在线发布Sep 18,2008。 DOI: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
全面研究:内侧眶额皮质灰质在依赖物质的个体中减少
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia汤普森,2 Manish Dalwani,2 伊丽莎白欧文斯,1 托马斯克劳利,2 和 玛丽巴尼奇2,3
抽象
背景
慢性接触成瘾药物会引起眶额皮质(OFC)和相关的边缘 - 前额叶通路的细胞适应,这可能是滥用相关行为的基础。 尽管存在实质性的负面后果,但是在物质依赖性个体(SDI)中的内侧OFC功能障碍可能介导了做出风险决策的倾向。 我们测试了与对照相比,SDI中内侧OFC灰质(GM)体积较低的假设。
方法
有20个SDI和2个控件参与。 SDI依赖于两种或更多种物质,最常见的是可卡因,苯丙胺和酒精,平均禁欲时间分别为4.7年,2.4年和3.2年。 在1T MR系统上采集了高分辨率的T3加权图像。 使用在SPM5中实现的基于体素的形态计量学(VBM)进行图像处理和分析。 使用协方差分析模型测试了区域GM量的差异,全球GM和年龄也随变。 统计图设置为p <.05,针对多次比较进行了校正。 内侧OFC GM量与修改的赌博任务的行为表现相关。
成果
与对照组相比,SDI双侧内侧OFC的GM体积较低。 在改进的赌博任务中,内侧OFC GM与持续打高风险套牌之间存在微小但显着的相关性。
结论
这是第一篇使用VBM进行全脑矫正的文章,用于长期禁欲后SDI的多重比较。 减少内侧OFC GM可能反映了在物质依赖的病理决策中的奖励 - 学习循环内的长期适应性。
介绍
物质依赖的特点是异常的目标导向行为,并被概念化为皮质 - 纹状体 - 边缘循环中介奖励行为的病理性篡改(1,2,3,4)。 与反复接触药物相关的前额叶皮质的长期细胞变化被认为是介导功能失调的目标导向行为和导致终末期成瘾的决策受损。
神经影像学研究提供了功能性证据(5,6,7,8和物质依赖中眶额皮质(OFC)的结构异常。 刘等人。 与对照组相比,多物质滥用者发现较小的前额叶,但不是颞叶皮质(9)。 使用基于体素的形态测定法(VBM)的研究发现可卡因成瘾者的内侧OFC,前扣带回和岛状灰质减少(10)和鸦片成瘾者的前额叶和颞灰质(11)。 在一项关于甲基苯丙胺成瘾和艾滋病毒感染的研究中,甲基苯丙胺与豆类灰质体积增加有关,但与艾滋病毒感染对脑容量的相反影响相关。 与MR扫描时间相比,这些研究的局限性是非法药物使用的新近程度。 这很重要,因为a)对神经基质的一些药物作用可能是可逆的,如酒精所示(12,13,14)和b)参与急性药物作用的神经基质可能与潜在的终末期成瘾有所不同(2)。 因此,目前的研究试图确定长期禁欲后物质依赖个体(SDI)的灰质损失模式。
本研究中使用的数据是作为研究的一部分收集的,其中我们报告在决策过程中与对照组相比,SDI中的前额脑活动减少(15)。 这项任务是改进的爱荷华州赌博任务(IGT),模拟现实生活决策的不确定性和奖励,最初开发用于测试腹侧内侧前额叶皮层病变患者的受损决策(16)。 我们通过确定与对照相比在禁食SDI中内侧OFC灰质的体积是否较低来扩展这些结果
方法
主题
包括20对照(14女性/ 6men,33 SD 11年龄)和19物质依赖性个体(SDI)(9女性/ 10男性,35 SD 7年龄)的39名受试者参与了该研究。 SDI是从科罗拉多大学医学院成瘾研究和治疗服务(ARTS)招募的,这是一项长期住院治疗服务。 纳入标准包括使用DSM-IV标准对一种或多种非法物质的依赖。 对照的纳入标准不是药物滥用或依赖的诊断。 所有参与者的排除标准包括神经系统疾病,精神分裂症或双相情感障碍,先前显着的头部创伤,HIV阳性,糖尿病,丙型肝炎或其他主要医学疾病,以及IQ低于80。 所有参与者都提供了科罗拉多多机构审查委员会批准的书面知情同意书。
行为测量
在SDI中,使用计算机化的复合国际诊断访谈(CIDI) - 物质滥用模块(SAM)(CIDI-SAM)测量药物依赖性(17)。 CIDI-SAM是一个结构化的面试,专为经过培训的非专业面试官设计,并且已被证明具有良好的重测和评估者间的可靠性(18)。 对于每种药物,记录症状计数和最后使用日期。 CIDI-SAM没有给予控制。 有关修改过的赌博任务的表现数据可用于34科目的15(19控制,39 SDI)。 我们使用了适用于fMRI实验的爱荷华州赌博任务(IGT)的修改(16)。 之前已经描述了该任务的细节(15)。 有80试验,受试者选择“播放或通过”,这些试验分为2时间块,早期和晚期。 与晚期试验相比,个人选择早期玩“坏”套牌的次数总计。 使用IQ,教育和年龄作为协变量的重复测量方差分析(rmANOVA)在SPSS分析中进行逐组时间相互作用的影响。
智商是根据两个子测试的Wechsler缩写智力量表来衡量的,其中管理词汇和矩阵推理子测试。
磁共振成像
使用标准正交头部线圈在3.0T全身MR扫描仪(General Electric,Milwaukee,WI)上获取图像。 高分辨率3D T1加权SPGR-IR序列使用以下参数:TR = 45,TE = 20,FA = 45,2562 矩阵,240 mm2 FOV(.9×.9 mm2 面内),1.7 mm切片厚度,冠状面。 扫描时间是9'24“。 神经放射学家(JT)评估运动伪影的解剖图像和EPI T2 *图像的总体结构异常,特别是脑软化。 没有研究被排除在外。
图像处理和统计
使用基于Voxel的形态测量工具箱(VBM5.1)进行图像处理(http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/)在Matlab 5上运行的SPM7.5中实现。 SPM5中的VBM将组织分割,偏差校正和空间归一化结合到一个统一的模型中(19)。 应用隐马尔可夫随机场来提高组织分割的准确性(中等HMRF 0.3)。 否则,使用默认参数。 将个体大脑标准化为国际脑图谱联盟(ICBM)提供的组织概率图。 12 mm FWHM高斯内核导致14×15×14 mm的最终平滑3。 在第二级,使用总GM量和年龄作为协变量的协方差分析(ANCOVA)对各组的全脑数据进行建模。 去除了总GM量的影响,从而可以推断出GM量的区域差异。 使用1的绝对阈值掩模。 将统计图设置为簇级别阈值p <.05,使用家庭误差(FWE)对多个比较进行校正,体素级别阈值p <.005。 为了确保群集级统计信息的有效性,应用了非各向同性平滑度校正(20).
GM量与决策行为的相关性
GM体积是从对应于组差异模型的全局最大值的体素获得的,该组模型定位于内侧OFC(-5,53,-5,MNI)(图1)。 GM量与根据智商,教育程度和总GM调整的行为数据之间的部分相关性被认为在p <05、1尾时显着。 之所以使用1尾检验,是因为假设是更高的GM将与更大程度地避免“坏”牌有关。
GM体积与CIDI症状计数的相关性
对于每种药物,CIDI-SAM产生症状计数(11总数,来自7依赖性和4滥用症状)。 进行症状计数和内侧OFCGM体积之间的部分相关性,调整总GM,IQ和年龄。
性别对转基因量和决策行为的影响
通过年龄和总GM以及多重比较校正的协变量进行2×2(性别,组)ANOVA,通过群体交互对GM体积和决策行为评估性别和性别的主要影响。
成果
两组之间的年龄或性别没有差异。 两组之间的教育和智商存在差异。 智商和教育是相关的(p = .03)。 表1 显示SDI满足依赖或滥用标准的数量。 不同药物之间和内部禁欲的持续时间存在相当大的差异。 可卡因,酒精和安非他明的平均禁欲分别为4.7,3.2和2.4年。
全脑分析
控件> SDI
图1 是使用ANCOVA通过全脑分析调整的彩色覆盖层和玻璃脑,并针对已知的年龄和全球GM混杂因素进行了调整。 与SDI相比,对照组双侧内侧OFC中的GM明显更高。 最显着的差异是右内侧OFC([-5,53,-3],p <.004,已校正)。 将IQ添加为协变量不会改变结果。 由于智商和教育程度显着相关,因此我们没有对两个协变量重复分析。
SDI>控件
与使用相同的全脑簇水平校正进行多重比较的对照相比,SDI中没有显着的GM增加区域。
投资回报率分析
内侧和右侧眶额区证实了全脑分析的结果(对照> SDI,Frontal_Med_Orb_Left,t = 3.59,p = .001,Frontal_Med_Orb_Right,t = 2.9,p = .006)。
行为
时间或小组对选择坏甲板没有主要影响。 随着时间的推移,控制倾向于比SDI更大程度地避免坏甲板,但这种相互作用并不显着(图2)(F = .88,p = .3)。
决策绩效与内侧OFC灰质量的相关性
在各组中观察到内侧OFC GM体积与避免坏甲板之间的小的显着负相关(r = - .39,p = .01,1-tail)。 在调整年龄,教育程度和IQ后,相关性仍然显着(r = - .35,p = .03,1-tail)。 对照组(r = - 。37)的相关性高于SDI(r = - .22),但由于数量较少,因此组内不显着(图3).
GM体积与CIDI症状计数的相关性
在SDI中,内侧OFC GM体积与滥用和依赖症状计数之间没有相关性(11总数,来自7依赖性和4滥用症状)。
性别对转基因量和决策行为的影响
通过群体互动对OFC中的GM体积没有显着的性别或性别的主要影响。 性别对性能没有影响。
讨论
与对照相比,在物质依赖性个体(SDI)中减少的内侧眶额叶皮质(OFC)灰质(GM)的发现与先前的研究一致。 富兰克林等人。 与使用基于体素的形态测定法(VBM)方法的对照相比,他们是第一个报告可卡因依赖性受试者中GM较低的人(10)。 他们观察到腹侧内侧OFC,前扣带和前岛叶的GM密度较低。 Lyoo等人。 发现与对照组相比,阿片依赖受试者双侧内侧OFC的GM较低(11)。 在上,中额叶和前颞叶中也发现较少的GM。 在这两项研究中,受试者使用接近或在MR扫描时使用的药物。 在Franklin等人中,在成像之前最后使用可卡因的平均天数是15。 在第二份文件中,阿片类药物依赖者正在进行美沙酮维持治疗。 因此,当前研究的潜在重要差异是相对长时间的禁欲。 在这个SDI禁欲队列中,苯丙胺平均为2.4年,其他药物平均为XNUMX年。 药物对大脑结构的可逆作用已被充分记录为酒精。 在酗酒者中使用MRI方法评估脑容量的恢复可以在几周内测量,并且可以在清醒后持续数月(13,23,12)。 这种恢复似乎受到复发的阻碍(13,14,23)。 虽然尚未对非法药物进行类似的可逆性组织损失研究,但甲基苯丙胺滥用者的PET神经影像学研究显示多巴胺转运蛋白的可用性随着长期禁欲而逆转(24)。 这些与戒烟和复发相关的时间变化强调了研究长期和短期变化的重要性。 因此,我们人群中的长期禁欲可以解释内侧OFC的相对特定的变化,并且表明内侧OFC的差异反映了更持久,持久的大脑变化的可能性。
眶额皮质已成为潜在的神经基质,因为评估预期结果的能力受损导致SDI决策失败(8,2,4通过与边缘系统的联系,OFC整合了相关信息,以产生预期结果的表示。 慢性吸毒会导致神经形态和细胞信号的适应性被认为会扰乱决策等认知过程(8)。 用可卡因治疗的大鼠表现出OFC依赖性功能的缺陷,例如逆转学习(4)。 在慢性可卡因使用者中,代谢异常对额叶相对特异(7)。 如上所述,一些变化是短暂的,但其他变化可能在药物暴露后持续很长时间(2,25,26)
我们的研究结果与行为研究结果一致,显示腹股沟内侧OFC病变患者的爱荷华州赌博任务(IGT)的决策缺陷(16)。 与患有腹侧内侧额叶病变的患者一样,SDI受损(SDI)27,28,29,30),虽然损伤不太严重(30,28,31)。 这与我们的数据一致,表明控制随着时间的推移避免“坏”的甲板比SDI更多,但差异并不显着。 内侧OFC GM量与避免坏牌的决定之间的负相关性与OFC在评估预期结果中的作用一致。 相关性似乎主要由控制而非SDI驱动。 我们随后分析了OFC GM是否与禁欲相关,因为这种关系可能表明慢性药物暴露影响了OFC GM的发现。 然而,禁欲与形态之间没有关系。 另一方面,缺乏关系并不意味着病态前的赤字,因为许多其他因素,包括药物依赖的严重程度,物质的数量或类型,以及环境因素可能有助于研究结果。 前病态,药物后效应或组合的可能性仍然存在。
与对照组相比,我们未发现SDI中GM的显着增加区域。 一项使用ROI方法的研究发现GM在纹状体,伏隔核和顶叶皮质中增加(32)。 其他人报告可卡因滥用者的纹状体体积增加(33)和大麻使用中的丘脑和前中央回(34)与对照组相比。
我们的研究与之前使用VBM的方法之间的主要方法差异是使用整合了分割,偏差校正和配准的统一模型(19)。 另一个技术差异是,与以前的3T研究相比,本研究中1.5T获得了MR图像(10,11,35,14)。 虽然预计不会对结果产生显着影响,但值得注意的是,量化灰质 - 白质对比噪声比(CNR)的研究发现,当参数优化时,3T的CNR与1.5 T相比更高(36,37)。 对于给定的空间分辨率和信噪比,预期更高的灰质 - 白质CNR将导致更好的组织分割和更准确的VBM结果。
这项研究有几个局限性。 首先,尽管在类似的研究范围内,样本量是适度的(n = 39)。 其次,受试者依赖于多种物质,排除了对大脑结构的药物特异性影响的推论。 第三,禁欲是基于自我报告。 SDI被刑事司法系统还押到住院治疗,无论是转移(而不是监狱)还是在监狱服刑之后,在释放到社区缓刑之前。 在参加本研究之前,至少需要2个月的治疗依从性。 因此,转移或监狱的时间加上ARTS的2个月导致相对较长的禁欲。 SDI受到密切监督,并经常观察尿液药物测试。 虽然自我报告可能不可靠,但极有可能出现急性药物影响。 第四,群体差异的发现以及行为和形态之间的关系对于因果关系或易感性是不确定的。 最后,尽管双相情感障碍的诊断是排他性的,但我们没有专门筛查显示与OFC体积减少有关的严重抑郁症(38).
总之,与对照组相比,我们发现GM剂量的稳健减少仅限于戒断物质依赖个体的双侧内侧OFC。 这是第一篇报道该人口中转基因量较低的论文 具体的 内侧OFC使用全脑矫正进行多重比较。 由于禁欲被延长,减少的内侧OFC GM可能反映了在物质依赖中病理决策行为的奖励 - 学习循环内的长期适应。
致谢
该出版物得到NIH / NIDA的Grant Number K08DA1505和病理性赌博及相关疾病研究所,哈佛医学院成瘾部(JT)和DA 009842(MD,TC)的支持。 其内容完全由作者负责,并不一定代表NIH的官方观点。 我们感谢成瘾治疗和研究服务中心的Ken Gaipa和Julie Miller的支持。
脚注
财务披露:作者报告没有生物医学经济利益或潜在的利益冲突。
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参考文献列表