Sự điều hòa quá mức liên quan đến quá trình điều hòa của microRNA-4456 trong rối loạn giới tính có ảnh hưởng giả định đến tín hiệu oxytocin: Phân tích methyl hóa DNA của gen miRNA (2019)

Một nghiên cứu mới về đàn ông và phụ nữ mắc chứng rối loạn giới tính đã tiết lộ vai trò có thể của hormone oxytocin, theo kết quả được công bố trên tạp chí Biểu sinh. Phát hiện này có khả năng mở ra cánh cửa để điều trị rối loạn bằng cách thiết kế một cách để ngăn chặn hoạt động của nó.

Rối loạn tăng huyết áp, hoặc một ham muốn tình dục hoạt động quá mức, được công nhận là một rối loạn hành vi tình dục bắt buộc, được liệt kê là một rối loạn kiểm soát xung lực của Tổ chức Y tế Thế giới. Nó có thể được đặc trưng bởi những suy nghĩ ám ảnh về tình dục, bắt buộc phải thực hiện các hành vi tình dục, mất kiểm soát hoặc thói quen tình dục mang theo những vấn đề hoặc rủi ro tiềm ẩn. Mặc dù ước tính tỷ lệ lưu hành khác nhau, tài liệu chỉ ra rằng rối loạn giới tính ảnh hưởng đến 3-6% dân số.

Tranh cãi xung quanh chẩn đoán vì nó thường xảy ra cùng với các vấn đề sức khỏe tâm thần khác, cho thấy nó có thể là một phần mở rộng hoặc biểu hiện của một rối loạn tâm thần hiện có. Người ta biết rất ít về sinh học thần kinh đằng sau nó.

Tác giả chính Adrian Boström đến từ Khoa Khoa học Thần kinh tại Đại học Uppsala, Thụy Điển cho biết: “Chúng tôi bắt đầu điều tra các cơ chế điều chỉnh biểu sinh đằng sau chứng rối loạn cuồng dâm để có thể xác định xem liệu nó có bất kỳ dấu hiệu nào khiến nó khác biệt với các vấn đề sức khỏe khác”. nghiên cứu với các nhà nghiên cứu từ Nhóm Andrology / Sexual Medicine (ANOVA) tại Karolinska Institutet, Stockholm, Thụy Điển.

“Theo hiểu biết của chúng tôi, nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu đầu tiên chỉ ra các cơ chế di truyền biểu sinh bị rối loạn điều hòa của cả hoạt động methyl hóa DNA và microRNA và sự tham gia của oxytocin trong não ở những bệnh nhân đang tìm cách điều trị chứng cuồng dâm.”

Các nhà khoa học đã đo các mẫu methyl hóa DNA trong máu từ các bệnh nhân 60 bị rối loạn giới tính và so sánh chúng với các mẫu từ các tình nguyện viên khỏe mạnh 33.

Họ đã nghiên cứu các vùng methyl hóa DNA của methylUM liên quan đến các microRNA gần đó để xác định bất kỳ biến thể nào giữa các mẫu. Quá trình methyl hóa DNA có thể ảnh hưởng đến sự biểu hiện gen và chức năng của gen, điển hình là hoạt động để giảm hoạt động của chúng. Khi phát hiện ra những thay đổi trong quá trình methyl hóa DNA, các nhà nghiên cứu đã điều tra mức độ biểu hiện gen của microRNA liên quan. MicroRNA đặc biệt thú vị vì chúng có thể vượt qua hàng rào máu não và điều chỉnh hoặc làm giảm sự biểu hiện của hàng trăm gen khác nhau trong não và các mô khác.

Họ cũng so sánh kết quả của họ với các mẫu từ các đối tượng 107, 24, những người phụ thuộc vào rượu, để khám phá mối liên hệ với hành vi gây nghiện.

Kết quả xác định hai vùng DNA đã bị thay đổi ở bệnh nhân rối loạn giới tính. Chức năng bình thường của quá trình methyl hóa DNA đã bị phá vỡ và một microRNA liên quan, liên quan đến việc làm im lặng gen, đã được tìm thấy dưới biểu hiện. Phân tích cho thấy rằng microRNA được xác định, microRNA-4456, nhắm vào các gen thường được biểu hiện ở mức độ đặc biệt cao trong não và có liên quan đến việc điều chỉnh hormone oxytocin. Với việc làm im lặng gen giảm, oxytocin có thể được dự kiến ​​sẽ ở mức cao, mặc dù nghiên cứu hiện tại không xác nhận điều này.

Nó đã được nhìn thấy ở các loài linh trưởng và linh trưởng cụ thể, oxytocin neuropeptide đóng vai trò trung tâm trong việc điều chỉnh hành vi liên kết cặp. Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng oxytocin có liên quan đến sự điều hòa xã hội và liên kết cặp, sinh sản hữu tính và hành vi hung hăng ở cả nam và nữ. So sánh với các đối tượng phụ thuộc vào rượu cho thấy cùng một khu vực DNA bị methyl hóa đáng kể, cho thấy rằng nó có thể liên quan chủ yếu đến các thành phần gây nghiện của rối loạn chức năng giới tính, chẳng hạn như nghiện tình dục, ham muốn tình dục bị rối loạn, cưỡng chế và bốc đồng.

Giáo sư Jussi Jokinen từ Umeå cho biết: “Sẽ cần nghiên cứu sâu hơn để điều tra vai trò của microRNA-4456 và oxytocin trong chứng rối loạn cuồng dâm, nhưng kết quả của chúng tôi cho thấy có thể đáng giá để xem xét lợi ích của thuốc và liệu pháp tâm lý để giảm hoạt động của oxytocin. Đại học, Thụy Điển.

Các tác giả lưu ý rằng một hạn chế của nghiên cứu là sự khác biệt trung bình trong quá trình methyl hóa DNA giữa bệnh nhân rối loạn giới tính và tình nguyện viên khỏe mạnh chỉ ở mức 2.6%, do đó, tác động lên những thay đổi sinh lý có thể được đặt ra. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều gợi ý bằng chứng cho thấy chỉ cần thay đổi methyl hóa tinh tế có thể gây ra hậu quả trên diện rộng cho các tình trạng phức tạp như trầm cảm hoặc tâm thần phân liệt.

# # #

Nghiên cứu được tài trợ thông qua thỏa thuận khu vực giữa Đại học Umeå và Hội đồng hạt Västerbotten (ALF) và các khoản tài trợ do Hội đồng hạt Stockholm cũng như Quỹ nghiên cứu Thụy Điển, Quỹ Åhlens, Quỹ Novo Nordisk và Nghiên cứu não Thụy Điển Nền tảng.

BÀI VIẾT THỨ HAI VỀ NGHIÊN CỨU:

Thay đổi biểu sinh liên quan đến rối loạn tăng sinh và hành vi gây nghiện

MedicalResearch.com Phỏng vấn: Adrian E. Boström MD, thay mặt các tác giả
Khoa Khoa học thần kinh, Đại học Uppsala, Thụy Điển 

MedicalResearch.com: nền tảng của nghiên cứu này là gì?

Đáp ứng: Mặc dù ước tính tỷ lệ lưu hành khác nhau, tài liệu chỉ ra rằng rối loạn tăng sinh (HD) ảnh hưởng đến 3-6% dân số. Tuy nhiên, tranh cãi xung quanh chẩn đoán và ít ai biết về sinh học thần kinh đằng sau nó.

Rối loạn ngoại tình trước đây chưa được nghiên cứu liên quan đến biểu thể học và phiên mã theo phương pháp nghiên cứu không có giả thuyết và người ta biết rất ít về sinh học thần kinh đằng sau chứng rối loạn này. Chúng tôi đã điều tra xem liệu có bất kỳ thay đổi biểu sinh nào ảnh hưởng đến hoạt động và biểu hiện của gen ở bệnh nhân rối loạn ngoại tình (HD) hay không và xác định một microRNA bị rối loạn điều hòa được cho là ảnh hưởng đến cơ chế hoạt động của hormone oxytocin trong não.

Oxytocin được biết là có ảnh hưởng đến hành vi trên diện rộng. Theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, không có nghiên cứu nào trước đây cung cấp bằng chứng về mối liên quan giữa quá trình methyl hóa DNA, hoạt động của microRNA và oxytocin trong chứng rối loạn ngoại tình. Phát hiện của chúng tôi xứng đáng với những nghiên cứu sâu hơn về vai trò của MIR4456 và đặc biệt là Oxytocin trong chứng rối loạn ngoại tình. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác nhận vai trò của Oxytocin trong HD và điều tra xem liệu điều trị bằng thuốc đối kháng oxytocin có thể mang lại hiệu quả có lợi cho bệnh nhân mắc chứng rối loạn cuồng dâm. 

MedicalResearch.com: những phát hiện chính là gì?

Đáp ứng: – Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã nghiên cứu về methyl hóa DNA khác nhau được giải trình tự theo cách không có giả thuyết và do đó không thiên vị. Do đó, chúng tôi đã rất tò mò và ngạc nhiên khi xác định được một gen nhắm mục tiêu microRNA bị rối loạn mạnh được biểu hiện chủ yếu trong não và có liên quan đến các cơ chế phân tử nơ-ron thần kinh chính được cho là có liên quan đến rối loạn tăng huyết áp, ví dụ như con đường truyền tín hiệu oxytocin. Điều này microRNA cũng có vẻ được bảo tồn tiến hóa ở các loài linh trưởng, đây cũng là một phát hiện thú vị và bất ngờ. 

MedicalResearch.com: Độc giả nên lấy gì từ báo cáo của bạn?

Đáp ứng: Rối loạn tăng huyết áp kết hợp các cơ chế sinh lý bệnh khác nhau bao gồm bốc đồng, cưỡng chế, rối loạn ham muốn tình dục và nghiện tình dục. Điều này có thể được giải thích sao cho chứng rối loạn giới tính có chứa các yếu tố gây nghiện, nhưng không được coi là nghiện. Những phát hiện của chúng tôi, trong bối cảnh của sự giao thoa với sự phụ thuộc vào rượu, cho thấy rằng con đường truyền tín hiệu MIR4456 và oxytocin có thể liên quan chủ yếu đến thành phần gây nghiện của chứng rối loạn tăng huyết áp. Nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để xác nhận đầy đủ điều này.

MedicalResearch.com: Bạn có đề xuất gì cho nghiên cứu trong tương lai do kết quả của công việc này?

Đáp ứng: Kết quả của chúng tôi thúc đẩy các nghiên cứu sâu hơn về hiệu quả của, ví dụ, oxytocin điều chỉnh liệu pháp điều trị bằng thuốc trong rối loạn ngoại tình, có thể góp phần vào các lựa chọn điều trị mới để cải thiện kết quả lâm sàng của những người bị ảnh hưởng. Ngoài ra, chúng tôi xác định một microRNA (miRNA) cụ thể mà các loại thuốc điều chỉnh miRNA tiềm năng trong tương lai có thể được thử nghiệm trong chứng rối loạn ngoại tình. 

MedicalResearch.com: Có điều gì khác bạn muốn thêm không?

Đáp ứng: DNA của chúng ta là mã di truyền cho các gen dịch thành các chuỗi axit amin khác nhau được gọi là protein. Đến lượt mình, protein lại cấu thành yếu tố quyết định chính của mọi sinh vật. DNA của chúng ta được di truyền và không thay đổi theo thời gian. Tuy nhiên, nghiên cứu này liên quan đến di truyền biểu sinh, là những thay đổi ảnh hưởng đến hoạt động và biểu hiện của gen. Các hoạt động biểu sinh này thay đổi theo thời gian và có thể bị rối loạn kiểm soát trong một số bệnh nhất định. Có các cơ chế biểu sinh khác nhau.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã nghiên cứu quá trình methyl hóa DNA (một quá trình được biết là ảnh hưởng đến sự biểu hiện gen, tức là số lượng gen được dịch mã thành protein) và hoạt động của microRNA (các đoạn gen ngắn không mã hóa có thể ảnh hưởng đến quá trình dịch mã của hàng trăm gen khác nhau).

So sánh giữa những bệnh nhân mắc chứng rối loạn cuồng dâm với những người tình nguyện khỏe mạnh, chúng tôi đã xác định được trình tự methyl hóa DNA bị thay đổi đáng kể trong chứng rối loạn dị tính luyến ái. Để xác định tầm quan trọng của phát hiện này, trình tự DNA tương tự đã được chứng minh thêm là bị rối loạn điều hòa ở những đối tượng nghiện rượu, cho thấy nó có thể chủ yếu liên quan đến thành phần gây nghiện của chứng rối loạn cuồng dâm. Trình tự methyl hóa DNA đã xác định được liên kết với một microRNA được gọi là (microRNA 4456; MIR4456) và phân tích sâu hơn cho thấy trình tự methyl hóa DNA này ảnh hưởng đến số lượng MIR4456 được tạo ra. Hơn nữa, trong cùng một nhóm nghiên cứu, chúng tôi chứng minh rằng MIR4456 tồn tại với số lượng thấp hơn đáng kể trong rối loạn cuồng dâm so với những người tình nguyện khỏe mạnh, cho thấy rõ ràng rằng các mô hình methyl hóa DNA bị thay đổi trong rối loạn cuồng dâm ảnh hưởng và góp phần giải thích sự rối loạn điều hòa quan sát được của MIR4456. Vì microRNA: s về mặt lý thuyết có thể nhắm mục tiêu hàng trăm gen khác nhau, chúng tôi đã sử dụng thuật toán máy tính để tiết lộ rằng MIR4456 nhắm mục tiêu các gen được ưu tiên biểu hiện trong não và có liên quan đến các cơ chế phân tử tế bào thần kinh chính được cho là có liên quan đến HD, ví dụ: oxytocin đường tín hiệu. Phát hiện của chúng tôi xứng đáng với những nghiên cứu sâu hơn về vai trò của MIR4456 và đặc biệt là Oxytocin trong chứng rối loạn ngoại tình. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác nhận vai trò của Oxytocin trong HD và điều tra xem liệu điều trị bằng liệu pháp thuốc đối kháng oxytocin có thể mang lại hiệu quả có lợi cho bệnh nhân mắc chứng rối loạn cuồng dâm hay không.

Tuy nhiên, dữ liệu chưa được công bố dành cho một nghiên cứu tiếp theo riêng biệt cho thấy sự gia tăng đáng kể nồng độ Oxytocin ở những bệnh nhân bị rối loạn ngoại tình so với nhóm chứng và sự giảm đáng kể nồng độ oxytocin sau khi điều trị Liệu pháp Hành vi Nhận thức, ngụ ý rõ ràng vai trò nhân quả của Oxytocin trong rối loạn tình dục và làm cho các tuyên bố được trình bày trong nghiên cứu này mạnh mẽ hơn nhiều. Những kết quả sơ bộ này đã được trình bày dưới dạng áp phích quảng cáo muộn trong cuộc họp của Hiệp hội Tâm thần học Sinh học vào tháng 2019 năm 2019 và cũng được gửi dưới dạng áp phích trong ACNP vào tháng XNUMX năm XNUMX.

Trích dẫn:

Adrian E. Boström et al, điều hòa giảm quá mức liên quan đến sự điều hòa của microRNA-4456 trong rối loạn giới tính với ảnh hưởng giả định đến tín hiệu oxytocin: Phân tích methyl hóa DNA của gen miRNA, Biểu sinh (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157