NHẬN XÉT: Eric Nestler trình bày nhiều chi tiết về DeltaFosB và chứng nghiện. (Nhiều hơn nữa kể từ đó đã được phát hiện.) Nói một cách đơn giản, DeltaFosB tăng trong mạch phần thưởng để đáp ứng với việc tiêu thụ thuốc lạm dụng kinh niên và một số phần thưởng tự nhiên nhất định. Mục đích tiến hóa của nó là để bạn có được nó trong khi việc nhận được là tốt (thức ăn và tình dục) - tức là cảm hóa trung tâm phần thưởng. Tuy nhiên, các phiên bản siêu bình thường của phần thưởng tự nhiên có thể dẫn đến tiêu thụ quá mức và tích tụ DeltaFosB… và những thay đổi ở não gây ra nhiều cảm giác thèm ăn hơn và say sưa hơn. Điều thú vị là thanh thiếu niên tạo ra nhiều DeltaFosB hơn nhiều so với người lớn, đó là một lý do tại sao họ dễ bị nghiện.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Xuyên. R. Sóc. B 12 Tháng 10 2008 tập. 363 số 1507 3245-3255
+ Liên kết Tác giả Khoa Thần kinh, Trường Y khoa Mount Sinai
New York, NY 10029, Hoa Kỳ
Tóm tắt
Quy định biểu hiện gen được coi là một cơ chế chính đáng của việc nghiện ma túy, dựa trên sự ổn định của các bất thường về hành vi xác định trạng thái nghiện. Trong số nhiều yếu tố phiên mã được biết là ảnh hưởng đến quá trình nghiện, một trong những đặc điểm tốt nhất là ΔFosB, được tạo ra trong vùng tưởng thưởng của não do tiếp xúc mãn tính với hầu như tất cả các loại thuốc lạm dụng và làm trung gian cho các phản ứng nhạy cảm khi tiếp xúc với ma túy. Vì ΔFosB là một protein có tính ổn định cao, nó đại diện cho một cơ chế mà thuốc tạo ra những thay đổi lâu dài trong biểu hiện gen sau khi ngừng sử dụng thuốc. Các nghiên cứu đang được tiến hành để khám phá các cơ chế phân tử chi tiết, theo đó FosB điều chỉnh các gen mục tiêu và tạo ra các hiệu ứng hành vi của nó. Chúng tôi đang tiếp cận câu hỏi này bằng cách sử dụng các mảng biểu hiện DNA kết hợp với phân tích tái cấu trúc nhiễm sắc thể thay đổi trong điều chỉnh posttranslational của histones tại các nhà quảng bá gen do thuốc điều chỉnh để xác định các gen được điều chỉnh bởi thuốc lạm dụng thông qua việc tạo ra FosB và để hiểu rõ hơn vào các cơ chế phân tử chi tiết liên quan. Phát hiện của chúng tôi thiết lập sự tái cấu trúc nhiễm sắc thể như là một cơ chế điều tiết quan trọng dựa trên tính dẻo của hành vi do thuốc gây ra và hứa sẽ tiết lộ những hiểu biết mới về cơ bản về cách FosB góp phần gây nghiện bằng cách điều chỉnh biểu hiện của gen mục tiêu cụ thể trong quá trình thưởng cho não.
1. Giới thiệu
Nghiên cứu về cơ chế gây nghiện phiên mã dựa trên giả thuyết rằng sự điều hòa biểu hiện gen là một cơ chế quan trọng mà việc tiếp xúc lâu dài với thuốc lạm dụng gây ra những thay đổi lâu dài trong não, trong đó có những bất thường về hành vi xác định tình trạng nghiện (Nestler 2001). Một hệ quả của giả thuyết này là những thay đổi do thuốc gây ra trong việc truyền dopaminergic và glutamatergic và trong hình thái của một số loại tế bào thần kinh trong não, có liên quan đến trạng thái nghiện, được điều hòa một phần thông qua thay đổi biểu hiện gen.
Công việc trong 15 năm qua đã cung cấp ngày càng nhiều bằng chứng về vai trò của biểu hiện gen trong nghiện ma túy, vì một số yếu tố phiên mã - protein liên kết với các yếu tố phản ứng cụ thể trong vùng khởi động của gen mục tiêu và điều chỉnh sự biểu hiện của các gen đó - liên quan đến hành động của thuốc. Các ví dụ nổi bật bao gồm ΔFosB (protein gia đình Fos), protein liên kết với yếu tố đáp ứng cAMP (CREB), chất ức chế sớm cAMP cảm ứng (ICER), kích hoạt các yếu tố phiên mã (ATF), protein phản ứng tăng trưởng sớm (EGRs), nhân protein ), yếu tố hạt nhân κB (NFκB) và thụ thể glucocorticoid (O'Donovan và cộng sự. 1999; Mackler và cộng sự. XUẤT KHẨU; Ang et al. XUẤT KHẨU; Deroche-Gamonet et al. XUẤT KHẨU; Carlezon và cộng sự. XUẤT KHẨU; Green et al. 2006, 2008). Đánh giá này tập trung vào ΔFosB, dường như đóng một vai trò duy nhất trong quá trình nghiện, như một cách để minh họa các loại phương pháp thử nghiệm đã được sử dụng để điều tra các cơ chế gây nghiện sao chép.
KHAI THÁC. Cảm ứng ΔFosB trong nhân accumbens bằng thuốc lạm dụng
FosB được mã hóa bởi gen fosB (Hình 1) và chia sẻ tương đồng với các yếu tố phiên mã gia đình Fos khác, bao gồm c-Fos, FosB, Fra1 và Fra2 (Morgan & Curran 1995). Các protein gia đình Fos này dị hóa với các protein gia đình Jun (c-Jun, JunB hoặc JunD) để hình thành các yếu tố phiên mã protein hoạt hóa-1 (AP-1) liên kết với các trang web AP-1 (trình tự đồng thuận: TGAC / GTCA) có trong quảng bá của một số gen nhất định để điều chỉnh phiên mã của họ. Những protein gia đình Fos này được tạo ra nhanh chóng và thoáng qua ở các vùng não cụ thể sau khi sử dụng nhiều loại thuốc lạm dụng (Hình 2; Graybiel et al. XUẤT KHẨU; Trẻ và cộng sự. XUẤT KHẨU; Hy vọng et al. XUẤT KHẨU). Những phản ứng này được nhìn thấy rõ nhất ở nhân accumbens và vây lưng, là những trung gian quan trọng của các hành động bổ ích và vận động của thuốc. Tuy nhiên, tất cả các protein gia đình Fos này rất không ổn định và trở về mức cơ bản trong vài giờ sau khi dùng thuốc.
Hình 1
Cơ sở sinh hóa của sự ổn định độc đáo của ΔFosB: (a) FosB (338 aa, Mr khoảng 38 kD) và (b) FosB (237 aa, Mr xấp xỉ 26 kD) được mã hóa bởi gen fosB. ΔFosB được tạo ra bằng cách nối thay thế và thiếu 101 axit amin ở đầu C có trong FosB. Hai cơ chế được biết là giải thích cho sự ổn định của ΔFosB. Đầu tiên, ΔFosB thiếu hai miền degron có trong đầu cuối C của FosB có chiều dài đầy đủ (và cũng được tìm thấy trong tất cả các protein họ Fos khác). Một trong những miền degron này nhắm mục tiêu FosB cho sự thay đổi và thoái hóa ở khắp nơi trong proteasome. Miền degron khác nhắm mục tiêu phân hủy FosB theo cơ chế không phụ thuộc vào ubiquitin và proteasome. Thứ hai, ΔFosB được phosphoryl hóa bởi casein kinase 2 (CK2) và có thể bởi các kinase protein khác (?) Tại đầu tận cùng N của nó, giúp ổn định protein hơn nữa.
Hình 2
Sơ đồ cho thấy sự tích lũy dần dần của ΔFosB so với sự cảm ứng nhanh chóng và nhất thời của các protein gia đình Fos khác để đáp ứng với các loại thuốc lạm dụng. (a) Ảnh tự động minh họa cảm ứng khác biệt của protein gia đình Fos trong nhân tế bào bằng cách kích thích cấp tính (1ọ 2 giờ sau khi tiếp xúc với cocaine) so với kích thích mãn tính (ngày 1 sau khi tiếp xúc với cocaine lặp đi lặp lại). (b) (i) Một số làn sóng protein gia đình Fos (bao gồm c-Fos, FosB, FosB (33 kD isoform), và có thể (?) Fra1, Fra2) được tạo ra trong các tế bào thần kinh đệm và tế bào thần kinh đệm. thuốc lạm dụng. Cũng gây ra là các đồng dạng biến đổi sinh hóa của ΔFosB (35 ĐẦU 37 kD); chúng được gây ra ở mức độ thấp bằng cách sử dụng thuốc cấp tính, nhưng tồn tại trong não trong thời gian dài do tính ổn định của chúng. (ii) Với việc sử dụng thuốc lặp đi lặp lại (ví dụ hai lần mỗi ngày), mỗi lần kích thích cấp tính gây ra mức độ thấp của các đồng phân ΔFosB ổn định. Điều này được biểu thị bằng tập hợp các dòng chồng chéo thấp hơn biểu thị FosB gây ra bởi mỗi kích thích cấp tính. Kết quả là sự gia tăng dần dần trong tổng mức FosB với các kích thích lặp đi lặp lại trong quá trình điều trị mãn tính. Điều này được chỉ định bởi dòng bước tăng dần trong biểu đồ.
Phản ứng rất khác nhau được nhìn thấy sau khi sử dụng thuốc lạm dụng mãn tính (Hình 2). Các đồng dạng biến đổi sinh hóa của ΔFosB (Mr 35 triệt 37 kD) tích lũy trong cùng một vùng não sau khi tiếp xúc với thuốc nhiều lần, trong khi tất cả các thành viên khác trong gia đình Fos đều cho thấy sự dung nạp (tức là giảm cảm ứng so với phơi nhiễm thuốc ban đầu; Chen và cộng sự. 1995, 1997; Hiroi et al. XUẤT KHẨU). Sự tích lũy FosB như vậy đã được quan sát thấy đối với hầu như tất cả các loại thuốc lạm dụng (bảng 1; Hy vọng et al. XUẤT KHẨU; Nye et al. XUẤT KHẨU; Moratalla và cộng sự. XUẤT KHẨU; Nye & Nestler 1996; Pich et al. XUẤT KHẨU; Muller & Unterwald 2005; McDaid và cộng sự. 2006b), mặc dù các loại thuốc khác nhau khác nhau đôi chút về mức độ cảm ứng tương đối được thấy trong nhân accumbens lõi so với vỏ và vây lưng (Perrotti và cộng sự. XUẤT KHẨU). Ít nhất là đối với một số loại thuốc lạm dụng, việc tạo ra ΔFosB xuất hiện chọn lọc cho tập hợp con chứa dynorphin của các tế bào thần kinh gai trung bình nằm ở các vùng não này (Nye et al. XUẤT KHẨU; Moratalla và cộng sự. XUẤT KHẨU; Muller & Unterwald 2005; Lee và cộng sự. XUẤT KHẨU), mặc dù cần nhiều công việc hơn để thiết lập điều này một cách chắc chắn. Các đồng dạng 35 của 37 kD của ΔFosB giảm thiểu chủ yếu với JunD để tạo thành một phức hợp AP-1 hoạt động và lâu dài trong các vùng não này (Chen và cộng sự. XUẤT KHẨU; Hiroi et al. XUẤT KHẨU; Pérez-Otao et al. XUẤT KHẨU). Cảm ứng thuốc của ΔFosB trong nhân accumbens dường như là một phản ứng với các tính chất dược lý của thuốc và không liên quan đến việc uống thuốc theo ý muốn, vì các động vật tự tiêm cocaine hoặc tiêm thuốc kích thích cho thấy sự tương đương của yếu tố phiên mã này trong vùng não này (Perrotti và cộng sự. XUẤT KHẨU).
Bảng 1
Các loại thuốc lạm dụng được biết là gây ra ΔFosB trong nhân accumbens sau khi dùng thuốc mãn tính.
| thuốc phiệna |
| cocainea |
| amphetamine |
| methamphetamine |
| nicotinea |
| ethanola |
| phencyclidine |
| cannabinoids |
· ↵một cảm ứng được báo cáo cho thuốc tự quản lý ngoài thuốc điều tra. Cảm ứng thuốc của ΔFosB đã được chứng minh ở cả chuột và chuột, ngoại trừ những điều sau đây: chỉ chuột, cannabinoids; chỉ chuột, methamphetamine, phencyclidine.
Tanh 35 triệt 37 kD ΔFosB tích lũy khi tiếp xúc với thuốc mãn tính do thời gian bán hủy cực kỳ dài của chúng (Chen và cộng sự. XUẤT KHẨU; Alibhai và cộng sự. XUẤT KHẨU). Ngược lại, không có bằng chứng nào cho thấy việc ghép ΔFosB hoặc tính ổn định của mRNA của nó được quy định bởi chính quyền thuốc. Do đó, do tính ổn định của nó, protein ΔFosB tồn tại trong tế bào thần kinh trong ít nhất vài tuần sau khi ngừng tiếp xúc với thuốc. Bây giờ chúng ta biết rằng sự ổn định này là do hai yếu tố sau (Hình 1): (i) sự vắng mặt của hai miền degron trong ΔFosB, hiện diện tại điểm cuối C của FosB toàn phần và tất cả các protein gia đình Fos khác và nhắm mục tiêu các protein đó xuống cấp nhanh chóng và (ii) sự phosphoryl hóa FosB tại nó N-terminator bởi casein kinase 2 và có lẽ các kinase protein khác (Ulery và cộng sự. XUẤT KHẨU; Carle và cộng sự. XUẤT KHẨU). TSự ổn định của các đồng phân ΔFosB cung cấp một cơ chế phân tử mới mà theo đó các thay đổi do thuốc gây ra trong biểu hiện gen có thể tồn tại mặc dù thời gian cai thuốc tương đối dài. Do đó, chúng tôi đã đề xuất rằng FosB hoạt động như một "công tắc phân tử" được duy trì để giúp bắt đầu và sau đó duy trì trạng thái nghiện (Nestler và cộng sự. XUẤT KHẨU; McClung et al. XUẤT KHẨU).
KHAI THÁC. Vai trò của ΔFosB trong hạt nhân accumbens trong việc điều chỉnh phản ứng hành vi với thuốc lạm dụng
Hiểu biết sâu sắc về vai trò của ΔFosB trong nghiện ma túy phần lớn đến từ nghiên cứu về chuột bitransgenic trong đó ΔFosB có thể được tạo ra một cách chọn lọc trong nhân accumbens và vây lưng của động vật trưởng thành (Kelz và cộng sự. XUẤT KHẨU). Quan trọng là, những con chuột này biểu hiện quá mức ΔFosB một cách chọn lọc trong các tế bào thần kinh gai trung bình có chứa dynorphin, trong đó các loại thuốc được cho là tạo ra protein. Kiểu hình hành vi của chuột biểu hiện quá mức ΔFosB, trong một số cách nhất định giống với động vật sau khi tiếp xúc với thuốc mãn tính, được tóm tắt trong bảng 2. Những con chuột cho thấy phản ứng vận động tăng cường với cocaine sau khi dùng thuốc cấp tính và mãn tính (Kelz và cộng sự. XUẤT KHẨU). Chúng cũng cho thấy sự nhạy cảm tăng cường đối với các tác dụng bổ ích của cocaine và morphin trong các thử nghiệm điều hòa tại chỗ (Kelz và cộng sự. XUẤT KHẨU; Zachariou et al. XUẤT KHẨU) và tự quản lý liều cocaine thấp hơn so với bạn bè không biểu hiện quá mức ΔFosB (Colby et al. XUẤT KHẨU). Đồng thời, sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong nhân accumbens đã phóng đại sự phát triển của sự phụ thuộc vật lý thuốc phiện và thúc đẩy sự dung nạp thuốc giảm đau dạng thuốc phiện (Zachariou et al. XUẤT KHẨU). Ngược lại, chuột biểu hiện ΔFosB là bình thường trong một số lĩnh vực hành vi khác, bao gồm cả việc học tập theo không gian được đánh giá trong mê cung nước Morris (Kelz và cộng sự. XUẤT KHẨU).
Cơ chế phiên mã của nghiện: vai trò của FosB
Bảng 2
Kiểu hình hành vi khi cảm ứng ΔFosB trong dynorphin + tế bào thần kinh của nhân accumbens và vây lưnga.
| KÍCH THÍCH KINH TẾ | PHENOTYPE |
| cocaine | tăng phản ứng vận động với chính quyền cấp tính |
| tăng nhạy cảm vận động để quản lý lặp đi lặp lại | |
| tăng sự ưa thích nơi điều hòa với liều thấp hơn | |
| tăng thu nhận cocaine tự quản ở liều thấp hơn | |
| tăng động lực khuyến khích trong thủ tục tỷ lệ lũy tiến | |
| nha phiến trắng | tăng sự ưa thích nơi điều hòa với liều thuốc thấp hơn |
| tăng sự phát triển của sự phụ thuộc và rút tiền | |
| giảm đáp ứng giảm đau ban đầu, tăng cường dung nạp | |
| rượu | tăng phản ứng giải lo âu |
| bánh xe đang chạy | tăng bánh xe chạy |
| sucrose | tăng động lực cho sucrose trong thủ tục tỷ lệ lũy tiến |
| chất béo cao | tăng phản ứng giống như lo lắng khi rút chế độ ăn nhiều chất béo |
| quan hệ tình dục | tăng hành vi tình dục |
· ↵a Các kiểu hình được mô tả trong bảng này được thiết lập dựa trên sự biểu hiện quá mức của ΔFosB ở chuột bitransgenic trong đó biểu hiện ΔFosB được nhắm mục tiêu đến dynorphin + tế bào thần kinh của hạt nhân và vây lưng; mức độ thấp hơn nhiều lần của ΔFosB được nhìn thấy ở đồi hải mã và vỏ não trước. Trong nhiều trường hợp, kiểu hình đã được liên kết trực tiếp với biểu hiện ΔFosB trong nhân accumbens mỗi se bằng cách sử dụng chuyển gen qua trung gian virus.
Nhắm mục tiêu cụ thể của biểu hiện quá mức ΔFosB đến các hạt nhân, bằng cách sử dụng chuyển gen qua trung gian virus, đã mang lại dữ liệu tương đương (Zachariou et al. XUẤT KHẨU), điều này chỉ ra rằng vùng não đặc biệt này có thể giải thích cho kiểu hình được quan sát thấy ở chuột bitransgenic, trong đó ΔFosB cũng được biểu hiện ở vây lưng và ở mức độ thấp hơn ở một số vùng não khác. Hơn thế nữa, nhắm mục tiêu các tế bào thần kinh gai trung bình có chứa enkephalin trong nhân accumbens và vây lưng trong các dòng chuột bitransgenic khác nhau mà không thể hiện hầu hết các kiểu hình hành vi này, đặc biệt liên quan đến các tế bào thần kinh dynorphin + nhân tế bào trong các hiện tượng này.
Trái ngược với sự biểu hiện quá mức của ΔFosB, sự biểu hiện quá mức của protein Jun đột biến (ΔcJun hoặc ΔJunD) có chức năng như một chất đối kháng âm tính chi phối của gen sao chép qua trung gian AP-1 bằng cách sử dụng chuột chuyển gen hiệu ứng hành vi (Đỉnh cao et al. XUẤT KHẨU; Zachariou et al. XUẤT KHẨU). TDữ liệu hese chỉ ra rằng sự cảm ứng ΔFosB trong tế bào thần kinh có gai trung bình chứa dynorphin của nhân ắc quy làm tăng độ nhạy cảm của động vật với cocaine và các loại thuốc lạm dụng khác, và có thể đại diện cho cơ chế gây mẫn cảm tương đối kéo dài với thuốc.
Tác dụng của ΔFosB có thể mở rộng vượt ra ngoài quy định về độ nhạy cảm của thuốc đối với các hành vi phức tạp hơn liên quan đến quá trình nghiện. Chuột biểu hiện quá mức ΔFosB làm việc chăm chỉ hơn để tự quản lý cocaine trong các thử nghiệm tự quản theo tỷ lệ lũy tiến, cho thấy rằng FosB có thể làm cho động vật cảm nhận được các đặc tính thúc đẩy của cocaine và do đó dẫn đến việc tái nghiện sau khi cai thuốc (Colby et al. XUẤT KHẨU). Chuột biểu hiện quá mức FosB cũng cho thấy tác dụng giải lo âu tăng cường của rượu (Picetti và cộng sự. XUẤT KHẨU), một kiểu hình có liên quan đến việc tăng lượng rượu ở người. Cùng với nhau, những phát hiện ban đầu cho thấy ΔFosB, ngoài việc tăng độ nhạy cảm với các loại thuốc lạm dụng, tạo ra những thay đổi về chất trong hành vi thúc đẩy hành vi tìm kiếm ma túy, và ủng hộ quan điểm, nêu trên, FosB hoạt động như một công tắc phân tử bền vững cho người nghiện tiểu bang. Một câu hỏi quan trọng trong cuộc điều tra hiện tại là liệu tích lũy ΔFosB trong khi tiếp xúc với thuốc có thúc đẩy hành vi tìm kiếm thuốc sau thời gian rút tiền kéo dài hay không, ngay cả sau khi mức FosB đã bình thường hóa (xem bên dưới).
KHAI THÁC. Cảm ứng ΔFosB trong nhân accumbens bằng phần thưởng tự nhiên
Các hạt nhân accumbens được cho là hoạt động bình thường bằng cách điều chỉnh các phản ứng đối với các phần thưởng tự nhiên, chẳng hạn như thực phẩm, đồ uống, tình dục và các tương tác xã hội. Kết quả là, có mối quan tâm đáng kể về vai trò có thể có của vùng não này trong cái gọi là nghiện tự nhiên (ví dụ như ăn quá nhiều bệnh lý, cờ bạc, tập thể dục, v.v.). Mô hình động vật của các điều kiện như vậy là hạn chế; tuy nhiên, chúng tôi và những người khác đã phát hiện ra rằng mức độ tiêu thụ cao của một số loại phần thưởng tự nhiên dẫn đến sự tích lũy của các dạng đồng nhất 35 đấu 37 kD của ΔFosB trong hạt nhân accumbens. Điều này đã được nhìn thấy sau khi bánh xe chạy ở mức cao (Werme et al. XUẤT KHẨU) cũng như sau khi tiêu thụ mãn tính sucrose, thực phẩm giàu chất béo hoặc tình dục (Teegarden & Bale 2007; Wallace và cộng sự. XUẤT KHẨU; Teegarden và cộng sự. báo chí). Trong một số trường hợp, cảm ứng này được chọn lọc cho tập hợp dynorphin + của các tế bào thần kinh gai trung bình (Werme et al. XUẤT KHẨU). Các nghiên cứu trên chuột cảm ứng, bitransgenic và chuyển gen qua trung gian virus đã chứng minh rằng sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong nhân accumbens làm tăng ổ đĩa và tiêu thụ cho những phần thưởng tự nhiên này, trong khi sự biểu hiện quá mức của protein Jun âm tính chi phốit (bảng 2; Werme et al. XUẤT KHẨU; Olausson và cộng sự. XUẤT KHẨU; Wallace và cộng sự. XUẤT KHẨU). Những phát hiện này cho thấy ΔFosB ở vùng não này nhạy cảm với động vật không chỉ vì phần thưởng ma túy mà còn cả phần thưởng tự nhiên, và có thể góp phần vào tình trạng nghiện tự nhiên.
KHAI THÁC. Cảm ứng ΔFosB trong nhân accumbens do căng thẳng mãn tính
Đưa ra bằng chứng đáng kể rằng ΔFosB được tạo ra trong các hạt nhân do tiếp xúc lâu dài với thuốc và các phần thưởng tự nhiên, thật thú vị khi thấy rằng FosB cũng gây ra nhiều ở vùng não này sau một số dạng căng thẳng mãn tính, bao gồm căng thẳng mãn tính, căng thẳng khó lường và thất bại xã hội (Perrotti và cộng sự. XUẤT KHẨU; Vialou et al. XUẤT KHẨU). Tuy nhiên, không giống như thuốc và phần thưởng tự nhiên, cảm ứng này được nhìn thấy rộng hơn ở vùng não này ở chỗ nó được quan sát thấy rõ ở cả dynorphin + và enkephalin + của các tế bào thần kinh gai trung bình. Bằng chứng ban đầu cho thấy rằng cảm ứng FosB này có thể thể hiện phản ứng tích cực, đối phó giúp một cá nhân thích nghi với căng thẳng. Giả thuyết này được ủng hộ bởi những phát hiện ban đầu cho thấy sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong các hạt nhân, bằng cách sử dụng chuột cảm ứng, bitransgenic hoặc chuyển gen qua trung gian virus, thực hiện các phản ứng giống như thuốc chống trầm cảm trong một số thử nghiệm hành vi (ví dụ như thất bại trong xã hội) Biểu hiện ΔcJun gây ra hiệu ứng giống như trầm cảm (Vialou et al. XUẤT KHẨU). Hơn nữa, việc sử dụng lâu dài các loại thuốc chống trầm cảm tiêu chuẩn có tác dụng tương tự như căng thẳng và gây ra ΔFosB ở vùng não này. Mặc dù công việc tiếp theo là cần thiết để xác nhận những phát hiện này, một vai trò như vậy sẽ phù hợp với các quan sát rằng ΔFosB làm tăng độ nhạy của mạch tưởng thưởng của não và do đó có thể giúp động vật đối phó với giai đoạn căng thẳng. Điều thú vị là vai trò giả thuyết này đối với ΔFosB trong nhân accumbens tương tự như vai trò đã được chứng minh gần đây đối với màu xám periaqueductal trong đó yếu tố phiên mã cũng được gây ra bởi căng thẳng mãn tính (Berton và cộng sự. XUẤT KHẨU).
KHAI THÁC. Các gen mục tiêu cho ΔFosB trong nhân accumbens
Vì ΔFosB là một yếu tố phiên mã, nên có lẽ nó tạo ra kiểu hình hành vi thú vị này trong các hạt nhân bằng cách tăng cường hoặc kìm hãm biểu hiện của các gen khác. Như được hiển thị trong Hình 1, ΔFosB là một sản phẩm cắt ngắn của gen fosB thiếu phần lớn miền giao dịch đầu cuối C có trong FosB toàn thời gian nhưng vẫn giữ các miền làm mờ và gắn DNA. FosB liên kết với các thành viên gia đình Jun và dimer kết quả liên kết các trang web AP-1 trong DNA. Một số nghiên cứu in vitro cho thấy vì FosB thiếu phần lớn miền giao dịch, nên nó hoạt động như một bộ điều chỉnh tiêu cực của hoạt động AP-1, trong khi một số nghiên cứu khác cho thấy ΔFosB có thể kích hoạt phiên mã tại các trang web AP-1 (Dobrazanski và cộng sự. XUẤT KHẨU; Nakabeppu & Nathans 1991; Yên et al. XUẤT KHẨU; Chen và cộng sự. XUẤT KHẨU).
Sử dụng những con chuột bitransgenic cảm ứng của chúng tôi biểu hiện quá mức ΔFosB hoặc ΔcJun âm tính chi phối của nó và phân tích biểu hiện gen trên chip Affymetrix, chúng tôi đã chứng minh rằng, trong nhân accumbens in vivo, FosB hoạt động chủ yếu như một chất kích hoạt phiên mã, trong khi nó hoạt động như một chất ức chế cho một tập hợp gen nhỏ hơn (McClung & Nestler 2003). tôiĐiều thú vị là, hoạt động khác biệt này của ΔFosB là một chức năng của thời gian và mức độ biểu hiện ΔFosB, với mức độ ngắn hạn, thấp hơn dẫn đến ức chế gen nhiều hơn và lâu dài, mức độ cao hơn dẫn đến kích hoạt gen nhiều hơn. Điều này phù hợp với nhận định rằng các biểu hiện ΔFosB ngắn hạn và dài hạn dẫn đến các tác động ngược lại đối với hành vi: biểu hiện FosB ngắn hạn, như biểu hiện của ΔcJun, làm giảm sự ưa thích cocaine, trong khi biểu hiện FosB dài hạn làm tăng sự ưa thích cocaine (McClung & Nestler 2003). Cơ chế chịu trách nhiệm cho sự thay đổi này hiện đang được điều tra; một khả năng mới, vẫn còn mang tính đầu cơ, đó là ΔFosB, ở cấp độ cao hơn, có thể hình thành các bộ đồng phân kích hoạt phiên mã AP-1 (Jorissen và cộng sự. XUẤT KHẨU).
Một số gen mục tiêu của ΔFosB đã được thiết lập bằng cách sử dụng phương pháp gen ứng cử viên (bảng 3). Một gen ứng cử viên là GlamR2, một axit alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) tiểu đơn vị thụ thể glutamate (Kelz và cộng sự. XUẤT KHẨU). FosB biểu hiện quá mức ở chuột bitransgenic cảm ứng Chọn lọc làm tăng biểu hiện GlamR2 trong nhân accumbens, không thấy tác dụng trên một số tiểu đơn vị thụ thể glutamate AMPA khác được phân tích, trong khi biểu thức ΔcJun ngăn chặn khả năng của cocaine để điều chỉnh lại GlamR2 (Đỉnh cao et al. XUẤT KHẨU). Các phức hợp AP-1 bao gồm ΔFosB (và rất có thể là JunD) liên kết một trang web AP-1 đồng thuận có mặt trong công cụ quảng bá GlamR2. Hơn nữa, biểu hiện quá mức của GlamR2 thông qua chuyển gen qua trung gian virus làm tăng tác dụng bổ sung của cocaine, giống như biểu hiện quá mức ΔFosB kéo dài (Kelz và cộng sự. XUẤT KHẨU). Do các kênh AMPA có chứa GlamR2 có độ dẫn tổng thể thấp hơn so với các kênh AMPA không chứa tiểu đơn vị này, nên sự điều hòa của cocR2 qua trung gian cocaine có thể giải thích được, ít nhất là một phần. những tế bào thần kinh sau khi tiếp xúc với thuốc mãn tính (Kauer & Malenka 2007; bảng 3).
Ví dụ về các mục tiêu được xác nhận cho ΔFosB trong accumbens hạt nhâna.
| mục tiêu | vùng não |
| ↑ GlamR2 | giảm độ nhạy cảm với glutamate |
| Dynorphinb | điều chỉnh giảm vòng lặp phản hồi-opioid |
| ↑ Cdk5 | mở rộng các quá trình đuôi gai |
| ↑ NFB | mở rộng các quá trình đuôi gai; quy định của con đường sống sót tế bào |
| ↓ c-Fos | chuyển đổi phân tử từ protein gia đình Fos tồn tại trong thời gian ngắn gây ra FosB gây ra mãn tính |
· ↵a Mặc dù ΔFosB quy định sự biểu hiện của nhiều gen trong não (ví dụ McClung & Nestler 2003), bảng chỉ liệt kê những gen đáp ứng ít nhất ba tiêu chí sau: (i) tăng (↑) hoặc giảm (↓) biểu hiện trên ΔFosB biểu hiện quá mức, (ii) điều hòa tương hỗ hoặc tương đương bởi ΔcJun, chất ức chế âm tính trội của phiên mã qua trung gian AP-1, (iii) phức hợp AP-1 chứa ΔFosB liên kết với các vị trí AP-1 trong vùng promoter của gen, và ( iv) ΔFosB gây ra ảnh hưởng tương tự đối với hoạt động của gen khởi động in vitro như đã thấy ở in vivo.
· ↵b Mặc dù có bằng chứng cho thấy ΔFosB ức chế gen dynorphin trong các mô hình lạm dụng thuốc (Zachariou et al. 2006), có bằng chứng khác cho thấy nó có thể hoạt động để kích hoạt gen trong các trường hợp khác nhau (xem Cenci 2002).
Bảng 3
Ví dụ về các mục tiêu được xác nhận cho ΔFosB trong nhân accumbensa.
Một gen mục tiêu ứng cử viên khác của ΔFosB trong nhân accumbens là các peptide opioid, dynorphin. Nhớ lại rằng ΔFosB dường như được gây ra bởi các loại thuốc lạm dụng đặc biệt trong các tế bào sản xuất dynorphin trong vùng não này. Thuốc lạm dụng có ảnh hưởng phức tạp đến biểu hiện dynorphin, tăng hoặc giảm tùy thuộc vào điều kiện điều trị được sử dụng. Gen dynorphin chứa các vị trí giống AP-1, có thể liên kết các phức hợp AP-1 chứa ΔFosB. Hơn nữa, chúng tôi đã chỉ ra rằng việc tạo ra ΔFosB ức chế sự biểu hiện gen dynorphin trong nhân accumbens (Zachariou et al. XUẤT KHẨU). Dynorphin được cho là kích hoạt thụ thể-opioid trên các tế bào thần kinh dopamine VTA và ức chế truyền dopaminergic và do đó điều hòa cơ chế khen thưởng (Shippenberg & Rea 1997). Hdo đó, ΔFosB ức chế biểu hiện dynorphin có thể góp phần tăng cường cơ chế khen thưởng do yếu tố phiên mã này làm trung gian. Hiện đã có bằng chứng trực tiếp chứng minh sự liên quan của sự ức chế gen dynorphin trong kiểu hình hành vi của ΔFosB (Zachariou et al. XUẤT KHẨU).
Bằng chứng gần đây đã chỉ ra rằng ΔFosB cũng ức chế gen c-fos giúp tạo ra sự chuyển đổi phân tử từ việc tạo ra một số protein gia đình Fos tồn tại trong thời gian ngắn sau khi tiếp xúc với thuốc cấp tính với sự tích lũy chủ yếu của ΔFosB sau khi tiếp xúc với thuốc mãn tínhTrước đóRenthal và cộng sự. báo chí). Cơ chế chịu trách nhiệm đàn áp ΔFosB của biểu thức c-fos rất phức tạp và được đề cập dưới đây.
Một cách tiếp cận khác được sử dụng để xác định gen mục tiêu của ΔFosB đã đo lường sự thay đổi biểu hiện gen xảy ra khi biểu hiện quá mức cảm ứng của ΔFosB (hoặc ΔcJun) trong nhân tế bào bằng cách sử dụng mảng biểu hiện DNA, như được mô tả trước đó. Cách tiếp cận này đã dẫn đến việc xác định nhiều gen được tăng hoặc giảm theo biểu hiện FosB trong vùng não này (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. XUẤT KHẨU; McClung & Nestler 2003). Tcác gen wo dường như được cảm ứng thông qua các hoạt động của ΔFosB như một chất hoạt hóa phiên mã là kinase-5 (Cdk5) phụ thuộc cyclin và đồng yếu tố P35 của nó (Bibb et al. XUẤT KHẨU; McClung & Nestler 2003). Cdk5 cũng được gây ra bởi cocaine mạn tính trong nhân accumbens, một hiệu ứng bị chặn khi biểu hiện ΔcJun và ΔFosB liên kết và kích hoạt gen Cdk5 thông qua một trang web AP-1 trong bộ khởi động của nó (Chen và cộng sự. XUẤT KHẨU; Đỉnh cao et al. XUẤT KHẨU). Cdk5 là mục tiêu quan trọng của ΔFosB vì biểu hiện của nó có liên quan trực tiếp đến sự thay đổi trạng thái phosphoryl hóa của nhiều protein synap bao gồm các tiểu đơn vị thụ thể glutamate (Bibb et al. XUẤT KHẨU), cũng như tăng mật độ cột sống (Norrholm et al. XUẤT KHẨU; Lee và cộng sự. XUẤT KHẨU), trong nhân accumbens, có liên quan đến việc sử dụng cocaine mạn tính (Robinson & Kolb 2004). Gần đây, quy định về hoạt động của Cdk5 trong nhân accumbens có liên quan trực tiếp đến sự thay đổi tác động hành vi của cocaine (Taylor và cộng sự. XUẤT KHẨU).
Một mục tiêu FosB khác được xác định bằng cách sử dụng microarrays là NFκB. Yếu tố phiên mã này được gây ra trong sự tích tụ hạt nhân bởi sự biểu hiện quá mức ΔFosB và cocaine mạn tính, một hiệu ứng bị chặn bởi biểu hiện cJun (Ang et al. XUẤT KHẨU; Đỉnh cao et al. XUẤT KHẨU). Các bằng chứng gần đây đã gợi ý rằng sự cảm ứng NFκB cũng có thể góp phần vào khả năng của cocaine để tạo ra các gai đuôi gai trong tế bào thần kinh nhân acbens (Russo và cộng sự. XUẤT KHẨU). Ngoài ra, NFB có liên quan đến một số tác dụng gây độc thần kinh của methamphetamine ở các vùng thai kỳ (Asanuma & Cadet 1998). Quan sát rằng NFκB là gen mục tiêu của FosB nhấn mạnh sự phức tạp của các cơ chế mà FosB làm trung gian tác động của cocaine lên biểu hiện gen. Do đó, ngoài các gen được điều chỉnh bởi ΔFosB trực tiếp thông qua các vị trí AP-1 trên các chất thúc đẩy gen, ΔFosB sẽ được dự kiến sẽ điều chỉnh nhiều gen bổ sung thông qua biểu hiện thay đổi của NFB và có lẽ là protein điều hòa phiên mã khács.
Các mảng biểu hiện DNA cung cấp một danh sách phong phú của nhiều gen bổ sung có thể được nhắm mục tiêu, trực tiếp hoặc gián tiếp, bởi ΔFosB. Trong số các gen này có thêm các thụ thể dẫn truyền thần kinh, các protein liên quan đến chức năng trước và sau synap, nhiều loại kênh ion và protein tín hiệu nội bào, cũng như các protein điều hòa tế bào thần kinh và sự phát triển của tế bào thần kinh (McClung & Nestler 2003). Cần làm thêm để xác nhận từng loại protein này là mục tiêu chính của cocaine hoạt động thông qua FosB và để thiết lập vai trò chính xác mà mỗi protein đóng vai trò trung gian các khía cạnh hành vi và thần kinh phức tạp của hành động cocaine. Cuối cùng, tất nhiên, sẽ rất quan trọng để vượt ra ngoài việc phân tích các gen mục tiêu riêng lẻ sang quy định các nhóm gen mà sự điều hòa phối hợp có thể được yêu cầu để làm trung gian cho trạng thái nghiện.
KHAI THÁC. Cảm ứng ΔFosB ở các vùng não khác
Các cuộc thảo luận cho đến nay chỉ tập trung vào accumbens hạt nhân. Mặc dù đây là khu vực thưởng não quan trọng và quan trọng đối với các hành động gây nghiện của cocaine và các loại thuốc lạm dụng khác, nhiều vùng não khác cũng rất quan trọng trong việc phát triển và duy trì tình trạng nghiện. Sau đó, một câu hỏi quan trọng là liệu ΔFosB hoạt động ở các vùng não khác ngoài vùng tụ nhân cũng có thể ảnh hưởng đến nghiện ma túy. tôiThứ năm, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các loại thuốc kích thích và thuốc phiện lạm dụng gây ra ΔFosB ở một số vùng não liên quan đến các khía cạnh khác nhau của nghiệnn (Nye et al. XUẤT KHẨU; Perrotti và cộng sự. 2005, 2008; McDaid và cộng sự. 2006a,b; Liu và cộng sự XUẤT KHẨU).
Một nghiên cứu gần đây đã so sánh một cách có hệ thống cảm ứng ΔFosB ở những vùng não khác nhau này qua bốn loại thuốc lạm dụng khác nhau: cocaine; morphin; cần sa; và ethanol (bảng 4; Perrotti và cộng sự. XUẤT KHẨU). Tất cả bốn loại thuốc này tạo ra yếu tố phiên mã ở các mức độ khác nhau trong nhân accumbens và vây lưng cũng như ở vỏ não trước trán, amygdala, hippocampus, nhân giường của stria terminalis và nhân kẽ của chi sau. Chỉ riêng cocaine và ethanol đã tạo ra ΔFosB trong vách ngăn bên, tất cả các loại thuốc ngoại trừ cannabinoids đều tạo ra ΔFosB trong vùng periaqueductal và cocaine là độc nhất trong việc tạo ra ΔFosB trong axit gamma-aminobutyric (GABA) al. 2005, 2008). Ngoài ra, morphin đã được chứng minh là gây ra ΔFosB trong pallidum bụng (McDaid và cộng sự. 2006a). Ở mỗi khu vực này, đó là các đồng dạng 35 của 37 kD của ΔFosB tích lũy khi tiếp xúc với thuốc mãn tính và tồn tại trong thời gian tương đối dài trong khi rút.
Bảng 4
So sánh các vùng não biểu hiện cảm ứng ΔFosB sau khi tiếp xúc lâu dài với các loại thuốc lạm dụng đại diệna.
| cocaine | nha phiến trắng | ethanol | cannabinoids | |
| hạt nhân accumbens | ||||
| cốt lõi | + | + | + | + |
| shell | + | + | + | + |
| vây lưng | + | + | + | + |
| pallidum bụngb | thứ | + | thứ | thứ |
| vỏ não trước tránc | + | + | + | + |
| vách ngăn bên | + | - | + | - |
| vách ngăn giữa | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| hippocampus | ||||
| gyrus gyrus | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| hạch hạnh nhân | ||||
| cơ bản | + | + | + | + |
| trung tâm | + | + | + | + |
| trung gian | + | + | + | + |
| màu xám periaqueductal | + | + | + | - |
| khu vực tegmental thông gió | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵a Bảng không cho thấy mức độ cảm ứng ΔFosB tương đối của các loại thuốc khác nhau. Xem Perrotti và cộng sự. (2008) cho thông tin này.
· ↵b Tác dụng của cocaine, ethanol và cannabinoids đối với cảm ứng ΔFosB trong pallidum bụng chưa được nghiên cứu, nhưng cảm ứng như vậy đã được quan sát thấy khi đáp ứng với methamphetamine (McDaid et al. 2006b).
· ↵c ΔFosB cảm ứng được nhìn thấy trong một số tiểu vùng vỏ não trước trán, bao gồm cả infralimbic (trung gian trước trán) và vỏ não orbitofrontal.
Một mục tiêu chính cho nghiên cứu trong tương lai là thực hiện các nghiên cứu, tương tự như các nghiên cứu được mô tả ở trên về các hạt nhân, để phân định các kiểu hình thần kinh và hành vi qua trung gian FosB cho từng vùng não này. Điều này thể hiện một cam kết rất lớn, nhưng nó rất quan trọng để hiểu được ảnh hưởng toàn cầu của ΔFosB đối với quá trình nghiện.
Gần đây, chúng tôi đã thực hiện một bước quan trọng trong vấn đề này bằng cách sử dụng chuyển gen qua trung gian virus để mô tả các hành động của FosB trong một tiểu vùng vỏ não trước trán, cụ thể là vỏ não orbitofrontal. Khu vực này đã được liên quan mạnh mẽ đến nghiện, đặc biệt, trong việc góp phần vào sự bốc đồng và cưỡng chế đặc trưng cho một trạng thái nghiện (Kalivas & Volkow 2005). Thật thú vị, không giống như các hạt nhân được tích tụ trong đó cocaine tự uống và ách tạo ra mức độ tương đương của ΔFosB như đã lưu ý trước đó, chúng tôi đã quan sát thấy việc tự uống cocaine gây ra cảm ứng FosB lớn hơn gấp nhiều lần ở vỏ não quỹ đạo, cho thấy phản ứng này có thể liên quan đến khía cạnh ý chí của quản lý thuốc (Winstanley và cộng sự. XUẤT KHẨU). Sau đó, chúng tôi đã sử dụng các thử nghiệm gặm nhấm về sự chú ý và ra quyết định (ví dụ: thời gian phản ứng nối tiếp năm lựa chọn và thử nghiệm giảm giá trễ) để xác định xem ΔFosB trong vỏ não có đóng góp vào sự thay đổi do thuốc gây ra trong nhận thức hay không. Chúng tôi thấy rằng việc điều trị cocaine mạn tính tạo ra sự dung nạp đối với các khiếm khuyết về nhận thức do cocaine cấp tính gây ra. Sự biểu hiện quá mức qua trung gian của virus ΔFosB trong khu vực này bắt chước tác dụng của cocaine mạn tính, trong khi biểu hiện quá mức của chất đối kháng âm tính chi phối, JunD, ngăn chặn sự thích nghi hành vi này. Các phân tích microarray biểu hiện DNA đã xác định một số cơ chế phân tử tiềm năng làm thay đổi hành vi này, bao gồm sự gia tăng qua trung gian cocaine và ΔFosB trong phiên mã của thụ thể glutamate metabotrophic mGluR5 và GABAA thụ thể cũng như chất P (Winstanley và cộng sự. XUẤT KHẨU). Ảnh hưởng của những điều này và nhiều mục tiêu ΔFosB giả định khác đòi hỏi phải điều tra thêm.
Những phát hiện này chỉ ra rằng ΔFosB giúp điều hòa sự dung nạp đối với các tác động gây rối loạn nhận thức của cocaine. Những người sử dụng chịu đựng tác dụng phụ của cocaine có nhiều khả năng trở nên phụ thuộc cocaine, trong khi những người tìm thấy thuốc gây rối nhiều hơn tại nơi làm việc hoặc trường học thì ít có khả năng bị nghiện (Shaffer & Eber 2002). Do đó, dung nạp cho sự gián đoạn nhận thức gây ra bởi cocaine cấp tính ở những người có kinh nghiệm về cocaine có thể tạo điều kiện cho việc duy trì nghiện. Theo cách này, cảm ứng ΔFosB trong vỏ não quỹ đạo có thể thúc đẩy trạng thái nghiện, tương tự như hành động của nó trong hạt nhân, trong đó FosB thúc đẩy nghiện bằng cách tăng cường hiệu quả thúc đẩy và khuyến khích của thuốc.
KHAI THÁC. Cơ chế biểu sinh của hành động ΔFosB
Cho đến gần đây, tất cả các nghiên cứu về điều hòa phiên mã trong não đều dựa vào các phép đo mức mRNA ở trạng thái ổn định. Ví dụ, việc tìm kiếm gen mục tiêu ΔFosB liên quan đến việc xác định mRNA được điều chỉnh lên hoặc xuống khi biểu hiện quá mức của ΔFosB hoặc ΔcJun, như đã nêu trước đó. Mức độ phân tích này rất hữu ích trong việc xác định các mục tiêu giả định cho ΔFosB; tuy nhiên, nó vốn bị hạn chế trong việc cung cấp cái nhìn sâu sắc về các cơ chế cơ bản liên quan. Thay vào đó, tất cả các nghiên cứu về cơ chế đều dựa vào các biện pháp in vitro như liên kết ΔFosB với trình tự promoter của gen trong các thử nghiệm dịch chuyển gel hoặc điều hòa ΔFosB đối với hoạt động của promoter gen trong nuôi cấy tế bào. Điều này không thỏa mãn vì các cơ chế điều hòa phiên mã cho thấy những biến thể đáng kể từ loại tế bào này sang loại tế bào khác, khiến người ta hầu như không biết cách một loại thuốc lạm dụng, hay ΔFosB, điều chỉnh các gen cụ thể của nó trong não in vivo.
Các nghiên cứu về cơ chế biểu sinh lần đầu tiên có thể đẩy phong bì tiến thêm một bước và trực tiếp kiểm tra sự điều hòa phiên mã trong não của động vật có hành vi (Tsankova và cộng sự. XUẤT KHẨU). Trong lịch sử, thuật ngữ biểu sinh mô tả các cơ chế theo đó các đặc điểm tế bào có thể được di truyền mà không có sự thay đổi trong trình tự DNA. Chúng tôi sử dụng thuật ngữ rộng hơn để bao gồm 'sự thích ứng cấu trúc của các vùng nhiễm sắc thể để đăng ký, báo hiệu hoặc duy trì trạng thái hoạt động thay đổi' (Chim 2007). Do đó, giờ đây chúng ta biết rằng hoạt động của các gen được kiểm soát bởi sự biến đổi cộng hóa trị (ví dụ như acetyl hóa, methyl hóa) của các histon trong vùng lân cận của gen và việc tuyển dụng các loại coactivator hoặc lõi áp suất khác nhau của quá trình phiên mã. Các xét nghiệm kết tủa miễn dịch nhiễm sắc thể (ChIP) giúp có thể tận dụng kiến thức ngày càng tăng về sinh học nhiễm sắc chất để xác định trạng thái kích hoạt của gen trong vùng não cụ thể của động vật được điều trị bằng thuốc lạm dụng.
Các ví dụ về cách các nghiên cứu về điều hòa nhiễm sắc thể có thể giúp chúng ta hiểu các cơ chế phân tử chi tiết về hoạt động của cocaine và ΔFosB được đưa ra trong Hình 3. Như đã nêu ở trên, ΔFosB có thể hoạt động như một chất kích hoạt phiên mã hoặc chất ức chế tùy thuộc vào gen mục tiêu liên quan. Để hiểu rõ hơn về những hành động này, chúng tôi đã phân tích trạng thái nhiễm sắc của hai mục tiêu gen đại diện cho ΔFosB, cdk5 được tạo ra bởi ΔFosB và c-fos bị ức chế trong các hạt nhân. Các nghiên cứu giảm kích thích miễn dịch Chromatin đã chứng minh rằng cocaine kích hoạt gen cdk5 ở vùng não này thông qua các tầng sau: FosB liên kết với gen cdk5 và sau đó tuyển dụng histone acetyltransferase (HAT; mà acetylate histone gần đó) cả hai hành động thúc đẩy sao chép gen (Kumar và cộng sự. XUẤT KHẨU; Levine và cộng sự. XUẤT KHẨU). Cocaine mãn tính làm tăng thêm acetyl hóa histone thông qua quá trình phosphoryl hóa và ức chế histone deacetylase (HDAC; thường làm mất hoạt tính và ức chế gen; Renthal và cộng sự. XUẤT KHẨU). Ngược lại, cocaine ức chế gen c-fos: khi ΔFosB liên kết với gen này, nó tuyển dụng một HDAC và có thể là methyltransferase histone (HMT; methylate histones gần đó) và do đó ức chế phiên mã c-fos (Hình 3; Renthal và cộng sự. báo chí). Một câu hỏi chính là: điều gì quyết định liệu ΔFosB kích hoạt hay ngăn chặn một gen khi nó liên kết với promoter của gen đó?
Hình 3
Cơ chế biểu sinh của hành động ΔFosB. Hình minh họa các hậu quả rất khác nhau khi ΔFosB liên kết với một gen mà nó kích hoạt (ví dụ cdk5) so với các áp lực (ví dụ: c-fos). (a) Tại công cụ quảng bá cdk5, FosB tuyển dụng các yếu tố SNF HAT và SWITHER, thúc đẩy kích hoạt gen. Cũng có bằng chứng để loại trừ HDAC (xem văn bản). (b) Ngược lại, tại nhà quảng bá c-fos, ΔFosB tuyển dụng HDAC1 cũng như có lẽ các HMT ức chế biểu hiện gen. A, P và M mô tả acetyl hóa histone, phosphoryl hóa và methyl hóa, tương ứng.
Những nghiên cứu ban đầu về cơ chế biểu sinh của nghiện ma túy rất thú vị bởi vì họ hứa sẽ tiết lộ thông tin mới về cơ bản liên quan đến các cơ chế phân tử mà thuốc lạm dụng điều chỉnh biểu hiện gen ở nhân não và các vùng não khác. Kết hợp các mảng biểu hiện DNA với cái gọi là ChIP trên các xét nghiệm chip (trong đó sự thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể hoặc liên kết yếu tố phiên mã có thể được phân tích rộng về bộ gen) sẽ dẫn đến việc xác định các gen mục tiêu của thuốc và ΔFosB với mức độ tin cậy và hoàn thiện cao hơn nhiều. Ngoài ra, các cơ chế biểu sinh là các ứng cử viên đặc biệt hấp dẫn để làm trung gian cho các hiện tượng tồn tại rất lâu ở trung tâm của tình trạng nghiện. Theo cách này, những thay đổi do thuốc và ΔFosB gây ra trong điều chỉnh histone và thay đổi biểu sinh liên quan cung cấp các cơ chế tiềm năng mà sự thay đổi phiên mã có thể tồn tại lâu sau khi ngừng tiếp xúc với thuốc và thậm chí sau khi FosB xuống cấp.
9. Kết luận
Mô hình cảm ứng ΔFosB trong tích lũy nhân do tiếp xúc mãn tính với các phần thưởng tự nhiên, căng thẳng hoặc lạm dụng thuốc đặt ra một giả thuyết thú vị liên quan đến hoạt động bình thường của protein trong vùng não này. Như được mô tả trong Hình 2, có một mức ΔFosB đáng kể trong các acquy hạt nhân ở điều kiện bình thường. Điều này là duy nhất đối với các vùng thể vân, vì ΔFosB hầu như không thể phát hiện được ở những nơi khác trong toàn bộ não lúc ban đầu. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng mức ΔFosB trong các tích lũy hạt nhân đại diện cho việc một cá nhân tiếp xúc với các kích thích cảm xúc, cả tích cực và tiêu cực, được tích hợp trong một thời gian tương đối dài dựa trên các đặc tính thời gian của protein. Sự khác biệt từng phần về tính đặc hiệu tế bào của cảm ứng ΔFosB bằng kích thích khen thưởng và kích thích thù địch vẫn chưa được hiểu rõ và cần phải làm thêm để làm sáng tỏ hậu quả chức năng của những khác biệt này. Chúng tôi đưa ra giả thuyết xa hơn rằng khi mức độ kích thích cảm xúc cao hơn tạo ra nhiều ΔFosB hơn trong các tế bào thần kinh nhân acbens, thì chức năng của các tế bào thần kinh bị thay đổi để chúng trở nên nhạy cảm hơn với các kích thích bổ ích. Bằng cách này, cảm ứng ΔFosB sẽ thúc đẩy trí nhớ liên quan đến phần thưởng (tức là cảm xúc) thông qua các dự án hướng tâm của các tích lũy hạt nhân. Trong các trường hợp bình thường, việc cảm ứng mức ΔFosB vừa phải bằng các kích thích khen thưởng hoặc phản cảm sẽ thích nghi bằng cách tăng cường khả năng điều chỉnh của động vật đối với các thách thức môi trường. Tuy nhiên, sự cảm ứng quá mức của ΔFosB được thấy trong các tình trạng bệnh lý (ví dụ như tiếp xúc mãn tính với thuốc lạm dụng) sẽ dẫn đến sự nhạy cảm quá mức của mạch điện nhân acbens và cuối cùng góp phần vào các hành vi bệnh lý (ví dụ như bắt buộc tìm và dùng thuốc) liên quan đến nghiện ma túy. Cảm ứng ΔFosB ở các vùng não khác có lẽ sẽ góp phần vào các khía cạnh khác biệt của trạng thái nghiện, như đã được đề xuất bởi những phát hiện gần đây về hoạt động của ΔFosB trong quỹ đạo vỏ não trước.
Nếu giả thuyết này là đúng, nó làm tăng khả năng thú vị rằng mức ΔFosB trong tích lũy hạt nhân hoặc có lẽ các vùng não khác có thể được sử dụng như một dấu ấn sinh học để đánh giá trạng thái kích hoạt mạch phần thưởng của một cá nhân, cũng như mức độ mà một cá nhân là 'nghiện', cả trong quá trình phát triển của cơn nghiện và suy giảm dần trong thời gian cai nghiện hoặc điều trị kéo dài. Việc sử dụng ΔFosB như một dấu hiệu của trạng thái nghiện đã được chứng minh trên các mô hình động vật. Động vật ở tuổi vị thành niên cho thấy cảm ứng FosB lớn hơn nhiều so với động vật già, phù hợp với khả năng dễ bị nghiện hơn (Ehrlich và cộng sự. XUẤT KHẨU). Ngoài ra, sự suy giảm các tác dụng bổ ích của nicotine với GABAB Bộ điều biến allosteric dương thụ thể có liên quan đến sự phong tỏa cảm ứng nicotine của ΔFosB trong nhân accumbens (Mombereau et al. XUẤT KHẨU). Mặc dù có tính đầu cơ cao, có thể hình dung rằng một phối tử PET phân tử nhỏ, có ái lực cao với ΔFosB, có thể được sử dụng để giúp chẩn đoán các rối loạn gây nghiện cũng như theo dõi tiến trình trong quá trình điều trị.
Cuối cùng, bản thân ΔFosB hoặc bất kỳ gen nào mà nó quy định — được xác định thông qua các mảng biểu hiện DNA hoặc ChIP trên các thử nghiệm trên chip — đại diện cho các mục tiêu tiềm năng để phát triển các phương pháp điều trị cơ bản mới cho chứng nghiện ma túy. Chúng tôi tin rằng bắt buộc phải nhìn xa hơn các mục tiêu ma túy truyền thống (ví dụ như các thụ thể và chất vận chuyển dẫn truyền thần kinh) để tìm các tác nhân điều trị nghiện tiềm năng. Các bản đồ phiên mã trên toàn bộ bộ gen có khả năng ứng dụng các công nghệ tiên tiến hiện nay cung cấp một nguồn đầy hứa hẹn cho những mục tiêu mới lạ như vậy trong nỗ lực của chúng tôi nhằm điều trị tốt hơn và cuối cùng là chữa khỏi các chứng rối loạn gây nghiện.
Lời cảm ơn
Tiết lộ. Tác giả báo cáo không có xung đột lợi ích trong việc chuẩn bị đánh giá này.
Chú thích
· Một đóng góp của số 17 cho Vấn đề Cuộc họp Thảo luận 'Sinh học thần kinh của chứng nghiện: những viễn cảnh mới'.
· © 2008 Hiệp hội Hoàng gia
dự án
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. TA xanh,
3. Potashkin JA,
4. Nestler EJ
2007 Điều chỉnh biểu hiện mRNA của fosB và ΔfosB: nghiên cứu in vivo và in vitro. Não Res. 1143, 22 lên 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
CrossRefMedlineweb của khoa học
2. ↵
1. Ang E,
2. Chen J,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
2001 Cảm ứng của NFκB trong nhân accumbens bằng cách sử dụng cocaine mạn tính. J. Neurochem. 79, 221 lên 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
CrossRefMedlineweb của khoa học
3. ↵
1. Asanuma M,
2. Thiếu sinh quân JL
1998 Methamphetamine gây ra trong hoạt động gắn DNA của NFB trong giai đoạn đầu bị suy giảm ở chuột biến đổi gen superoxide disutase. Mol. Não Res. 60, 305 lên 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Berton O,
2. và cộng sự.
2007 Cảm ứng FosB trong màu xám periaqueductal do căng thẳng thúc đẩy các phản ứng đối phó tích cực. Thần kinh. 55, 289 lên 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
CrossRefMedlineweb của khoa học
5. ↵
1. Bibb JA,
2. và cộng sự.
2001 Ảnh hưởng của việc tiếp xúc lâu dài với cocaine được điều hòa bởi protein thần kinh Cdk5. Thiên nhiên. 410, 376 lên 380. doi: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Chim A
Nhận thức 2007 về biểu sinh học. Thiên nhiên. 447, 396 lên 398. doi: 10.1038 / thiên nhiên05913.
7. ↵
1. Carle TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Alibhai IN,
5. Wilkinson MB,
6. Kumar A,
7. Nestler EJ
2007 Sự vắng mặt của miền degron đầu cuối C được bảo tồn góp phần vào sự ổn định duy nhất của ΔFosB. Eur. J. Tế bào thần kinh. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
CrossRefMedlineweb của khoa học
8. ↵
1. Carlezon WA, Jr,
2. Duman RS,
3. Nestler EJ
2005 Nhiều khuôn mặt của CREB. Xu hướng Neurosci. 28, 436 lên 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
CrossRefMedlinetrang web Khoa học
9. ↵
1. Cenci MA
2002 Các yếu tố phiên mã liên quan đến cơ chế bệnh sinh của chứng rối loạn vận động do l-DOPA ở mô hình chuột mắc bệnh Parkinson. Axit amin. 23, 105–109.
CrossRefMedlinetrang web Khoa học
10. ↵
1. Chen JS,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Mong BT,
7. Nestler EJ
1995 Điều chỉnh các protein giống ΔFosB và FosB bằng phương pháp điều trị co giật điện (ECS) và cocaine. Mol. Dược điển. 48, 880 lên 889.
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Mong BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
Các FRA mãn tính 1997: các biến thể ổn định của ΔFosB gây ra trong não bằng các phương pháp điều trị mãn tính. J. Neurosci. 17, 4933 lên 4941.
12. ↵
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. Ang ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Cảm ứng kinase phụ thuộc cyclin ở hippocampus do co giật điện mạn tính: vai trò của ΔFosB. J. Neurosci. 5, 20 lên 8965.
13. ↵
1. Chen J,
2. Newton SS,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Duman RS
2003 Điều chỉnh lại beta protein liên kết tăng cường CCAAT ở chuột biến đổi gen ΔFosB và bằng các cơn động kinh điện giật. Thần kinh thực vật. 29, 23 lên 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Tự DW
2003 FosB tăng cường khuyến khích cocaine. J. Neurosci. 23, 2488 lên 2493.
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. và cộng sự.
2003 Các thụ thể glucocorticoid như là một mục tiêu tiềm năng để giảm lạm dụng cocaine. J. Neurosci. 23, 4785 lên 4790.
16. ↵
1. Dobrazanski P,
2. Noguchi T,
3. Kovary K,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Bravo R
1991 Cả hai sản phẩm của gen fosB, FosB và dạng ngắn của nó, FosB / SF, là chất kích hoạt phiên mã trong nguyên bào sợi. Mol. Tế bào sinh học. 11, 5470 lên 5478.
17. ↵
1. Ehrlich TÔI,
2. Sommer J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
Những con chuột Periadolescent 2002 cho thấy sự tăng cường FosB trong phản ứng với cocaine và amphetamine. J. Neurosci. 22, 9155 lên 9159.
18. ↵
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertson HA
1990 Amphetamine và cocaine gây ra sự kích hoạt đặc hiệu thuốc của gen c-fos trong các ngăn ma trận nổi bật và các phân khu limbic của vân. Proc. Học viện Natl. Khoa học HOA KỲ. 87, 6912 lên 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. ↵
1. TA xanh,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Kumar A,
6. Theobald DE,
7. Cần RL,
8. Nestler EJ
2006 Cảm ứng biểu hiện ICER trong nhân accumbens do căng thẳng hoặc amphetamine làm tăng phản ứng hành vi với các kích thích cảm xúc. J. Neurosci. 26, 8235 lên 8242.
20. ↵
1. TA xanh,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Cần RL,
5. Ghose S,
6. Tamminga CA,
7. Nestler EJ
2008 Cảm ứng kích hoạt các yếu tố phiên mã (ATF) ATF2, ATF3 và ATF4 trong hạt nhân và sự điều chỉnh hành vi cảm xúc của chúng. J. Neurosci. 28, 2025 lên 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21. ↵
1. Hiroi N,
2. Màu nâu J,
3. Lông C,
4. Ye H,
5. Greenberg TÔI,
6. Nestler EJ
1997 Chuột đột biến FosB: mất cảm ứng cocaine mãn tính đối với các protein liên quan đến Fos và tăng độ nhạy cảm đối với các tác động tâm lý và bổ ích của cocaine. Proc. Natl Acad. Khoa học. HOA KỲ. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Hiroi N,
2. Màu nâu J,
3. Ye H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg TÔI,
8. Nestler EJ
1998 Vai trò thiết yếu của gen fosB trong các hoạt động phân tử, tế bào và hành vi của các cơn động kinh điện giật. J. Neurosci. 18, 6952 lên 6962.
23. ↵
1. Hy vọng B,
2. Kosofsky B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 Điều chỉnh biểu hiện IEG và liên kết AP-1 bằng cocaine mạn tính trong nhân chuột Proc. Học viện Natl. Khoa học HOA KỲ. 89, 5764 lên 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. ↵
1. Mong BT,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Tự DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ
1994 Cảm ứng của phức hợp AP-1 kéo dài bao gồm các protein giống Fos bị thay đổi trong não bằng cocaine mạn tính và các phương pháp điều trị mãn tính khác. Thần kinh. 13, 1235 lên 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
CrossRefMedlineweb của khoa học
25. ↵
1. Jorissen H,
2. Loét P,
3. Henry L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Rudenko G
Các đặc tính kích thước và liên kết DNA của 2007 của yếu tố phiên mã ΔFosB. Hóa sinh. 46, 8360 lên 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
CrossRefMedlineweb của khoa học
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. Volkow ND
2005 Cơ sở thần kinh của nghiện: một bệnh lý của động lực và sự lựa chọn. Là. J. Tâm thần học. 162, 1403 lên 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27. ↵
1. Kauer JA,
2. Malenka RC
2007 Synaptic dẻo và nghiện. Nat. Mục sư thần kinh. 8, 844 lên 858. doi: 10.1038 / nrn2234.
CrossRefMedlineweb của khoa học
28. ↵
1. Kelz MB,
2. và cộng sự.
1999 Biểu hiện của yếu tố phiên mã FosB trong não kiểm soát độ nhạy cảm với cocaine. Thiên nhiên. 401, 272 lên 276. doi: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Kumar A,
2. và cộng sự.
Tái cấu trúc ChromUMX Chromatin là một cơ chế quan trọng làm tăng độ dẻo của cocaine trong vân. Thần kinh. 2005, 48 lên 303. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
CrossRefMedlineweb của khoa học
30. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim AM,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
2006 Sự hình thành gai cột sống do cocaine trong D1 và D2 dopamine có chứa thụ thể tế bào gai trung bình trong các tế bào thần kinh đệm. Proc. Học viện Natl. Khoa học HOA KỲ. 103, 3399 lên 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. ↵
1. Levine A,
2. Quan Z,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Kandel E,
6. Schwartz J
Protein liên kết 2005 CREB kiểm soát phản ứng với cocaine bằng cách acetyl hóa histones tại chất kích thích fosB trong vân chuột. Proc. Học viện Natl. Khoa học HOA KỲ. 102, 19 186 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Liu HF,
2. Chu WH,
3. Zhu HQ,
4. Lai MJ,
5. Chen WS
2007 Microinjection của antisense oligonucleotide thụ thể muscarinic M (5) vào VTA ức chế biểu hiện FosB ở NAc và đồi hải mã của chuột nhạy cảm với heroin. Thần kinh. Bò đực. 23, 1 lên 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Bốnnier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 là một protein POZ / BTB não có thể ngăn ngừa sự nhạy cảm do cocaine ở chuột. J. Neurosci. 20, 6210 lên 6217.
34. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 Điều chỉnh biểu hiện gen và phần thưởng cocaine bằng CREB và ΔFosB. Nat. Thần kinh. 11, 1208 lên 1215. doi: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
2004 FosB: một công tắc phân tử để thích ứng lâu dài trong não. Mol. Não Res. 132, 146 lên 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. McDaid J,
2. Dallimore JE,
3. Mackie AR,
4. Napier TC
Những thay đổi trong pCREB tích lũy và pallidal và ΔFosB ở chuột nhạy cảm với morphin: mối tương quan với các biện pháp điện sinh lý gợi lên thụ thể trong pallidum ở bụng. Thần kinh thực vật. 31, 2006a 1212 ĐẦU 1226.
37. ↵
1. McDaid J,
2. Graham MP,
3. Napier TC
Nhạy cảm do Methamphetamine gây ra khác nhau làm thay đổi pCREB và ΔFosB trong toàn bộ mạch limbic của não động vật có vú. Mol. Dược điển. 70, 2006b 2064 tầm 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Kaupmann K,
4. Cryan JF
Ức chế ức chế thụ thể dương tính với thụ thể 2007 GABAB của các đặc tính bổ sung của nicotine có liên quan đến việc giảm tích lũy nhân accumFosB tích lũy. J. Dược điển. Exp. Trị liệu. 321, 172 lên 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Vallejo M,
4. Graybiel AM
1996 Thay đổi cấp độ mạng trong biểu hiện của protein Fos không thể cảm ứng Jun trong vùng vân trong quá trình điều trị và cai nghiện cocaine mạn tính. Thần kinh. 17, 147 lên 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
CrossRefMedlineweb của khoa học
40. ↵
1. Morgan JI,
2. Curran T
1995 gen ngay lập tức sớm: mười năm. Xu hướng Neurosci. 18, 66 lên 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
CrossRefMedlineweb của khoa học
41. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
Các thụ thể dopamine 2005 D1 điều chỉnh cảm ứng ΔFosB trong chuột cống sau khi dùng morphin không liên tục. J. Dược điển. Exp. Trị liệu. 314, 148 lên 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
1991 Một dạng FosB bị cắt ngắn tự nhiên có tác dụng ức chế hoạt động sao chép của Fos / Jun. Tế bào. 64, 751 lên 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
CrossRefMedlineweb của khoa học
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Cơ sở phân tử của nghiện nhựa cơ bản lâu dài. Nat. Mục sư thần kinh. 2, 119 lên 128. doi: 10.1038 / 35053570.
CrossRefMedlineweb của khoa học
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Tự DW
2001 FosB: một công tắc phân tử duy trì cho nghiện. Proc. Học viện Natl. Khoa học HOA KỲ. 98, 11 042 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
2003 Sự tăng sinh do cocaine của gai gai trong nhân accumbens phụ thuộc vào hoạt động của kinase-5 phụ thuộc cyclin. Khoa học thần kinh. 116, 19 lên 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
CrossRefMedlineweb của khoa học
46. ↵
1. Nye HE,
2. Nestler EJ
1996 Cảm ứng Fras mạn tính (kháng nguyên liên quan đến Fos) trong não chuột bằng cách sử dụng morphin mãn tính. Mol. Dược điển. 49, 636 lên 645.
47. ↵
1. Không,
2. Mong BT,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
Các nghiên cứu dược lý của 1995 về sự điều hòa bởi cocaine của cảm ứng Fra (kháng nguyên liên quan đến Fos) mãn tính ở vùng thượng thận và nhân accumbens. J. Dược điển. Exp. Trị liệu. 275, 1671 lên 1680.
48. ↵
1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrandt J,
4. Baraban JM
1999 Họ EGR của các yếu tố điều hòa phiên mã: tiến bộ tại giao diện của khoa học thần kinh phân tử và hệ thống. Xu hướng Neurosci. 22, 167 lên 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
CrossRefMedlineweb của khoa học
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Cần R,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
2006 FosB trong nhân accumbens điều chỉnh hành vi và động lực của dụng cụ gia cố thực phẩm. J. Neurosci. 26, 9196 lên 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50. ↵
1. Peakman M.-C,
2. và cộng sự.
2003 Biểu hiện cụ thể ở vùng não của một đột biến âm tính chiếm ưu thế của c-Jun ở chuột biến đổi gen làm giảm độ nhạy cảm với cocaine. Não Res. 970, 73 lên 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
CrossRefMedlineweb của khoa học
51. ↵
1. Pérez-Otano I,
2. Mandelzys A,
3. Morgan JI
1998 MPTP-Parkinson đi kèm với biểu hiện dai dẳng của protein giống Δ-FosB trong con đường dopaminergic. Mol. Não Res. 53, 41 lên 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Loét P,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
2004 Cảm ứng ΔFosB ở các vùng não liên quan đến phần thưởng sau khi bị căng thẳng mãn tính. J. Neurosci. 24, 10 594 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. và cộng sự.
2005 FosB tích lũy trong quần thể tế bào GABAergic ở đuôi sau của vùng não thất sau khi điều trị bằng thuốc kích thích tâm thần. Á Âu J. Neurosci. 21, 2817 lên 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
CrossRefMedlineweb của khoa học
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. và cộng sự.
2008 Mô hình khác biệt của cảm ứng ΔFosB trong não bằng thuốc lạm dụng. Khớp thần kinh. 62, 358 lên 369. doi: 10.1002 / syn.20500.
CrossRefMedlineweb của khoa học
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Hiệu ứng ethanol ở chuột chuyển gen ΔFosB. Soc. Tế bào thần kinh. Áp lực 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997 Chất nền thần kinh phổ biến cho các đặc tính gây nghiện của nicotine và cocaine. Khoa học. 275, 83 lên 86. doi: 10.1126 / khoa học.275.5296.83.
57. ↵
1. Renthal W,
2. và cộng sự.
2007 Histone deacetylase 5 kiểm soát về mặt di truyền đối với các kích thích cảm xúc mãn tính. Thần kinh. 56, 517 lên 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
CrossRefMedlineweb của khoa học
58. ↵
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Trong báo chí. ΔFosB làm trung gian giải mẫn cảm biểu sinh của gen c-fos sau khi dùng amphetamine mãn tính. J. Tế bào thần kinh.
59. ↵
1. Robinson TE,
2. Kolb B
2004 Độ dẻo cấu trúc liên quan đến phơi nhiễm với thuốc lạm dụng. Thần kinh học. 47, S33 lành S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ và cộng sự. Tín hiệu 2007 NFκB điều chỉnh cocaine do hành vi và độ dẻo của tế bào. Sóc. Thần kinh. Vắng., 611.5.
61. ↵
1. Shaffer HJ,
2. Eber GB
2002 Tiến triển tạm thời của các triệu chứng phụ thuộc cocaine trong Khảo sát Độ hấp thụ Quốc gia Hoa Kỳ. Nghiện. 97, 543 lên 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
CrossRefMedlineweb của khoa học
62. ↵
1. Shippenberg TS,
2. Rea W
1997 Nhạy cảm với tác dụng hành vi của cocaine: điều chế bởi chất chủ vận thụ thể dynorphin và kappa-opioid. Dược điển. Sinh hóa. Hành vi. 57, 449 lên 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
CrossRefMedlineweb của khoa học
63. ↵
1. Taylor JR,
2. Lynch WJ,
3. Sanchez H,
4. Olausson P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
Sự ức chế 2007 của Cdk5 trong nhân accumbens giúp tăng cường kích hoạt vận động và tác dụng thúc đẩy động lực của cocaine. Proc. Học viện Natl. Khoa học HOA KỲ. 104, 4147 lên 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
2007 Giảm sự ưa thích chế độ ăn uống làm tăng cảm xúc và nguy cơ tái phát chế độ ăn uống. Biol. Tâm thần học. 61, 1021 lên 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
CrossRefMedlineweb của khoa học
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Trên báo chí. Những thay đổi qua trung gian ΔFosB trong tín hiệu dopamine được bình thường hóa bằng một chế độ ăn nhiều chất béo ngon miệng. Biol. Tâm thần học.
66. ↵
1. Tsankova N,
2. Renthal W,
3. Kumar A,
4. Nestler EJ
2007 Điều hòa biểu sinh trong rối loạn tâm thần. Nat. Mục sư thần kinh. 8, 355 lên 367. doi: 10.1038 / nrn2132.
CrossRefMedlineweb của khoa học
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. Nestler EJ
2006 Điều chỉnh độ ổn định ΔFosB bằng phương pháp phosphoryl hóa. J. Neurosci. 26, 5131 lên 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Vai trò của ΔFosB trong hạt nhân tích tụ trong thất bại xã hội kinh niên. Soc. Tế bào thần kinh. Áp suất, 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Ảnh hưởng của ΔFosB trong các khối tích lũy hạt nhân về hành vi khen thưởng tự nhiên. Soc. Tế bào thần kinh. Áp dụng, 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
2002 FosB điều chỉnh bánh xe đang chạy. J. Neurosci. 22, 8133 lên 8138.
71. ↵
1. Winstanley CA,
2. và cộng sự.
2007 ΔFosB cảm ứng trong vỏ não orbitofrontal làm trung gian dung nạp rối loạn chức năng nhận thức do cocaine. J. Neurosci. 27, 10 497 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Yên J,
2. RM thông thái,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 Một dạng FosB được ghép nối thay thế là một bộ điều chỉnh tiêu cực của sự kích hoạt và biến đổi phiên mã bởi các protein Fos. Proc. Học viện Natl. Khoa học HOA KỲ. 88, 5077 lên 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. ↵
1. ST trẻ,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991 Cocaine gây ra các protein miễn dịch c-fos nổi bật thông qua các thụ thể D1 dopaminergic. Proc. Học viện Natl. Khoa học HOA KỲ. 88, 1291 lên 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. ↵
1. Zachariou V,
2. và cộng sự.
2006 Một vai trò thiết yếu đối với ΔFosB trong hạt nhân accumbens trong hành động morphin. Nat. Thần kinh. 9, 205 lên 211. doi: 10.1038 / nn1636.
CrossRefMedlineweb của khoa học
· Connotea
· Digg
Các bài viết có trích dẫn bài này
o EW Klee,
o JO Ebbert,
o H. Schneider,
o RD Hurt,
o và SC Ekker
Zebrafish cho nghiên cứu tác dụng sinh học của NicotineNicotine Tob Res May 1, 2011 13: 301-312
o Tóm tắt
o Toàn văn
o LA Briand,
o Vassoler FM,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o và JA Blendy
Các tác nhân gây tổn thương não thất trong phục hồi do căng thẳng gây ra: Vai trò của phản ứng cAMP Protein-Binding ProteinJ. Thần kinh. 1 tháng 12, 2010 30: 16149-16159
o Tóm tắt
o Toàn văn
o V. Vialou,
o I. Mê,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
o EL Watts,
o E. Mouzon,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o và EJ Nestler
Yếu tố đáp ứng huyết thanh thúc đẩy khả năng phục hồi đối với căng thẳng xã hội mãn tính thông qua việc quy nạp {Delta} FosBJ. Thần kinh. Tháng 10 27, 2010 30: 14585-14592
o Tóm tắt
o Toàn văn
o F. Kasanetz,
o V. Deroche-Gamonet,
o N. Berson,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o và PV Piazza
Chuyển sang nghiện ngập có liên quan đến sự suy giảm dai dẳng trong tính dẻo của synap. Tháng 6 25, 2010 328: 1709-1712
o Tóm tắt
o Toàn văn
o Y. Liu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o M. Mazei-Robison,
o EJ Nestler,
o và Z. Wang
Nucleus accumbens dopamine làm trung gian sự suy yếu do amphetamine gây ra bởi sự gắn kết xã hội trong một loài gặm nhấm một vợ một chồng. Natl. Học viện Khoa học Hoa Kỳ tháng 1 19, 2010 107: 1217-1222
o Tóm tắt
o Toàn văn
o I. Mê,
o Ngài Covington,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o M. Thợ máy,
o E. Mouzon,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengard,
o A. Tarakhovsky,
o A. Schaefer,
o và EJ Nestler
Vai trò thiết yếu của Histone Methyltransferase G9a đối với độ dẻo gây ra bởi cocaine Tháng 1 8, 2010 327: 213-216
o Tóm tắt
o Toàn văn
o SJ Russo,
o MB Wilkinson,
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. Mê,
o V. Krishnan,
o W. Renthal,
o A. Graham,
o SG Birnbaum,
o TA Green,
o B. Robison,
o A. Lesselyong,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
o A. Kumar,
o MS Clark,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barker,
o và EJ Nestler
Yếu tố hạt nhân {kappa} B Báo hiệu điều chỉnh hình thái thần kinh và phần thưởng cocaineJ. Thần kinh. Tháng 3 18, 2009 29: 3529-3537
o Tóm tắt
o Toàn văn
o Y. Kim,
o MA Teylan,
o M. Baron,
o A. Sands,
o AC Nairn,
o và P. Greengard
Sự hình thành gai cột sống do Methylphenidate gây ra và biểu hiện {Delta} FosB trong nhân accumbensProc. Natl. Học viện Khoa học Hoa Kỳ Tháng 2 24, 2009 106: 2915-2920
o Tóm tắt
o Toàn văn
o RK Chandler,
o BW Fletcher,
o và ND Volkow
Điều trị Lạm dụng và Nghiện ma túy trong Hệ thống Tư pháp Hình sự: Cải thiện Sức khỏe và An toàn Công cộng
o Tóm tắt
o Toàn văn
o D. L Wallace,
o V. Vialou,
o L. Rios,
o TL Carle-Florence,
o S. Chakravarty,
o A. Kumar,
o DL Graham,
o TA Green,
o A. Kirk,
o SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrot,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestler,
o và CA Bolanos-Guzman
Ảnh hưởng của {Delta} FosB trong Accumbens Nucleus đối với hành vi liên quan đến phần thưởng tự nhiênJ. Thần kinh. Tháng 10 8, 2008 28: 10272-10277
o Tóm tắt
o Toàn văn
;
