ענדאָושאַנערי אָפּיאָיד-ינדוסט נעורפּלאַסטיקאַטי פון דאָפּאַמינערגיק נוראַנז אין די ווענטראַל טעגמענטאַל געגנט ינפלואַנסיז נאַטירלעך און אָפּיאַטע באַלוינונג (קסנומקס)

באַמערקונגען: די DeltaFosB studies מיר אָפֿט ציטירן אַלע פאָוקיסט אויף די קערן אַקאַמאַנז (באַלוינונג צענטער), און געפֿונען אַז געשלעכט שיין פיל די זעלבע מאַרך מעקאַניזאַמז ווי מעטה & קאָוקיין. פֿון דער זעלביקער פאָרשונג פון דער זעלביקער פאָרשער (נאַטירלעך און דראַג ריוואָרדז אקט אויף קאָמע נעוראַל פּלאַסטיסיטי מעטשאַניסם מיט ΔFosB ווי אַ שליסל מעדיאַטאָר (קסנומקס)):

אַזוי, נאַטירלעך און מעדיצין ריוואָרדז ניט בלויז קאַנווערדזש אויף דער זעלביקער נעוראַל פּאַטוויי, זיי קאַנווערדזש אויף די זעלבע מאָלעקולאַר מעדיאַטאָרס, און מסתּמא אין די זעלבע נעוראָנס אין די Nucleus Accumbens, צו השפּעה די ינסעניוו סאַליאַנס און די "פעלן" פון ביידע טייפּס פון ריוואָרדז.

די נעמען אַוועק: מעט, קאָוקיין, און געשלעכט אַלע טאָן די זעלבע פונדאַמענטאַל זאכן צו די זעלבע נערוו סעלז אין די שענק צענטער (nucleus accumbens), וועלכער זיי קענען אַנדערש אַנדערש אנדערש אין דעם מאַרך. דעם דיסמאַנטאַלד די געוויינטלעך גערעדט פונט אַז נאַטירלעך ריוואָרדז און דרוגס אַנדערש זייַן אין מעקאַניזאַמז און יפעקס.

דער נייַער לערנען יגזאַמאַנד וואָס געשלעכט טוט מיט די ווטאַ. די ווטאַ איז וווּ די דאָפּאַמינע-פּראַדוסינג נערוו סעלז אָנהייבן - און זיי צווייַג צו די קערן אַקאַמבאַנז, פראָנטאַל קאָרטעקס און אַמיגדאַלאַ. בייסיקלי, די ווטאַ איז די מקור (וועלל ספּרינג) פון רובֿ פון אונדזער דאָפּאַמינע. זען די 2 בילדער פון די באַלוינונג קרייַז: Pic1, Pic2

רעסעאַרטשערס געפונען אַז געשלעכט (קלימאַקס) זייז די צעל גוף אין די ווטאַ צו ייַנשרומפּן טעמפּערעראַלי (אין מאַלעס). צעל ללבער און זייער דענדריטעס שטעלן די גרוי שטאָף פון דעם מאַרך. דעם איז פּונקט וואָס העראָין אַדיקשאַן טוט צו די ווטאַ (נישט אַ צייַט נוצן פון העראָין, אָבער כראָניש העראָין נוצן). באַמערקונג אַז דאָס זעלבע שרינגקידזש פון די ווטאַ צעל גוף אַקערז אין מענטש העראָין אַדאַקץ.

די געשלעכט-ינדוסט צעל שרינגקידזש לאַסץ פֿאַר לפּחות קסנומקס טעג. די ענדערונגען ינדאַקייטיד דורך געשלעכט זענען אומגעקערט צו נאָרמאַל בייַ 7 טעג, אָבער די ריסערטשערז בלויז אַססעססעד טעג 30, 1, און 7.

די שרינגקידזש פון די צעל ללבער אין העראָין אַדיקשאַן רעזולטאַטן אין נידעריקער דאַפּאַמיין אין די קערן אַקאַמבאַנז - אָדער וואָס מיר רופן דעסענסיטיזאַטיאָן. די ריסערטשערז אַדמינאַסטערד מאָרפין צו די ראַץ צו אַססעסס זייער ענטפער (נאָך געשלעכט), אָבער גאָרנישט געטראפן. יוזשאַוואַלי די ראַץ ווי די מאָרפין פיל, אָבער דאָ זיי זענען טעמפּערעראַלי דיסענסיטייזד. אין קורץ, די פּאָסטן-עדזשאַקולאַטאָרי ראַץ 'באַלוינונג קרייַז איז געווען ניט-אָפּרופיק צו די נידעריק מדרגה פון העראָין. פאָרשער האָבן געמיינט אז מען דאַרף האָבן העכערע דאָסעס כדי ארויסצואווארפן א "נארמאלע" שטשור רעאקציע.

צו סומע אַרויף - סעקס (טעמפּערעראַלי) טוט די זעלבע זאַך אין די ווטאַ ווי אַדיקשאַן צו העראָין: שרינגקידזש פון די דאָפּאַמינע פּראַדוסינג נערוו צעל ללבער. דאָס פירט צו נידעריקער דאַפּאַמיין אין די באַלוינונג צענטער, און ווייניקער ריספּאַנסיוונאַס צו נאַרקאַטיקס - און עס נעמט בייַ מינדסטער 7 טעג פֿאַר שטשור סייכל צו צוריקקריגן.

 

J Neurosci. 2014 Jun 25;34(26):8825-36. דאַטן: 10.1523 / JNEUROSCI.0133-14.2014.

פּיטשערז KK1, Coppens CM2, בעלאָאַטע LN3, Fuller J2, Van S2, Frohmader KS2, Laviolette SR2, Lehman MN4, קאָאָלען לם5.

אַבסטראַקט

נאַטירלעך באַלוינונג און דרוגס פון זידלען קאַנווערדזש אויף די מעסאָלימביק פּאַטוויי און אַקטאַווייט פּראָסט מעקאַניזאַם פון נוראַל פּלאַסטיסיטי אין די קערן אַקאַמפּלאַנז. כראָניש ויסשטעלן צו ייטיאַס ינדוסיז פּלאַסטיסיטי אין דאַפּאַמינערגיק נעוראָנס פון די ווענטראַל טעגמענטאַל געגנט (ווטאַ), וואָס רעגיאַלייץ מאָרפין באַלוינונג טאָלעראַנץ.

דאָ, מיר פּרובירן די היפּאָטעסיז אַז מאַטינג-ינדוסט מעלדונג פון ענדאָוגינאַס אָפּיאָידעס אין די ווטאַ וואָס מאָרפאָלאָגיקאַל ענדערונגען פון ווטאַ דאַפּאַמיין סעלז אין זכר ראַץ, וואָס אין-קער רעגולירן די לאַנג-טערמין ויסדרוק פון דערפאַרונג-ינדוסט ריינפאָרסמאַנט פון געשלעכט - נאַטור.

ערשטער, געשלעכט דערפאַרונג דיקאַסט ווטאַ דאַפּאַמינע סאָמאַ גרייס קסנומקס און קסנומקס טעג, אָבער ניט קסנומקס טעג נאָך די לעצטע מייטינג סעסיע. דעם ווירקונג איז אפגעשטעלט מיט נאַלאַקסאָון איידער יעדער מאַטינג סעסיע; אַזוי, ווטאַ דאַפּאַמיין צעל פּלאַסטיסיטי איז אָפענגיק אויף קאַמף פון ענדאָוגאַנאַס אָפּיאָידס.

אין קער, ווטאַ פּלאַסטיסיטי איז געווען פארבונדן מיט אָלטערד אָפּיאַטע באַלוינונג, ווי סעקשואַלי יקספּיריאַנסט מאַלעס האט נישט פאָרעם קאַנדישאַנד אָרט ייבערהאַנט פֿאַר קסנומקס מג / קג מאָרפין.

ווייַטער, עס איז געווען באַשטימט צי ענדאָגענאָוס אַפּיאָיד קאַמף מידיייץ געשלעכט שכר און זכּרון אין זכר ראַץ באהאנדלט מיט נאַלאָקסאָנע בעשאַס מייטינג דערפאַרונג, אָדער סיסטאַמאַטיקלי אָדער ינטראַ-ווטאַ. נאַמאָקסאָן האט נישט פאַרמייַדן די ערשטע דערפאַרונג-ינדיידאַד פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - נאַטור איבער ריפּיטיד מייטינג סעשאַנז, אָדער קאַנדישאַנד אָרט ייבערהאַנט פֿאַר מייטינג. אָבער, נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג אַטטענואַטעד די מער-טערמין אויסדרוק פון דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - נאַטור און נוראַל אַקטאַוויישאַן אין מעסאָלימביק געביטן ינדוסט דורך מייטינג-פֿאַרבונדן קאַנדישאַנד קועס.

צוזאַמען, די דאַטן באַווייזן אַז ענדאָושאַנערי אָפּיאָידס בעשאַס מאַטינג פּענדזשיז נעוראַל פּלאַסטיסיטי אין ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָנס וואָס דערשייַנען קריטיש פֿאַר מאָרפין שכר און לאַנג-טערמין זיקאָרן פֿאַר נאַטירלעך באַלוינונג אָפּפירונג.

 

הקדמה

נאַטירלעך באַלוינונג ביכייוויערז זענען מעדיאַטעד דורך די מעסאָקאָרטיקאָלימביק סיסטעם (מעיסעל און מוללינס, קסנומקס; Hoebel et al., 2009; פראָהמאַדער עט על., 2010a; פּיטשערז עט על., 2010a; יונג עט על., 2011; בלום עט על., 2012). דרוגס פון זידלען גרונט נוראַל אָלטעריישאַנז אין דעם סיסטעם, וואָס ינטראָודוסינג אַנטוויקלונג און ויסדרוק פון סאַבסטאַנסאַז (הימאַן עט על., 2006; נעסטלער, קסנומקס). מיר פריער באשלאסן אַז דערפאַרונג מיט נאַטירלעך באַלוינונג אָפּפירונג, ד"ה, געשלעכט-דערפאַרונג אין זכר ראַץ, אויך זיינען ניוראַל פּלאַסטיסיטי אין די קערן אַביובאַן (נאַק), אַרייַנגערעכנט געוואקסן דענדריטיק ספּיינז (פּיטשערז עט על., 2010a) און דעלטאַפאָסב (פּיטשערז עט על., קסנומקס). אין-דרייַ, דעם געשלעכט-ינדוסט פּלאַסטיסיטי איז קריטיש פֿאַר די ווירקונג פון געשלעכט דערפאַרונג אויף סאַבסאַקוואַנט מאַטינג, ארויסגעוויזן ווי די פאַסילאַטיישאַן פון אָנהייבן און פאָרשטעלונג פון געשלעכט - נאַטור (פּיטשערז עט על., 2010b, 2012, 2013). דערצו, געשלעכט דערפאַרונג אַלטערס ריספּאַנסיוונאַס צו פּסיטשאָסטימולאַנץ, אַרייַנגערעכנט סענסיטיזיישאַן פון לאָקאָמאָטאָר טעטיקייט און ענכאַנסט שכר (פראָהמאַדער עט על., 2010a; פּיטשערז עט על., 2010a, 2013).

די נאַק איז איין דאַונסטרים ציל פון די דאַפּאַמינערגיק נוראַנז אין די ווענטראַל טעגמענטאַל געגנט (ווטאַ). ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָנס זענען אַקטיווייטיד בעשאַס מאַטינג און ווייַטערדיק ויסשטעלן צו קאַנדישאַנד קיוז פּרעדיקטיוו פון געשלעכט - שכר (Balfour et al., 2004; פראָהמאַדער עט על., 2010a), דורך ענדאָושאַנערי אָפּיאָיד פּעפּטייד (עאָפּ) -ביינדינג אין μ-אָפּיאָיד ראַסעפּטערז (מאָרס; Matthews and German, 1984; זשאנסאן און צפון, 1992; Klitenick et al., 1992; Ikemoto et al., 1997; Balfour et al., 2004). דעריבער, יקספּאָוזד צו קאַנדישאַנד קיוז פּרידיקטיוו פון געשלעכט נאַטור זייטן מעלדונג פון עאָפּ און ווטאַ דאָפּאַמינע-צעל אַקטאַוויישאַן, וואָס פאַסילאַטייץ געשלעכט מאָוטאַוויישאַן (Mitchell and Stewart, 1990; פון פורטה עט אַל., קסנומקס; פון פורטה און פון רעע, קסנומקס) און דאָפּאַמינע מעלדונג אין די נאַק (פיאָרינאָ עט על., קסנומקס).

ריפּיטיד יקספּאָוזד צו עגאָאָגענאָוס אָופּיאַץ אַז מאָרפאָלאָגיקאַל ענדערונגען אין די ווטאַ (Mazei-Robison et al., 2011; מייזי-ראָביסאָן און נעסטלער, קסנומקס), רעדוצירט סאָמאַ גרייס פון ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָנס (סקלאַיר-טאַווראָן עט די., קסנומקס; ספּי עט על., קסנומקס; טשו עט על., קסנומקס; רוססאָ עט על., קסנומקס; Mazei-Robison et al., 2011), דיקריסט לעוועלס פון נעוראָפילאַמענט פּראָטעינס (Beitner-Johnson et al., 1992), געוואקסן עקסייטאַביליטי פון דאָפּאַמינע סעלז, און רידוסט אַקסאָפּלאַסמיק אַריבערפירן און דאַפּאַמיין פּראָדוקציע צו די נאַק (Beitner-Johnson et al., 1992; Mazei-Robison et al., 2011). די ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָן ענדערונגען גרונט מאָרפין באַלוינונג טאָלעראַנץ און זענען טראַנסיענט ווי זיי דיסאַפּייט ין אַ חודש פון מעדיצין אַבסטאַנאַנס (רוססאָ עט על., קסנומקס). עס איז איצט ומקלאָר צי פּלאַסטיסיטי אין די ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָנס איז יינציק צו די אָפּציעס פון אָפּיאַטעס אָדער אויב זיי זענען אויך געשאפן דורך די מעלדונג פון עאָפּאָפּ בעשאַס נאַטירלעך ריוואָרדינג קאָנפיגורערס.

דאָ, מיר פּרובירן די היפּאָטהעסיס אַז נאַטירלעך שכר דערפאַרונג זע נעורפּלאַסטיקאַטי ענלעך צו וואָס געפֿירט דורך אָפּיאַטעס, און אַזוי, אַז אָפּיאַטעס קאַנווערדזש אויף אַ פּלאַסטיסיטי מעקאַניזאַם וואָס איז קריטיש פֿאַר נאַטירלעך באַלוינונג נאַטור און באַלוינונג זכּרון. מיר פּרובירן, צי געשלעכט דערפאַרונג אין זכר ראַץ ראַדוסאַז די סאָמאַ גרייס פון ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָנס דורך אַ פּראָצעס אָפענגיק אויף EOP קאַמף אין די ווטאַ. דערצו, מיר פאָרשטעלן צי עאָפּ-ינדוסעד אָלטעריישאַנז אין ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָנס זענען פארבונדן מיט די ריינפאָרסמאַנט פון נאַטירלעך ריוואָרדינג אָפּפירונג און די אַטריביושאַן פון ינסעניוו סאַליאַנס צו קיוז פארבונדן מיט נאַטירלעך באַלוינונג, בשעת קאָזינג קול-טאָלעראַנץ צו מאָרפינע באַלוינונג.

מאַטעריאַלס און מעטהאָדס

אַנימאַלס

דערוואַקסן זכר ספּראַגוע-דאַווליי ראַץ (קסנומקס-קסנומקס ג) זענען באקומען פון טשאַרלעס טייך און כאַוזד אין פּערז אין אַרטאַפישאַלי לייט רומז אויף אַ קסנומקס ה ליכט / פינצטער ציקל אין אַלע יקספּעראַמאַנץ (לייץ אַוועק בייַ קסנומקס: קסנומקס בין אַחוץ פֿאַר די מאָרפין טאָלעראַנץ עקספּערימענט , לייץ אַוועק בייַ קסנומקס: קסנומקס PM). עסנוואַרג און וואַסער זענען בנימצא פֿאַר פריי אַחוץ בעשאַס נאַטוראַל טעסטינג. סטימולוס פרויען זענען אָוויריעקטאַמייזד און ימפּלאַנטיד סובקוטאַנעאָוסלי מיט קסנומקס קסנומקס-β-עסטאַדידאָל בענזאָאַטע סילאַסטיק קאַפּסאַלז (קסנומקס מם ינער דיאַמעטער, קסנומקס סענטימעטער לענג, דאָוו-קאָרנינג). ינדזשעקשאַנז פון פּראָודזשעסטעראָון (סובקוטאַנעאָוס, קסנומקס μ ג אין קסנומקס מל פון סעסאַמי ייל) זענען אַדמינאַסטערד קסנומקס-קסנומקס ה איידער טעסטינג צו פּויעלנ זיך געשלעכט-רעסעפּטיוויטי. אַלע פּראָוסידזשערז זענען באוויליקט דורך די אוניווערסיטעט פון מערב אָנטאַריאָ און אוניווערסיטעט פון מישיגאַן כייַע קער קאָממיטטעעס, און קאַנפאָרמד צו קאַנאַדיאַן קאָונסיל אויף כייַע קער און נאַשאַנאַל ינסטיטוטעס פון געזונט גיידליינז ינוואַלווינג ווערברייטע אַנימאַלס אין פאָרשונג.

צייט גאַנג פון ווטאַ דאָפּאַמינע סאָמאַ גרייס ענדערונגען

טעגלעך מאַטינג סעשאַנז.

צו לערנען די צייַט גאַנג פון ענדערונגען אין דאָפּאַמינע נעוראָן סאָמאַ גרייס אין די ווטאַ, סעקשואַלי יקספּיריאַנסט און נאַיוו אַנימאַלס זענען געהרגעט אין 1, 7, אָדער 31 די (n = קסנומקס-קסנומקס פּער גרופּע) נאָך די לעצטע טאָג פון מאַטינג (יקספּיריאַנסט) אָדער האַנדלינג (נאַיוו). סעקסואַללי יקספּיריאַנסט גרופּעס זענען מאַטשט פֿאַר געשלעכט נאַטור בעשאַס די לעצט מאַטינג סעסיע, ווי געזונט ווי גאַנץ נומערן פון ידזשאַקיוליישאַנז איבער די פינף סעשאַנז (דורכשניטלעך פון קסנומקס פֿאַר יעדער גרופּע), און ניט אַנדערש אין קיין פּאַראַמעטער פון געשלעכט - נאַטור.

Mating sessions.

סעקשואַלי נאַיוו מענטשן זענען אַסיינד צו איינער פון צוויי יקספּערמענאַל טנאָים: סעקשואַלי נאַיוו אָדער סעקשואַלי יקספּיריאַנסט. סעקסואַללי יקספּיריאַנסט אַנימאַלס זענען געווען ערלויבט צו בלייבן פינף מאל אויף קאָנסעקוטיווע טעג מיט רעסעפּטיוו פימיילז אין רעקטאַנגגיאַלער פּרובירן קאַגעס (קסנומקס × קסנומקס × קסנומקס סענטימעטער) ביז אַרויסווייַזן פון ידזשאַקיוליישאַן אָדער אַרויף צו קסנומקס ה (וועלכער געקומען ערשטער). קאַגעס זענען דורכגעגאנגען ונ דורך קלינז מיט קסנומקס עטאַנאָל לייזונג און פריש בעטגעוואַנט איז צוגעגעבן צווישן מאַטינג סעשאַנז. געשלעכט אָפּלייקענונג איז געטאן אין די טונקל פאַסע (60-45 ה נאָך אָנזאָג פון טונקל). בלויז אַנימאַלס אַז ידזשאַקיולד אין בייַ מינדסטער פיר פון די פינף מאַטינג סעשאַנז זענען געהאלטן סעקשואַלי יקספּיריאַנסט און אַרייַנגערעכנט אין יקספּעראַמאַנץ. אַלע מאַטינג סעשאַנז זענען באמערקט און געשלעכט נאַטור איז רעקאָרדעד. די נומער פון מאַונץ (מ) ינטראַמיססיאָנס (ימס), אָנקלאַפּן לייטאַנסי (מל, צייַט פון הקדמה פון די ווייַבלעך צו ערשטער אָנקלאַפּן), ינטראָמיססיאָן לייטענסי (יל, צייַט פון הקדמה פון די ווייַבלעך צו ערשטער ינטרראָמיססיאָן), און ידזשאַקיוליישאַן לייטענסי (על; צייַט פון ערשטער ינטראַמאַסי צו ידזשאַקיוליישאַן) זענען רעקאָרדעד (אַגמאָ, קסנומקס). נאַיוו אַנימאַלס זענען געווען שטעלן אין אַ ריין פּרובירן שטייַג פֿאַר קסנומקס ה קאַנקעראַנטלי מיט סעקשואַלי יקספּיריאַנסט מאַלעס מאַטינג אין די זעלבע פּלאַץ, אַזאַ ווי זיי זענען יקספּאָוזד צו ווייַט ווייַבלעך אָודערז, און ענלעך לעוועלס פון שטערונג און ינווייראַנמענאַל נייַקייַט ווי יקספּיריאַנסט מאַלעס.

Immunofluorescence labeling.

די אַנימאַלס זענען טיפלי אַנעסטהעטיזעד ניצן סאָדיום פּענטאָבאַרביטאַל (270 מג / קג, יפּ) און פּערפועלד ינטראַקקאַרדיאַללי מיט קסנומקס מל פון קסנומקס סאַלינע, נאכגעגאנגען דורך קסנומקס מל פון קסנומקס פּאַראַפאָרמאַלדעהידע אין קסנומקס ם סאָדיום פאַספייט באַפער (פּב). בראַינס זענען אַוועקגענומען און פּאָסטפיקסעד פֿאַר קסנומקס ה אין צימער טעמפּעראַטור (רט) אין דער זעלביקער פיקסאַטיוו, און דעמאָלט געטובלט אין קסנומקס סוקראָסע און קסנומקס סאָדיום אַזידע אין קסנומקס ב פּב פֿאַר סטאָרידזש בייַ קסנומקס ° C. קאָראָנאַל סעקשאַנז זענען שנייַדן בייַ קסנומקס μ ם אויף אַ פריזינג מיקראָטאָמע (הקסנומקסר, מיקראָם) און זענען געזאמלט אין פיר פּאַראַלעל סעריע אין קריאָפּראָטעקטאַנט לייזונג (קסנומקס סוקראָסע, קסנומקס% עטאַלין גלייקאָל אין קסנומקס ב פּב) דעמאָלט סטאָרד בייַ קסנומקס ° C. אַלע ינגקיוביישאַן זענען געטאן בייַ רט מיט ווייך אַדזשאַטיישאַן און קאָפּיאָוס רינסעס מיט 50 ב PBS, pH 0.9, צווישן ינגקיוביישאַן. סעקשאַנז זענען יקספּאָוזד צו קסנומקס% ה2O2 פֿאַר קסנומקס מין צו צעשטערן ענדאָובאָוס פּעראַקסידאַסאַז, דעמאָלט פאַרשפּרייטן פֿאַר קסנומקס ה אין ינגקאַמפּיישאַן לייזונג (פּבס +: פּבס מיט קסנומקס טריטאָן קס-קסנומקס, סיגמאַ-אַלדריטש) און קסנומקס באָווינע סערום אַלבומין (Jackson Immuno Research Laboratories). ווייַטער, סעקשאַנז זענען ינגקובאַטעד יבערנאַכטיק בייַ רט אין אַ מויז טיראָסינע הידראָקסילאַסע (טה) -אַנטיבאָדי (10: 1 0.4; מילליפּאָרע). נאָך ערשטיק אַנטיבאָדי ינגקיוביישאַן, סעקשאַנז זענען ינגקובאַטעד אין אַלעקסיפלואָר קסנומקס-קאָנדזשוגאַטעד ציג אַנטי-מאָוס אַנטיבאָדי (קסנומקס: קסנומקס, ינוויטראָגען, יודזשין, אָדער) פֿאַר קסנומקס מין. צום סוף, סעקשאַנז זענען געוואשן מיט קסנומקס ב פּב, מאָונטעד אויף סופּערפראָוסט פּלוס גלאז סליידז, דאַר און קאָווערליפּט מיט געלאַטאָאָל מיט אַנטי-פאַדינג אַגענט קסנומקס-דיאַזאַביסיקלאָ (קסנומקס) אַקטיין (דאַבקאָ, קסנומקס מג / מל, סיגמאַ-אַלדעיטש; לענעטטע, קסנומקס).

דאַטע אַנאַליסיס: נעוראָן סאָמאַ גרייס.

בילדער פון טה-ימיונאָרעאַקטיווע (יר) נוראַנז אין די ווטאַ זענען גענומען בייַ קסנומקס × מאַגנאַפאַקיישאַן אין דרייַ ראָסטאַל צו קאַודאַל לעוועלס (Balfour et al., 2004). עס זענען געווען קיין דיפעראַנסיז דעפּעקטיד צווישן סעלז בייַ די פאַרשידענע לעוועלס. די סאָמאַ גרייס פון טה-יר נעוראָנס איז אַנאַלייזד ניצן ImageJ (National Institutes of Health). מינימום געגנט, פּערימעטער, און סירקולאַריטי זענען געמאסטן ווי דיסקרייבד דורך סקלאַיר-טאַווראָן עט על. (1996). א דורכשניטלעך פון קסנומקס סעלז פּער כייַע (קאַמביינד אַלע קסנומקס ווטאַ לעוועלס) איז געווען אַנאַלייזד און בלויז סעלז מיט אַ קלאר קענטיק קערנז זענען אַרייַנגערעכנט. פֿאַר יעדער כייַע, די מיינען געגנט, פּערימעטער, און סירקולאַריטי זענען קאַלקיאַלייטאַד. פֿאַר סטאַטיסטיש אַנאַליסיס איז געניצט אַ צוויי-וועג אַנאַוואַ [סיבות: געשלעכט דערפאַרונג (געשלעכט יקספּיריאַנסט אָדער געשלעכט נאַיוו) און צייַט (קסנומקס, קסנומקס, אָדער קסנומקס ד)] פּאָסטן האָק קאַמפּעראַסאַנז ניצן די האָלם-סידאַק אופֿן מיט אַ באַטייַט מדרגה פון קסנומקס.

ווטאַ ניט-דאָפּאַמינע ענדערונגען

בייוועעקלי מאַטינג סעשאַנז.

צו פּרובירן אויב געשלעכט דערפאַרונג בעשאַס טעגלעך מאַטינג סעשאַנז איז פארלאנגט פֿאַר דיקריסאַז אין טה-יר נעוראָן סאָמאַ גרייס, ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָנס פון חיות וואָס זענען געווען מאַטעד בעשאַס פינף בייוועעקלי מאַטינג סעשאַנז זענען אַנאַלייזד. מאַטעס סעסשאַנז זענען ווי דיסקרייבד אויבן, אָבער איבער אַ צייַט פון קסנומקס וואָכן. בראַינס זענען געזאמלט קסנומקס ד נאָך לעצטע מאַטינג אָדער האַנדלינג.

Immunoperoxidase labeling.

אין דערצו, עס איז געווען טעסטעד צי ניצן שפּירעוודיק סטיינינג טעטשניקוועס מיט ימיונאָפּעראָקסידאַסע און טשראָמאָגען דיטעקשאַן, וואָלט אויך לאָזן פֿאַר די וויזשוואַלאַזיישאַן פון טה-יר סאַמאַ גרייס ענדערונגען. פּערפוסיאָן און געוועב פּראַסעסינג איז פירונג ווי דיסקרייבד אויבן. ווייַטערדיק באַהאַנדלונג מיט 1% H2O2 און פּבס, סעקשאַנז זענען ינגקיאַבייטער איבער רט אין אַ מויז פּאָליקלאָנאַל טיראָסינע הידראָקסילאַסע (טה) -אַנטיבאָדי (1: 20 000; מילליפּאָרע). נאָך ערשטיק אַנטיבאָדי ינגקיוביישאַן, סעקשאַנז זענען ינקובאַטעד מיט בייאַטין-קאָנדזשוגאַטעד ציגעלע אַנטי-קיניגל יגג (קסנומקס ה, קסנומקס: קסנומקס אין פּבס +, וועקטאָר לאַבאָראַטאָריעס), אַווידין-בייאָטין-כריין פּעראָקסידאַסע (1 ה, אַבק עליטע; 1: 500 1 in PBS (1 עם פּב) מיט הידראָגען פּעראַקסייד (קסנומקס%), און קסנומקס-דיאַמינאָבענזידינע טעטראַהידראָטשלאָרידע (1 מין, קסנומקס%, דאַב, סיגמאַ-אַלדעיטש) ענכאַנסט מיט ניקאַל סאַלפייט. סעקטיאָנס זענען געוואשן ונ דורך אין קסנומקס ב פּב צו פאַרענדיקן די אָפּרוף און מאָונטעד אַנטו קודעד סופּערפראָוסט פּלוס גלאז סליידז (פישער) מיט קסנומקס דזשעלאַטאַן אין דדה2אָ. נאָך דיכיידריישאַן, אַלע סליידז זענען קאָווערסליפּט מיט דפּקס מאָונטאַנט (דיבוטיל פטהאַלאַטע קסילענע, סיגמאַ-אַלדעיטש).

דאַטע אַנאַליסיס: נעוראָן סאָמאַ גרייס.

TH-IR סעלז זענען אַנאַלייזד פֿאַר די שטח, פּערימעטער און סערקיאַלאַטי ווי דיסקרייבד אויבן. אין דערצו, טה-יר סעלז אין סאַבסטאַנטיאַ ניגראַ (SN), אין די זעלבע סעקשאַנז געניצט פֿאַר אַנאַליסיס פון ווטאַ טה-יר סעלז, זענען אַנאַלייזד. לעסאָף, ווייַטערדיק אַנאַליסיס פון ווטאַ און סן טה-יר סעלז, סעקשאַנז זענען קאַונטערד מיט קרעסיל פיאַלקע און ניט-טה-יר סעלז זענען אַנאַלייזד מיט די זעלבע מעטהאָדס ווי דיסקרייבד אויבן. דיפעראַנסיז צווישן נאיוו און יקספּיריאַנסט גרופּעס זענען קאַמפּערד מיט צוויי-טיילד סטודענטן t טעסץ מיט אַ באַטייַט פון מדרגה פון קסנומקס.

ווירקונג פון נאַלאַקסאָנע אויף דערפאַרונג-ינדוסט דאָפּאַמינע סאָמאַ גרייס רעדוקציע

צו באַשטימען צי MORS געשפילט אַ ראָלע אין געשלעכט דערפאַרונג-ינדוסט ענדערונגען אין דאָפּאַמינע נעוראָן סאָמאַ גרייס, MOR זענען אפגעשטעלט בעשאַס געשלעכט נאַטור. האַלב פון די חיות געוואוינט געשלעכט דערפאַרונג, כאָטש די אנדערע העלפט זענען כאַנדאַלד אָבער בלייַבן סעקשואַלי נאַיוו. געשלעכטלי יקספּיריאַנסט אַנימאַלס זענען געווען ערלויבט צו נאָכפאָלגן אויף קסנומקס קאָנסעקוטיווע טעג. אין די סעקשואַלי יקספּיריאַנסט און נאַיוו גרופּעס, אַנימאַלס זענען באהאנדלט מיט די נאָנסעלעקטריק מאָר אַנטאַגאַנאַסט נאַלאַקסאָון (קסנומקס מג / קג, סק, סיגמאַ-אַלדעיטש, צעלאָזן אין קסנומקס סאַלינע) אָדער סאַלין קסנומקס מין איידער ינטראָודוסט פון ווייַבלעך (יקספּיריאַנסט) אָדער איידער האַנדלינג (נאַיוו); דערמיט קריייטינג פיר יקספּערמענאַל גרופּעס: סעקשואַלי נאַיוו סאַלינע (נאַיוו סאַל), סעקשואַלי נאַיוו נאַלאַקסאָון (נאַיוו נלקס), סעקשואַלי יקספּיריאַנסט סאַלין (עקספּ סאַל), און סעקשאַלי יקספּיריאַנסט נאַלאַקסאָנע (עקספּ נקלקס; n = קסנומקס-קסנומקס פּער גרופּע). נאַמאָקקסאָנע באַהאַנדלונג האט נישט האָבן סטאַטיסטיש באַטייַטיק יפעקס אויף קיין פּאַראַמעטער פון געשלעכט - נאַטור, אויף קיין פון די קסנומקס די, און נאַלאָוקסאָון - און סאַלין - באהאנדלט גרופּעס זענען יידעניקאַל אין געשלעכט - דערפאַרונג. אַלע אַנימאַלס זענען געהרגעט דורך ינטראַקאַרדיאַל פּערפוסיאָן קסנומקס ד נאָך לעצטע מאַטינג סעסיע. סעקשאַנאַלאַטינג, ימיונהיסטאָטשעמיסטרי, און דאַטן אַנאַליסיס (צוויי-וועג אַנאָוואַ, סיבות: געשלעכט דערפאַרונג און מעדיצין באַהאַנדלונג) פֿאַר דאָפּאַמינע סאָמאַ גרייס זענען געווען באגלייט ווי דיסקרייבד אויבן.

מאָרפין קאַנדישאַנד אָרט ייבערהאַנט

עקספּערימענטאַל פּלאַן.

פריער, רוססאָ עט על. (2007) געוויזן כראָניש מאָרפין ינדוסיז טאָלעראַנץ צו מאָרפין באַלוינונג. זינט געשלעכט-דערפאַרונג און כראָניש מאָרפין גרונט ענלעך דיקריסיז אין סאָמאַ גרייס פון דאַפּאַמיין נעוראָנס אין די ווטאַ, די פאַנגקשאַנאַל שייכות פון די געשלעכט-ינדוסט מאָרפאַלאַדזשיקאַל ענדערונגען זענען טעסטעד פֿאַר מאָרפין באַלוינונג. געשלעכטלי יקספּיריאַנסט און נאַיוו אַנימאַלס זענען צעטיילט אין זעקס פאַרשידענע יקספּערמענאַל גרופּעס (n = קסנומקס-קסנומקס פּער גרופּע) באזירט אויף געשלעכט - נאַטור (סעקשואַלי נאיוו אָדער יקספּיריאַנסט) און מאָרפין דאָזע (קסנומקס, קסנומקס, קסנומקס מג / קג, יפּ) און זענען טעסטעד פֿאַר מאָרפין-ינדוסט קאַנדישאַנינג אָרט ייבערהאַנט (CPP).

מאָרפין-קפּפּ.

קאַנדישאַנינג גענומען אָרט קסנומקס ד נאָך די לעצטע מייטינג סעסיע און גרופּעס זענען מאַטשט פֿאַר געשלעכט פאָרשטעלונג בעשאַס די לעצטע מאַטינג סעסיע. די געניצט קפּפּ פּאַראַדיגם קאָנסיסטעד פון אַ פּרעטעסט, קאַנדישאַנינג טעג און פּאָסטן-פּרובירן, און אַפּאַראַט איז באזירט אויף Tenk et al. (2009). בעקיצער, די CPP אַפּאַראַט (MED Associates) קאָנסיסטעד פון דרייַ בוילעט טשיימבערז. צווישן יעדער סעסיע, די אַפּאַראַט איז ונ דורך קלינד מיט 70% עטאַנאָל לייזונג צו מינאַמייז לינגגערינג אָולפאַקטערי קיוז. צו באַשליסן יחיד פּרעפֿערענצן, אַ פּרעטעסט איז דורכגעקאָכט בעשאַס וואָס אַנימאַלס האָבן פריי אַקסעס צו די גאנצע אַפּאַראַט פֿאַר 15 מינוט. ווי אַ גרופּע, אַנימאַלס האָבן נישט געוויזן באַטייטיק ייבערהאַנט פֿאַר אַ ספּעציפיש קאַמער, אָבער יעדער כייַע האט אַ קליין ערשט ייבערהאַנט. ראַץ וואָס האָבן געוויזן אַ היפּש ייבערהאַנט פֿאַר איינער פון די טשיימבערז (> 200 s חילוק צווישן צייט פארבראכט אין יעדער פון די טשיימבערז; <5% פון אַנימאַלס) בעשאַס די פּרעטעסט זענען יקסקלודיד פון די לערנען. בעשאַס קאַנדישאַנינג, די מעדיצין איז געווען פּערד צו אַן ערשט בילכער אָדער ניט-פּריפערד קאַמער מיט אַן אַנבייאַסט פּאַראַדיגם (Tzschentke, 2007) און אַנימאַלס זענען געווען דיסמיסט צו די טשאַמבערז פֿאַר קסנומקס מין. אַנימאַלס זענען אַרייַנגערעכנט מיט סאַלינע (יפּ) אין דער מאָרגן (קסנומקס: קסנומקס בין צו קסנומקס: קסנומקס פּם) און קאַנפיינד צו די סאַלין פּעריר קאַמער (קאָנטראָל). אין די נאָכמיטאָג (30: 9-00: 12 PM), אַנימאַלס זענען ינדזשעקטיד מיט מאָרפין (יפּ, קסנומקס מג / קג, קסנומקס מג / קג אָדער קסנומקס מג / קג, מאָרפין סאַלפייט צעלאָזן אין קסנומקס סאַלינע, זשאנסאן מאַטהיי) און קאַנפיינד צו די מאָרפין-קאַמפּערד קאַמער. אַנימאַלס זענען געווען אונטערטעניק צו צוויי קאַנדישאַנינג טעג. דער ווייַטער טאָג (00 ד נאָך לעצט טאָג פון מאַטינג) אַ פּאָסטן-פּרובירן, פּראַסידזשעראַלי יידעניקאַל צו דעם פּרעטאַסט, איז געווען געפירט. פֿאַר סטאַטיסטיש אַנאַליסיס, צייַט איז פארבראכט אין די מאָרפין פּעריר קאַמער בעשאַס די פּאָסטן-פּראָבע איז קאַמפּערד מיט די צייַט פארבראכט אין די סאַלין-פּערד קאַמער בעשאַס די פּאָסטן-פּרובירן פֿאַר סעקשואַלי נאַיוו אָדער יקספּיריאַנסט מאַלעס ין יעדער דאָוסאַדזש ניצן אַ פּערד t test. p <0.05 איז געווען סטאַטיסטיש באַטייטיק. נאָך קאָנטראָל גרופּעס פון סעקשואַלי נאַיוו און יקספּיריאַנסט אַנימאַלס באקומען סאַלין אין ביידע פּערד און אַנפּייערד טשיימבערז צו דינען ווי נעגאַטיוו קאָנטראָלס. קיין דיפעראַנסיז אין צייט פארבראכט צווישן טשיימבערז זענען דיטעקטאַד פֿאַר קיין גרופּע.

ווירקונג פון סיסטעמיק נאַלאַקסאָנע אויף דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - נאַטור

עקספּערימענטאַל פּלאַן.

געשלעכט דערפאַרונג רעזולטאַטן אין די פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט נאַטור וואָס איז מיינטיינד פֿאַר בייַ מינדסטער קסנומקס חודש (פּיטשערז עט על., קסנומקס). צו פונאַנדערקלייַבן די ווירקונג פון בלאַקינג מאָר אויף דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - נאַטור, סעקשואַלי יקספּיריאַנסט אַנימאַלס באקומען אָדער נאַלאַקסאָון אָדער סאַלינע איידער די פינף קאָנסעקוטיווע מייטינג סעסשאַנז (n = קסנומקס יעדער) ווי דיסקרייבד אויבן. איין וואָך נאָך די לעצט מאַטינג סעסיע, אַ לעצט מאַטינג פּראָבע איז געפירט בעשאַס וואָס אַלע אַנימאַלס זענען געווען ערלויבט צו שפּאָרן ביז איינער ידזשאַקיוליישאַן אָדער אַרויף צו קסנומקס ה. קיין נאַלאַקסאָון אָדער סאַלינע באַהאַנדלונג איז געווען אַדזשאַסטיד איידער מאַטינג אויף די לעצט פּרובירן טאָג. פּאַראַמעטערס פון מאַטינג זענען קאַמפּערד צו באַשטימען צי נאַלאַקסאָון אַפעקטאַד אָדער געשלעכט דערפאַרונג-ינדוסעד פאַסילאַטיישאַן פון מאַטינג (טאָג קסנומקס ווס טאָג קסנומקס) אָדער וישאַלט פון דעם פאַסילאַטיישאַן (יום קסנומקס ווס פּרובירן) ניצן אַ צוויי-וועג אַנאָוואַ [סיבות: באַהאַנדלונג (סאַלינע קעגן נאַלאָקסאָאָנע ) און טאָג (טאָג קסנומקס, טאָג קסנומקס, אָדער פּרובירן)] און האָלם-סידאַק אופֿן פֿאַר פּאָסטן האָק קאַמפּעראַסאַנז. פֿאַר אַלע סטאַטיסטיש טעסץ, p <0.05 איז געווען באטראכט צו זיין סטאַטיסטיש באַטייטיק.

נאָך קאָנטראָל יקספּעראַמאַנץ

סיסטעמיק נאַלאַקסאָנע אויף פּרובירן טאָג.

צו ווייַזן אַז אָלטערד געשלעכט אָפּציע אויף לעצט מאַטינג טעסט איז געווען ניט רעכט צו דער פעלן פון נאַלאַקסאָון, מיר אַדמינאַסטערד אָדער נאַלאַקסאָון אָדער סאַלינע אויף די לעצט מאַטינג פּרובירן טאָג צו אַנימאַלס אַז באקומען מאַטינג פּערד מיט נאַלאָקסאָן בשעת זיי געוואקסן געשלעכט - דערפאַרונג. ספּעציעל, אַלע אַנימאַלס באקומען נאַלאַקסאָון ינדזשעקשאַן (קסנומקס מג / קג, סק) קסנומקס מין פריערדיק מאַטינג צו איינער ידזשאַקיוליישאַן בעשאַס קסנומקס קאָנסעקוטיווע טעג. אין די פּרובירן טאָג קסנומקס די שפּעטער, בעערעך העלפט די אַנימאַלס באקומען אַ ינסעקשאַן פון נאַלאַקסאָון (קסנומקס מג / קג, n = קסנומקס) אָדער סאַלינע (n = קסנומקס) קסנומקס מין איידער הקדמה פון אַ רעסעפּטיוו ווייַבלעך. געשלעכט אָפּלייקענונג איז באמערקט און רעקאָרדעד. פּאַראַמעטערס פון מאַטינג זענען קאַמפּערד צו באַשטימען צי נאַלאַקסאָון אַפעקטאַד אָדער געשלעכט דערפאַרונג-ינדוסעד פאַסילאַטיישאַן פון מאַטינג (טאָג קסנומקס ווס טאָג קסנומקס) אָדער וישאַלט פון דעם פאַסילאַטיישאַן (יום קסנומקס ווס פּרובירן) ניצן אַ צוויי-וועג אַנאָוואַ [סיבות: באַהאַנדלונג (סאַלינע קעגן נאַלאָקסאָאָנע ) און טאָג (טאָג קסנומקס, טאָג קסנומקס, אָדער פּרובירן)] און האָלם-סידאַק אופֿן פֿאַר פּאָסטן האָק קאַמפּעראַסאַנז. פֿאַר אַלע סטאַטיסטיש טעסץ, p <5% איז געווען באטראכט צו זיין סטאַטיסטיש באַטייטיק.

ווירקונג פון נאַלאַקסאָנע אויף קורץ-טערמין ויסדרוק פון פאַסילאַטייטיד געשלעכט נאַטור.

די יפעקס פון נאַלאַקסאָון (קסנומקס מג / קג, סק) באַהאַנדלונג בעשאַס מאַטינג איז טעסטעד אויף סאַבסאַקוואַנט געשלעכט נאַטור בעשאַס אַ לעצט מאַטינג פּרובירן טאָג, וואָס איז געווען געפירט בלויז קסנומקס ד נאָך לעצטע מאַטינג (סאַלינע, n = 5; naloxone, n =

סיסטעמיק נאַלאַקסאָנע פּרעטרעאַטמענט.

צו באַשטימען צי עס ריפּיטיד באַהאַנדלונג פון נאַלאַקסאָון אַליין סיבות פון געשלעכט - נאַטור קסנומקס ד נאָך לעצטע באַהאַנדלונג, סעקשואַלי נאַיוו אַנימאַלס באקומען פינף טעגלעך נאַלאַקסאָון (קסנומקס מג / קג, סק) אָדער סאַלינע ינדזשעקשאַנז אויף קאָנסעקוטיווע טעג איידער אַ מאַטינג פּרובירן קסנומקס ד נאָך לעצט נאַלאָקסאָאָנע אָדער סאַלינע ינדזשעקשאַן. אויף דעם לעצט פּרובירן טאָג, אַנימאַלס האבן נישט באַקומען קיין ינדזשעקשאַן. געשלעכט אָפּלייקענונג איז באמערקט און רעקאָרדעד ווי דיסקרייבד אויבן. פּאַראַמעטערס פון מאַטינג זענען קאַמפּערד צווישן גרופּעס ניצן אַנפּערד t טעסץ. פֿאַר אַלע סטאַטיסטיש טעסץ, p <5% איז געווען באטראכט צו זיין סטאַטיסטיש באַטייטיק.

סיסטעמיק נאַלאָקסאָנע און געשלעכט באַלוינונג.

איין מעגלעכקייט פֿאַר אַטטענואַטינג יפעקס פון נאַלאָקסאָנע אויף די אַרויסווייַזן פון וישאַלט פון פאַסילאַטייטיד געשלעכט נאַטור איז אַז נאַלאָקסאָנע בלאַקס די ריוואָרדינג יפעקס פון געשלעכט נאַטור. צו פּרובירן די מעגלעכקייט, די קפּפּ פּעראַדיים איז געווען געפירט פֿאַר געשלעכט - נאַטור גלייך נאָך נאַלאָקסאָנע אָדער סאַלין ינדזשעקשאַן אין מאַלעס מיט קיין פריערדיק געשלעכט דערפאַרונג. קפּפּ פּראָצעדור איז געווען ענלעך צו די דיסקרייבד אויבן פֿאַר מאָרפין-קפּפּ, אַרייַנגערעכנט פּריסטעסט, קאַנדישאַנינג טעג און נאָך-פּרובירן.

געשלעכט נאַטור איז פּאַפּערד מיט די טכילעס נאַנפּריפערד קאַמער. אין אַ קאַונערבאַלאַנסעד שטייגער, יעדער כייַע באקומען אַ ינדזשעקשאַן פון נאַלאָקסאָון (n = קסנומקס) אָדער סאַלינע (n = קסנומקס) קסנומקס מין איידער באקומען צוטריט צו אַ רעסעפּטיוו ווייַבלעך. די דורכשניטלעך געדויער פון מאַטינג סעסיע איז ~ קסנומקס מין. איין מינוט ווייַטערדיק ידזשאַקיוליישאַן, די כייַע איז געווען שטעלן אין די קאַמפּערד קאַמער פֿאַר קסנומקס מין. אויף די אנדערע קאַנדישאַנינג טאָג אַנימאַלס באקומען אַ ינדזשעקשאַן פון אָדער נאַלאַקסאָון אָדער סאַלינע (וועלכער זיי באקומען איידער מאַטינג), און זענען געשטעלט אין די ונפּאַירעד קאַמער פֿאַר קסנומקס מין. ווייַטער, אַ פּאָסטן-פּראָבע איז געפירט, יידעניקאַל צו די פּרעטאַסט. צו באַשטימען טשאַמבער פּרעפעראַבלי, צייַט פארבראכט אין די קאַמפּערד טשאַמבער בעשאַס די פּרעטעסט און פּאָסטן-פּראָבע איז קאַמפּערד. פֿאַר סטאַטיסטיש אַנאַליסיס, פּערד t טעסץ זענען געניצט צו פאַרגלייַכן ייבערהאַנט און חילוק סקאָרז, און צייַט אין קאַמפּערד קאַמער בעשאַס פּרעטעסט און פּאָסטן-פּרובירן צו באַשטימען צי אַ באַטייַטיק קפּפּ איז געשאפן פֿאַר געשלעכט נאַטור. p <0.05 איז געווען באַטייטיק.

ווירקונג פון ינטראַ-ווטאַ נאַלאַקסאָנע אויף דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - נאַטור

עקספּערימענטאַל פּלאַן.

צו באַשטימען צי די ETA קאַמף אין די ווטאַ, איז פאַראַנטוואָרטלעך פֿאַר די יפעקס פון געשלעכט-דערפאַרונג-ינדוסט ענדערונגען אויף געשלעכט - נאַטור, אַנימאַלס האָבן דורכגעגאנגען היגע ינפיוזשאַן פון נאַלאַקסאָון אָדער סאַלין אין די ווטאַ פֿאַר פינף טעגלעך מאַטינג סעשאַנז. בעהאַוויאָראַל פּעראַדיגם איז ענלעך צו די סיסטעמיק נאַלאָקסאָנע עקספּערימענט. געשלעכטלי יקספּיריאַנסט אַנימאַלס זענען געווען ערלויבט צו בעשאַס קסנומקס קאָנסעקוטיווע טעג ביז איינער ידזשאַקיוליישאַן אָדער אַרויף צו קסנומקס ה. פופצן מינוט איידער ינטראַדוסינג די רעסעפּטיווע ווייַבלעך, די זכר ראַץ באקומען ביילאַטעראַל ינפיוזשאַנז פון אָדער נאַלאַקסאָון (5 μ ג / μ ל פּער האַלבקייַלעך, קסנומקס μ ל באַנד, צעלאָזן אין 1% סאַלין) אָדער סאַלינע (10 μl per hemisphere). באַבאַראַטעראַל מיקראָינדזשעקטיאָנס זענען אַדמינאַסטערד בייַ אַ לויפן קורס פון קסנומקס μ ל / מין איבער אַ קסנומקס מין מעהאַלעך נאכגעגאנגען דורך אַ נאָך קסנומקס מין מיט די ינדזשעקשאַן קאַננולאַ לינקס אין פּלאַץ פֿאַר דיפיוזשאַן. די ינדזשעקשאַן קאַננולאַ איז דעמאָלט ריפּלייסט מיט די דאַמי קאַננולאַ און שטויב היטל. איין וואָך נאָך די לעצט טאָג פון מאַטינג (פּרובירן טאָג), אַלע אַנימאַלס מאַטעד אַמאָל מער צו ידזשאַקיוליישאַן אָן אַ ינפיוזשאַן פון נאַלאַקסאָון אָדער סאַלינע. פיגור קסנומקסA דערקלערט דער יקספּערמענאַל פּלאַן. דאַטן אַנאַליסיס איז געפירט ווי דיסקרייבד אין סיסטעמיק נאַלאָקסאָנע עקספּערימענט.

קאַננולאַטיאָן כירורגיע.

זכר ראַץ זענען אַנעסטהעטעד מיט ינטראַפּעריטאָנעאַל ינסעקשאַן (קסנומקס מל / קג) פון קעטאַמינע (קסנומקס מג / מל) און קסילאַזינע (קסנומקס מג / מל), און געשטעלט אין אַ סטערעאָטאַקסיק אַפּאַראַט (קאָפּ ינסטרומענץ). בילאַטאָראַל קסנומקס-gauge פירעוואַללס (פּלאַסטיקס איינער) זענען לאָוערד דורך קליין בויער האָלעס אין די שאַרבן אין די מאַרך צו די ווטאַ בייַ -0.1 מם אַפּ, ± קסנומקס מם מל פון בראַגמאַ און -0.87 מם דוו פון די שפּיץ פון די שאַרבן לויט צו פּאַקסינאָס און וואַצאָן (קסנומקס). קאַננאַסס זענען סיקיורד מיט דענטאַל אַקריליק וואָס אַדכירד צו דרייַ סקרוז שטעלן אין די שאַרבן. אַנימאַלס האבן געגעבן אַ קסנומקס-וואָך אָפּזוך צייַט, און זענען געהאלטן טעגלעך פֿאַר כאַבאַטויישאַן צו האַנדלינג און ינדזשעקשאַן פּראָוסידזשערז געוויינט בעשאַס בעידזשינג טעסטינג.

קאַננולאַ פּלייסמאַנט וועראַפאַקיישאַן.

דער אָרטמאַנט פון די קאַננאַס איז געווען יגזאַמאַנד ניצן טה-יממונאָסטיינינג צו באַשטעטיקן די ווטאַ איז געווען אַקיעראַטלי טאַרגעטעד. בלויז אַנימאַלס מיט געהעריק פּלייסמאַנץ זענען אַרייַנגערעכנט אין אַנאַליזעס (לעצט גרופּע סיזעס: יקספּיריאַנסט סאַלין n = 8; יקספּיריאַנסט נאַלאַקסאָון n = קסנומקס). דרייַ נאָך אַנימאַלס וואָס באקומען ינטראַ-ווטאַ נאַלאַקסאָון ינדזשעקשאַנז דירעקטעד אַרויס די ווטאַ זענען גרופּט צוזאַמען אין אַ "מיסט" ינדזשעקשאַן גרופּע. די מיסט גרופּע איז געווען אַנאַליזעד סעפּעראַטלי צו דינען ווי אַנאַטאַמיקאַל קאָנטראָלס און מאַני-וויטני U טעסט איז געווען געניצט צו פאַרגלייַכן נאַטור אויף לעצט פּרובירן טאָג מיט נאַלאַקסאָון און סאַלינע-באהאנדלט יקספּיריאַנסט מאַלעס.

מאַט-פארבונדן קאָנטעקסטואַל קיו-ינדוסט פּערק אויסדרוק

עקספּערימענטאַל פּלאַן.

ויסשטעלן צו דער שטייַג אין וואָס זכרים קונה מאַטינג דערפאַרונג איז געוויזן צו פאַרשאַפן מאָר אַקטאַוויישאַן אין די ווטאַ און נעוראַל טעטיקייט אין ווטאַ און נאַק (Balfour et al., 2004). דעריבער, די מייטינג סוויווע דינען ווי אַ קאַנדישאַנד קיו פּרעדיקטיוו פון געשלעכט - שכר. די קראַנט לערנען טעסטעד צי MOR אַקטאַוויישאַן בעשאַס געשלעכט-דערפאַרונג איז פארלאנגט פֿאַר סאַבסאַקוואַנט קאַנד-ינדוסט נעוראַל אַקטאַוויישאַן. נאַלאָקסאָן אָדער סאַלין איז געווען סיסטעמאַטיקאַלי (יפּ) קסנומקס פֿאַר איידער פּלייסמאַנט אין די מאַטינג ארענע און די הקדמה פון אַ רעסעפּטיוו ווייַבלעך פֿאַר מייטינג (יקספּיריאַנסט), אָדער איידער די קאָנטראָל מאַניפּיאַליישאַן, וואָס איז געווען באַשטימט פון פּלייסמאַנט אין די האַנדלינג שטייַג אָן פּרעזענטירונג פון די ווייַבלעך (נייטראַל סוויווע, נאַיוו). אַזוי, פיר יקספּערמענאַל גרופּעס זענען באשאפן: נאַיוו סאַל, נאַיוו נלקס, עקספּ סאַל, און עקספּ נקס. איין וואָך נאָך לעצט מאַטינג סעסיע, האַלב די חיות אין יעדער גרופּע זענען יקספּאָוזד צו די מאַטינג שטייַג (Exp מאַלעס: געשלעכט-אַסנדיד קאַנדישאַנד קיוז) אָדער האַנדלינג שטייַג (נאַיוו מאַלעס: נאַנסאַליענט / נייטראַל קיוז), כאָטש די אנדערע העלפט איז נישט יקספּאָוזד צו קיין קיוז און אַנשטאָט פארבליבן אין די היים קאַגעס (צו באַשטימען באַסעלינע פּערק אויסדרוק). דעם יקספּערמענאַל פּאַראַדיגם געשאפן קסנומקס גרופּעס: נאַיוו סאַל-קיין קיו, נאַיוו סאַל + קיו, נאַיוו נלקס-קיין קי, נאַיוו נלקס + קיו, עקספּ סאַל-קיין קיו, עקספּ סאַל + קיו, עקספּ נקלקס-קיין קי, עקספּ נקלקס + קיו (n = קסנומקס יעדער אַחוץ נאַיוו נלקס-קיין קיו, n = קסנומקס). אַנימאַלס זענען פּערפינזעד קסנומקס-קסנומקס מין נאָך קיו ויסשטעלן. קאָנטראָל אַנימאַלס זענען אַוועקגענומען פון זייער שטוב קאַגעס און פּערפאָרמד קאַנקעראַנטלי.

יממונאָהיסטאָטשעמיסטרי.

סעקציע און ימיונהיסטאָטשעמיסטרי זענען געפירט ווי דיסקרייבד אויבן. דאָ, מיר געניצט אַ קיניגל פּאַליקלאָנאַל אַנטיבאָדי קעגן פּקסנומקס און פּקסנומקס מאַפּע Kinases ERK42 און ERK44 (פּערק, 1: 2 1; Cell Signaling Technology). די ערשטיק אַנטיבאָדי איז יקסטענסיוולי קעראַקטערייזד אין די ליטעראַטור (ראָוקס און בלעניס, קסנומקס; מורפי און בלעניס, קסנומקס; פראָהמאַדער עט על., 2010b). דערצו, אָומישאַן פון די ערשטיק אַנטיבאָדי פאַרהיטן אַלע ימיונאָראַקטיוויטי און מערב בלאָטע אַנאַליסיס פון שטשור מאַרך געוועב גילוי צוויי באַנדס בייַ די צונעמען מאָלעקולאַר וואָג.

Data analysis.

פּערק-ימיונאָרעאַקטיווע (-יר) סעלז זענען גערעכנט אין אַ נומער פון מאַרך מקומות ניצן אַ אַפּאַראַט לוסידאַ צייכענונג רער אַטאַטשט צו אַ לעיקאַ דמרד מיקראָסקאָפּ: נאַק [האַרץ (C) און שאָל (ז); 400 × 600 μm; מעדיאַל פּרעפראָנטאַל קאָרטעקס; mPFC; אַנטעריער סעלינג געגנט (אַקאַ); פּרעלימביק קאָרטעקס (פּל); ינפראַלימביק קאָרטעקס (יל); 600 × 800 μm each], caudate-putamen (CP, 800 × 800 μm), און בייסאָלאַטעראַל אַמיגאַלאַ (BLA, 900 × 1200 μm; Balfour et al., 2004; פראָהמאַדער עט על., 2010b; פּיטשערז עט על., 2010b). צוויי סעקשאַנז זענען גערעכנט פּער מאַרך געגנט און נומערן פון סעלז אין די נאָרמאַל געביטן פון אַנאַליזעס זענען דעמאָלט קאַלקיאַלייטיד ווי נומערן פון סעלז פּער מם2. די צוויי קאַונץ זענען אַוורידזשד פּער כייַע פֿאַר כעזשבן פון גרופּע מיטל. גרופע אַוורידזשאַגעס ין געשלעכט-יקספּיריאַנסט אָדער נאַיוו גרופּעס זענען קאַמפּערד מיט צוויי-וועג אַנאַוואַ [סיבות: מעדיצין באַהאַנדלונג (נלקס אָדער סאַל) און קיו (קיו אָדער קיין קיו)] פּאָסטן האָק קאַמפּעראַסאַנז ניצן די האָלם-סידאַק אָדער מאַני-וויטני סומע טעסץ ווו צונעמען מיט אַ באַטייַט מדרגה פון p <0.05. אין די NAc שאָל פון סעקשואַלי יקספּיריאַנסט אַנימאַלס, עס איז געווען אַ שטאַרק גאַנג צו די וויכטיקייט פון די סיבות און אַזוי, פּאַירוויסע קאַמפּעראַסאַנז זענען געפירט צו פאַרגלייכן בלויז סאַלין (Sal-No Cue) און סאַלין קיו (Sal + Cue).

בילדער.

דיגיטאַל בילדער זענען קאַפּטשערד מיט אַ קקד אַפּאַראַט (Macrofire, Optronics) attached to a לעיקאַ מיקראָסקאָפּ (דמקסנומקסב) מיט פאַרפעסטיקט אַפּאַראַט סעטטינגס. בילדער זענען ימפּאָרטיד אין אַדאָובי פאָטאָשאָפּ קסנומקס סאָפטווער. בילדער זענען נישט אָלטערד אין קיין וועג חוץ פֿאַר אַדזשאַסטמאַנט פון ברייטנאַס און קאַנטראַסט.

רעזולטאַטן

געשלעכט דערפאַרונג-ינדוסט ענדערונגען אין ווטאַ דאָפּאַמינע סעלז

געשלעכט דערפאַרונג ריזאַלטיד אין אַ פאַרקלענערן אין ווטאַ דאָפּאַמינע סאָמאַ גרייס (פייַג קסנומקסא-C). געשלעכט דערפאַרונג באטייטיק רידוסט געגנט און פּערימעטער פון די סאָמאַ פון ווטאַ טה-יר סעלז (געגנט: F(1,31) = 23.068, p <0.001; פּערימעטער, F(1,31) = 18.225, p <0.001). עס איז אויך געווען אַ הויפּט באַטייטיק ווירקונג פון צייט (שטח: F(2,31) = 6.377, p = 0.005; פּערימעטער, F(2,31) = 4.389, p = קסנומקס) און אַ באַטייַטיק ינטעראַקשאַן צווישן דערפאַרונג און צייַט (געגנט: F(2,31) = 5.284, p = 0.011; פּערימעטער, F(2,31) = 4.347, p = קסנומקס). פּאָרירוויסע קאַמפּעראַסאַנז גילוי אַז געגנט און פּערימעטער פון טה-יר סעלז זענען באטייטיק רידוסט קסנומקס און קסנומקס ד נאָך די לעצטע טאָג פון געשלעכט - נאַטור אין סעקשואַלי יקספּיריאַנסט אַנימאַלס קאַמפּערד מיט סעקשואַלי נאַיוו קאָנטראָלס [פייַג קסנומקסB, געגנט: p = קסנומקס (קסנומקס ד), p <0.001 (7 ד); C, פּערימעטער: p = קסנומקס (קסנומקס ד), p <0.001 (7 ד)]. די ווירקונג פון געשלעכט נאַטור דיסאַפּייטיד ווען די צייט פון באַלוינונג אַבסטאַנאַנס איז נאכגעגאנגען ווי די סאָמאַ גרייס פון טה-יר נוראַנז ריווערטיד צו די באַסעלינע 31 ד נאָך די לעצטע זיצונג (פייַג קסנומקסB, געגנט: p = 0.798; C, פּערימעטער: p = קסנומקס). געשלעכט דערפאַרונג-ינדוסט אָלדאַטיאָנס זענען נישט דיטעקטאַד אין סירקולאַטי בייַ קיין צייַט צייַט (פייַג קסנומקסD). ווטאַ דאָפּאַמינע סאָמאַ גרייס רעדוקציע איז ניט אָפענגיק אויף טעגלעך מאַטינג סעשאַנז, ווי מייטינג דערפאַרונג בעשאַס פינף בייוועעקלי מאַטינג סעשאַנז אויך געשאפן אַ רידוסט ווטאַ דאָפּאַמינע סאָמאַ גרייס (פייַג קסנומקסA,B, E- ה, געגנט: p = 0.004; פּערימעטער: p <0.001). אין קאַנטראַסט, געשלעכט דערפאַרונג האט ניט ווירקן TH-IR סאָמאַ גרייס אין די סובסטאַנטיאַ ניגראַ (פייַג קסנומקסC, איך-דזש, געגנט: p = 0.13; פּערימעטער: p = 0.16) אדער אָלטערד סאָמאַ גרייס אין ביידע ווטאַ ניט-טה-יר נעוראָנס (פייַג קסנומקסD, E- ה, געגנט: p = 0.46; פּערימעטער: p =

פיגורע קסנומקס. 

ענדאָושאַנערי אָפּיאָיד-ינדיידאַד סומע גרייס ענדערונגען פון ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָנס. A, רעפּרעסענטאַטיווע בילדער פון ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָנס פון סעקשואַלי נאיוו און יקספּיריאַנסט אַנימאַלס ווייזונג די רעדוקציע אין סאָמאַ גרייס קסנומקס ד נאָך לעצט מאַטינג סעסיע. וואָג באַר, 7 μm. קוואַנטיטאַטיווע דאַטן ווייזן אַז געשלעכט דערפאַרונג (עקספּ, שוואַרץ באַרס) געפֿירט באַטייַטיק רעדוקציע אין געגנט (B; אין μm2) און פּערימעטער (C; אין μם) פון ווטאַ דאַפּאַמיין סעלז, קסנומקס די (נאַיוו, עקספּ; n = קסנומקס) און קסנומקס די (נאַיוו, n = 5; עקספּ, n = 6), אָבער נישט 31 די (נאַיוו, n = 6; עקספּ, n = קסנומקס) נאָך לעצט מייטינג, קאַמפּערד מיט סעקשואַלי נאַיוו קאָנטראָלס (נאַיוו, ווייַס באַרס). שטח איז רידוסט צו קסנומקס% אין יקספּיריאַנסט מאַלעס קאַמפּערד מיט נאַיוו קאָנטראָלס בייַ קסנומקס אָדער קסנומקס די. פּערימעטער איז רידוסט צו קסנומקס און קסנומקס% אין יקספּיריאַנסט גרופּעס קאַמפּערד מיט קאָנטראָל בייַ קסנומקס און קסנומקס די ענטפער. עס איז קיין ווירקונג אויף סירקוסיטי (D). דעם דאָפּאַמינע צעל פּלאַסטיסיטי אין געגנט (E) און פּערימעטער (F) איז געווען פּריווענטיד דורך נאַלאָקסאָן (NLX, n = קסנומקס), אָבער ניט סאַלינע (סאַל, n = קסנומקס) באַהאַנדלונג בעשאַס מאַטינג, קסנומקס ד נאָך לעצט מאַטינג סעסיע קאַמפּערד מיט סעקשואַלי נאַיוו קאָנטראָלס (סאַל, n = 5; NLX, n = קסנומקס). דאַטן פאָרשטעלן מיינען ± סעם; * ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק קאַמפּערד מיט סעקשואַלי נאַיוו קאָנטראָלס פון די זעלבע טאָג (B, C) אָדער קאַמפּערד מיט סאַלינע-באהאנדלט סעקשואַלי נאַיוו קאָנטראָלס און נאַלאַקסאָנע-באהאנדלט סעקשואַלי יקספּיריאַנסט מאַלעס (E, F).

פיגורע קסנומקס. 

געשלעכט דערפאַרונג האט ניט פאַרמינערן סאָמאַ גרייס אין סאַבסטיטיאַ ניגראַ דאָפּאַמינע נוראַנז אָדער ווטאַ נאָנדאָפּאַמינע נעוראָנס. ווטאַ טה-יר נעוראָן סומע געגנט (A; אין μm2) און פּערימעטער (B; אין μm) אין סעקשואַלי נאַיוו (ווייַס) און יקספּיריאַנסט (שוואַרץ) אַנימאַלס אַז געוואוסט דערפאַרונג דורך מאַטינג צוויי מאל פּער וואָך גאַנץ ווי בעשאַס קאָנסעקוטיווע טעג. סובסטאַנטיעס שפּיל טה-יר סאַן געגנט (C) און ווטאַ ניט-טה-יר סאַמאַ געגנט (D) אין סעקשואַלי נאיוו (ווייַס) און יקספּיריאַנסט (שוואַרץ) אַנימאַלס. דאַטן פאָרשטעלן מיינען ± סעם; * ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק קאַמפּערד מיט סעקשואַלי נאַיוו קאָנטראָלס. פארשטייער בילדער ווייַזונג TH-IR (ברוין) נעוראָנס אין ווטאַ פון סעקשואַלי נאַיוו (E), און איבערגעלעבט (F) מאַלעס. G, H, א העכער-מאַגנאַפאַקיישאַן בילד פון די נעוראָן ינדיקייץ דורך די פייַל אין E און F ריספּעקטיוולי. ניסל-סטיינד נוראַנז זענען געוויזן אין בלוי אין די בילדער. פארשטייער בילדער ווייַזונג TH-IR נעוראָנס אין סנ פון סעקשואַלי נאַיוו (I) און איבערגעלעבט (J) מאַלעס. וואָג באַרס: E-J, 20 μm.

געשלעכט דערפאַרונג-ינדוסעד סאָמאַ גרייס רעדוקציע פון ​​ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָנס איז אָפענגיק אויף אָפּיאָיד רעסעפּטאָר אַקטאַוויישאַן

די רעדוקציע פון ​​ווטאַ דאָפּאַמינע נעוראָן סאָמאַ גרייס געפֿירט דורך געשלעכט דערפאַרונג איז אפגעשטעלט דורך די נאָנסעלעקטריק מאָר אַנטאַגאַנאַסט נאַלאַקסאָון, אַדמינאַסטערד איידער יעדער מייטינג סעסיע. נאַמאָקסאָון באַהאַנדלונג איידער מאַטינג סעשאַנז האט אַ באַטייַטיק ווירקונג אויף געגנט (F(1,22) = 4.738, p = קסנומקס) און טרענדיד צו אַ באַטייַטיק ווירקונג אויף פּערימעטער (F(1,22) = 2.892, p = קסנומקס). א באַטייַטיק ינטעראַקשאַן צווישן דערפאַרונג און נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג איז געפונען פֿאַר געגנט (F(1,22) = 5.578, p = קסנומקס) און פּערימעטער (F(1,22) = 8.167, p = קסנומקס). פּאָרירוויסע קאַמפּעראַסאַנז געוויזן אַז געשלעכט דערפאַרונג אין סאַלין-באהאנדלט אַנימאַלס באטייטיק רידוסט געגנט און פּערימעטער פון ווטאַ דאַפּאַמיין נוראַנז קסנומקס די נאָך די לעצטע מייטינג סעסיע קאַמפּערד מיט סאַלינע-באהאנדלט סעקשואַלי נאַיוו מאַלעס (פייַג קסנומקסE, געגנט: p = 0.018; F, פּערימעטער: p = קסנומקס). אין קאַנטראַסט, געשלעכטלי יקספּיריאַנסט נאַלאַקסאָנע-באהאנדלט אַנימאַלס האט נישט אַנדערש זייַן פון נאַלאַקסאָנע-באהאנדלט נאַיוו מאַלעס (פייַג קסנומקסE, געגנט: p = 0.483; F, פּערימעטער: p = קסנומקס). אין דערצו, די סאָמאַ גרייס פון יקספּיריאַנסט זאַלין חיות איז געווען באטייטיק דיקריסט קאַמפּערד מיט יקספּיריאַנסט נאַלאַקסאַן אַנימאַלס (פייַג קסנומקסE, געגנט: p = 0.002; F, פּערימעטער: p = קסנומקס). דעם ווירקונג פון נאַלאַקסאָנע איז געווען ספּעציפיש פֿאַר געשלעכט דערפאַרונג, ווי נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג אַליין האט נישט ווירקן TH-יר צעל סאָמאַ גרייס אין סעקשואַלי נאיוו נאַלאַקסאָנע-באהאנדלט מאַלעס קאַמפּערד מיט סאַלינע-באהאנדלט קאָנטראָלס (פייַג קסנומקסE,F). דערצו, דעם ווירקונג פון נאַלאַקסאָנע אויף דערפאַרונג-ינדוסט סאַמאַ גרייס רעדוקציע איז געווען ניט רעכט צו ווירקונג פון נאַלאַקסאָנע אויף געשלעכט נאַטור, ווי מאַטינג נאַטור האט נישט באטייטיק אַנדערש צווישן נאַלאַקסאָנע- און סאַלין-באהאנדלט מאַלעס, אַחוץ פֿאַר אַ מער צייַט צו אָנהייבן מאַטינג נאָך ידזשאַקיוליישאַן (פּאָסט ידזשאַקיוליישאַן מעהאַלעך) אין נאַלאַקסאָנע-באהאנדלט מאַלעס בעשאַס דער ערשטער און פינפט מייטינג סעסיע (p = קסנומקס און p = קסנומקס, ריספּעקטיוולי). ביידע סאַלינע- און נאַלאַקסאָנע-באהאנדלט מאַלעס קאַפּאַלייטיד צו ידזשאַקיוליישאַן בעשאַס יעדער פון די פינף מאַטינג סעשאַנז.

געשלעכט דערפאַרונג-ינדוסט מאָרפין שכר טאָלעראַנץ

די ווירקונג פון געשלעכט - דערפאַרונג אויף ווטאַ דאַפּאַמיין סאָמאַ גרייס דורך דער קאַמף פון עאָפּ אין די ווטאַ זענען ענלעך צו די געמאלדן פֿאַר עקסאָגענאָוס אָפּיאַטעס (סקלאַיר-טאַווראָן עט די., קסנומקס; רוססאָ עט על., קסנומקס). דעריבער, עס איז טעסטעד צי נאַטירלעך ריוואָרד-ינדוסט ווטאַ דאָפּאַמינע צעל פּלאַסטיסיטי אַפעקץ אָפּשאַצונג פֿאַר די אָפּיאַטע מאָרפין. טאקע, געשלעכט-דערפאַרונג געפֿירט מאָרפין שעם טאָלעראַנץ, ענלעך צו די יפעקס פון כראָניש אָפּיאַטעס (רוססאָ עט על., קסנומקס). געשלעכטלי יקספּיריאַנסט מאַלעס קען נישט אַנטוויקלען אַ קפּפּ פֿאַר קסנומקס מג / קג מאָרפינע דאָזע; כאָטש, סעקשואַלי נאַיוו מאַלעס פאָרעם אַ קפּפּ פֿאַר דעם דאָזע, ווי געוויזן דורך ספּענדינג אַ גרעסערע סומע פון ​​צייַט אין די מאָרפין פּעריר קאַמער קאַמפּערד מיט די סאַלינע פּעריר קאַמער בעשאַס די פּאָסטן-פּרובירן (פייַג קסנומקס; p = קסנומקס). ביידע סעקשואַלי נאַיוו און יקספּיריאַנסט גרופּעס פארבראכט אַ באטייטיק גרעסערע סומע פון ​​צייט אין די מאָרפין-פּעריר קאַמער קאַמפּערד מיט די סאַלינע-פּעריר קאַמער מיט העכער דאָסעס פון מאָרפין: קסנומקס מג / קגפייַג קסנומקס; Naïve: p = 0.029; עקספּ: p = קסנומקס) און קסנומקס מג / קג (פייַג קסנומקס; Naïve: p <0.001; עקספּ: p =

פיגורע קסנומקס. 

די ווירקונג פון געשלעכט - דערפאַרונג אויף מאָרפין שכר. צייט פארבראכט אין סאַלינע- (סאַל) אָדער מאָרפין-פּערד (מאָר, קסנומקס, קסנומקס אָדער קסנומקס מג / קג גוף ווייט) טשיימבערז בעשאַס די פּאָסטן-פּרובירן אין סעקשואַלי נאַיוו (נאַיוו, n = קסנומקס-קסנומקס) אָדער יקספּיריאַנסט (עקספּ, n = קסנומקס-קסנומקס) מאַלעס. דאַטע דערלאנגט ווי מיטל ± סעם; * ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק קאַמפּערד מיט סאַל-פּאַיר קאַמער אין זעלביקער אַנימאַלס. נס, ניט באַטייַטיק.

געשלעכט דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון מייטינג נאַטור איז אָפענגיק אויף אָפּיאָיד רעסעפּטאָר אַקטאַוויישאַן

די פיינדינגז אַזוי ווייַט באַווייַזן אַז עאָפּ אַקטינג אין די ווטאַ בעשאַס קסנומקס טעגלעך קורץ מייטינג סעססיאָנס גרונט פּלאַסטיסיטי פון די ווטאַ דאַפּאַמיין נוראַנז וואָס איז ענלעך צו די יפעקס פון כראָניש מאָרפין אָדער העראָין זיך-אַדמיניסטראַציערוססאָ עט על., קסנומקס; Mazei-Robison et al., 2011). מיר היפּאָטהיסיזעד אַז VTA דאָפּאַמינע סאָמאַ-גרייס רעדוקציע איז קריטיש פֿאַר שכר לערנען און ספּאַסיפיקלי פֿאַר געשלעכט דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט נאַטור אין טערמינען פון מאָוטאַוויישאַן און פאָרשטעלונג. דעם היפּאָטהעסיס איז טעסטעד דורך בלאַקינג מאָר ניצן נאַלאַקסאָון בעשאַס מאַטינג און יגזאַמינינג די יפעקס אויף פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - נאַטור ינדוסט דורך געשלעכט - דערפאַרונג בעשאַס די פינף טעגלעך מייטינג סעשאַנז. דאַטע זענען דערלאנגט אין פיגור קסנומקס פֿאַר די ערשטער און פינפט מאַטינג סעשאַנז בלויז, ווי די ביסט די דאַטן וואָס בעסטער ימפּלערייט דערפאַרונג-ינדיידאַד פאַסילאַטיישאַן פון מייטינג נאַטור. דערצו, די מער-טערמין יפעקס פון נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג בעשאַס די מאַטינג סעשאַנז זענען טעסטעד אויף די וישאַלט פון דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון מייטינג נאַטור, בעשאַס אַ לעצט מאַטינג פּרובירן קסנומקס וואָך שפּעטער. פיגור קסנומקסA ווייזט די יקספּערמענאַל פּלאַן. עס איז געווען אַ באַטייַטיק הויפּט ווירקונג פון מאַטינג סעסיע אויף אַלע פּאַראַמעטערס פון געשלעכט נאַטור (אָנקלאַפּן לייטאַנסי: F(2,55) = 11.286, p <0.001; ינטראָמיססיאָן לייטאַנסי: F(2,55) = 8.767, p <0.001; ידזשאַקיוליישאַן לייטאַנסי: F(2,55) = 10.368, p <0.001) און נאַלאָקסאָנע באַהאַנדלונג פֿאַר לייטאַנסיז צו אָנקלאַפּן (F(1,55) = 6.585, p = קסנומקס) און ינטראָמיססיאָן (F(1,55) = 7.863, p = קסנומקס). פּאָרירוויסע קאַמפּעראַסאַנז געוויזן אַז נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג אַפעקטיד געשלעכט נאַטור בעשאַס דער ערשטער מייטינג סעסיע ווייַל נאַלאָקסאָן אַנימאַלס האט באטייטיק מער לאַטענעסס צו ערשטער אָנקלאַפּן (p = קסנומקס) און ינטראָמיססיאָן (p = קסנומקס) קאַמפּערד מיט סאַלין קאָנטראָלס אויף די ערשטער טאָג פון מאַטינג. דעם נאַלאַקסאָנע ווירקונג אויף ערשט געשלעכט נאַטור איז אַבאַטיד דורך געשלעכט - דערפאַרונג און נישט באמערקט אין קיין סאַבסאַקוואַנט מאַטינג סעשאַנז (טיש קסנומקס). דערצו, נאַלאַקסאָנע אַדמיניסטראַציע איידער יעדער פון פינף מאַטינג סעשאַנז האט נישט פאַרמייַדן ערשט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - נאַטור מיט געשלעכט - דערפאַרונג. קאָנסיסטענט מיט די פאַרשטאַרקונג יפעקס פון געשלעכט-דערפאַרונג, סאַלין-באהאנדלט מאַלעס יגזיבאַטאַד דיקריסט לאַטענעססעס צו אָנקלאַפּן (פייַג קסנומקסB; p = 0.032) ינטראָמיססיאָן (פייַג קסנומקסC; p = קסנומקס) און ידזשאַקיוליישאַן (פייַג קסנומקסD; p בעשאַס די פינפט מאַטינג סעסיע קאַמפּערד מיט דער ערשטער מייטינג סעסיע, וואָס האָט געוויזן פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט נאַטור. סימילאַרלי, נאַלאָקסאָנע-באהאנדלט מאַלעס געוויזן באטייטיק קירצער לייטאַנסיז צו אָנקלאַפּן (פייַג קסנומקסB; p ינטראָמיססיאָן (<0.001)פייַג קסנומקסC; p <0.001), און ידזשאַקיוליישאַן (פייַג קסנומקסD; p = קסנומקס) אויף די פינפט קאַמפּערד צו די ערשטער טאָג. דערצו, נאַלאַקסאָנע-באהאנדלט מאַלעס האט נישט אַנדערש פון סאַלין קאָנטראָלס אין קיין פון די לאַטענעסס בעשאַס די פינפט מאַטינג סעסיע.

פיגורע קסנומקס. 

ענדאָושאַנערי אָפּיאָידס שפּילן אַ קריטיש ראָלע אין די דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - נאַטור. A, עקספּערימענטאַל פּלאַן. B-D, סעקסואַל נאַטור פּאַראַמעטערס פֿאַר מאַלעס באהאנדלט מיט סאַלינע (סאַל, ווייַס באַרס, n = קסנומקס) אָדער נאַלאָקסאָנע (נלקס, שוואַרץ באַרס, n = קסנומקס) מיט סיסטעמיק אַדמיניסטראַציע. דאַטע געוויזן זענען לייטאַנסי צו אָנקלאַפּן (B; סעקונדן), ינטראָמיססיאָן (C; סעקונדעס), און ידזשאַקיוליישאַן (D; סעקונדעס) אויף טעג קסנומקס און קסנומקס פון פינף קאָנסעקוטיווע טעג פון מאַטינג. אין דערצו, דאַטן זענען געוויזן פֿאַר די לעצט מאַטינג פּרובירן, קסנומקס ד נאָך די פינפט מאַטינג סעסיע. דאַטן זענען דערלאנגט ווי מיטל ± סעם; + ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק צווישן טעג קסנומקס און קסנומקס ין באַהאַנדלונג; * ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק צווישן פּרובירן טאָג און טאָג קסנומקס ין באַהאַנדלונג; # ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק צווישן נאַלאָקסאָון און סאַלינע גרופּעס ין טאָג.

טיש קסנומקס. 

נאַלאַקסאָנע אַדמיניסטראַציע איידער צו מאַטינג געוואקסן לאַטענעסס צו אָנקלאַפּן און ינטראָומישאַן נאָר אויף דער ערשטער טאָג פון מאַטינג

אין קאַנטראַסט, נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג בעשאַס געשלעכט דערפאַרונג סעסיע האט צעשטערונג די וישאַלט פון דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - אָפּפירונג אויף די לעצט מאַטינג פּרובירן טאָג. די פּרובירן טאָג איז פירט קסנומקס ד נאָך לעצט מאַטינג סעסיע אין דער אַוועק פון אַ נאַלאַקסאָון ינדזשעקשאַן. סאַלין-באהאנדלט קאָנטראָל מאַלאָוז געוויזן די דערוואַרט דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - נאַטור. ספּעציעל, לאַטענעסס צו אָנקלאַפּן, ינטראָמיססיאָן, און ידזשאַקיוליישאַן האט נישט אַנדערש זייַן צווישן די פינפט מייטינג סעסיע און לעצט פּרובירן טאָג (פייַג קסנומקסB-D). כאָטש, נאַלאַקסאָנע-באהאנדלט מאַלעס האט אַ באַטייַטיק פאַרגרעסערן אין לאַטענעסס צו אָנקלאַפּן (פייַג קסנומקסB; p = קסנומקס), ינטראָמיססיאָן (פייַג קסנומקסC; p = קסנומקס) און ידזשאַקיוליישאַן (פייַג קסנומקסD; p = קסנומקס) אויף די פּרובירן טאָג קאַמפּערד מיט די פינפט מאַטינג סעסיע. אויך, אויף די פּרובירן טאָג נאַלאַקסאָון אַנימאַלס זענען געפונען צו זיין באטייטיק סלאָוער ווי סאַלינע-באהאנדלט מאַלעס ווי געוויזן דורך מער לאַטענעסס צו אָנקלאַפּן (פייַג קסנומקסB; p = קסנומקס) און ינטראָמיססיאָן (פייַג קסנומקסC; p = קסנומקס). אזוי, נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג אפגעשטעלט די וישאַלט, אָבער נישט די ערשט, אַנטוויקלונג פון דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - נאַטור. די פיינדינגז אָנווייַזן אַ קריטיש ראָלע פֿאַר עאָפּ-ינדוסט ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָן פּלאַסטיסיטי אויף לאַנג-טערמין ויסזאָגונג פון ריינפאָרסמאַנט פון נאַטירלעך באַלוינונג נאַטור.

עטלעכע נאָך קאָנטראָל עקספּערימענטן זענען געפירט צו באַשטימען אַז די יפעקס פון אָפּיאָיד רעסעפּטאָר בלאַקייד אויף אָנווער פון לאַנג-טערמין ריינפאָרסמאַנט פון געשלעכט נאַטורע פארגעקומען פרייַ פון אַ פעלן פון נאַלאַקסאָנע אַדמיניסטראַציע אויף די לעצט מאַטינג פּרובירן טאָג (פייַג קסנומקסA,B), זענען ספּעציפיש צו אָנווער פון לאַנג-טערמין, אָבער נישט קורץ טערמין וישאַלט פון מייטינג פאַסילאַטיישאַן (פייַג קסנומקסE,F), זענען נישט געפֿירט דורך טעגלעך ויסשטעלן צו נאַלאָקסאָנע אַליין (פייַג קסנומקסC,D), און זענען נישט גערעדט דורך אַ אָנווער פון געשלעכט - שכר אין נאַלאַקסאָנע - באהאנדלט מאַלעס (פייַג קסנומקסG,H). ערשטער, צו ווייַזן אַז אָלטערד געשלעכט אָפּציע אויף די לעצט מאַטינג פּרובירן איז געווען ניט רעכט צו דער אַוועק פון נאַלאַקסאָון, אָדער נאַלאַקסאָון אָדער סאַלינע איז געווען אַדמיטאַד אויף די לעצט מאַטינג פּרובירן טאָג צו אַנימאַלס אַז באקומען מאַטינג פּערד מיט נאַלאַקסאָאָן בשעת זיי געוואקסן געשלעכט - דערפאַרונגפייַג קסנומקסA). עס איז געווען אַ באַטייַטיק הויפּט ווירקונג פון מאַטינג טאָג אויף לאַטענעסס צו אָנקלאַפּן (פייַג קסנומקסB; F(2,27) = 30.031, p = קסנומקס) און ינטראָמיססיאָן (טיש קסנומקס; F(2,27) = 10.686, p = קסנומקס). עס איז קיין הויפּט ווירקונג פון מאַטינג טאָג אויף לייטאַנסי צו ידזשאַקיוליישאַן (טיש קסנומקס; F(2,27) = 2.388, p = קסנומקס) ענלעך צו דיסקרייבד אויבן, נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג בעשאַס מאַטינג האט נישט ווירקן די פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - אָפּפירונג בעשאַס די ערשט פינף געשלעכט - דערפאַרונג סעשאַנז. ביידע גרופּעס (סאַלינע- און נאַלאַקסאָנע-באהאנדלט גרופּעס ווי באשלאסן דורך באַהאַנדלונג באקומען בעשאַס די לעצט מאַטינג פּרובירן; ביידע באקומען נאַלאַקסאָון בעשאַס מאַטינג) דעמאַנסטרייטיד פאַסילאַטייטיד געשלעכט אָפּפירונג אויף טאָג קסנומקס קאַמפּערד מיט טאָג קסנומקס און געוויזן באטייטיק קירצער לייטיז צו ערשטער אָנקלאַפּן (פייַג קסנומקסB; saline: p = 0.033; naloxone: p = קסנומקס) און ינטראָמיססיאָן (טיש קסנומקס; saline: p = 0.034; naloxone: p = קסנומקס). אַנימאַלס וואס באקומען אָדער נאַלאַקסאָון אָדער סאַלין אויף די לעצט מאַטינג פּרובירן טאָג האט שוין לאַנג לאַטאַסיז צו אָנקלאַפּן (פייַג קסנומקסB; saline: p = 0.018; naloxone: p = קסנומקס) און ינטראָמיססיאָן (טיש קסנומקס; saline: p = 0.019; naloxone: p = קסנומקס) קאַמפּערד מיט די פינפט טאָג פון מייטינג דערפאַרונג. דעריבער, די אַדמיניסטראַציע פון ​​נאַלאַקסאָון אָדער סאַלין אויף די פּרובירן טאָג מיד איידער מאַטינג האט ניט השפּעה די ווירקונג פון נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג בעשאַס געשלעכט דערפאַרונג סעשאַנז און אַטטענואַטיאָן פון לאַנג-טערמין פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט נאַטור איז געווען יידעניקאַל צו וואָס געוויזן אין חיות וואָס האבן נישט באַקומען קיין ינדזשעקשאַן אויף לעצט מאַטינג פּרובירן טאָג (פייַג קסנומקס).

פיגורע קסנומקס. 

ענדאָושאַנערי אָפּיאָידס זענען וויכטיק אין די לאַנג-טערמין ויסזאָגונג פון דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - נאַטור. A, יקספּערמענאַל פּלאַן פֿאַר עקספּערימענט צו דער ווירקונג פון NLX באַהאַנדלונג אויף פּרובירן טאָג. B, בארג לייטאַנסי אויף טעג קסנומקס און קסנומקס פון פינף קאָנסעקוטיווע טעג פון מאַטינג און לעצט מאַטינג פּרובירן טאָג (טעסט) ווייַטערדיק סאַלינע (גרוי) אָדער נאַלאָקסאָנע (שוואַרץ) ינדזשעקשאַן. דאַטן פאָרשטעלן מיינען ± סעם. * ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק צווישן טאָג קסנומקס און טאָג קסנומקס ין באַהאַנדלונג. # ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק צווישן טעסט טאָג און טאָג קסנומקס ין באַהאַנדלונג. C, עקספּערימענטאַל פּלאַן פֿאַר עקספּערימענט צו פּרובירן די ווירקונג פון נאַלאָקסאָנע פאַר-באַהאַנדלונג אַליין אָן געשלעכט דערפאַרונג אויף מייטינג נאַטור. D, בארג לייטאַנסי אויף לעצט מאַטינג פּרובירן טאָג, 7 טעג ווייַטערדיק קסנומקס טעג פון קיין סאַלינע אָדער נאַלאָקסאָנע ינדזשעקשאַן אין דער אַוועק פון מאַטינג. דאַטן פאָרשטעלן מיינען ± סעם. E, עקספּערימענטאַל פּלאַן פֿאַר עקספּערימענט צו פּרובירן צי נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג אַפעקטאַד די קורץ-טערמין אַרויסווייַז פון פאַסילאַטייטיד געשלעכט נאַטור אין סעקשואַלי יקספּיריאַנסט אַנימאַלס. F, בארג לאַטאַנסי אויף טאָג קסנומקס און טאָג קסנומקס פון פינף קאָנסעקוטיווע טעג פון מאַטינג און לעצט מייטינג פּרובירן טאָג, קסנומקס טאָג נאָך טאָג קסנומקס אין דעם בייַזייַן פון סאַלינע (גרוי) אָדער נאַלאָקסאָנע (שוואַרץ) ינדזשעקשאַן. דאַטן פאָרשטעלן מיינען ± סעם. * ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק צווישן טאָג קסנומקס און טאָג קסנומקס ין באַהאַנדלונג. G, עקספּערימענטאַל פּלאַן פֿאַר עקספּערימענט צו פּרובירן צי נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג אפגעשטעלט די ריוואָרדינג יפעקס פון געשלעכט - נאַטור. H, צייט פארבראכט אין מאַטע פּעריר קאַמער (אין סעקונדן) בעשאַס די פּרעטעסט (ווייַס) און פּאָסט-פּראָבע (שוואַרץ) פֿאַר אַנימאַלס באקומען אָדער נאַלאַקסאָון אָדער סאַלינע איידער מאַטינג. דאַטן פאָרשטעלן מיינען ± סעם; * ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק קאַמפּערד מיט פּרעטעסט.

טיש קסנומקס. 

דאַטן געוויזן זענען לאַטענעסס צו ינטראָומישאַן און ידזשאַקיוליישאַן (סעקונדעס) פון קאָנטראָל יקספּעראַמאַנץ פירט צו באַשטימען אַז די יפעקס פון מאָר בלאַקייד אויף אָנווער פון לאַנג-טערמין ריינפאָרסמאַנט פון געשלעכט - אָנפירונג געפונען פרייַ פון אַ פעלן פון נאַלאַקסאָנע אַדמיניסטראַציע אויף די לעצט מאַטינג פּרובירן טאָג

צו באַשטימען צי עס איז געווען נאַמאָקקסאָנע באַהאַנדלונג ווען פּערד מיט געשלעכט דערפאַרונג און ניט ריפּיטיד צו נאַלאַקסאָון פּער סע אַז געפֿירט ימפּערמאַנט פון געשלעכט נאַטור קסנומקס ד נאָך לעצט באַהאַנדלונג, סעקשואַלי נאַיווע אַנימאַלס באקומען אָדער פינף טעגלעך ינדזשעקשאַנז פון נאַלאַקסאָון אָדער סאַלינע ינדזשעקשאַנז איידער אַ לעצט מאַטינג פּרובירן קסנומקס d שפּעטער (פייַג קסנומקסC). קיין באַטייַטיק דיפעראַנסיז זענען דיטעקטאַד פֿאַר קיין מאַטינג פּאַראַמעטער צווישן סאַלינע און נאַלאָקסאָנע פּרעטרעאַטעד גרופּעס (פייַג קסנומקסD; mount latency; ינטראַמיססיאָן לייטאַנסי: סאַלין קסנומקס ± קסנומקס ווס נאַלאַקסאָון קסנומקס ± קסנומקס; עדזשאַקולאַטיאָן לייטאַנסי: סאַלין קסנומקס ± קסנומקס ווס נאַלאַקסאָון קסנומקס ± קסנומקס). די רעזולטאַטן אָנווייַזן אַז נאַלאַקסאָואָן אַליין איז נישט גענוג צו טוישן די סאַבסאַקוואַנט געשלעכט נאַטור, ענלעך צו די פעלן פון יפעקס פון נאַלאָקסאָן אַליין אויף ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָן פּלאַסטיסיטי.

מיר כייפּאַטאַסייז אַז נאַלאַקסאָון באַהאַנדלונג בעשאַס דער אַקוואַזישאַן פון געשלעכט - דערפאַרונג דיסראַפּט די לאַנג-טערמין ויסזאָגונג פון געשלעכט דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - נאַטור. צו פּרובירן דעם ווייַטער, די יפעקס פון נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג בעשאַס מאַטינג זענען טעסטעד אויף סאַבסאַקוואַנט געשלעכט נאַטור בעשאַס אַ לעצט מאַטינג פּרובירן, וואָס איז געווען געפירט בלויז קסנומקס ד נאָך לעצטע מאַטינג (יקספּערמענאַל פּלאַן; פייַג קסנומקסE). עס איז געווען אַ באַטייַטיק הויפּט ווירקונג פון מאַטינג טאָג אויף אָנקלאַפּן (פייַג קסנומקסF; F(2,20) = 19.780, p <0.001) און ינטראָמיססיאָן לאַטאַנסיז (טיש קסנומקס; F(2,20) = 19.041, p <0.001). עס איז קיין באַטייטיק הויפּט ווירקונג פון טאָג אויף ידזשאַקיוליישאַן לייטאַנסי (טיש קסנומקס; F(2,20) = 3.042, p = קסנומקס). ענלעך צו דיסקרייבד אויבן, אַלע מאַלעס (טראָץ די סאַלינע אָדער נאַלאַקסאָנע טריטמאַנץ) געוויזן פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - אָפּפירונג בעשאַס די פינף געשלעכט - דערפאַרונג סעשאַנז אנגעוויזן דורך באטייטיק קירצער לייטיז צו אָנקלאַפּן (פייַג קסנומקסF; saline: p = 0.002; naloxone: p = קסנומקס) און ינטראָמיססיאָן (טיש קסנומקס; saline: p = 0.006; naloxone: p = קסנומקס) אויף טאָג קסנומקס קאַמפּערד מיט טאָג קסנומקס. סימילאַרלי, פאַסילאַטייטיד געשלעכט נאַטור איז דעמאַנסטרייטיד אויף פּרובירן טאָג קאַמפּערד מיט טאָג קסנומקס אנגעוויזן דורך באטייטיק קירצער לאַטענעסס צו אָנקלאַפּן (פייַג קסנומקסF; saline: p = 0.001; naloxone: p = קסנומקס) און ינטראָמיססיאָן (טיש קסנומקס; saline: p = 0.004; naloxone: p = קסנומקס). מער ימפּאָרטאַנטלי, נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג בעשאַס מאַטינג האט ניט באטייטיק ווירקן די געשלעכט דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט נאַטור ווען פּרובירןעד קסנומקס ד נאָך געשלעכט דערפאַרונג, פרייַ פון נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג אויף דעם לעצט מאַטינג פּרובירן טאָג.

לעסאָף מיר טעסטעד די מעגלעכקייט אַז די אַטטענואַטינג יפעקס פון נאַלאָקסאָנע אויף די לאַנג-טערמין אויסדרוק פון פאַסילאַטייטיד געשלעכט נאַטור איז רעכט צו אַ בלאַקינג ווירקונג פון נאַלאָקסאָנע אויף די ריוואָרדינג פּראָפּערטיעס פון געשלעכט נאַטור. אָבער, נאַלאָקסאָנע אַדמינאַסטערד איידער פּערינג קען נישט ענדערן די פאָרמירונג פון קפּפּ פֿאַר מאַטינג (פייַג קסנומקסG), סאַגדזשעסטינג אַז נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג האט נישט יבערבייַטן געשלעכט - באַלוינונג. ביידע סאָלינע- און נאַלאַקסאָנע-באהאנדלט גרופּעס געשאפן אַ באַטייַטיק קפּפּ פֿאַר געשלעכט נאַטור ווי געוויזן דורך באטייטיק געוואקסן צייַט פארבראכט אין געשלעכט-פּערד קאַמער (פייַג קסנומקסH; saline: p = 0.038; naloxone: p = קסנומקס) בעשאַס די פּאָסטן-פּרובירן קאַמפּערד צו די פּרעטאַסט. דעריבער, נאַלאַקסאָן טוט נישט יגזערט זייַן דעטראַמענאַל ווירקונג אויף וישאַלט פון פאַסילאַטייטיד געשלעכט נאַטור דורך בלאַקינג די שכר פארבונדן מיט געשלעכט נאַטור.

פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - נאַטור איז אָפענגיק אויף EOP קאַמף אין די ווטאַ

צו באַשטעטיקן אַז עאָפּ אַקט ספּאַסיפיקלי אין די ווטאַ צו ינדיפּוצירן לאַנג-טערמין פאַסילאַטיז פון געשלעכט - נאַטור, דער יקספּערמענאַל פּלאַן איז ארויס אין פיגור קסנומקסA איז געווען ריפּיטיד מיט ינטראַ-ווטאַ נאַלאַקסאָון ינפיוזשאַנז אלא ווי סיסטעמיק ינדזשעקשאַנז. רעזולטאַטן זענען יידעניקאַל צו סיסטעמיש אַדמיניסטראַציע אויבן. עס איז געווען אַ באַטייַטיק הויפּט ווירקונג פון מאַטינג טאָג אויף אַלע פּאַראַמעטערס פון געשלעכט נאַטור (פייַג קסנומקסA, אָנקלאַפּן לייטאַנסי: F(2,33) = 4.494, p = 0.019; B, ינטראָמיססיאָן לייטאַנסי: F(2,33) = 4.042, p = 0.027; C, עדזשאַקולאַטיאָן לייטאַנסי: F(2,33) = 5.309, p = קסנומקס) און ינטראַ-ווטאַ נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג אויף לאַטענעסס צו אָנקלאַפּן (F(1,33) = 7.345, p = קסנומקס) און ינטראָמיססיאָן (F(1,33) = 6.126, p = קסנומקס). ינטראַ-ווטאַ נאַלאַקסאָנע האט נישט פאַרמייַדן דער ערשט דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט נאַטור אין די קסנומקס די פון מאַטינג, ווי נאַלאַקסאָנע-באהאנדלט מאַלעס דעמאַנסטרייטיד דיקריסט לאַטענסיעס צו אָנקלאַפּן (פייַג קסנומקסA; p = קסנומקס), ינטראָמיססיאָן (פייַג קסנומקסB; p <0.001), און ידזשאַקיוליישאַן (פייַג קסנומקסC; p = קסנומקס) אויף טאָג קסנומקס קאַמפּערד מיט טאָג קסנומקס. נאַלאַקסאָנע-באהאנדלט מאַלעס האט ניט אַנדערש פון זאַלין-באהאנדלט מאַלעס אויף די פינפט טאָג פון מאַטינג אין קיין פון די לאַטענעסס. ינטראַ-ווטאַ נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג, ווי סיסטעמיק אַדמיניסטראַציע, געפֿירט באטייטיק געוואקסן בארג (פייַג קסנומקסA; p <0.001) און ינטראָמיססיאָן לאַטאַנסיז (פייַג קסנומקסB; p <0.001) אויף דער ערשטער מאַטינג טאָג קאַמפּערד מיט סאַלינע-באהאנדלט זכר, וואָס איז נישט באמערקט בעשאַס סאַבסאַקוואַנט מאַטינג סעשאַנז (בעשאַס וואָס מאַלאַקסאָון און סאַלינע-באהאנדלט זכר איז נישט אַנדערש). איין אומגעריכט אָבסערוואַציע איז געווען אַז אין דעם עקספּערימענט, סאַלין-באהאנדלט זכר האט ניט ווייַזן סטאַטיסטיש באַטייטיק פאַסילאַטיישאַן פון בארג אָדער ינטראָמיססיאָן לאַטאַנסיז (ווי איז געוויזן אין אַלע יקספּעראַמאַנץ דיסקרייבד אויבן), און בלויז ידזשאַקיוליישאַן לייטאַנס איז געווען שאָרטיד אויף די פינפט טאָג קאַמפּערד מיט די ערשטער טאָג (סאַלין: p =

פיגורע קסנומקס. 

ענדאָובאַנאָוס אָפּיאָידס אין די ווטאַ מידיאַטע דערפאַרונג-ינדוסט פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - נאַטור און זייַן לאַנג-טערמין וישאַלט. געשלעכט נאַטור פּאַראַמעטערס פֿאַר מאַלעס באהאנדלט מיט סאַלינע (סאַל, ווייַס באַרס, n = קסנומקס) אָדער נלקס (שוואַרץ באַרס, n = קסנומקס) מיט ינטראַ-ווטאַ אַדמיניסטראַציע. דאַטע געוויזן זענען לייטאַנסי צו אָנקלאַפּן (A), ינטראָמיססיאָן (B), און ידזשאַקיוליישאַן (C) אויף טעג קסנומקס און קסנומקס פון פינף קאָנסעקוטיווע טעג פון מאַטינג. אין דערצו, דאַטן זענען געוויזן פֿאַר די לעצט מאַטינג פּרובירן טאָג, 1 די ווייַטערדיק טאָג קסנומקס אין דער אַוועק פון סאַלין אָדער נאַלאָקסאָנע ינדזשעקשאַן. דאַטן פאָרשטעלן מיינען ± סעם; + ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק צווישן טעג קסנומקס און קסנומקס ין באַהאַנדלונג; * ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק צווישן פּרובירן טאָג און טאָג קסנומקס ין באַהאַנדלונג; # ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק צווישן נאַלאָקסאָון און סאַל גרופּעס ין טאָג. שימאַטיק דראָינגז פון קאָראָנאַל ווטאַ סעקשאַנז (ה, -קסנומקס, י, -קסנומקס, דזש, -קסנומקס פון בראַגמאַ) ינדאַקייטינג ינטראַ-ווטאַ ינדזשעקשאַן זייטלעך פֿאַר אַלע אַנימאַלס אין עקספּערימענט קסנומקס (סאַלינע, ווייסע, נאַלאָקסאָן, שוואַרץ, מיססעד, גרוי) ניצן טעמפּ דראַווינגס פון סוואַנסאָן בראַין מאַפּס (סוואַנסאָן, קסנומקס). קאַננאַס זענען ביילאַטעראַל, אָבער ינדזשעקשאַן זייטלעך זענען רעפּראַזענטאַד יונאַלאַטעראַלי פֿאַר יז פון פּרעזענטירונג. fr, Fasciculus retroflexus; מי, מעדיאַל לעמניסקוס; סנ.

ינטראַ-ווטאַ נאַקסאָלאָנע באַהאַנדלונג אפגעשטעלט די וישאַלט פון פאַסילאַטייטיד געשלעכט נאַטור באמערקט אין סעקשואַלי יקספּיריאַנסט מאַלעס, ענלעך צו די יפעקס פון סיסטעמיק נאַלאָקסאָנע. ספּעציעל אויף די לעצט פּרובירן טאָג נאַלאַקסאָנע-באהאנדלט מאַלעס האט שוין לאַטאַסיעס צו אָנקלאַפּן (פייַג קסנומקסA; p = קסנומקס), ינטראָמיססיאָן (פייַג קסנומקסB; p = קסנומקס), און ידזשאַקיוליישאַן (פייַג קסנומקסC; p = 0.015) קאַמפּערד מיט זייער פינפט מייטינג סעסיע און קאַמפּערד מיט די סאַלינע-באהאנדלט מאַלעס אויף די לעצט פּרובירן טאָג (פייַג קסנומקסA, p = 0.006; B, p = קסנומקס). אין קאַנטראַסט, סאַלינע-באהאנדלט אַנימאַלס האבן נישט אַנדערש אין לאַטענעסס צו אָנקלאַפּן און ינטראַמאַסי צווישן די לעצט פּרובירן טאָג און טאָג קסנומקס פון מאַטינג. די יפעקס זענען ספּעציפיש צו עקספּרעס פון נאַלאַקסאָון צו די ווטאַ, ווי מאַלעס מיט קאַנאַליזיישאַן זייטלעך, אָבער ניט טאַרגאַטינג די ווטאַ (פייַג קסנומקסD; n = 3) געוויזן לאַנג-טערמין פאַסילאַטיז פון געשלעכט-נאַטור אַזאַ ווי סאַלינע-באהאנדלט קאָנטראָלס (מל, יל = קסנומקס ± קסנומקס, על = קסנומקס ± קסנומקס און באטייטיק אַנדערש קאַמפּערד מיט ינטראַ-ווטאַ נאַלאָקסאָן אַנימאַלס אויף די לעצט מאַטינג פּרובירן טאָג (מל, IL: p = 0.029; EL: p =

EOP קאַמף איז פארלאנגט פֿאַר געשלעכט-פארבונדן קאַנד-ינדוסט נעוראַל אַקטאַוויישאַן

באזירט אויף די פיינדינגז אַזוי ווייַט, מיר כייפּאַטיזיז אַז EOP אַקטאַוויישאַן אין ווטאַ בעשאַס מאַטינג דערפאַרונג און סאַבסאַקוואַנט ווטאַ דאָפּאַמינע סאָמאַ גרייס רעדוקציע זענען קריטיש פֿאַר די אַטריביושאַן פון ינסענטיוו סאַליאַנס צו מאַטינג שייַעך-פארבונדן סטימיאַלאַז און דעריבער, די וישאַלט פון פאַסילאַטייטיד פון געשלעכט - נאַטור. צו פּרובירן דעם כייפּאַטאַסאַס, די יפעקס פון בלאַקינג אָפּיאָיד ראַסעפּטערז בעשאַס מאַטינג דערפאַרונג אויף נעוראַל טעטיקייט ינדוסט דורך סאַבסאַקוואַנט ויסשטעלן צו קאַנדישאַנד קאָנטעקסטואַל קיוז פּרידיקטיוו פון געשלעכט - באַלוינונג (געשלעכט - פארבונדן קאָנטעקסטואַל קיוז) זענען יגזאַמאַנד. סעקסואַללי נאַיוו אַנימאַלס זענען אויך יקספּאָוזד צו ינווייראַנמענאַל קיוז, אָבער די זענען נישט פארבונדן מיט פרייַערדיק מייטינג דערפאַרונג, דעריבער זענען נייטראַל קיוז. צום סוף, באַסעלינע פּערק לעוועלס זענען באשלאסן אין סעקשואַלי יקספּיריאַנסט און נאַיוו קאָנטראָל גרופּעס וואָס זענען פארבליבן אין די היים קאַגעס און נישט יקספּאָוזד צו קיין קיוז (No Cue). באַשטעטיקונג און יקספּאַנדינג פריערדיקע פיינדינגז (Balfour et al., 2004), ויסשטעלן צו קאָנטעקסטואַל קיוז פארבונדן מיט פרייַערדיק געשלעכט באַלוינונג באטייטיק געוואקסן פּערק אויסדרוק אין סעקשואַלי יקספּיריאַנסט מאַלעס אין די נאַק (פייַג קסנומקס) און מפק (פייַג קסנומקסא-C), אָבער האט נישט פאַרשאַפן נעוראָנאַל אַקטאַוויישאַן אין די בלאַ (פייַג קסנומקסD) אָדער קפּו (דאַטע ניט געוויזן). עס זענען הויפּט יפעקס פון קיו ויסשטעלן אין נאַק האַרץ (F(1,12) = 12.1941, p = קסנומקס), אַקאַ (F(1,12) = 5.541, p = קסנומקס), און פּל (F(1,12) = 5.241, p = קסנומקס), און נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג אין די נאַק האַרץ (F(1,12) = 6.511, p = קסנומקס), אַקאַ (F(1,12) = 15.242, p = קסנומקס), און פּל (F(1,12) = 7.336, p = קסנומקס). עס איז געווען באַטייַטיק ינטעראַקשאַן אין די נאַק האַרץ (F(1,12) = 10.107, p = קסנומקס), אַקאַ (F(1,12) = 16.060, p = קסנומקס), פּל (F(1,12) = 8.235, p = 0.014), און IL ((F(1,12) = 6.965, p = קסנומקס). ערשטער, מאַט-פארבונדן קיו ויסשטעלן באטייטיק געוואקסן פּערק אין סאַלין-באהאנדלט סעקשאַלי יקספּיריאַנסט אַנימאַלס (עקספּ סאַל + קיו) קאַמפּערד מיט קאָנטראָלס וואָס זענען נישט יקספּאָוזד צו קיין קיוז און גענומען פון די שטוב שטייַג (עקספּ סאַל-קיין קי) אין נאַק האַרץ (פייַג קסנומקסA; p <0.001), און mPFC סאַב רעגיאָנס ACA (פייַג קסנומקסA; p = קסנומקס), פּל (פייַג קסנומקסB; p = 0.003), און IL (פייַג קסנומקסC; p = קסנומקס). אין קאַנטראַסט, אין סאַלינע-באהאנדלט סעקשואַלי נאַיוו אַנימאַלס, ויסשטעלן צו די קאָנטעקסטואַל קיוז, וואָס זענען נישט פארבונדן מיט געשלעכט שכר, האט נישט פּונקט פּערק אין קיין פון די מאַרך געביטן (נאַיוו סאַל + קיו קאַמפּערד מיט נאַיוו סאַל-קיין קיו; פיגס. 7, 8), דעמאַנסטרייטינג אַז ינדאַקשאַן פון פּערק איז ספּעציפיש צו דער ויסשטעלן פון די געשלעכט-דערפאַרונג-פארבונדן קיוז. דערצו, געשלעכט-דערפאַרונג אַליין האט נישט יבערבייַטן בייסאַלאַן פּערק אויסדרוק אין קיין פון די מאַרך מקומות, ווי עס זענען געווען קיין דיפעראַנסיז צווישן גרופּעס וואָס זענען גענומען פון די היים קאַגעס, צי סעקשואַלי נאַיוו אָדער דערפאַרונג, און באהאנדלט מיט סאַלינע אָדער נאַלאַקסאָון.

פיגורע קסנומקס. 

ענדאָושאַנערי אָפּיאָיד קאַמף איז פארלאנגט פֿאַר נעוראַל אַקטאַוויישאַן אין נאַק ינדוסעד דורך געשלעכט-פארבונדן קאַנדישאַנד קיוז. נומערן פון פּערק-יר סעלז פּער מם2 אין די נוקלעוס אַקומבענס האַרץ (A) און שאָל (B) אין סעקשואַלי נאיוו (ווייַס) און יקספּיריאַנסט (עקספּ, שוואַרץ) אַנימאַלס וואָס זענען פּרעטרעאַטעד מיט סיסטעמיק נלקס אָדער סאַלינע (סאַל) בעשאַס מאַטינג סעשאַנז (עקספּ מאַלעס) אָדער האַנדלינג סעשאַנז (נאַיוו מאַלעס). גרופּעס זענען אָדער יקספּאָוזד צו קאָנטעקסטואַל קיוז (קיו), וואָס זענען מאַטינג-פארבונדן קיוז אין עקספּ מאַלעס און נייטראַל קיוז אין נאַיוו אַנימאַלס, אָדער גענומען פון די היים קאַגעס (קיין קיו, אנגעוויזן דורך פעלן פון קיו-פירמע). דאַטן זענען דערלאנגט ווי מיטל ± סעם; * ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק קאַמפּערד מיט סאַלינע-פּרעטרעאַטעד קיין קיו-יקספּאָוזד קאָנטראָלס (נאַיוו סאַל-קיין קיו און עקספּ סאַל-קיין קי); # ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק קאַמפּערד מיט סאַל-באהאנדלט קיו-יקספּאָוזד עקספּ גרופּע (עקספּ סאַל + קיו). פארשטייער בילדער פון פּערק-יר סעלז פּער מם2 אין די נאַק האַרץ פון סעקשואַלי יקספּיריאַנסט מאַלעס מיט סאַל (C, D) אָדער NLX (E, F) וואָס זענען אָדער גענומען פון די שטוב שטייַג (קיין קיו, C, E), אָדער יקספּאָוזד צו די מאַט-פארבונדן קאָנטעקסטואַל קיוז (קיו; D, F). N = קסנומקס יעדער גרופּע אַחוץ נאַיוו נלקס (ניט קיו), n = 3. אַק, פאָרויס קאַמישור. וואָג באַר, 100 μm.

פיגורע קסנומקס. 

די יפעקס פון נאַלאַקסאָנע אויף מאַטינג קיו-ינדוסט פּערק אויסדרוק אין אנדערע ווטאַ ציל מקומות. נומערן פון פּערק-יר סעלז פּער מם2 אין סעקשואַלי נאיוו (ווייַס) און יקספּיריאַנסט (עקספּ, שוואַרץ) אַנימאַלס וואָס זענען פּרעטרעאַטעד מיט סיסטיקלעך נלקס אָדער סאַלינע (סאַל) בעשאַס מאַטינג סעשאַנז און זענען יקספּאָוזד צו די קאָנטעקסטואַל קיוז (קיו) אָדער שטוב קאַגע (קיין קיוז) אין די אַקאַ (A), PL (B), יל (C), און BLA (D). דאַטן זענען פאָרשטעלן מיינען ± סעם; * ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק קאַמפּערד מיט סאַלינע-פּרעטרעאַטעד קיין קיו-יקספּאָוזד קאָנטראָלס (נאַיוו סאַל-קיין קיו און עקספּ סאַל-קיין קי); # ינדיקייץ באַטייַטיק חילוק קאַמפּערד מיט סאַל-באהאנדלט קיו-יקספּאָוזד סעקשואַלי נאַיוו קאָנטראָלס (נאַיוו סאַל + קיו).

אין שטיצן פון אונדזער כייפּאַטאַסאַס, נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג בעשאַס געשלעכט דערפאַרונג באטייטיק אַטטענואַטעד פּערק ינדאַקשאַן דורך די געשלעכט-פארבונדן קאַנדישאַנד קיוז. פּערק אויסזען אין די נאַלאַקסאָון-באהאנדלט קיו-יקספּאָוזד יקספּיריאַנסט מאַלעס (עקספּ נלקס + קיו) האט ניט אַנדערש פון די באַסעלינע פּערק אויסדרוק אין קיין פון די סעקשואַלי נאיוו אָדער יקספּיריאַנסט קאָנטראָל גרופּעס גענומען פון די היים קאַגעס (נאַיוו סאַל-קיין קיו אָדער נאַיוו נלקס- ניט קיו). דערצו, פּערק אויסדרוק אין די נאַלאַקסאָנע-באהאנדלט קיו-יקספּאָוזד יקספּיריאַנסט מאַלעס (עקספּ נלקס + קיו) איז געווען באטייטיק נידעריקער קאַמפּערד מיט סאַלינע-באהאנדלט קיו-יקספּאָוזד יקספּיריאַנסט אַנימאַלס (עקספּ סאַל + קיו) אין נאַק האַרץ (פייַג קסנומקסA; p = קסנומקס) און מפּפק סוברעגיאָנס (פייַג קסנומקסA, ACA: p <0.001; B, PL: p = 0.002; C, IL: p =

אין די נאַק שאָל, די צוויי-וועג אַנאָוואַ אַנאַליסיס האט נישט טראָגן סטאַטיסטיקאַלי באַטייַטיק יפעקס פון די סיבות קיו ויסשטעלן און נאַלאַקסאָון באַהאַנדלונג. אָבער, אַ פּאַפּערוויסע פאַרגלייַך געוויזן אַז קיו יקספּאָוזד האט ינדוסע פּערק אין די סאַלין-באהאנדלט סעקשואַלי יקספּיריאַנסט גרופּע (עקספּ סאַל + קיו) קאַמפּערד מיט די קיין קיו-יקספּאָוזד סאַלין נאַיוו קאָנטראָל גרופּע (פייַג קסנומקסB; נאַיוו סאַל-קיין קיו: p =

דיסקוסיע

די קראַנט לערנען דעמאַנסטרייץ אַז עאָפּ אַקטינג אין די ווטאַ בעשאַס געשלעכט נאַטור, אַ נאַטירלעך באַפעל נאַטור, געפֿירט אַ געזונט אָבער טראַנשאַנערי רעדוקציע אין סאָמאַ גרייס פון ווטאַ דאָפּאַמינע סעלז. די רעדוקציע אין סאָמאַ גרייס איז נישט באמערקט אין ווטאַ ניט-דאַפּאַמיין נוראַנז, אדער אין דאָפּאַמינע נעוראָנס אין די נאָענט סאַבסטיאַ ניגראַ, סאַגדזשעסטינג דעם ענדערונג איז געווען ספּעציפיש צו ווטאַ דאָפּאַמינע סעלז. דעם ווטאַ דאָפּאַמינע פּלאַסטיסיטי איז ענלעך צו דעם ינדוסט דורך כראָניש אָפּיאַטע ויסשטעלןסקלאַיר-טאַווראָן עט די., קסנומקס; רוססאָ עט על., קסנומקס; Mazei-Robison et al., 2011) און געפֿירט ענלעך טאָלעראַנץ צו עקסאָגענאָוס אָפּיאַטע (מאָרפין) שכר. מיר דעמאַנסטרייץ אַז ווטאַ דאַמאַמינע פּלאַסטיסיטי איז קריטיש פֿאַר די לאַנג-טערמין (וישאַלט), אָבער ניט קורץ-טערמין (אַנטוויקלונג), ריינפאָרסמאַנט פון געשלעכט-נאַטור און שייַעך-פארבונדן קיו-ינדוסט נעוראַל טעטיקייט (פּערק) אין ווטאַ ציל מקומות: נאַק און מפּפק. די פיינדינגז זענען ינדיקאַטיוו פון אַ ראָלע פֿאַר ווטאַ דאַמאַמינע פּלאַסטיסיטי אין די לאַנג-טערמין ויסזאָגונג פון די ינסעניוו סאַליאַנס פון נאַטירלעך באַלוינונג פּרידיקטיוו קיוז אָדער שכר זכּרון.

עס איז געזונט דאַקיומענטאַד אַז געשלעכט דערפאַרונג רעזולטאַטן אין פאַסילאַטיישאַן פון סאַבסאַקוואַנט געשלעכט נאַטור, אַרייַנגערעכנט פאַסטער אָנסעט צו אָנפירונג פון מייטינג און געוואקסן פאָרשטעלונג (Balfour et al., 2004; פּיטשערז עט על., 2010a,b, 2012). דעם פאַסילאַטיישאַן אָדער ריינפאָרסמאַנט פון געשלעכט - נאַטור איז מיינטיינד פֿאַר בייַ מינדסטער קסנומקס ד נאָך מאַטינגפּיטשערז עט על., קסנומקס). אין דערצו, עס איז געוויזן אַז געשלעכט נאַטור און קאַנדישאַנינג קיוז פּרידיקטיוו פון געשלעכט באַלוינונג גרונט מאָר ינערלעךיזאַטיאָן אין די ווטאַ און ינדוסע נעוראָנאַל אַקטאַוויישאַן איבער די מעסאָלימביק סיסטעם, אַרייַנגערעכנט אין ווטאַ (דאַפּאַמינע און נאַנדאַפּאַמינע נעוראָנס), נאַק, פּפק און בלאַ (Balfour et al., 2004, 2006). עס איז געזונט געגרינדעט ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָנס שפּילן אַ קריטיש ראָלע אין די לערנען און אַטריביושאַן פון די ינסעניוו סאַליאַנס פון שייַעך-אַסיינד שייכות (בעררידזש און ראָבינסאָן, קסנומקס; בעררידזש עט על., 2009; Flagel et al., 2011) און זענען קריטיש פֿאַר שכנות פאָרויסזאָגן (Schultz, 2010). די קראַנט פיינדינגז יקספּאַנד אויף אונדזער קראַנט וויסן דורך דעמאַנסטרייטינג אַז בעל-ינדוסט ווטאַ נעורפּלאַסטיקיטי איז קריטיש פֿאַר די פאַנגקשאַנז, און איז אָפענגיק אויף MOR אַקטאַוויישאַן דורך עאָפּ אין די ווטאַ. עס איז דערווייַל אומבאַקאַנט וואָס EOP איז די מאָר ליגאַנד אַז אַקסאַדענט די ווטאַ בעשאַס זכר געשלעכט געשלעכט. כאָטש ביידע β ענדאָרפין און ענקעפאַלין זענען ימפּלאַקייטיד אין ינסעניוו מאָוטאַוויישאַן פֿאַר עסנוואַרג ריינפאָרסערז (Hayward et al., 2002), דעם בלייבט צו זיין געגרינדעט פֿאַר זכר געשלעכט געשלעכט. מיר האָבן ביז אַהער געוויזן אַז β-ענדאָרפין נעוראָנס זענען נישט אַקטיווייטיד בעשאַס מאַטינג, אדער זענען דאָרט ינקריסיז אין פּאָמק מרנאַ; אַזוי, סאַגדזשעסטינג אַז β ענדאָרפין זאל ניט זיין די קריטיש עאָפּ אַקטינג אין די ווטאַ בעשאַס מאַטינג (Davis et al., 2007). די ווטאַ דאָפּאַמינע פּלאַסטיסיטי איז געווען יקערדיק פֿאַר נעוראַל טעטיקייט אין די מפּפק, נאַס, און ווטאַ ווייַטערדיק ויסשטעלן צו די געשלעכט-באַלוינונג-פּרידיקטינג ינווייראַנמענאַל קיוז. דערצו, ווטאַ דאָפּאַמינע פּלאַסטיסיטי איז געווען קריטיש פֿאַר די לאַנג-טערמין ויסדרוק פון געוואקסן אָנפירונג און פאָרשטעלונג פון געשלעכט - נאַטור. אין קאַנטראַסט, ווטאַ נעורפּלאַסטיקאַטי געפֿירט דורך געשלעכט דערפאַרונג איז נישט פארלאנגט פֿאַר העדאָניק ענטפער ווי געשלעכט באַלוינונג (באשלאסן דורך קפּפּ) און קורץ-טערמין פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט מאָוטאַוויישאַן און פאָרשטעלונג (בעשאַס געשלעכט דערפאַרונג אָדער 1 די שפּעטער) פארבליבן בעשאָלעם טראָץ MOR בלאַקייד בעשאַס מאַטינגמעראַראַ און בוי, קסנומקס). אַנשטאָט די דאַטן סאַגדזשעסטיד אַז די ווטאַ דאַפּאַמיין נעורפּלאַסטיקייט מידיאַטעס די מער טערמין (7 ד נאָך לעצטע געשלעכט דערפאַרונג; פּיטשערז עט על., קסנומקס) אויסדרוק פון "פעלן" פון געשלעכט שכר און כייטאַנד מאָוטאַווייטאַד רעספּאָנסעס צו מאַטינג קיוז (מילנער און בוי, קסנומקס; בעררידזש און ראָבינסאָן, קסנומקס).

געשלעכט-יקספּיריאַנסט אַנימאַלס דעמאַנסטרייטיד קרייַז-טאָלעראַנץ צו מאָרפין באַלוינונג, ענלעך צו די יפעקס פון ראָד פליסנדיק אין מיסע, אנדערן נאַטירלעך ריוואָרדינג נאַטור, אַ ווירקונג אפגעשטעלט מיט נאַלאַקסאָנע באַהאַנדלונג (Lett et al., 2001, 2002) און באשלאסן צו זיין אָפענגיק אויף ווטאַ דאָפּאַמינע צעל פּלאַסטיסיטי (קראַנט פיינדינגז). ענלעך צו נאַטירלעך ריוואָרדז, ריפּיטיד ויסשטעלן צו די אָפּיאַטעס מאָרפין אָדער העראָין רעזולטאַטן אין אַ טראַנזשאַנט רעדוקציע פון ​​ווטאַ דאָפּאַמינע סאָמאַ גרייס (סקלאַיר-טאַווראָן עט די., קסנומקס; ספּי עט על., קסנומקס; רוססאָ עט על., קסנומקס; Mazei-Robison et al., 2011). דערצו, אָפּיאַטע ויסשטעלן מיט קורץ ווידדראָאַל פּיריאַדז זייַנען באַלוינונג טאָלעראַנץ, ווי ימפּלאַקייטיד דורך העכער דאָסעס פון מעדיצין זייַענדיק פארלאנגט צו פאָרעם באַלוינונג אַסאָוסייישאַנז (Shippenberg et al., 1987; רוססאָ עט על., קסנומקס), און ז ן זיך-ןעמעלטערינג אַנימאַלס צו עסקאַלייט מעדיצין ינטייק (Ahmed et al., 2000; Walker et al., 2003). דעריבער, EOP און אָפּיאַטעס פירן אויף פּראָסט נעוראַל סאַבסטרייץ צו פּויזען באַלוינט טאָלעראַנץ בעשאַס פרי וויטדראָאַל, וואָס זאל פאַרטראַכטן אַ פאַרגיטיקונג כאַאָסטאָסטאַטיק מעקאַניזאַם צו אַנטקעגנשטעלנ סטימיאַליישאַן דורך ריפּיטיד ויסשטעלןקאָאָב און לאַ מאָאַל, קסנומקס). אין קאַנטראַסט, בעשאַס לאַנג-טערמין אָפּיאַטע מעדיצין אַבסטאַנאַנס, טאָלעראַנץ איז ריווערסט צו אַ סענסיטיוויטי צו די ריוואָרדינג פּראָפּערטיעס צו די מעדיצין (האַרריס און אַסטאָן-דזשאָנעס, קסנומקס; אַסטאָן-דזשאָנעס און האַרריס, קסנומקס; Harris און Gewirtz, 2004). ינטערעסטינגלי, געשלעכט דערפאַרונג נאכגעגאנגען דורך אַ געשלעכט אַבסטאַנאַנס צייַט פון קסנומקס-קסנומקס ד איז געפונען צו גרונט קרייַז-סענסיטיזיישאַן פֿאַר פּסיכאָסטימולאַנט שכר (פּיטשערז עט על., 2010a), וואָס איז אָפענגיק אויף מאַטינג-ינדוסעד דעלטאַפאָסב אויסדרוק און דאָפּאַמינע רעסעפּטאָר קסנומקס אַקטאַוויישאַן אין די נאַק (פּיטשערז עט על., קסנומקס). דעריבער, געשלעכט אָפּשפּיגל דערפאַרונג ז סיימאַלטייניאַס אָפּיאַטע באַלוינונג טאָלעראַנץ און פּסיטשאָסטימולאַנט באַלוינונג סענסיטיזיישאַן, כאָטש אַ מער געשלעכט אַבסטאַנאַנס צייַט אויף מאָרפין באַלוינונג טאָלעראַנץ בלייבט צו זיין טעסטעד. מיר באַשטימט אַז די פאַרקערט ווירקונג אויף מעדיצין שכר קען זיין מידיאַטעד דורך פאַרשידענע פארמען פון נעוראַל פּלאַסטיסיטי אין די פאַרשידענע געביטן פון די מעסאָלימביק סיסטעם: ווטאַ עאָפּ קאַמף און דאָפּאַמינע פּלאַסטיסיטי מידיאַטע די אָפּיאַטע באַלוינונג טאָלעראַנץ (קראַנט לערנען), ווואַס NAC דעלטאַפאָסב אויסדרוק קאָנטראָלס פּסיטשאָסטימולאַנט סענסיטיזאַטיאָן (פּיטשערז עט על., קסנומקס). ביידע פון ​​די געשעענישן קענען בייַשטייַערן צו עסקאַליישאַנז פון מעדיצין נעמען (Ahmed and Koob, 1998, 1999; Ahmed et al., 2000, 2002, 2003; Walker et al., 2003).

די מאָלעקולאַר מעקאַניזאַמז דורך וועלכע EOP השפּעה די ווטאַ דאַפּאַמיין נעוראָנס בעשאַס נאַטירלעך באַלוינונג אָפּפירונג בלייַבן אומבאַקאַנט. די IRS2-Akt-mTORC2 פּאַטוויי איז אַ הויפּט מעדיאַטאָר פון דיקריסט סאָמאַ גרייס אין די ווטאַ געפֿירט דורך ריפּיטיד מאָרפין (דזשאַוואָרסקי עט על., קסנומקס; רוססאָ עט על., קסנומקס; Mazei-Robison et al., 2011). ריפּאַטיד מאָרפין אַדמיניסטראַציע ינדאַקייטאַד ענדערונגען אין די גרייס פון דאַפּאַמיין נוראַנז אין די ווטאַ קענען זיין פּריווענטיד דורך ינטראַ-ווטאַ ינפיוזשאַנז פון מאַרך-דערייווד נעוראָטראָפיק פאַקטאָר (בדנף; סקלאַיר-טאַווראָן און נעסטלער, קסנומקס). בדנף אַקטאַווייץ דעם פּאַטווייז דורך טרקב סיגנאַלינג (רוססאָ עט על., קסנומקס), אַ רעסעפּטאָר קינאַסע מיט הויך אַפיניטי פֿאַר בדנף און טייל פון די ירסקסנומקס-אַקט פּאַטוויי (סעראָאָגי און גאַל, קסנומקס; נומאַן און סעראָאָגי, קסנומקס), און אויסגעדריקט אויף דאָפּאַמינע און גאַבאַ נעוראָנס אין די ווטאַ. דאָוונרעגולאַטיאָן פון די פאַרשידן קאַמפּאָונאַנץ פון די IRS2-Akt פּאַטווייז ניצן וויראַל וועקטאָר דזשין אַריבערפירן טעכנאָלאָגיע מימיקס די יפעקס פון כראָניש אָפּיאַטע ויסשטעלן. דערצו, די ווירקונג פון אָפּיאַטע ויסשטעלן קענען זיין רעסקיוד דורך ריסטאָרינג דעם סיגנאַלינג פּאַטווייז (רוססאָ עט על., קסנומקס) און אָווערעקספּרעססיאָן פון אַ קאָמפּאָנענט פון מטאָרקקסנומקס פּריווענץ מאָרפין-ינדוסט ווטאַ דאָפּאַמינע סאָמאַ רעדוקציע (Mazei-Robison et al., 2011). דעריבער, פרייַערדיק אַרבעט ינוועסטינג די יפעקס פון כראָניש אָפּיאַטעס אויף ווטאַ דאָפּאַמינע סאָמאַ גרייס ווייזט אַז מאָרפין-ינדוסט אַראָפּרעכענען פון די ירסקסנומקס-אַקט-מטאָר פּאַטווייז איז ביידע גענוג און נייטיק פֿאַר דעם ווירקונג (מייזי-ראָביסאָן און נעסטלער, קסנומקס). אזוי, עס איז טעמפּטינג צו ספּעקולירן אַז די יפעקס פון געשלעכט - דערפאַרונג אויף ווטאַ דאַפּאַמיין נעורפּלאַסטיקיטי זענען סימפּלי מידיאַטעד דורך בדנף און די ירסקסנומקס-אַקט-מטאָרקקסנומס פּאַטוויי.

אין דערקלערונג, די קראַנט לערנען דעמאַנסטרייץ אַז ווטאַ נעורפּלאַסטאַסטיטי איז געפֿירט דורך דערפאַרונג מיט נאַטירלעך ריוואָרדינג נאַטור, אין באַזונדער דורך ריפּיטיד זכר געשלעכט געשלעכט. ספּעציעל אין די ווטאַ, EOP אַקטאַד צו רעדוצירן דאָפּאַמינע סאָמאַ גרייס, וואָס איז היפּאָטעסיזעד צו זיין פארבונדן מיט געוואקסן נעוראַל עקסייטאַביליטי און ווייניקער דאַפּאַמיין פּראָדוקציע ריזאַלטינג אין אַ היפּאָדאָפּאַמינערגיק סיסטעם, און אַלטערס מעסאָלימביק סיסטעם פאַנגקשאַנינג אין ענטפער צו קיוז וואָס זענען פּרידיקטיוו פון געשלעכט - שכר. דערצו, ווטאַ נעורפּלאַסטיקאַטי איז קריטיש פֿאַר ינסענטיוו מאָוטאַוויישאַן און שכר זכּרון, אָבער נישט פֿאַר די העדאָניק ווירקונג פון געשלעכט - נאַטור. צום סוף, VTA נעורפּלאַסטיקאַטי געפֿירט דורך נאַטירלעך באַלוינונג אָפּפירונג נאכגעגאנגען דורך אַ קורץ צייַט פון שכר אַבסטאַנאַנס השפּעה אָפּיאַטע באַלוינונג און קען דעריבער ווירקן די וואַלנעראַביליטי צו אַנטוויקלונג פון מעדיצין אַדיקשאַן.

Footnotes

  • באקומען יאנואר קסנומקס, קסנומקס.
  • רעוויזיע באקומען קען קסנומקס, קסנומקס.
  • Accepted May 20, 2014.

  • דעם פאָרשונג איז געשטיצט דורך די קאַנאַדיאַן אינסטיטוט פון געזונט ריסערטש צו למק און נאַטוראַל ססיענסעס און אינזשעניריע פאָרשונג קאָונסיל צו קקפּ

  • די מחברים דערקלערן קיין קאָנקורסינג פינאַנציעל אינטערעסן.

  • קאָררעספּאָנדענץ זאָל זיין גערעדט צו דר ליק עם קאָלעען, אוניווערסיטעט פון מיסיסיפּי מעדיקאַל צענטראַל, דעפּאַרטמענט פון פיסיאָלאָגי און ביאָפיסיקס, קסנומקס צפון סטעיט סטריט, זשעקסאן, מיז קסנומקס-קסנומקס. [אימעיל באשיצט]

רעפֿערענצן

  1. ↵
    1. אַגמאָ א

    (קסנומקס) זכר שטימען געשלעכט נאַטור. מאַרך ריס מאַרך רעס פּראָטאָק קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  2. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (קסנומקס) יבערגאַנג פון מעסיק צו יבעריק מעדיצין ינטייק: טוישן אין העדאָניק גאַנג פונט. וויסנשאַפט קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  3. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1999) לאנג-פאַרלאָזלעך פאַרגרעסערן אין די שטעלן פונט פֿאַר קאָוקיין אַליינ - אַדמיניסטראַציע נאָך עסקאַלירונג אין ראַץ. פּסיטשאָפאַרמאַקאָלאָגי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  4. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (קסנומקס) פּערסיסטענט פאַרגרעסערן אין די מאָוטאַוויישאַן צו נעמען העלדין אין ראַץ מיט אַ געשיכטע פון ​​מעדיצין עסקאַלירונג. Neuropsychopharmacology קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  5. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Kenny PJ,
    3. Koob GF,
    4. Markou A

    (קסנומקס) נעוראָביאָלאָגיקאַל זאָגן פֿאַר העדאָניק אַללאָסטאַסיס פארבונדן מיט עסקאַלייטינג קאָוקיין נוצן. Nat Neurosci קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  6. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. לין ד,
    3. Koob GF,
    4. Parsons LH

    (קסנומקס) עסקאַלאַטי פון קאָוקיין אַליינ - אַדמיניסטראַציע טוט נישט אָפענגען אויף אָלטערד קאָוקיין-ינדוסט קערן אַקומבענס דאַפּאַמיין לעוועלס. דזש נעוראָטשעם קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  7. ↵
    1. אַסטאָן-דזשאָנעס ג,
    2. Harris GC

    (קסנומקס) מאַרך סאַבסטרייץ פֿאַר געוואקסן מעדיצין זוכן בעשאַס פּראָוטראַקטיד ווידדראָאַל. נעוראָפאַרמאַקאָלאָגי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  8. ↵
    1. באַלפאָר מיר,
    2. יו ל,
    3. קאָאָלען לם

    (2004) סעקסואַל נאַטור און געשלעכט-פארבונדן ינווייראַנמענאַל קיוז אַקטאַווייט די מעסאָלימביק סיסטעם אין זכר ראַץ. Neuropsychopharmacology קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  9. ↵
    1. באַלפאָר מיר,
    2. Brown JL,
    3. יו ל,
    4. קאָאָלען לם

    (קסנומקס) פּאָטענציעל קאַנטראַביושאַנז פון עפפערענץ פון מעדיאַל פּרעפפראַנט קאָרץ צו נעוראַל אַקטאַוויישאַן ווייַטערדיק געשלעכט נאַטור אין די זכר שטשור. נעוראָססיענסע קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  10. ↵
    1. ביטנער-זשאנסאן ד,
    2. Guitart X,
    3. Nestler EJ

    (קסנומקס) נעוראָפילאַמענט פּראָטעינס און די מעסאָלימביק דאַפּאַמיין סיסטעם: פּראָסט רעגולירן דורך כראָניש מאָרפין און כראָניש קאָוקיין אין די שטשור ווענטראַל טעגמענטאַל געגנט. דזש נעוראָססי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  11. ↵
    1. Berridge KC,
    2. ראָבינסאָן טע

    (1998) וואָס איז די ראָלע פון ​​dopamine אין שכר: hedonic impact, reward learning, or incentive salience? Brain Res Brain Res Rev קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  12. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE,
    3. Aldridge JW

    (קסנומקס) דיססעקטינג קאַמפּאָונאַנץ פון באַלוינונג: "לייקינג", "פעלן", און וויסן. Curr אָפּין פאַרמאַקאָל קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  13. ↵
    1. Blum K,
    2. ווערנער ה,
    3. Carnes S,
    4. Carnes P,
    5. באָווירראַט א,
    6. Giordano J,
    7. Oscar-Berman M,
    8. Gold M

    (קסנומקס) געשלעכט, דרוגס, און שטיין 'ען' ראָלל: כייפּאַטאַסייזינג פּראָסט מעסאָלימביק אַקטאַוויישאַן ווי אַ פונקציע פון ​​באַלוינונג דזשין פּאַלימאָרפיסמס. דזש פּסיטשאָאַקטיווע דרוגס קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  14. ↵
    1. טשו נן,
    2. Zuo YF,
    3. Meng L,
    4. Lee DY,
    5. האַן דזשס,
    6. Cui CL

    (2007) פּעריפעראַל ילעקטריקאַל סטימיאַליישאַן ריווערסט די סעלל גרייס רעדוקציע און געוואקסן בדנף מדרגה אין די ווענטראַל טעגמענטאַל געגנט אין כראָניש מאָרפין-באהאנדלט ראַץ. Brain Res קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  15. ↵
    1. Davis BA,
    2. פיטזגעראַלד מיר,
    3. Brown JL,
    4. Amstalden KA,
    5. קאָאָלען לם

    (קסנומקס) אַקטאַוויישאַן פון פּאָמק נוראַנז בעשאַס גענעראַל עראַוזאַל, אָבער ניט געשלעכט נאַטור אין זכר ראַץ. בעת נעוראָססי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  16. ↵
    1. פיאָרינאָ דף,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (קסנומקס) דינאַמיש ענדערונגען אין די נוקלעוס אַקסומבענס דאָפּאַמינע עפלוקס בעשאַס די קאָאָלידו ווירקונג אין זכר ראַץ. דזש נעוראָססי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  17. ↵
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Mayo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn I,
    7. Akers CA,
    8. קלינטאן סם,
    9. Phillips PE,
    10. Akil H

    (קסנומקס) א סעלעקטיוו ראָלע פֿאַר דאַפּאַמיין אין סטימול-שכר לערנען. נאַטור קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  18. ↵
    1. פראָהמאַדער קס,
    2. פּיטשערז קק,
    3. באַלפאָר מיר,
    4. קאָאָלען לם

    (2010a) מיקסינג פּלעזשערז: רעצענזיע פון ​​די יפעקס פון דרוגס אויף געשלעכט נאַטור אין יומאַנז און כייַע מאָדעלס. Horm Behav קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  19. ↵
    1. פראָהמאַדער קס,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. קאָאָלען לם

    (2010b) מעטהאַמפעטאַמינע אקטן אויף סובפּאָפּולאַטיאָנס פון נוראַנז רעגיאַלייטינג געשלעכט נאַטור אין זכר ראַץ. נעוראָססיענסע קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  20. ↵
    1. Harris AC,
    2. Gewirtz JC

    (קסנומקס) עלעוואַטעד סטאַרטאַל בעשאַס ווידדראָאַל פון אַקוטע מאָרפין: אַ מאָדעל פון אָפּיאַטע ווידדראָאַל און דייַגעס. פּסיטשאָפאַרמאַקאָלאָגי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  21. ↵
    1. Harris GC,
    2. אַסטאָן-דזשאָנעס ג

    (2003) אקטיוועד מאָוטאַוויישאַן און לערנען ווייַטערדיק אָפּיאַטע ווידדראָאַל: זאָגן פֿאַר פּראַלאָנגד דיזראַגולאַטיאָן פון באַלוינונג פּראַסעסינג. Neuropsychopharmacology קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  22. ↵
    1. Hayward MD,
    2. Pintar JE,
    3. Low MJ

    (קסנומקס) סעלעקטיוו באַלוינונג דעפיציט אין מיסע פעלנדיק ביתא-ענדאָרפין און ענקעפאַלין. דזש נעוראָססי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  23. ↵
    1. Hoebel BG,
    2. Avena NM,
    3. באָקאַרסלי מיר,
    4. ראַדאַ פּ

    (2009) נאַטירלעך אַדיקשאַן: אַ ביכייוויעראַל און קרייַז מאָדעל באזירט אויף צוקער אַדיקשאַן אין ראַץ. דזש אַדדיקט מעד קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  24. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) נעוראַל מעקאַניזאַמז פון אַדיקשאַן: די ראָלע פון ​​שייַעך-שייכות לערנען און זכּרון. Annu Rev Neurosci קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  25. ↵
    1. Ikemoto S,
    2. Kohl RR,
    3. McBride WJ

    (1997) גאַבאַ (א) רעסעפּטאָר בלאַקייד אין די אַנטיריער ווענטראַל טעגמענטאַל געגנט ינקריסיז עקסטראַסעללולאַר לעוועלס פון דאַפּאַמיין אין די קערן אַקאַמאַמאַנץ פון ראַץ. דזש נעוראָטשעם קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  26. ↵
    1. Jaworski J,
    2. ספּאַנגלער ז,
    3. Seeburg DP,
    4. Hoogenraad CC,
    5. Sheng M

    (2005) קאָנטראָל פון דענדריטיק אַרבאָריזאַטיאָן דורך די פאַסאָסינאָידידע-קסנומקס'-קינאַסע-אַקט-מאַממאַליאַן ציל פון ראַפּאַמיסין פּאַטוויי. דזש נעוראָססי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  27. ↵
    1. Johnson SW,
    2. צפון רא

    (קסנומקס) אָפּציעס אַרייַננעמען דופּאַמינע נעוראָנס דורך כייפּערפּאָלאָריזאַטיאָן פון היגע ינטערנעראָן. דזש נעוראָססי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  28. ↵
    1. Klitenick MA,
    2. DeWitte P,
    3. קאַליוואַס פּוו

    (1992) רעגולירן סאָמאַטאָדענדריטיק דאָפּאַמינע מעלדונג אין די ווענטראַל טעגמענטאַל געגנט דורך אָפּיאָידס און גאַבאַ: אַן אין וויאָו מיקראָדיאַליסיס לערנען. דזש נעוראָססי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  29. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (2005) פּלאַסטיסיטי פון שכר נעוראָקקערויטרי און די "פינצטער זייַט" פון מעדיצין אַדיקשאַן. Nat Neurosci קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  30. ↵
    1. Lennette DA

    (קסנומקס) אַ ימפּרוווד מאַונטינג מיטל פֿאַר ימיונפלואָרעססענסע מיקראָסקאָפּי. Am J קלין פּאַאַטהאָל קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  31. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT

    (קסנומקס) נאַלאָקסאָן אַטעניוץ די קאַנדישאַנד אָרט ייבערהאַנט ינדוסט דורך ראָד פליסנדיק אין ראַץ. Physiol Behav קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  32. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. קאָו מט,
    4. Flynn G

    (2002) פריער דערפאַרונג מיט ראָד פליסנדיק טראגט קרייַז-טאָלעראַנץ צו די ריוואָרדינג ווירקונג פון מאָרפין. Pharmacol Biochem Behav קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  33. ↵
    1. Matthews RT,
    2. דייַטש דק

    (1984) עלעקטראָפיסיאָלאָגיקאַל זאָגן פֿאַר עקסייטיישאַן פון שטשור ווענטראַל טעגמענטאַל געגנט דאָפּאַמינע נוראַנז דורך מאָרפין. נעוראָססיענסע קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  34. ↵
    1. מייזי-ראָביסאָן מס,
    2. Koo JW,
    3. Friedman AK,
    4. Lansink CS,
    5. Robison AJ,
    6. וויניש ב,
    7. Krishnan V,
    8. Kim S,
    9. Siuta MA,
    10. Galli A,
    11. Niswender KD,
    12. Appasani R,
    13. Horvath MC,
    14. Neve RL,
    15. Worley PF,
    16. Snyder SH,
    17. Hurd YL,
    18. Cheer JF,
    19. Han MH,
    20. רוססאָ סדזש,
    21. עט על.

    (קסנומקס) ראָלע פֿאַר מטאָר סיגנאַלינג און נעוראָנאַל טעטיקייט אין מאָרפין-ינדוסט אַדאַפּטיישאַנז אין ווענטראַל טעגמענטאַל געגנט דאַפּאַמיין נעוראָנס. נעוראָן קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  35. ↵
    1. מייזי-ראָביסאָן מס,
    2. Nestler EJ

    (2012) אָפּיאַטע-ינדוסט מאָלעקולאַר און סעליאַלער פּלאַסטיסיטי פון ווענטראַל טעגמענטאַל געגנט און לאָקוס קאָערולעוס קאַטעטשאָלאַמינע נעוראָנס. קאלטקייט פרילינג היטן פּערספּעקט מעד קסנומקס: אַקסנומקס.

  36. ↵
    1. More BJ,
    2. Baum MJ

    (קסנומקס) נאַלאַקסאָן דיסראַפּץ די אויסדרוק אָבער נישט די אַקוואַזישאַן דורך זכר ראַץ פון אַ קאַנדישאַנד אָרט ייבערהאַנט ענטפער פֿאַר אַן אָסטראָוס ווייַבלעך. פּסיטשאָפאַרמאַקאָלאָגי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  37. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) סעקסואַל דערפאַרונג אין ווייַבלעך ראָודאַנץ: סעליאַלער מעקאַניזאַמז און פאַנגקשאַנאַל פאלגן. Brain Res קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  38. ↵
    1. Miller RL,
    2. Baum MJ

    (קסנומקס) נאַלאַקסאָנע ינכיבאַץ מאַטינג און קאַנדישאַנד אָרט ייבערהאַנט פֿאַר אַן עסטראָשיק ווייַבלעך אין זכר ראַץ באַלד נאָך קאַסטער. Pharmacol Biochem Behav קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  39. ↵
    1. Mitchell JB,
    2. Stewart J

    (קסנומקס) פאַסילאַטיישאַן פון געשלעכט - ביכייוויערז אין די זכר שטעקן פארבונדן מיט ינטראַ ווטאַ ינדזשעקשאַנז פון אָפּיאַטעס. Pharmacol Biochem Behav קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  40. ↵
    1. Murphy LO,
    2. Blenis J

    (2006) MAPK סיגנאַל ספּעסיפיקאַטי: די רעכט אָרט אין די רעכט צייַט. טרענדס בייטשעם סי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  41. ↵
    1. Nestler EJ

    (קסנומקס) טראַנסקריפּטאַנאַל מעקאַניזאַמז פון מעדיצין אַדיקשאַן. קלין פּסיטשאָפאַרמאַקאָל נעוראָססי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  42. ↵
  • ↵
    1. פּאַקסינאָס ג,
    2. Watson C

    (קסנומקס) די שטשור מאַרך אין סטערעאָטאַקסיק קאָואָרדאַנאַץ (אַקאַדעמיק, באָסטאָן), עד קסנומקס.

  • ↵
    1. פּיטשערז קק,
    2. באַלפאָר מיר,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. יו ל,
    6. קאָאָלען לם

    (2010a) נעורפּלאַסטיקייט אין די מעסאָלימביק סיסטעם ינדוסעד דורך נאַטירלעך באַלוינונג און סאַבסאַקוואַנט באַלוינונג אַבסטאַנאַנס. ביאָל פּסיטשיאַטרי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. פּיטשערז קק,
    2. פראָהמאַדער קס,
    3. Vialou V,
    4. מאָוזאָן E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. קאָאָלען לם

    (2010b) דעלטאַפאָסב אין די נוקלעוס אַקקומבענס איז קריטיש פֿאַר ריינפאָרסינג יפעקס פון געשלעכט שעם. Genes Brain Behav קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. פּיטשערז קק,
    2. שמיד ז,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. קאָאָלען לם

    (קסנומקס) נאַטירלעך שכר דערפאַרונג אַלטערס אַמפּאַ און נמדאַ רעסעפּטאָר פאַרשפּרייטונג און פאַנגקשאַנז אין די קערן אַקאַמפּלאַנז. פּלאָס איינער 7: e34700.

  • ↵
    1. פּיטשערז קק,
    2. Vialou V,
    3. Nestler EJ,
    4. Laviolette SR,
    5. Lehman MN,
    6. קאָאָלען לם

    (קסנומקס) נאַטירלעך און מעדיצין ריוואָרדז אַקטינג אויף פּראָסט נעוראַל פּלאַסטיסיטי מעקאַניזאַמז מיט דעלטאַפאָסב ווי אַ שליסל מעדיאַטאָר. דזש נעוראָססי קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. Roux PP,
    2. Blenis J

    (קסנומקס) ערק און פּקסנומקס מאַפּק-אַקטיווייטיד פּראָטעין קינאַסעס: אַ משפּחה פון פּראָטעין קינאַסעס מיט דייווערס בייאַלאַדזשיקאַל פאַנגקשאַנז. מיקראָביאָל מאָל ביאָל רעוו קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. רוססאָ סדזש,
    2. Bolanos CA,
    3. Theobald DE,
    4. DeCarolis NA,
    5. רענטהאַל וו,
    6. Kumar A,
    7. Winstanley CA,
    8. רענטהאַל נע,
    9. Wiley MD,
    10. Self DW,
    11. Russell DS,
    12. Neve RL,
    13. Eisch AJ,
    14. Nestler EJ

    (קסנומקס) ירסקסנומקס-אַקט פּאַטהוויי אין מידברראַין דאָפּאַמינע נוראַנז רעגיאַלייץ ביכייוויעראַל און סעליאַלער רעספּאָנסעס צו אָפּיאַטעס. Nat Neurosci קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. Schultz W

    (קסנומקס) קייפל פאַנגקשאַנז פון דאַפּאַמיין נעוראָנס. פקסנומקס ביאָל רעפּ קסנומקס: קסנומקס.

  • ↵
    1. סעראָאָגי קב,
    2. גאַל סענטימעטער

    (1993) עקספּרעססיאָן פון נעוראָטראָפינס דורך מידברראַין דאָפּאַמינערגיק נוראַנז. Exp. Neurol קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Bals-Kubik R,
    3. האַרץ א

    (1987) מאָטיוואַטיאָנאַל פּראָפּערטיעס פון אָפּיאָידס: באווייזן אַז אַ אַקטאַוויישאַן פון דעלטאַ-רעסעפּטאָרס מידיייץ ריינפאָרסמאַנט פּראַסעסאַז. Brain Res קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. סקלאַיר-טאַווראָן ל,
    2. Nestler EJ

    (קסנומקס) אָפּפּאָסן יפעקס פון מאָרפין און די נעוראָטראָפינס, נט-קסנומקס, נט-קסנומקס, און בדנף, אויף לאָקוס קאָערולעוס נוראַנז אין וויטראָ. Brain Res קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. סקלאַיר-טאַווראָן ל,
    2. שי ווקס,
    3. ליין סב,
    4. Harris HW,
    5. Bunney BS,
    6. Nestler EJ

    (1996) כראָניש מאָרפין ינדוסיז קענטיק ענדערונגען אין די מאָראַלאַדזשי פון מעסאָלימביק דאַפּאַמיין נוראַנז. פּראָצעס נאַטל אַקאַד סי USA קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. Spiga S,
    2. סעראַ גפּ,
    3. Puddu MC,
    4. Foddai M,
    5. Diana M

    (2003) מאָרפין ווידדראָאַל-ינדוסט אַבנאָרמאַלאַטיז אין די ווטאַ: קאָנפאָקאַל לאַזער סקאַנינג מיקראָסקאָפּי. Eur J Neurosci קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. Swanson LW

    (2004) מאַרך מאַפּס: סטרוקטור פון די שטשור מאַרך (אַקאַדעמיק, סאַן דיעגאָ), עד קסנומקס.

  • ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. זשאַנג ק,
    4. פּיטשערז קק,
    5. קאָאָלען לם

    (2009) סעקסואַל שכנים אין זכר ראַץ: יפעקס פון געשלעכט - דערפאַרונג אויף קאַנדישאַנד אָרט פּרעפֿערענצן פארבונדן מיט ידזשאַקיוליישאַן און ינטראַמיססיאָנס. Horm Behav קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. Tzschentke TM

    (קסנומקס) מעאַסורינג באַלוינונג מיט די קאַנדישאַנד אָרט ייבערהאַנט (CPP) פּאַראַדיגם: דערהייַנטיקן פון די לעצטע יאָרצענדלינג. Addict Biol קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. פון פורטה וור,
    2. פון ריי דזשם

    (1996) סעקסואַל מאָוטאַוויישאַן: ינוואַלוומאַנט פון ענדאָוגאַנאַס אָפּיאָידס אין די ווענטראַל טעגמענטאַל געגנט. Brain Res קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. פון פורטה וור,
    2. וואָלטערינק ג,
    3. פון ריי דזשם

    (קסנומקס) רעגולירן פון מענלעך געשלעכט נאַטור: ינוואַלוומאַנט פון מאַרך אָפּיאָידס און דאַפּאַמיין. Brain Res Brain Res Rev קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. Walker JR,
    2. Chen SA,
    3. Moffitt H,
    4. Inturrisi CE,
    5. Koob GF

    (2003) כראָניש אָפּיאָיד ויסשטעלן פּראָדוצירן געוואקסן העראָין זיך-אַדמיניסטראַציע אין ראַץ. Pharmacol Biochem Behav קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

  • ↵
    1. Young KA,
    2. Gobrogge KL,
    3. ליו י,
    4. וואַנג ז

    (קסנומקס) די נעוראָביאָלאָגי פון פּאָר באַנדינג: ינסייץ פון אַ סאָושאַלי מאַנאַדזשאַמאַס ראָודאַנט. פראָנט נעוראָענדאָקרינאָל קסנומקס: קסנומקס-קסנומקס.

    •