoids và ethanol, cũng như các phần thưởng tự nhiên, làm tăng FosB trong NAc (Perrotti et al. 2005; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Cả hai loại thuốc lạm dụng và phần thưởng tự nhiên đều làm tăng nồng độ DA synap trong NAc (Đam mê et al. 1992; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). IndFosB gây cảm ứng bằng thuốc lạm dụng đã được thể hiện trong thụ thể DA có chứa tế bào và cocaine gây ra ΔFosB bị chặn bởi một chất đối kháng thụ thể D1 DAt (Không et al. 1995). Do đó, việc phát hành DA được đưa ra giả thuyết để kích thích biểu hiện ΔFosB và do đó làm trung gian cho sự dẻo dai liên quan đến phần thưởng. Hỗ trợ thêm cho ý tưởng rằng mức độ ΔFosB phụ thuộc DA là việc phát hiện ra rằng các khu vực não nơi trải nghiệm tình dục bị thay đổi levelsFosB nhận được đầu vào dopaminergic mạnh từ VTA, bao gồm cả vỏ não trước trán và amygdala trung gian.

Tuy nhiên, ngược lại, ΔFosB không tăng ở khu vực tiền sản trung gian mặc dù khu vực này nhận được đầu vào dopaminergic, mặc dù từ các nguồn ở vùng dưới đồi (Miller & Lonstein 2009). Các nghiên cứu trong tương lai là cần thiết để kiểm tra xem biểu hiện ΔFosB do giao phối gây ra và ảnh hưởng của trải nghiệm tình dục đến động lực và hiệu suất tình dục phụ thuộc vào hành động DA. Vai trò của DA trong phần thưởng tình dục ở chuột đực hiện chưa hoàn toàn rõ ràng (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Có nhiều bằng chứng cho thấy DA được giải phóng trong NAc khi tiếp xúc với con cái hoặc giao phối (Đam mê et al. 1992) và tế bào thần kinh DA được kích hoạt trong hành vi tình dục (Balfour et al. 2004). Tuy nhiên, việc tiêm thuốc đối kháng thụ thể DA không ngăn cản được ưu tiên nơi điều trị do tình dục gây ra (Agmo & Berenfeld 1990) và giả thuyết rằng DA rất quan trọng đối với việc củng cố do giao phối gây ra bởi kinh nghiệm là chưa được kiểm chứng.

Người ta cũng không rõ các trung gian hạ nguồn của các hiệu ứng ΔFosB đối với hành vi tình dục là gì. FosB đã được chứng minh là hoạt động như một chất kích hoạt phiên mã và ức chế thông qua cơ chế phụ thuộc AP-1 (McClung & Nestler 2003; Đỉnh núi et al. 2003). Nhiều gen mục tiêu đã được xác định, bao gồm cả gen c-fos ngay lập tức (Mong et al. 1992; Mong et al. 1994; Morgan & Curran 1989; Cho thuê et al. 2008; Zhang et al. 2006), cdk5 (Bibb et al. 2001), dynorphin (Zachariou et al. 2006), sirtuin-1 (Cho thuê et al. 2009), Tiểu đơn vị NFB (Ang et al. 2001) Trongnd Các tiểu đơn vị glutamate AMPA glutamate (Kelz et al. 1999). Các kết quả hiện tại chứng minh rằng mức độ c-Fos giao phối đã giảm do trải nghiệm tình dục ở các vùng não có tăng FosB (NAc và ACA). Sự ức chế của c-Fos xuất hiện phụ thuộc vào giai đoạn kể từ các lần giao phối cuối cùng và lặp đi lặp lại, như trong các nghiên cứu trước đây, việc giảm c-Fos như vậy không được phát hiện ở chuột đực đã thử nghiệm tuần 1 sau phiên giao phối cuối cùng (Balfour et al. 2004) hoặc sau khi trải nghiệm tình dục chỉ bao gồm một phiên giao phối duy nhất (Lopez & Ettenberg 2002). Hơn nữa, phát hiện hiện tại phù hợp với bằng chứng cho thấy ΔFosB ức chế gen c-fos sau khi tiếp xúc với amphetamine mãn tính (Cho thuê et al. 2008). Để phù hợp với những phát hiện này, việc tạo ra một số mRNA gen ngay lập tức (c-fos, fosB, c-jun, junB và zif268) đã giảm sau khi tiêm cocaine nhiều lần so với tiêm thuốc cấp tính (Mong et al. 1992; Mong et al. 1994) và c-fos do amphetamine gây ra đã bị ức chế sau khi rút khỏi quản lý amphetamine mãn tính (Jaber et al. 1995; Cho thuê et al. 2008). Sự liên quan về chức năng của việc điều chỉnh giảm biểu hiện c-Fos sau khi điều trị bằng thuốc mãn tính hoặc kinh nghiệm tình dục vẫn chưa rõ ràng, và đã được đề xuất là một cơ chế cân bằng nội môi quan trọng để điều chỉnh độ nhạy cảm của động vật đối với phơi nhiễm thưởng nhiều lần (Cho thuê et al. 2008).

Tóm lại, nghiên cứu hiện tại chứng minh rằng ΔFosB trong NAc đóng vai trò không thể thiếu trong trí nhớ khen thưởng tình dục, hỗ trợ khả năng ΔFosB rất quan trọng đối với việc củng cố và ghi nhớ chung. Những phát hiện từ nghiên cứu hiện tại đã làm sáng tỏ thêm sự hiểu biết của chúng ta về các cơ chế tế bào và phân tử làm trung gian cho phần thưởng và động lực tình dục, và thêm vào một tài liệu cho thấy FosB là một nhân tố quan trọng trong việc phát triển nghiện, bằng cách thể hiện vai trò của FosB trong phần thưởng tự nhiên gia cố.

Go to:

Vật liệu bổ sung

Hỗ trợ Hình S1-S4 & Bảng S1-S2

Go to:

Lời cảm ơn

Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ của Viện nghiên cứu sức khỏe Canada cho LMC, Viện sức khỏe tâm thần quốc gia cho EJN, và Hội đồng nghiên cứu khoa học và kỹ thuật tự nhiên của Canada cho KKP và LMC.

Go to:

THAM KHẢO

  • Agmo A. Hành vi tình dục của chuột đực. Não Res Res Resococ. 1997;1: 203-209. [PubMed]
  • Agmo A, Berenfeld R. Củng cố tính chất xuất tinh ở chuột đực: vai trò của opioids và dopamine. Hành vi thần kinh. 1990;104: 177-182. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Cảm ứng yếu tố hạt nhân-kappaB trong hạt nhân accumbens bằng cách sử dụng cocaine mạn tính. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Làm mát LM. Hành vi tình dục và tín hiệu môi trường liên quan đến tình dục kích hoạt hệ thống mesolimbic ở chuột đực. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Tác động của việc tiếp xúc lâu dài với cocaine được điều hòa bởi protein thần kinh CdkXNUM. Thiên nhiên. 2001;410: 376-380. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. Tổn thương 6-Hydroxydopamine ở chuột đồng cái (Mesocricetus auratus) xóa bỏ các tác động nhạy cảm của trải nghiệm tình dục đối với tương tác điều phối với con đực. Hành vi thần kinh. 2005;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Cảm ứng hành vi tình dục của c-Fos trong nhân accumbens và hoạt động vận động kích thích bằng amphetamine được nhạy cảm bởi kinh nghiệm tình dục trước đây ở chuột đồng Syria nữ. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Carle TL, Ohqueri YN, Ohqueri YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Các cơ chế phụ thuộc và phụ thuộc đáng tin cậy cho sự mất ổn định của FosB: xác định các miền khử FosB và ý nghĩa đối với sự ổn định của DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chao J, Nestler EJ. Sinh học phân tử của nghiện ma túy. Annu Rev Med. 2004;55: 113-132. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Điều chỉnh các protein tương tự FosB và FosB bằng phương pháp điều trị co giật bằng điện và cocaine. Dược lý phân tử. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Tự DW. Sự biểu hiện quá mức của loại tế bào đặc biệt của DeltaFosB giúp tăng cường khuyến khích cocaine. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Làm mát LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Quy định trung ương của xuất tinh. Hành vi vật lý. 2004;83: 203-215. [PubMed]
  • Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Hành vi tình dục làm tăng sự truyền dopamine trong nhân accumbens và striatum của chuột đực: so sánh với sự mới lạ và sự vận động. Hành vi thần kinh. 1992;106: 181-191. [PubMed]
  • Dietz DM, Mê cung I, Cơ khí M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. Vai trò thiết yếu của ΔFosB trong điều hòa cocaine của gai gai của hạt nhân accumbens tế bào thần kinh. Xã hội cho khoa học thần kinh Tóm tắt. 2009
  • Frohmader KS, Bình cầu KK, Balfour ME, Làm mát LM. Pha trộn thú vui: Đánh giá tác dụng của thuốc đối với hành vi tình dục ở người và mô hình động vật. Horm Behav. 2009 Trong báo chí.
  • Hàng rào VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Sự biểu hiện quá mức của Delta FosB trong nhân accumbens giúp tăng cường phần thưởng tình dục ở chuột đồng nữ Syria. Gen hành vi não. 2009;8: 442-449. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Thoát vị L, Hoebel BG. Cho ăn và kích thích vùng dưới đồi làm tăng doanh thu dopamine trong vùng bồi. Hành vi vật lý. 1988a;44: 599-606. [PubMed]
  • Thoát vị L, Hoebel BG. Phần thưởng thực phẩm và cocaine làm tăng dopamine ngoại bào trong nhân tế bào được đo bằng phương pháp vi phân. Cuộc sống Sci. 1988b;42: 1705-1712. [PubMed]
  • Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ. Vai trò thiết yếu của gen fosB trong các hành động phân tử, tế bào và hành vi của các cơn động kinh điện giật mạn tính. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Hạ gục gen cục bộ trong não bằng cách sử dụng can thiệp RNA qua trung gian virus. Nat Med. 2003;9: 1539-1544. [PubMed]
  • Hy vọng B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Điều chỉnh biểu hiện gen ngay lập tức và liên kết AP-1 trong nhân chuột chuột bằng cocaine mạn tính. Proc Natl Acad Sci Mỹ A. 1992;89: 5764-5768. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Hy vọng BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Cảm ứng phức hợp AP-1 kéo dài bao gồm các protein giống Fos bị thay đổi trong não bằng cocaine mạn tính và các phương pháp điều trị mãn tính khác. Tế bào thần kinh. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Hành vi tình dục của nam giới. Horm Behav. 2002;1: 1-139.
  • Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Các phương pháp điều trị amphetamine cấp tính và mãn tính điều chỉnh nồng độ RNA thông tin neuropeptide khác nhau và khả năng miễn dịch Fos ở tế bào thần kinh chuột. Khoa học thần kinh. 1995;65: 1041-1050. [PubMed]
  • Jenkins WJ, Becker JB. Năng động tăng dopamine trong quá trình giao hợp nhịp độ ở chuột cái. Eur J Neurosci. 2003;18: 1997-2001. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picci Nestler EJ. Biểu hiện của yếu tố phiên mã deltaFosB trong não kiểm soát độ nhạy cảm với cocaine. Thiên nhiên. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Lopez HH, Ettenberg A. Tiếp xúc với chuột cái tạo ra sự khác biệt về cảm ứng c-fos giữa chuột đực ngây thơ và có kinh nghiệm. Brain Res. 2002;947: 57-66. [PubMed]
  • Mê cung I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Cơ khí M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Scha Nestler EJ. Vai trò thiết yếu của histone methyltransferase G9a trong độ dẻo gây ra bởi cocaine. Khoa học. 2010;327: 213-216. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Quy định biểu hiện gen và phần thưởng cocaine của CREB và DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: một công tắc phân tử để thích ứng lâu dài trong não. Não Res Mol Não Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • Miller SM, Lonstein JS. Dự đoán Dopaminergic đến khu vực tiền sản trung gian của chuột sau sinh. Khoa học thần kinh. 2009;159: 1384-1396. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Morgan JI, Curran T. Khớp nối phiên mã kích thích trong tế bào thần kinh: vai trò của các gen ngay lập tức sớm của tế bào. Xu hướng Neurosci. 1989;12: 459-462. [PubMed]
  • Nestler EJ. Cơ chế phân tử của nghiện ma túy. Neuropharmacology. 2004;47 Bổ sung 1: 24 lên 32. [PubMed]
  • Nestler EJ. Sinh học thần kinh của nghiện cocaine. Quan điểm thực hành Sci. 2005;3: 4-10. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Nestler EJ. Ôn tập. Cơ chế phiên mã của nghiện: vai trò của DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, Tự DW. DeltaFosB: một công tắc phân tử duy trì cho nghiện. Proc Natl Acad Sci Mỹ A. 2001;98: 11042-11046. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Các nghiên cứu dược lý về việc điều chỉnh cảm ứng kháng nguyên mãn tính liên quan đến FOS bằng cocaine ở vùng vân và hạt nhân. J Pharmacol Ther Exp. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB trong nhân accumbens điều chỉnh hành vi và động lực của công cụ gia cố thực phẩm. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • MC đỉnh cao, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Biểu hiện cụ thể ở vùng não của một đột biến âm tính chi phối của c-Jun ở chuột biến đổi gen làm giảm độ nhạy cảm với cocaine. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB tích lũy trong một quần thể tế bào GABAergic ở đuôi sau của vùng não sau. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Cảm ứng deltaFosB trong các cấu trúc não liên quan đến phần thưởng sau khi bị căng thẳng mãn tính. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, RR Mô hình khác biệt của cảm ứng DeltaFosB trong não bằng thuốc lạm dụng. Khớp thần kinh. 2008;62: 358-369. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Pfaus JG. Con đường của ham muốn tình dục. J Sex Med. 2009;6: 1506-1533. [PubMed]
  • Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Điều hòa và hành vi tình dục: một đánh giá. Horm Behav. 2001;40: 291-321. [PubMed]
  • Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Một viễn cảnh từ trên xuống về dopamine, động lực và trí nhớ. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 236-249. [PubMed]
  • Bình đựng KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Thần kinh trong hệ thống mesolimbic gây ra bởi phần thưởng tự nhiên và kiêng thưởng sau đó. Biol Tâm thần. 2010;67: 872-879. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Renthal W, Carle TL, Mê cung I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB làm trung gian giải mẫn cảm biểu sinh của gen c-fos sau khi tiếp xúc với amphetamine mãn tính. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Mê cung I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabb Nestler EJ. Phân tích trên toàn bộ bộ gen về điều hòa nhiễm sắc thể bằng cocaine cho thấy vai trò của sirtuins. Tế bào thần kinh. 2009;62: 335-348. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Bình cầu KK, Làm mát LM. Phần thưởng tình dục ở chuột đực: ảnh hưởng của trải nghiệm tình dục đến sở thích nơi có điều kiện liên quan đến xuất tinh và xâm nhập. Horm Behav. 2009;55: 93-97. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Ulery-Reynold PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Phosphoryl hóa của DeltaFosB làm trung gian sự ổn định của nó trong vivo. Khoa học thần kinh. 2008
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Điều chỉnh sự ổn định của DeltaFosB bằng cách phosphoryl hóa. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carl Ảnh hưởng của DeltaFosB trong nhân tích tụ đối với hành vi liên quan đến phần thưởng tự nhiên. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB điều chỉnh bánh xe đang chạy. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Cảm ứng DeltaFosB ở vỏ não orbitofrontal làm trung gian dung nạp rối loạn chức năng nhận thức do cocaine. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Một vai trò thiết yếu cho DeltaFosB trong hạt nhân accumbens trong hành động morphin. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
  • Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos tạo điều kiện cho việc mua lại và tuyệt chủng những thay đổi dai dẳng do cocaine. J Neurosci. 2006;26: 13287-13296. [PubMed]