Methamphetamine tác động lên các quần thể tế bào thần kinh điều chỉnh hành vi tình dục ở chuột đực (2010)

Khoa học thần kinh. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 tháng 1 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, RA khôn ngoan, Lehman MN, Làm mát LM.

nguồn

Khoa Giải phẫu và Sinh học Tế bào, Trường Y và Nha khoa Schulich, Đại học Western Ontario, London, ON, Canada, N6A 5C1.

Tóm tắt

Methamphetamine (Meth) là một chất kích thích gây nghiện cao. Lạm dụng Meth thường liên quan đến việc thực hành hành vi nguy cơ tình dục và tăng tỷ lệ mắc bệnh suy giảm miễn dịch ở người và người sử dụng Meth báo cáo ham muốn tình dục tăng cao, hưng phấn và khoái cảm tình dục. Cơ sở sinh học cho mối quan hệ tình dục thuốc này là không rõ. Nghiên cứu hiện tại chứng minh rằng chính quyền Meth ở chuột đực kích hoạt tế bào thần kinh ở các vùng não của hệ thống mesolimbic có liên quan đến việc điều chỉnh hành vi tình dục. Cụ thể, các tế bào đồng kích hoạt Meth và giao phối trong nhân và vỏ, lõi amygdala cơ bản và vỏ não trước. Những phát hiện này minh họa rằng trái ngược với các loại thuốc lạm dụng niềm tin hiện nay có thể kích hoạt các tế bào giống như một chất tăng cường tự nhiên, đó là hành vi tình dục, và đến lượt nó có thể ảnh hưởng đến việc tìm kiếm phần thưởng tự nhiên này.

Từ khóa: accumbens hạt nhân, amygdala cơ bản, vỏ não trước trán, lạm dụng chất, sinh sản, nghiện

Động lực và phần thưởng được quy định bởi hệ thống mesolimbic, một mạng lưới liên kết của các khu vực não bao gồm các hạt nhân vùng não thất (VTA) accumbens (NAc), amygdala cơ bản và vỏ não trước trán (mPFC)Kelley, 2004, Kalivas và ROLow, 2005). Có nhiều bằng chứng cho thấy hệ thống mesolimbic được kích hoạt để đáp ứng với cả hai chất lạm dụng (Di Chiara và Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi và cộng sự, 1999) và các hành vi bổ ích một cách tự nhiên như hành vi tình dục (Fiorino và cộng sự, 1997, Balfour và cộng sự, 2004). Hành vi tình dục của nam giới, và đặc biệt là xuất tinh, rất bổ ích và củng cố trong các mô hình động vật (Pfaus và cộng sự, 2001). Loài gặm nhấm đực phát triển sở thích nơi điều hòa (CPP) để giao hợp (Agmo và Berenfeld, 1990, Martinez và Paredes, 2001, Tenk, 2008) và sẽ thực hiện các nhiệm vụ của người làm việc để có quyền truy cập vào một phụ nữ tiếp nhận tình dục (Everitt và cộng sự, 1987, Everitt và Stacey, 1987). Các loại thuốc lạm dụng cũng rất bổ ích và củng cố, và động vật sẽ học cách tự quản lý các chất lạm dụng, bao gồm thuốc phiện, nicotine, rượu và thuốc kích thích tâm thần (Khôn ngoan, 1996, Xỏ và Kumaresan, 2006, Feltenstein và thấy, 2008). Mặc dù được biết rằng cả hai loại thuốc lạm dụng và hành vi tình dục đều kích hoạt các vùng não mesolimbic, nhưng hiện tại vẫn chưa rõ liệu các loại thuốc lạm dụng có ảnh hưởng đến cùng các tế bào thần kinh làm trung gian cho hành vi tình dục hay không.

Các nghiên cứu điện sinh lý đã chứng minh rằng thực phẩm và cocaine đều kích hoạt tế bào thần kinh trong NAc. Tuy nhiên, hai chất tăng cường không kích hoạt các ô giống nhau trong NAc (Carelli và cộng sự, 2000, Carelli và Wondolowski, 2003). Hơn nữa, tự quản lý thực phẩm và sucrose không gây ra sự thay đổi lâu dài các đặc tính điện sinh lý như được gây ra bởi cocaine (Chen và cộng sự, 2008). Ngược lại, một bộ bằng chứng cho thấy rằng hành vi tình dục của nam giới và các loại thuốc lạm dụng thực sự có thể hoạt động trên cùng các tế bào thần kinh trung mô. Thuốc kích thích tâm thần và opioid làm thay đổi biểu hiện hành vi tình dục ở chuột đực (Mitchell và Stewart, 1990, Fiorino và Phillips, 1999a, Fiorino và Phillips, 1999b). Dữ liệu gần đây từ phòng thí nghiệm của chúng tôi cho thấy trải nghiệm tình dục làm thay đổi khả năng đáp ứng với thuốc kích thích tâm thần được chứng minh bằng phản ứng vận động nhạy cảm và nhận thức nhạy cảm với d-amphetamine ở động vật có kinh nghiệm tình dục (Bình và cộng sự, 2009). Một phản ứng tương tự trước đây đã được quan sát thấy khi tiếp xúc nhiều lần với amphetamine hoặc các loại thuốc lạm dụng khác (Lett, 1989, Shippenberg và Heidbreder, 1995, Shippenberg và cộng sự, 1996, Vanderschuren và Kalivas, 2000). Cùng với nhau, những phát hiện này cho thấy hành vi tình dục và phản ứng với các loại thuốc lạm dụng được trung gian bởi cùng các tế bào thần kinh trong hệ thống mesolimbic. Do đó, mục tiêu đầu tiên của nghiên cứu hiện nay là điều tra sự kích hoạt thần kinh của hệ thống mesolimbic bằng hành vi tình dục và quản lý thuốc trong cùng một động vật. Cụ thể, chúng tôi đã thử nghiệm giả thuyết rằng chất kích thích tâm thần, methamphetamine (Meth), tác động trực tiếp lên các tế bào thần kinh thường làm trung gian cho hành vi tình dục.

Meth là một trong những loại thuốc bất hợp pháp bị lạm dụng nhiều nhất trên thế giới (NIDA, 2006, Ellkashef và cộng sự, 2008) Cácnd nó thường được liên kết với hành vi tình dục thay đổi. Thật thú vị, người dùng Meth báo cáo tăng ham muốn tình dục và hưng phấn, cũng như tăng khoái cảm tình dục (Semple và cộng sự, 2002, Schilder và cộng sự, 2005). Hơn thế nữa, Lạm dụng Meth thường liên quan đến hành vi cưỡng ép tình dục (Rawson và cộng sự, 2002). Người dùng thường báo cáo có nhiều bạn tình và ít sử dụng biện pháp bảo vệ hơn những người lạm dụng ma túy khác (Somlai và cộng sự, 2003, Springer và cộng sự, 2007). Thật không may, các nghiên cứu chỉ ra sử dụng Meth như một yếu tố dự báo hành vi nguy cơ tình dục bị hạn chế do chúng dựa vào các báo cáo tự xác nhận (Elifson và cộng sự, 2006). Do đó, một cuộc điều tra về cơ sở tế bào của những thay đổi do Meth gây ra trong hành vi tình dục trong mô hình động vật là cần thiết để hiểu được mối quan hệ tình dục ma túy phức tạp này.

Trước các bằng chứng được nêu ở trên cho thấy các loại thuốc lạm dụng, và đặc biệt là Meth, có thể tác động lên các tế bào thần kinh thường tham gia vào việc làm trung gian hành vi tình dục, mục tiêu của nghiên cứu hiện nay là điều tra kích hoạt thần kinh bằng hành vi tình dục và sử dụng thuốc kích thích tâm thần. Nghiên cứu này đã thực hiện một kỹ thuật thần kinh, sử dụng hình ảnh hóa mô miễn dịch của các gen ngay lập tức Fos và phosphorylated Map Kinase (pERK) để phát hiện kích hoạt thần kinh đồng thời bằng hành vi tình dục và Meth tương ứng. Fos chỉ được thể hiện trong nhân tế bào, với mức biểu hiện tối đa 30 trừ 90 phút sau khi kích hoạt tế bào thần kinh. Có nhiều bằng chứng cho thấy hoạt động tình dục gây ra biểu hiện Fos trong não (Pfaus và Heeb, 1997, Veening và làm mát, 1998), bao gồm cả hệ thống mesocorticolimbic (Robertson và cộng sự, 1991, Balfour và cộng sự, 2004). Cũng có bằng chứng cho thấy các loại thuốc lạm dụng gây ra biểu hiện PERK trong hệ thống mesocorticolimbic (Valjent và cộng sự, 2000, Valjent và cộng sự, 2004, Valjent và cộng sự, 2005). Trái ngược với biểu hiện của Fos, sự phosphoryl hóa ERK là một quá trình rất năng động và chỉ xảy ra 5ọ 20 vài phút sau khi kích hoạt tế bào thần kinh. Các cấu hình thời gian riêng biệt của Fos và pERK làm cho chúng trở thành một bộ đánh dấu lý tưởng cho việc kích hoạt nơ-ron thần kinh tiếp theo bởi hai kích thích khác nhau.

THỦ TỤC THỰC NGHIỆM

Đối tượng

Chuột đực Sprague Dawley trưởng thành (210 0,5 225 g) thu được từ Phòng thí nghiệm Charles River (Montreal, QC, Canada) được nhốt hai lồng mỗi lồng trong lồng plexiglas tiêu chuẩn (lồng tại nhà). Phòng động vật được duy trì ở chu kỳ ánh sáng đảo ngược 12 / 12 h (tắt đèn ở 10.00 h). Thức ăn và nước uống quảng cáo tự do. Tất cả các thử nghiệm đã được thực hiện trong nửa đầu của pha tối dưới ánh sáng đỏ mờ. Con cái kích thích được sử dụng cho hành vi tình dục đã được cắt bỏ hai bên dưới gây mê sâu (13 mg / kg ketamine và 87 mg / kg xylazine) và được cấy dưới da có chứa 5% estradiol benzoate (EB). Sự tiếp nhận tình dục được gây ra bằng cách tiêm dưới da (sc) của 95 μg progesterone trong 500 ml dầu mè 0.1 h trước khi thử nghiệm. Tất cả các thủ tục đã được phê duyệt bởi Ủy ban Chăm sóc Động vật tại Đại học Western Ontario và tuân thủ các hướng dẫn được đưa ra bởi Hội đồng Chăm sóc Động vật Canada.

Thiết kế thử nghiệm

Các thí nghiệm 1 và 2: Chuột đực (n = 37) được phép giao phối với một con cái dễ tiếp xúc với một lần xuất tinh (E) hoặc cho 30 min, lần đầu tiên xuất hiện trong các lồng thử nghiệm sạch (60 × 45 × 50 cm) trong năm lần - các buổi giao phối trước khi thử nghiệm, để có được trải nghiệm tình dục. Trong hai phiên sau, tất cả các thông số tiêu chuẩn cho hiệu suất tình dục đã được ghi lại, bao gồm: độ trễ gắn kết (ML; thời gian từ khi giới thiệu nữ cho đến lần gắn kết đầu tiên), độ trễ giới thiệu (IL; thời gian từ khi giới thiệu nữ cho đến lần gắn kết đầu tiên với thâm nhập âm đạo), độ trễ xuất tinh (EL; thời gian từ lần xâm nhập đầu tiên đến xuất tinh), khoảng thời gian xuất tinh sau (PEI; thời gian từ khi xuất tinh đến lần xâm nhập đầu tiên), số lần gắn kết (M) và số lần xâm nhập (IM) (Agmo, 1997). Tất cả nam giới nhận được 1 ml / kg hàng ngày tiêm 0.9% NaCl (nước muối; sc) 3 liên tiếp trước ngày thử nghiệm, để làm quen với việc xử lý và tiêm. Một ngày trước ngày thi, tất cả nam giới đều độc thân. Ở nam giới có kinh nghiệm, Fos có thể được gây ra bởi các tín hiệu theo ngữ cảnh có điều kiện liên quan đến kinh nghiệm tình dục trước đó (Balfour et al, 2004). Do đó, tất cả các thao tác giao phối và kiểm soát trong các thử nghiệm cuối cùng đã được tiến hành trong chuồng tại nhà (tránh các dấu hiệu có điều kiện dự đoán) để ngăn chặn sự kích hoạt do điều hòa gây ra ở con đực đối chứng không được điều khiển. Con đực được phân phối thành tám nhóm thử nghiệm không khác nhau về bất kỳ thước đo nào về hiệu suất tình dục trong hai phiên giao phối gần nhất (dữ liệu không được hiển thị). Trong thử nghiệm cuối cùng, con đực được phép giao phối trong chuồng tại nhà cho đến khi chúng xuất hiện một lần xuất tinh (tình dục) hoặc không nhận được bạn tình nữ (không có quan hệ tình dục). Tất cả con đực giao phối được tưới máu vài phút sau khi bắt đầu giao phối để cho phép phân tích biểu hiện Fos giao phối. Nam giới được tiêm 60 mg / kg Meth hoặc 4 ml / kg nước muối (sc) (n = 1 mỗi loại), hoặc 4 (thử nghiệm 10) hoặc 1 (thử nghiệm 15) trước khi truyền dịch, để phân tích quá trình phosphoryl hóa do thuốc của MAP kinase. Liều lượng và thời gian trước khi tưới máu dựa trên các báo cáo trước đó (Choe và cộng sự, 2002, Choe và Wang, 2002, Chen và Chen, 2004, Mizoguchi và cộng sự, 2004, Ishikawa và cộng sự, 2006). Các nhóm kiểm soát bao gồm những con đực không giao phối, nhưng đã nhận được Meth 10 (n = 7) hoặc 15 (n = 5) trước khi hy sinh hoặc tiêm nước muối 10 (n = 5) hoặc 15 (n = 4) trước khi hy sinh . Sau khi hy sinh, bộ não đã được xử lý hóa mô miễn dịch.

Thí nghiệm 3: Vì một liều Meth cao được sử dụng trong thí nghiệm 1 và 2, một thí nghiệm thần kinh bổ sung đã được thực hiện để điều tra xem liệu hành vi tình dục và liều thấp hơn của Meth gây ra kích hoạt thần kinh chồng chéo. Nghiên cứu này được thực hiện theo cách giống hệt như thí nghiệm 1 và 2. Tuy nhiên, trong thử nghiệm cuối cùng, các nhóm được phối giống và không phối giống (n = 6 mỗi nhóm) đã nhận được 1 mg / kg Meth (sc) 15 phút trước khi hy sinh.

Thí nghiệm 4: Để kiểm tra xem kích hoạt thần kinh gây ra bởi tình dục và Meth có đặc hiệu với Meth hay không, thí nghiệm này đã điều tra xem liệu các mô hình kích hoạt thần kinh chồng chéo có thể được nhìn thấy với d-amphetamine (Amph). Thí nghiệm này được thực hiện theo cách giống hệt như thí nghiệm 1 và 2. Tuy nhiên, trong thử nghiệm cuối cùng, nam giới được dùng Amph (5 mg / kg) hoặc nước muối (1 mg / kg) (sc) 15 phút trước khi hy sinh (n = 5 mỗi lần). Kiểm soát con đực không được thuần hóa nhận nước muối hoặc Amph 15 phút trước khi hy sinh. Tổng quan về các nhóm thử nghiệm được sử dụng trong các thử nghiệm 1 0,5 4 được cung cấp trong Bảng 1.

Bảng 1      

Tổng quan về các nhóm thử nghiệm được bao gồm trong các thử nghiệm 1 XN 4.

Chuẩn bị mô

Động vật đã được gây mê bằng pentobarbital (270 mg / kg; ip) và được tưới máu qua máu với 5 ml dung dịch muối, sau đó là 500 ml paraformaldehyd trong dung dịch đệm phosphat M (PB). Não được loại bỏ và cố định sau cho 4 h ở nhiệt độ phòng trong cùng một vật cố định, sau đó được ngâm trong 0.1% sucrose và 1% Natri Azide trong 20 M PB và được lưu trữ ở 0.01 ° C. Các phần vành (0.1 m) đã được cắt trên microtome đóng băng (H4R, Micron, Đức), được thu thập trong bốn loạt song song trong dung dịch bảo vệ lạnh (35% sucrose và 400% ethylene glycol trong 30 M PB) Chế biến.

Hóa mô miễn dịch

Tất cả các ủ được thực hiện ở nhiệt độ phòng với khuấy trộn nhẹ nhàng. Các phần nổi tự do được rửa rộng rãi bằng dung dịch muối đệm đệm (PBS) 0.1 M giữa các lần ủ. Các phần được ủ trong 1% H2O2 đối với 10 tối thiểu, sau đó bị chặn trong dung dịch ủ (PBS chứa 0.1% albumin huyết thanh bò và 0.4% Triton X-100) cho 1 h.

PERK / Fos

Mô được ủ qua đêm với một kháng thể đa dòng của thỏ chống lại các bản đồ p42 và p44 kinase ERK1 và ERK2 (pERK; 1: thí nghiệm 400 1; 19: 1 4.000 h ủ với con lừa chống chuột được biotin hóa IgG (2: 3; Jackson Immunoresearch Laboratory Laboratory, West Grove, PA) và avidin-horseradish peroxidase (ABC Elite; 21: 9101; Vector Lab, Bur. Sau đó, mô được ủ trong 1 min với tyramide biotatin hóa (BT; 1: 500 trong PBS + 1% H2O2; Bộ khuếch đại tín hiệu Tyramid, NEN Life Science, Boston, MA) và cho 30 min với strepavidin liên hợp Alexa 488 (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratory Laboratory, West Grove, PA). Tiếp theo, mô được ủ qua đêm với một kháng thể đa dòng của thỏ chống lại c-Fos (1: 500; SC-52; Công nghệ sinh học Santa Cruz, Santa Cruz, CA), sau đó là một đợt ủ tối thiểu 30 với thỏ chống thỏ Alexa 555 (1: 200; Phòng thí nghiệm nghiên cứu miễn dịch Jackson, West Grove, PA). Sau khi nhuộm, các phần được rửa kỹ trong 0.1 M PB, gắn trên các phiến kính bằng 0.3% gelatin trong ddH20 và bao phủ bằng một môi trường gắn kết nước (Gelvatol) có chứa chất chống phai 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Kiểm soát miễn dịch hóa học bao gồm thiếu sót một hoặc cả hai kháng thể chính, dẫn đến không có nhãn trong bước sóng thích hợp.

Phân tích dữ liệu

Hành vi tình dục

Đối với cả bốn thí nghiệm, các thông số tiêu chuẩn cho hiệu suất tình dục đã được ghi lại như mô tả ở trên và được phân tích bằng phân tích phương sai (ANOVA). Phân tích dữ liệu về hành vi tình dục trong ngày thử nghiệm cuối cùng cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm trong bất kỳ thông số nào về hiệu suất tình dục.

Số lượng tế bào PERK / Fos

Các tế bào được dán nhãn đơn và kép cho Fos và pERK đã được tính vào các cấp độ của lõi NAc và các tiểu vùng vỏ, amygdala cơ bản (BLA), amygdala trung gian phía sau (MEApd), trung tâm amygdala (CeA) hạt nhân trên giường phía sau của stria terminalis (BNSTpm và BNSTpl), và khu vực đặt trước (ACA), prelimbic (PL) và các tiểu vùng (IL) của mPFC. Hình ảnh được chụp bằng camera CCD được làm mát (Microfire, Optronics) gắn với kính hiển vi Leica (DM500B, Leica microsystems, Wetzlar, Đức) và phần mềm Neurolucida (MicroBrightfield Inc) với các cài đặt camera cố định cho mọi đối tượng (sử dụng mục tiêu 10x). Sử dụng phần mềm neurolucida, các khu vực phân tích được xác định dựa trên các mốc (Swanson, 1998) duy nhất cho từng vùng não (xem Hình 1). Các khu vực phân tích tiêu chuẩn đã được sử dụng trong tất cả các lĩnh vực ngoại trừ lõi và vỏ NAc. Trong các khu vực sau, biểu thức pERK và Fos không đồng nhất và xuất hiện trong các mẫu giống như bản vá. Do đó, toàn bộ lõi và vỏ được phác thảo dựa trên các mốc (tâm thất bên, comm commiorior và đảo Calleja). Các lĩnh vực phân tích không khác nhau giữa các nhóm thử nghiệm và là 1.3 mm2 trong lõi NAc và vỏ. Các khu vực phân tích tiêu chuẩn cho các khu vực còn lại là: 1.6 mm2 trong BLA, 2.5 và 2.25 mm2 trong MEApd và CeA tương ứng, 1.0 mm2 trong MPN, 1.25 mm2 trong các tiểu vùng BNST và mPFC và 3.15 mm2 trong VTA. Hai phần được tính song phương cho từng vùng não trên mỗi động vật và số lượng tế bào được dán nhãn đơn và kép cho pERK và Fos cũng như tỷ lệ phần trăm của các tế bào PERK biểu thị dấu Fos đã được tính toán. Đối với các thử nghiệm 1, 2 và 4, trung bình nhóm được so sánh bằng cách sử dụng hai cách ANOVA (các yếu tố: giao phối và ma túy) và LSD của Fisher cho bài hoc so sánh ở mức ý nghĩa của 0.05. Đối với thử nghiệm 3, trung bình nhóm được so sánh bằng cách sử dụng các thử nghiệm t không ghép đôi ở mức độ quan trọng của 0.05.

Hình 1      

Sơ đồ và hình ảnh minh họa các khu vực não của phân tích. Các khu vực phân tích được chỉ định dựa trên các mốc duy nhất cho từng vùng não, không khác nhau giữa các nhóm thử nghiệm và là 1.25 mm2 trong các tiểu vùng mPFC (a), 1.3 mm2 trong ...

Hình ảnh

Hình ảnh kỹ thuật số cho Hình 3 được chụp bằng camera CCD (DFC 340FX, Leica) gắn với kính hiển vi Leica (DM500B) và được nhập vào phần mềm Adobe Photoshop 9.0 (Adobe Systems, San Jose, CA). Hình ảnh không bị thay đổi theo bất kỳ cách nào ngoại trừ việc điều chỉnh độ sáng.

Hình 3      

Hình ảnh đại diện của các phần NAc được miễn dịch cho Fos (đỏ; a, d, g, j) và pERK (xanh; b, e, h, k) của động vật của mỗi nhóm thử nghiệm: Không có giới tính + Sal (a, b, c) , Giới tính + Sal (d, e, f), Không có Giới tính + Meth (g, h, i) và Giới tính + Meth (j, k, l). Bảng bên phải là ...

KẾT QUẢ

Kích hoạt thần kinh của hệ thống Limbic bằng hành vi tình dục và quản lý Meth

Thí nghiệm 1: Phân tích các tế bào được dán nhãn đơn và kép cho Fos và MethER gây ra bởi Meth ở những con đực đã nhận được Meth 10 phút trước khi hy sinh cho thấy Fos giao phối trong MPN, BNSTpm, lõi NAc và vỏ, BLA, VTA, và tất cả các tiểu vùng của mPFC, phù hợp với các nghiên cứu trước đây chứng minh biểu hiện Fos giao phối ở những khu vực này (Baum và Everitt, 1992, Pfaus và Heeb, 1997, Veening và làm mát, 1998, Hull và cộng sự, 1999). Quản lý Meth 10 phút trước khi hy sinh PERK gây ra trong lõi và vỏ NAc, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl và các vùng của mPFC, phù hợp với mô hình kích hoạt gây ra bởi các chất kích thích tâm thần khác (Valjent và cộng sự, 2000, Valjent và cộng sự, 2004, Valjent và cộng sự, 2005).

Hơn nữa, ba mô hình đồng biểu hiện kích hoạt thần kinh bằng hành vi tình dục và Meth đã được quan sát: Đầu tiên, các khu vực não được xác định nơi tình dục và thuốc kích hoạt quần thể thần kinh không chồng chéo (Bảng 2). Cụ thể, trong CeA, MEApd, BNSTpl và mPFC, sự gia tăng đáng kể trong cả hai pERK do thuốc gây ra (F (1,16) = 7.39–48.8; p = 0.015- <0.001) và Fos do giới tính (F (1,16, 16.53) = 158.83–0.001; p <1,16) đã được quan sát. Tuy nhiên, ở những vùng này không có sự gia tăng đáng kể các tế bào thần kinh có nhãn kép ở những con đực được điều trị bằng Meth giao phối. Ngoại lệ duy nhất là MEApd, nơi mà một tác động của sự giao phối lên số lượng các ô có nhãn kép được tìm thấy (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Tuy nhiên, không có tác dụng tổng thể của việc điều trị bằng thuốc và việc ghi nhãn kép ở nhóm được điều trị bằng Meth không cao hơn đáng kể so với nhóm được điều trị bằng nước muối, do đó không phải do thuốc (Bảng 2). Thứ hai, các khu vực não được xác định nơi kích hoạt thần kinh chỉ được gây ra bằng cách giao phối (Bảng 3). Cụ thể, MPN, BNSTpm và VTA chỉ được kích hoạt bằng cách giao phối và có sự gia tăng đáng kể trong Fos giao phối (F (1,16) = 14.99 Thẻ 248.99; p ≤ 0.001), nhưng không có PERK gây ra bởi Meth.

Bảng 2      

Tổng quan về Fos giao phối và biểu hiện PERK gây ra ở các vùng não nơi tình dục và thuốc kích hoạt các quần thể thần kinh không chồng chéo.
Bảng 3      

Tổng quan về Fos giao phối và biểu hiện PERK gây ra ở các vùng não nơi kích hoạt thần kinh chỉ được gây ra bằng cách giao phối.

Cuối cùng, các khu vực não đã được tìm thấy nơi tình dục và thuốc kích hoạt các quần thể tế bào thần kinh chồng chéo (Hình 2 và Và3) .3). Trong lõi và vỏ NAc, BLA và ACA, có những tác động tổng thể của quá trình giao phối (F (1,16) = 7.87–48.43; p = 0.013- <0.001) và điều trị bằng thuốc (F (1,16) = 6.39– 52.68; p = 0.022- <0.001), cũng như tương tác giữa hai yếu tố này (F (1,16) = 5.082–47.27; p = 0.04- <0.001; không có tương tác đáng kể trong ACA) trên số lượng tế bào biểu hiện cả hai yếu tố Fos do giao phối gây ra và pERK do Meth gây ra. Phân tích hậu kỳ cho thấy số lượng tế bào thần kinh có nhãn kép cao hơn đáng kể ở những con đực được tiêm Meth giao phối so với những con đực không được tiêm Meth (p = 0.027- <0.001), hoặc được điều trị bằng nước muối (p = 0.001- <0.001) (Hình 2 và Và3) .3). Khi dữ liệu được biểu thị bằng tỷ lệ phần trăm của các tế bào thần kinh được kích hoạt bằng thuốc, 39.2 ± 5.3% trong lõi NAc, 39.2 ± 5.8% trong vỏ NAc, 40.9 ± 6.3% trong BLA và 50.0 ± 5.3% của các tế bào thần kinh ACA đã được kích hoạt bởi cả giao phối và Meth.

Hình 2      

Fos gây ra bởi giới tính và biểu hiện PERK do Meth gây ra ở các tế bào thần kinh NAc, BLA và ACA 10 phút sau khi dùng 4 mg / kg Meth. Các số trung bình ± sem của Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) và dual (c, f, i, l) được dán nhãn trong lõi NAc (a, ...

Một quan sát bất ngờ là hành vi tình dục ảnh hưởng đến PERK gây ra Meth. Mặc dù Meth gây ra đáng kể nồng độ PERK ở cả hai nhóm được tiêm Meth và không phối hợp, trong NAc, BLA và ACA, ghi nhãn pERK thấp hơn đáng kể ở nam giới được tiêm Meth được phối giống so với nam giới được tiêm Meth không được phối giống (Hình 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). Phát hiện này có thể hỗ trợ thêm cho giả thuyết rằng tình dục và thuốc tác động lên cùng một tế bào thần kinh, nhưng nó cũng có thể là dấu hiệu cho thấy sự thay đổi do giao phối trong quá trình hấp thu hoặc chuyển hóa thuốc gây ra phản ứng thần kinh thay đổi đối với Meth. Để điều tra xem hành vi tình dục có gây ra mô hình kích hoạt do thuốc theo thời gian khác nhau hay không, các phần của NAc, BLA và ACA đã được nhuộm cho những con đực bị hy sinh tại thời điểm sau đó (15 phút) sau khi dùng thuốc (thử nghiệm 2).

Thí nghiệm 2: Phân tích các tế bào được dán nhãn đơn và kép đã xác nhận các phát hiện được mô tả ở trên rằng hành vi tình dục và tiếp xúc với Meth 15 phút trước khi hy sinh dẫn đến sự gia tăng đáng kể của việc dán nhãn miễn dịch Fos và pERK trong lõi và vỏ NAc, BLA và ACA. Ngoài ra, một lần nữa sự biểu hiện đáng kể của Fos giao phối và PERK gây ra Meth đã được tìm thấy ở những khu vực này (Hình 4; hiệu quả giao phối: F (1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002- <0.001; tác dụng của thuốc: F (1,12) = 14.11–54.41; p = 0.003- <0.001). Số lượng tế bào thần kinh có nhãn kép ở những con đực được tiêm Meth giao phối cao hơn đáng kể so với những con đực không được tiêm Meth (p <0.001) hoặc được điều trị bằng nước muối (p <0.001). Khi dữ liệu được biểu thị bằng tỷ lệ phần trăm của tế bào thần kinh được kích hoạt bằng thuốc, 47.2 ± 5.4% (lõi NAc), 42.7 ± 7.6% (vỏ NAc), 36.7 ± 3.7% (BLA) và 59.5 ± 5.1% (ACA) của tế bào thần kinh được kích hoạt bằng cách giao phối cũng được kích hoạt bởi Meth. Hơn nữa, pERK do thuốc gây ra không khác biệt giữa động vật giao phối và động vật không phối giống (Hình 4b, e, h, k), trong tất cả các lĩnh vực ngoại trừ ACA (p <0.001). Những dữ liệu này chỉ ra rằng hành vi tình dục thực sự gây ra sự thay đổi mô hình thời gian của cảm ứng PERK của Meth.

Hình 4      

Fos gây ra bởi giới tính và biểu hiện PERK do Meth gây ra ở các tế bào thần kinh NAc, BLA và ACA 15 phút sau khi dùng 4 mg / kg Meth. Các số trung bình ± sem của Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) và dual (c, f, i, l) được dán nhãn trong lõi NAc (a, ...

Kích hoạt thần kinh sau hành vi tình dục và 1 mg / kg Meth

Cho đến nay kết quả cho thấy hành vi tình dục và 4 mg / kg quần thể tế bào thần kinh chồng chéo kích hoạt Meth trong lõi và vỏ NAc, BLA và ACA. To điều tra ảnh hưởng của liều lượng thuốc đối với sự chồng chéo này trong quá trình kích hoạt, mô hình kích hoạt thần kinh cũng được nghiên cứu bằng cách sử dụng liều Meth thấp hơn. Lõi và vỏ NAc, BLA và ACA đã được phân tích để kích hoạt gây ra bởi tình dục và Meth. Thật vậy, hành vi tình dục và tiếp xúc với Meth sau đó đã làm tăng đáng kể việc dán nhãn miễn dịch Fos và pERK trong các tiểu vùng lõi và vỏ NAc, BLA, cũng như các tế bào thần kinh trong vùng ACA của mPFC (Hình 5). Điều thú vị là, liều Meth thấp hơn dẫn đến số lượng tế bào thần kinh được dán nhãn pERK tương tự như gây ra bởi 4 mg / kg Meth trong bốn vùng não được phân tích. Quan trọng hơn, lõi và vỏ NAc, BLA và ACA đã hiển thị sự gia tăng đáng kể về số lượng ô có nhãn kép (Hình 5c, f, i, l) so với nam giới chưa tiêm Meth (p = 0.003- <0.001). Khi dữ liệu được biểu thị bằng tỷ lệ phần trăm tế bào thần kinh được kích hoạt bằng thuốc, lần lượt là 21.1 ± 0.9% và 20.4 ± 1.8% trong lõi và vỏ NAc, 41.9 ± 3.9% trong BLA và 49.8 ± 0.8% tế bào thần kinh ACA được kích hoạt theo giới tính và Meth.

Hình 5      

Fos gây ra bởi giới tính và biểu hiện PERK do Meth gây ra ở các tế bào thần kinh NAc, BLA và ACA 15 phút sau khi dùng 1 mg / kg Meth. Các số trung bình ± sem của Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) và dual (c, f, i, l) được dán nhãn trong lõi NAc (a, ...

Kích hoạt thần kinh sau hành vi tình dục và sử dụng d-Amphetamine

Để kiểm tra xem các kết quả trên có cụ thể đối với Meth hay không, một thí nghiệm bổ sung đã được thực hiện để nghiên cứu kích hoạt thần kinh giao phối và Amph. Phân tích các tế bào được dán nhãn đơn và kép cho pERK và Fos cho thấy hành vi tình dục và tiếp xúc với Amph sau đó dẫn đến sự gia tăng đáng kể của dán nhãn miễn dịch Fos và pERK trong lõi NAc và vỏ và BLA (Hình 6; hiệu quả giao phối: F (1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016- <0.001; tác dụng của thuốc: F (1,15) = 4.70–46.01; p = 0.047- <0.001). Hơn nữa, số lượng tế bào thần kinh có nhãn kép cao hơn đáng kể ở con đực được điều trị bằng Amph giao phối so với con đực không được điều trị bằng Amph (p = 0.009- <0.001), hoặc con đực được điều trị bằng nước muối (p = 0.015- <0.001) (Hình 6c, f, i). Khi dữ liệu được biểu thị bằng tỷ lệ phần trăm của các tế bào thần kinh được kích hoạt bằng thuốc, 25.7 ± 2.8% và 18.0 ± 3.2% trong lõi và vỏ NAc tương ứng, và 31.4 ± 2.0% của các tế bào thần kinh BLA được kích hoạt bởi cả giao phối và Amph. Vùng ACA của mPFC hiển thị mức độ đáng kể của Fos gây ra giao phối (Hình 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Tuy nhiên, không giống như Meth, Amph không làm tăng đáng kể mức pERK do thuốc gây ra trong ACA (Hình 6k) hoặc số lượng tế bào thần kinh có nhãn kép trong ACA (Hình 6l) khi so sánh với cả con đực được tiêm muối và không được phối giống.

Hình 6      

Fos và Amph gây ra bởi biểu hiện quan hệ tình dục trong các tế bào thần kinh NAc, BLA và ACA 15 phút sau khi sử dụng 5 mg / kg Amph. Các số trung bình ± sem của Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) và dual (c, f, i, l) được dán nhãn trong lõi NAc (a, ...

THẢO LUẬN

Nghiên cứu hiện tại chứng minh ở cấp độ tế bào sự chồng chéo giữa kích hoạt thần kinh bởi hành vi tình dục tăng cường tự nhiên và Meth psychostimulant. Do đó, những dữ liệu này cho thấy rằng không chỉ thuốc hoạt động trên cùng một vùng não điều chỉnh phần thưởng tự nhiên, mà trên thực tế, thuốc kích hoạt cùng các tế bào liên quan đến việc điều chỉnh phần thưởng tự nhiên. Cụ thể, nó đã được chỉ ra ở đây rằng hành vi tình dục và Meth đã kích hoạt một quần thể tế bào thần kinh trong lõi và vỏ NAc, BLA và ACA của mPFC, xác định các vị trí tiềm năng nơi Meth có thể ảnh hưởng đến hành vi tình dục.

Phát hiện hiện tại cho thấy hành vi tình dục và quản lý Meth kích hoạt các quần thể tế bào thần kinh chồng chéo trong NAc, BLA và ACA trái ngược với những phát hiện từ các nghiên cứu khác cho thấy các quần thể tế bào thần kinh NAc khác nhau mã hóa thuốc và phần thưởng tự nhiên.

Cụ thể, các nghiên cứu điện sinh lý so sánh kích hoạt thần kinh trong quá trình tự thưởng các chất tự nhiên (thức ăn và nước) và cocaine tiêm tĩnh mạch đã chỉ ra rằng cocaine tự kích hoạt một quần thể tế bào thần kinh không chồng chéo, thường không đáp ứng trong quá trình phản ứng với nước. và tăng cường thực phẩm (92%). Chỉ 8% tế bào thần kinh tích lũy cho thấy kích hoạt bằng cả cocaine và phần thưởng tự nhiên (Carelli và cộng sự, 2000).

Ngược lại, phần lớn (65%) tế bào trong NAc cho thấy sự kích hoạt bởi các phần thưởng tự nhiên khác nhau (thức ăn và nước), ngay cả khi một chất tăng cường có thể ngon miệng hơn (sucrose) (Roop và cộng sự, 2002).

Một số yếu tố có thể đã góp phần vào sự khác biệt với kết quả hiện tại. Đầu tiên, các phương pháp kỹ thuật khác nhau đã được sử dụng để điều tra hoạt động thần kinh. Nghiên cứu hiện tại đã sử dụng một phương pháp thần kinh để phát hiện sự kích hoạt thần kinh đồng thời bởi hai kích thích khác nhau bằng cách sử dụng phương pháp miễn dịch huỳnh quang kép cho Fos và pERK, cho phép điều tra kích hoạt tế bào đơn trên các vùng não lớn. Ngược lại, các nghiên cứu của Carelli và đồng nghiệp đã sử dụng các bản ghi điện sinh lý giới hạn ở NAc của động vật có hành vi để giải quyết việc tự quản lý các loại thuốc lạm dụng có kích hoạt cùng một mạch thần kinh được sử dụng bởi các phần thưởng tự nhiên hay không.

Thứ hai, nghiên cứu hiện tại đã điều tra một phần thưởng tự nhiên khác nhau, tức là hành vi tình dục so với các nghiên cứu trước đây, sử dụng thức ăn và nước uống ở chuột bị hạn chế (Carelli, 2000). Thực phẩm và nước có thể có giá trị thưởng thấp hơn so với giao phối. Hành vi tình dục rất bổ ích và chuột dễ dàng hình thành CPP để giao hợp (Agmo và Berenfeld, 1990, Martinez và Paredes, 2001, Tenk, 2008). Mặc dù, chuột bị hạn chế chế độ ăn uống tạo thành CPP cho nước (Agmo và cộng sự, 1993, Đặc quyền và Clifton, 1997) và thức ăn (Đặc quyền và Clifton, 1997), diet chuột không bị hạn chế tốt nhất là tiêu thụ và hình thành CPP cho thực phẩm ngon miệng hơn (Jarosz và cộng sự, 2006, Jarosz và cộng sự, 2007).

Thứ ba, các nghiên cứu của chúng tôi bao gồm các loại thuốc lạm dụng khác nhau so với các nghiên cứu trước đây, sử dụng methamphetamine và amphetamine thay vì cocaine. Các kết quả hiện tại chứng minh rằng cụ thể là Meth, và ở mức độ thấp hơn amphetamine, dẫn đến việc kích hoạt các tế bào thần kinh cũng được kích hoạt bởi hành vi tình dục. Kinh nghiệm về thuốc cũng có thể đóng một yếu tố trong phát hiện của chúng tôi. Các nghiên cứu hiện tại sử dụng động vật có kinh nghiệm tình dục, nhưng ma túy ngây thơ. Ngược lại, các nghiên cứu điện sinh lý học của Carelli và đồng nghiệp đã sử dụng các động vật được huấn luyện tốt của Hồi giáo nhận được tiếp xúc nhiều lần với cocaine.

Do đó, có thể sự kích hoạt Meth gây ra bởi các tế bào thần kinh được kích hoạt bởi hành vi tình dục bị thay đổi ở những con chuột có kinh nghiệm về thuốc. Tuy nhiên, các nghiên cứu sơ bộ từ phòng thí nghiệm của chúng tôi cho thấy rằng trải nghiệm thuốc dường như không phải là một yếu tố chính vì hành vi tình dục và điều trị Meth ở nam giới được điều trị mãn tính với tỷ lệ tương tự đồng kích hoạt Meth của các tế bào thần kinh kích hoạt thuốc như báo cáo trong nghiên cứu hiện tại (20.3 ± 2.5% trong lõi NAc và 27.8 ± 1.3% trong vỏ NAc; Frohmader và Coolen, các quan sát chưa được công bố).

Cuối cùng, nghiên cứu hiện tại đã điều tra hành động trực tiếp của các loại thuốc sử dụng quản trị thụ động. Do đó, phân tích hiện tại không tiết lộ thông tin liên quan đến các mạch thần kinh liên quan đến tìm kiếm thuốc hoặc tín hiệu liên quan đến phần thưởng thuốc, mà chỉ tiết lộ hoạt động thần kinh do tác dụng dược lý của thuốc gây ra. Trong các nghiên cứu điện sinh lý trước đây, hoạt động thần kinh NAc xảy ra trong vài giây của các phản ứng được củng cố không phải là kết quả của hành động dược lý của cocaine, nhưng phụ thuộc rất nhiều vào các yếu tố liên quan trong mô hình tự quản lý (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Cụ thể, hoạt động thần kinh NAc bị ảnh hưởng bởi các biểu hiện độc lập đáp ứng của các kích thích liên quan đến việc truyền cocaine tiêm tĩnh mạch cũng như các tình huống cụ thể (tức là nhấn đòn bẩy) vốn có trong mô hình hành vi này (Carelli, 2000, Carelli và Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli và Wightman, 2004). Tóm lại, những phát hiện của chúng tôi về việc đồng kích hoạt bằng phần thưởng tự nhiên và thuốc có thể cụ thể để kích hoạt bằng hành vi tình dục và sử dụng thụ động Meth và Amph.

Meth và kích hoạt các quần thể tế bào thần kinh chồng chéo trong lõi NAc và vỏ theo cách phụ thuộc vào liều. Các tế bào thần kinh đồng kích hoạt trong NAc có thể làm trung gian tác động tiềm tàng của Meth lên các đặc tính thúc đẩy và bổ ích của hành vi tình dục khi các tổn thương của NAc phá vỡ hành vi tình dục (Liu và cộng sự, 1998, Kippin và cộng sự, 2004). Ngoài ra, các tế bào thần kinh này có khả năng là một vị trí cho tác dụng của thuốc phụ thuộc vào liều khi giao phối, vì liều Meth thấp hơn (1 mg / kg) làm giảm số lượng tế bào được dán nhãn kép bằng 50% so với liều Meth cao hơn (4 mg / Kilôgam). Mặc dù nghiên cứu này không xác định kiểu hình hóa học của các tế bào thần kinh đồng kích hoạt, nhưng các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng biểu hiện PERK và Fos do thuốc gây ra trong NAc phụ thuộc vào cả thụ thể dopamine (DA) và glutamate (Valjent và cộng sự, 2000, Ferguson và cộng sự, 2003, Valjent và cộng sự, 2005, Sun và cộng sự, 2008). Mặc dù không rõ liệu kích hoạt thần kinh giao phối trong NAc có phụ thuộc vào các thụ thể này hay không, điều này đã được chứng minh trên các vùng não khác, đặc biệt là ở vùng tiền sản trung gian (Lumley và Hull, 1999, Toduez và cộng sự, 2007). Thus, Meth có thể tác động lên tế bào thần kinh cũng được kích hoạt trong hành vi tình dục thông qua kích hoạt thụ thể dopamine và glutamate. Vai trò của NAc glutamate trong hành vi tình dục hiện chưa rõ ràng, nhưng có thể thấy rõ rằng DA đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy hành vi tình dục (Hull và cộng sự, 2002, Hull và cộng sự, 2004, Pfaus, 2009). Các nghiên cứu về vi phân đã báo cáo sự gia tăng của NAc DA trong suốt giai đoạn thèm ăn và tiêu dùng của hành vi tình dục nam (Fiorino và Phillips, 1999a, Lorrain và cộng sự, 1999) và dòng chảy DA mesolimbic có liên quan đến việc tạo điều kiện cho việc bắt đầu và duy trì hành vi tình dục của chuột (Pfaus và Everitt, 1995). Hơn nữa, các nghiên cứu thao túng DA cho thấy các chất đối kháng DA trong NAc ức chế hành vi tình dục, trong khi các chất chủ vận tạo điều kiện cho việc bắt đầu hành vi tình dụcr (Everitt và cộng sự, 1989, Pfaus và Phillips, 1989). Do đó, Meth có thể ảnh hưởng đến động lực cho hành vi tình dục thông qua kích hoạt thụ thể DA.

Trái ngược với NAc, số lượng tế bào được dán nhãn kép trong BLA và ACA vẫn không thay đổi bất kể liều Meth. BLA rất quan trọng cho việc học tập kết hợp rời rạc và tham gia mạnh mẽ vào việc củng cố có điều kiện và đánh giá phần thưởng trong quá trình trả lời công cụ (Everitt và cộng sự, 1999, Đức Hồng Y và cộng sự, 2002, Xem, 2002). Chuột bị tổn thương BLA hiển thị giảm lực nhấn cho các kích thích có điều kiện kết hợp với thức ăn (Everitt và cộng sự, 1989) hoặc tăng cường tình dục (Everitt và cộng sự, 1989, Everitt, 1990). Ngược lại, thao tác này không ảnh hưởng đến giai đoạn hoàn thành việc cho ăn và hành vi tình dục (Đức Hồng Y và cộng sự, 2002). BLA cũng đóng một vai trò quan trọng trong bộ nhớ của các kích thích có điều kiện liên quan đến các kích thích thuốc (Grace và Rosenkranz, 2002, Laviolette và ân sủng, 2006). Các tổn thương hoặc bất hoạt dược lý của BLA ngăn chặn việc mua lại (Whitelaw và cộng sự, 1996) và biểu thức (Grimm và See, 2000) phục hồi cocaine có điều kiện, trong khi không ảnh hưởng đến quá trình quản lý thuốc. Hơn nữa, Amph truyền trực tiếp vào BLA dẫn đến việc phục hồi thuốc mạnh với sự hiện diện của các dấu hiệu điều hòa (Xem cộng sự, 2003). Do đó, có thể việc truyền DA tăng cường tâm thần trong BLA dẫn đến sự cứu rỗi và tìm kiếm cảm xúc mạnh mẽ (Ledford và cộng sự, 2003) phần thưởng tình dục, do đó góp phần thúc đẩy ham muốn tình dục và ham muốn tình dục được báo cáo bởi những kẻ lạm dụng Meth (Semple và cộng sự, 2002, Green và Halk viêm, 2006).

Trong ACA, hoạt hóa thần kinh của các tế bào thần kinh kích hoạt giới tính là độc lập với liều lượng và đặc hiệu với Meth, vì nó không được quan sát thấy với Amph. Mặc dù Meth và Amph có các đặc tính cấu trúc và dược lý tương tự nhau, Meth là một chất kích thích tâm thần mạnh hơn Amph với tác dụng kéo dài hơn (NIDA, 2006). Nghiên cứu của Goodwin và cộng sự. cho thấy Meth tạo ra dòng chảy DA lớn hơn và ức chế sự thanh thải DA được áp dụng cục bộ hiệu quả hơn trong NAc của chuột so với Amph. Những đặc điểm này có thể góp phần vào tính chất gây nghiện của Meth so với Amph (Goodwin và cộng sự, 2009) và có lẽ sự khác biệt kích hoạt thần kinh quan sát giữa hai loại thuốc. Tuy nhiên, không rõ liệu các mô hình kết quả khác nhau là do sự khác biệt về hiệu quả giữa các loại thuốc hoặc các vấn đề về hiệu lực liên quan đến liều sử dụng và cần phải điều tra thêm.

Đồng kích hoạt bởi Meth và tình dục đã không được quan sát thấy trong các tiểu vùng khác của mPFC (IL và PL). Ở chuột, ACA đã được nghiên cứu rộng rãi bằng cách sử dụng các nhiệm vụ ngon miệng, hỗ trợ vai trò trong các hiệp hội tăng cường kích thích (Everitt và cộng sự, 1999, Xem, 2002, Đức Hồng Y và cộng sự, 2003). Có nhiều bằng chứng cho thấy mPFC có liên quan đến sự thèm thuốc và tái nghiện hành vi tìm kiếm ma túy và ma túy ở cả người và chuột (Grant và cộng sự, 1996, Childress và cộng sự, 1999, Capriles và cộng sự, 2003, McLaughlin và See, 2003, Shaham và cộng sự, 2003, Kalivas và ROLow, 2005). tôiVới điều này, người ta đã đề xuất rằng rối loạn chức năng mPFC do tiếp xúc nhiều lần với các loại thuốc lạm dụng có thể là nguyên nhân làm giảm sự kiểm soát xung lực và tăng hành vi hướng thuốc như quan sát thấy ở nhiều người nghiện (Jentsch và Taylor, 1999). Dữ liệu gần đây từ phòng thí nghiệm của chúng tôi đã chứng minh rằng các tổn thương mPFC dẫn đến việc tiếp tục tìm kiếm hành vi tình dục khi điều này có liên quan đến một kích thích gây khó chịu (Davis và cộng sự, 2003). Mặc dù nghiên cứu này không điều tra ACA, nhưng nó ủng hộ giả thuyết rằng mPFC (và cụ thể là ACA) làm trung gian tác động của Meth đối với việc mất kiểm soát ức chế hành vi tình dục như báo cáo của những kẻ lạm dụng Meth (Salo và cộng sự, 2007).

Tóm lại, các nghiên cứu này cùng nhau tạo thành một bước đầu tiên quan trọng để hiểu rõ hơn về cách thức các loại thuốc lạm dụng hành động trên các con đường thần kinh thường làm trung gian cho các phần thưởng tự nhiên. Hơn nữa, những phát hiện này minh họa rằng trái ngược với niềm tin hiện tại rằng các loại thuốc lạm dụng không kích hoạt các tế bào tương tự trong hệ thống mesolimbic như phần thưởng tự nhiên, Meth và ở mức độ thấp hơn Amph, kích hoạt các tế bào giống như hành vi tình dục. Đổi lại, các quần thể thần kinh đồng kích hoạt này có thể ảnh hưởng đến việc tìm kiếm phần thưởng tự nhiên sau khi tiếp xúc với thuốc. Cuối cùng, kết quả của nghiên cứu này có thể đóng góp đáng kể vào sự hiểu biết của chúng tôi về cơ sở nghiện nói chung. So sánh sự tương đồng và khác biệt, cũng như sự thay đổi trong kích hoạt thần kinh của hệ thống mesolimbic được gợi ra bởi hành vi tình dục so với các loại thuốc lạm dụng có thể dẫn đến sự hiểu biết tốt hơn về lạm dụng chất và thay đổi liên quan đến phần thưởng tự nhiên.

Lời cảm ơn

Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ Viện sức khỏe quốc gia R01 DA014591 và Viện nghiên cứu sức khỏe Canada RN 014705 cho LMC.

CÁC TỪ VIẾT TẮT

  • ABC
  • avidin-biotin, horseradish phức hợp peroxidase
  • ACA
  • khu vực phía trước
  • Amph
  • d-amphetamine
  • BLA
  • amygdala cơ bản
  • BNSTpl
  • hạt nhân giường phía sau của stria terminalis
  • BNSTpm
  • hạt nhân giường sau của stria terminalis
  • BT
  • tyramide biotatin hóa
  • Châu Âu
  • amygdala
  • CPP
  • sở thích nơi điều hòa
  • E
  • xuất tinh
  • EL
  • độ trễ xuất tinh
  • IF
  • khu vực vô biên
  • IL
  • độ trễ giới thiệu
  • IM
  • thâm nhập
  • M
  • gắn kết
  • MAP Kinase
  • kinase protein hoạt hóa mitogen
  • MEApd
  • amygdala trung gian hậu
  • meth
  • methamphetamine
  • ML
  • độ trễ gắn kết
  • mPFC
  • vỏ não trước trán trung gian
  • MPN
  • hạt nhân tiền sản trung gian
  • Quốc hội
  • hạt nhân Accumbens
  • PB
  • đệm phosphate
  • PBS
  • hôn hợp nươc muôi phôt-phat
  • PEI
  • khoảng thời gian xuất tinh
  • pERK
  • MAP Kinase phosphoryl hóa
  • PL
  • khu vực prelimbic
  • VTA
  • khu vực tegmental thông gió

Chú thích

Tuyên bố từ chối trách nhiệm của nhà xuất bản: Đây là một tệp PDF của một bản thảo chưa được chỉnh sửa đã được chấp nhận để xuất bản. Là một dịch vụ cho khách hàng của chúng tôi, chúng tôi đang cung cấp phiên bản đầu tiên của bản thảo này. Bản thảo sẽ trải qua quá trình sao chép, sắp chữ và xem xét bằng chứng kết quả trước khi nó được xuất bản ở dạng có thể trích dẫn cuối cùng. Xin lưu ý rằng trong quá trình sản xuất, các lỗi có thể được phát hiện có thể ảnh hưởng đến nội dung và tất cả các khuyến cáo pháp lý áp dụng cho tạp chí liên quan.

dự án

  1. Agmo A. Hành vi tình dục của chuột đực. Não Res Res Resococ. 1997; 1: 203 tầm 209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Củng cố tính chất xuất tinh ở chuột đực: vai trò của opioids và dopamine. Hành vi thần kinh. 1990; 104: 177 tầm 182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Phần thưởng và sự củng cố được sản xuất bằng nước uống: Vai trò của opioid và phân nhóm thụ thể dopamine. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Làm mát LM. Hành vi tình dục và tín hiệu môi trường liên quan đến tình dục kích hoạt hệ thống mesolimbic ở chuột đực. Thần kinh thực vật. 2004; 29: 718 tầm 730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Bj Everitt. Tăng biểu hiện của c-fos ở khu vực tiền sản trung gian sau khi giao phối ở chuột đực: Vai trò của các yếu tố đầu vào từ amygdala trung gian và trường trung tâm trung gian. Khoa học thần kinh. 1992; 50: 627 tầm 646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Vai trò của vỏ não trước trán trong sự phục hồi căng thẳng và do cocaine gây ra khi tìm kiếm cocaine ở chuột. Tâm sinh lý học (Berl) 2003; 168: 66 XN 74. [PubMed]
  7. Hồng y RN, Parkinson JA, Hội trường J, Everitt BJ. Cảm xúc và động lực: vai trò của hạch hạnh nhân, thể vân bụng và vỏ não trước trán. Nhận xét Khoa học thần kinh & Hành vi sinh học. Năm 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Hồng y RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Vai trò của vỏ não trước ở phía trước trong việc kiểm soát hành vi bởi các kích thích có điều kiện của Pavlovian ở chuột. Khoa học thần kinh hành vi. 2003; 117: 566 tầm 587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Kích hoạt accumbens bắn tế bào bằng các kích thích liên quan đến việc cung cấp cocaine trong quá trình tự quản lý. Khớp thần kinh. 2000; 35: 238 tầm 242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Nucleus tích lũy quá trình bắn tế bào trong các hành vi hướng đến mục tiêu đối với cocaine và tăng cường 'tự nhiên'. Sinh lý học & Hành vi. 2002; 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Kích hoạt có chọn lọc các tế bào thần kinh accumbens bằng các kích thích liên quan đến cocaine trong một lịch trình nhiều nước / cocaine. Nghiên cứu não. 2001; 907: 156 tầm 161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Bằng chứng là các mạch thần kinh riêng biệt trong nhân accumbens mã hóa cocaine so với phần thưởng tự nhiên (nước và thức ăn). J Neurosci. 2000; 20: 4255 tầm 4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Chức năng vi mạch trong accumbens gây nghiện ma túy cơ bản: hiểu biết sâu sắc về tín hiệu thời gian thực trong hành vi. Ý kiến ​​hiện tại trong Thần kinh học. 2004; 14: 763 tầm 768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Mã hóa cocaine chọn lọc so với phần thưởng tự nhiên của hạt nhân accumbens tế bào thần kinh không liên quan đến phơi nhiễm thuốc mãn tính. J Neurosci. 2003; 23: 11214 tầm 11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, DJ Woodward. Phản ứng thần kinh ở vỏ não trước trán và nhân tế bào trong quá trình tự điều trị heroin ở chuột di chuyển tự do. Não Res. 1997; 754: 12 tầm 20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Cocaine nhưng không tự thưởng tự nhiên cũng không truyền cocaine thụ động tạo ra LTP liên tục trong VTA. Thần kinh. 2008; 59: 288 tầm 297. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Hoạt động Cdk5 được tăng cường và Dịch chuyển p35 trong Vượt qua bụng của chuột Methamphetamine cấp tính và mãn tính. Thần kinh thực vật. 2004; 30: 538 tầm 549. [PubMed]
  18. Thiếu nữ AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Kích hoạt Limbic trong khi thèm cocaine gây ra. Am J Tâm thần học. 1999; 156: 11 tầm 18. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Amphetamine làm tăng quá trình phosphoryl hóa các kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào và các yếu tố phiên mã trong chuỗi chuột thông qua các thụ thể glutamate metabotropic nhóm I. Thần kinh thực vật. 2002; 27: 565 tầm 575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII điều chỉnh quá trình phosphoryl hóa ERK1 / 2 do amphetamine gây ra trong các tế bào thần kinh. Dây thần kinh. 2002; 13: 1013 tầm 1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Làm mát LM. Hiệp hội thần kinh học hành vi. Tập KHAI THÁC. Cincinnati, Ohio: Hormone và Hành vi; KHAI THÁC. Các tổn thương của vỏ não trước trán trung gian không làm gián đoạn hành vi tình dục ở chuột đực; tr. KHAI THÁC.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Thuốc bị con người lạm dụng tốt nhất là làm tăng nồng độ dopamine synap trong hệ thống mesolimbic của chuột di chuyển tự do. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274 XN 5278. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  23. Toduez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Giao phối kích hoạt thụ thể NMDA ở khu vực tiền sản trung gian của chuột đực. Khoa học thần kinh hành vi. 2007; 121: 1023 tầm 1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Những người dự đoán rủi ro tình dục trong số những người sử dụng ma túy mới. Tạp chí nghiên cứu giới tính. 2006; 43: 318 tầm 327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Dược trị liệu của Methamphetamine Nghiện: Một bản cập nhật. Lạm dụng chất gây nghiện. 2008; 29: 31 tầm 49. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  26. Bít-tông Everitt. Động lực tình dục: một phân tích thần kinh và hành vi của các cơ chế dựa trên phản ứng thèm ăn và điều phối của chuột đực. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217 XN 232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Tương tác giữa amygdala và ventralum trong các hiệp hội khen thưởng kích thích: Các nghiên cứu sử dụng một lịch trình thứ hai của tăng cường tình dục. Khoa học thần kinh. 1989; 30: 63 tầm 75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarchot E, Taylor S, Stacey P. Các nghiên cứu về hành vi công cụ với tăng cường tình dục ở chuột đực (Rattus norvegicus): I. Kiểm soát bằng các kích thích thị giác ngắn gọn kết hợp với một phụ nữ dễ tiếp thu. J Comp Psychol. 1987; 101: 395 tầm 406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Các quy trình liên kết trong nghiện và khen thưởng Vai trò của các hệ thống con tiền đình Amygdala-ventral. Biên niên sử của Học viện Khoa học New York. 1999; 877: 412 tầm 438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Các nghiên cứu về hành vi công cụ với tăng cường tình dục ở chuột đực (Rattus norvegicus): II. Ảnh hưởng của các tổn thương vùng tiền mãn kinh, thiến và testosterone. J Comp Psychol. 1987; 101: 407 tầm 419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, Xem RE. Các dây thần kinh của nghiện: một cái nhìn tổng quan. Br J Pharmacol. 2008; 154: 261 tầm 274. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Biểu hiện mRNA c-fos mRNA gợi lên trong caudate-putamen: tác dụng của thuốc đối kháng thụ thể DA và NMDA thay đổi như một chức năng của kiểu hình tế bào thần kinh và bối cảnh môi trường. Tạp chí Thần kinh học. 2003; 86: 33 tầm 44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Tòa án A, Phillips AG. Những thay đổi năng động trong nhân accumbens dopamine efflux trong hiệu ứng Coolidge ở chuột đực. J Neurosci. 1997; 17: 4849 tầm 4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Tạo thuận lợi cho hành vi tình dục và tăng cường Dopamine Efflux trong Nucleus Accumbens của chuột đực sau khi nhạy cảm với hành vi do D-Amphetamine gây ra. J Neurosci. 1999a; 19: 456 tầm 463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Tạo thuận lợi cho hành vi tình dục ở chuột đực sau khi nhạy cảm hành vi do d-amphetamine gây ra. Tâm sinh lý. 1999b; 142: 200 tầm 208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amphetamine và Methamphetamine khác biệt ảnh hưởng đến các chất vận chuyển Dopamine ở Vitro và Vivo. J Biol Hóa. 2009; 284: 2978 tầm 2989. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  37. Ân nhân AA, Rosenkranz JA. Quy định các phản ứng có điều kiện của các tế bào thần kinh hạch hạnh nhân cơ bản. Sinh lý học & Hành vi. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Kích hoạt các mạch nhớ trong cơn thèm cocaine được gợi ra. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040 XN 12045. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  39. Green AI, Halkitis PN. Methamphetamine tinh thể và tính xã hội tình dục trong một tiểu văn hóa đồng tính nam thành thị: Một mối quan hệ tự chọn. Văn hóa, Sức khỏe & Tình dục. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Xem RE. Sự phân ly của các hạt nhân limbic liên quan đến phần thưởng chính và thứ cấp trong một mô hình động vật tái phát. Thần kinh thực vật. 2000; 22: 473 tầm 479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormone-dẫn truyền thần kinh tương tác trong việc kiểm soát hành vi tình dục. Nghiên cứu não hành vi. 1999; 105: 105 tầm 116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Hành vi tình dục của nam giới. Trong: Pfaff DW, et al., Biên tập viên. Hormone Não và hành vi. San Diego, CA: Elsevier Science (Hoa Kỳ); KHAI THÁC. Trang 2002 tầm 1.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine và serotonin: ảnh hưởng đến hành vi tình dục của nam giới. Sinh lý học & Hành vi. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Ảnh hưởng của việc sử dụng methamphetamine hoặc morphine đơn lẻ trên não chuột. Tạp chí quốc tế về thần kinh thực vật. 2006; 9: 407 tầm 415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Sở thích vị trí có điều kiện (CPPs) đối với các loại thực phẩm ăn nhẹ có hàm lượng calo cao ở các chủng chuột dễ bị di truyền so với khả năng chống lại bệnh béo phì do chế độ ăn kiêng: Kháng n phong niệu. Dược lý Hóa sinh và Hành vi. 2007; 86: 699 tầm 704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Ảnh hưởng của sự đối kháng opioid đối với sở thích nơi có điều kiện đối với thực phẩm ăn nhẹ. Dược lý Hóa sinh và Hành vi. 2006; 83: 257 tầm 264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Sự bốc đồng do rối loạn chức năng trước sinh trong lạm dụng thuốc: hàm ý kiểm soát hành vi bằng các kích thích liên quan đến phần thưởng. Tâm sinh lý học (Berl) 1999; 146: 373 XN 390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, ROLow ND. Cơ sở thần kinh của nghiện: một bệnh lý của động lực và sự lựa chọn. Am J Tâm thần học. 2005; 162: 1403 tầm 1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Bộ nhớ và nghiện: chia sẻ mạch thần kinh và cơ chế phân tử. Thần kinh. 2004; 44: 161 tầm 179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Vai trò đối lập của hạt nhân accumbens và vùng dưới đồi phía trước trong việc kiểm soát hành vi tình dục ở chuột đực. Tạp chí khoa học thần kinh châu Âu. 2004; 19: 698 tầm 704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, ân sủng AA. Cannabinoids Tiềm năng học tập cảm xúc tiềm tàng trong các tế bào thần kinh của Cortex trước trán trung gian thông qua các đầu vào Amygdala cơ bản. J Neurosci. 2006; 26: 6458 tầm 6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Xem RE. Khả năng phục hồi của hành vi tìm kiếm cocaine sau khi truyền D-amphetamine vào Amygdala cơ bản. Thần kinh thực vật. 2003; 28: 1721 tầm 1729. [PubMed]
  53. Hãy để BT. Phơi nhiễm lặp đi lặp lại tăng cường hơn là làm giảm tác dụng bổ ích của amphetamine, morphin và cocaine. Tâm sinh lý học (Berl) 1989; 98: 357 XN 362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Hành vi tình dục ở chuột đực sau khi tổn thương tần số vô tuyến hoặc suy giảm dopamine trong nhân accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585 tầm 592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Hypothalamic Serotonin ức chế Nucleus Accumbens Dopamine: Tác động đối với sự cuồng nhiệt tình dục. J Neurosci. 1999; 19: 7648 tầm 7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. Tác dụng của thuốc đối kháng D1 và kinh nghiệm tình dục đối với khả năng miễn dịch giống như Fos do giao hợp trong nhân tiền sản trung gian. Nghiên cứu não. 1999; 829: 55 tầm 68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Chỉ có giao phối tự nhịp là bổ ích ở chuột của cả hai giới. Horm hành vi. 2001; 40: 510 tầm 517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, Xem RE. Sự bất hoạt có chọn lọc của vỏ não trước trán và amygdala suy yếu cơ bản phục hồi hành vi tìm kiếm cocaine bị dập tắt ở chuột. Tâm sinh lý học (Berl) 2003; 168: 57 XN 65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Tạo điều kiện cho các hành vi tình dục ở chuột đực với sự hiện diện của các kích thích trước đây kết hợp với tiêm morphine toàn thân. Dược lý Hóa sinh và Hành vi. 1990; 35: 367 tầm 372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Các quy định của Methamphetamine Phần thưởng bằng cách truyền tín hiệu ngoại bào Kinase 1 / 2 / ets-Like Gene-1 Sê-ri Báo cáo Nghiên cứu: Lạm dụng và nghiện ma túy Methamphetamine. 2006 NIH Số xuất bản 06-4210. [PubMed]
  61. Đặc quyền SM, Clifton PG. Đánh giá lại cốt thép và tùy chọn địa điểm có điều kiện. Sinh lý học & Hành vi. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Con đường của ham muốn tình dục. Tạp chí Y học tình dục. 2009; 6: 1506 tầm 1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt Bj. Tâm sinh lý của hành vi tình dục. Trong: Bloom FE, Kupfer DJ, biên tập viên. Tâm sinh lý: thế hệ thứ tư của sự tiến bộ. New York: Quạ; KHAI THÁC. Trang 1995 tầm 743.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Ý nghĩa của việc tạo ra gen ngay lập tức sớm trong não sau khi kích thích tình dục của loài gặm nhấm nam và nữ. Bản tin nghiên cứu về não. 1997; 44: 397 tầm 407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Điều hòa và hành vi tình dục: một đánh giá. Horm hành vi. 2001; 40: 291 tầm 321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Tác dụng khác biệt của thuốc đối kháng thụ thể dopamine đối với hành vi tình dục của chuột đực. Tâm sinh lý. 1989; 98: 363 tầm 368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Hệ thống dopamine mesolimbic: Con đường chung cuối cùng cho tác dụng củng cố của lạm dụng ma túy? Nhận xét Khoa học thần kinh & Hành vi sinh học. 2006; 30: 215–238. [PubMed]
  68. Bình đựng KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Kinh nghiệm tình dục gây ra tính dẻo cấu trúc và chức năng trong hệ thống mesolimbic. Tâm sinh học. 2009 Trong báo chí.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, khôn ngoan RA. Dopamine dao động trong nhân accumbens trong quá trình duy trì, tuyệt chủng và phục hồi tự tiêm D-amphetamine tiêm tĩnh mạch. J Neurosci. 1999; 19: 4102 tầm 4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Thuốc và tác dụng tình dục: vai trò của loại thuốc và giới tính. Tạp chí điều trị lạm dụng chất gây nghiện. 2002; 22: 103 tầm 108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Hành vi tình dục làm tăng biểu hiện c-fos ở tiền đình của chuột đực. Não Res. 1991; 564: 352 tầm 357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Hoạt động của Accumbens trong một lịch trình nhiều lần để tăng cường nước và sucrose ở chuột. Khớp thần kinh. 2002; 43: 223 tầm 226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buônocore MH. Kiểm soát chú ý và mức độ chuyển hóa não ở những người lạm dụng Methamphetamine. Tâm sinh học. 2007; 61: 1272 tầm 1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Crystal methamphetamine và thuốc lắc khác nhau liên quan đến tình dục không an toàn ở những người đồng tính nam trẻ tuổi. Tạp chí y tế công cộng Canada. 2005; 96: 340 tầm 343. [PubMed]
  75. Xem RE. Chất nền thần kinh của tái phát có điều kiện đối với hành vi tìm kiếm thuốc. Dược lý Hóa sinh và Hành vi. 2002; 71: 517 tầm 529. [PubMed]
  76. Xem RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Nghiện ma túy, tái nghiện và Amygdala. Biên niên sử của Học viện Khoa học New York. 2003; 985: 294 tầm 307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Động lực liên quan đến việc sử dụng methamphetamine ở những người đàn ông HIV có quan hệ tình dục với nam giới. Tạp chí điều trị lạm dụng chất gây nghiện. 2002; 22: 149 tầm 156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Mô hình phục hồi của tái nghiện ma túy: lịch sử, phương pháp và những phát hiện chính. Tâm sinh lý học (Berl) 2003; 168: 3 XN 20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Nhạy cảm với tác dụng bổ sung có điều kiện của cocaine: đặc điểm dược lý và thời gian. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 273: 808 tầm 815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Nhạy cảm với các tác dụng bổ sung có điều kiện của morphin: dược lý và đặc điểm thời gian. Dược phẩm Eur J. 1996; 299: 33 tầm 39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Các dự đoán về hành vi nguy cơ tình dục HIV trong một mẫu cộng đồng của nam giới và phụ nữ sử dụng ma túy tiêm. AIDS và hành vi. 2003; 7: 383 tầm 393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Methamphetamine Sử dụng và các hành vi nguy cơ tình dục ở học sinh trung học Hoa Kỳ: Kết quả từ khảo sát hành vi rủi ro quốc gia. Khoa học dự phòng. 2007; 8: 103 tầm 113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Ảnh hưởng của các thụ thể dopamine và NMDA lên biểu hiện Fos do cocaine gây ra ở chuột của Fischer. Nghiên cứu não. 2008; 1243: 1 tầm 9. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  84. Swanson LW, biên tập viên. Bản đồ não: Cấu trúc của não chuột. Amsterdam: Khoa học Elsevier; KHAI THÁC.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Bình cầu KK, Làm mát LM. Phần thưởng tình dục ở chuột đực: Ảnh hưởng của trải nghiệm tình dục đến sở thích nơi có điều kiện liên quan đến xuất tinh và xâm nhập. Horm hành vi. 2008 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, Pages C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Sự tham gia của dòng thác kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào cho các đặc tính bổ sung cocaine. J Neurosci. 2000; 20: 8701 tầm 8709. [PubMed]
  87. Valjent E, Pages C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Thuốc gây nghiện và không gây nghiện tạo ra các mô hình kích hoạt ERK riêng biệt và cụ thể trong não chuột. Ne J Neurosci. 2004; 19: 1826 tầm 1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Obllen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Barkroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Việc điều chỉnh một tầng protein phosphatase cho phép các tín hiệu dopamine và glutamate hội tụ để kích hoạt ERK trong khối. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491 XN 496. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Thay đổi trong truyền dopaminergic và glutamatergic trong cảm ứng và biểu hiện của sự nhạy cảm hành vi: một đánh giá quan trọng của các nghiên cứu tiền lâm sàng. Tâm sinh lý học (Berl) 2000; 151: 99 XN 120. [PubMed]
  90. Veening JG, làm mát LM. Kích hoạt thần kinh sau hành vi tình dục trong não chuột đực và cái. Nghiên cứu não hành vi. 1998; 92: 181 tầm 193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Các tổn thương kích thích của amygdala cơ bản làm suy yếu việc thu nhận hành vi tìm kiếm cocaine theo một lịch trình tăng cường thứ hai. Tâm sinh lý. 1996; 127: 213 tầm 224. [PubMed]
  92. RA khôn ngoan. Thần kinh học nghiện. Ý kiến ​​hiện tại trong Thần kinh học. 1996; 6: 243 tầm 251. [PubMed]