成瘾:眶额皮质的强迫和驱动参与疾病(2000)

评论:这概述了额叶皮质对成瘾的影响。 大脑的这一部分全都与执行控制,计划和实现目标以及冲动控制有关。


全面研究:成瘾:眶额皮质的强迫和驱动参与疾病

Cereb。 Cortex(2000)10(3):318-325。 doi:10.1093 / cercor / 10.3.318

Nora D. Volkow1,3和Joanna S. Fowler2

+作者隶属关系

1Medical和

2化学系,布鲁克海文国家实验室,厄普顿,纽约11973和

3精神病学系,SUNY-Stony Brook,Stony Brook,NY 11794,USA

抽象

了解从正常行为到成瘾行为过渡期间发生的大脑变化对公共健康具有重要意义。 在这里我们假设,虽然奖励回路(伏隔核,杏仁核),这是药物成瘾理论的核心,可能是启动药物自我管理的关键,成瘾状态还涉及破坏与强迫行为和驱动相关的电路。 我们假设继发于药物自我给药的奖励回路的间歇性多巴胺能激活通过纹状体 - 丘脑 - 眶额回路导致眶额皮质功能障碍。 成像研究表明,在长时间停药期间研究的药物滥用者中,眶额皮质与纹状体中多巴胺D2受体的水平成比例是低活性的。 相反,当药物滥用者在最后一次使用可卡因后不久或在药物诱导的渴望期间进行测试时,眶额皮质与渴望的强度成比例地代谢亢进。 由于眶额皮质与驱动和强迫性重复行为有关,其在成瘾受试者中的异常激活可以解释为什么强迫性药物自我给药甚至在对令人愉快的药物作用具有耐受性和存在不良反应时也会发生。 该模型意味着快乐本身不足以维持药物加入受试者的强制性药物施用,并且可能干扰纹状体 - 丘脑 - 眶额回路激活的药物可能有益于药物成瘾的治疗。

药物成瘾研究的重点是滥用药物强化作用的潜在机制。 这项研究已经确定了与药物强化相关的神经元回路和神经递质。 与药物增强特别相关的是多巴胺(DA)系统。 据推测,滥用药物增加边缘大脑区域(伏隔核,杏仁核)DA的能力对其增强效果至关重要(Koob和Bloom,1988; Pontieri等,1996)。 然而,DA在吸毒成瘾中的作用尚不清楚。 此外,虽然滥用药物的增强作用可以解释最初的吸毒行为,但强化本身不足以解释强迫药物摄入和成瘾受试者的失控。 事实上,药物的自我管理即使在对令人愉快的反应有耐受性时也会发生(Fischman等,1985),有时甚至存在药物不良反应(Koob和Bloom,1988)。 据推测,药物成瘾是DA系统和慢性给药继发药物强化所涉及的奖励回路的变化的结果(Dackis和Gold,1985; EppingJordan等,1998)。 然而,除了那些调节对滥用药物的愉快反应的脑电路之外,脑电路也可能与药物成瘾有关。

在分析涉及奖励过程的那些电路以外哪些电路涉及成瘾时,重要的是要认识到人类吸毒成瘾的关键症状是强迫性药物摄入以及以牺牲其他行为为代价的强烈驱动药物(美国精神病学协会,1994)。 因此,我们假设涉及驱动和持续行为的电路涉及吸毒成瘾。 更具体地说,我们假设继发于慢性药物使用的间歇性DA刺激导致通过纹状体 - 丘脑 - 眶前额回路破坏眶额皮质,这是一种涉及调节驱动的电路(Stuss和Benson,1986)。 该回路的功能障碍导致成瘾受试者的强迫行为以及采购和施用药物的夸大动机,而不管其不良后果如何。 这一假设通过显示药物滥用者中纹状体,丘脑和眶额脑区域破坏的成像研究得到证实(Volkow等,1996a)。 本综述总结了那些主要集中在眶额皮质和可卡因和酒精成瘾研究的研究。 该综述还简要描述了与成瘾相关的眶额皮质的解剖学,功能和病理学,并提出了一种新的药物成瘾模型,它引发了意识(渴望,失去控制,药物关注)和无意识过程(条件由于纹状体 - 丘脑 - 眶额回路功能障碍导致的期望,强迫性,冲动性,强迫性。

眶额皮质的解剖与功能与成瘾相关

眶额皮质是神经元与神经区域相关的区域,已知大脑区域与滥用药物的增强作用有关。 更具体地说,伏隔核被认为是滥用药物增强作用的目标(Koob和Bloom,1988; Pontieri等,1996),通过丘脑的中央核投射到眶额皮质( Ray和Price,1993)。 反过来,眶额皮质为伏隔核提供密集的投射(Haber等,1995)。 眶额皮质也接收来自腹侧被盖区(Oades和Halliday,1987)的DA细胞的直接投射,这是与药物增强效应相关的DA核(Koob和Bloom,1988)。 此外,眶额皮质还接受来自已知与药物强化相关的其他边缘大脑区域的直接和间接(通过丘脑)投射,例如扁桃体,扣带回和海马体(Ray和Price,1993; Carmichael等,1995) )。 这使得眶额皮质不仅是滥用药物影响的直接目标,而且是一个可以整合来自不同边缘区域的信息的区域,并且由于其相互连接,一个区域反过来也可以调节这些边缘的反应。药物管理的大脑区域(图1)。

图1。

眶额皮质与药物强化和成瘾相关的神经解剖图。 VTA =腹侧被盖区,NA =伏隔核,TH =丘脑,OFC =眶额皮质.

在眶额叶皮层的各种功能中,在分析其与药物成瘾的潜在关系时,其在与奖励相关的行为中的作用最为相关。 首先,在实验动物中,将刺激电极放置在眶额皮质中很容易引起自我刺激(Phillips等,1979)。 这些作用似乎由DA调节,因为它们被DA受体拮抗剂的给药所阻断(Phillips等,1979)。 众所周知,眼眶额叶皮层除了处理有关刺激的奖励特性的信息外(Aou等,1983; Tremblay和Schulz,1999),当这些动物的增强特性增强时,它们也参与了动物行为的改变。刺激变化(Thorpe等,1983)和学习刺激与强化的关联(Rolls,1996; Schoenbaum等,1998)。 尽管这些功能已针对诸如食物等生理增强剂进行了表征(Aou等人,1983),但它们可能在药理增强剂中起着类似的作用。

在实验室动物中,眼眶额叶皮层的损伤导致刺激 - 强化关联的逆转受损,并导致持续性和抵抗奖赏相关行为的消退(Butter等,1963; Johnson,1971)。 这让人想起吸毒成瘾者会发生什么事,他们经常声称,一旦他们开始服用这种药物,即使药物不再令人愉快,他们也无法停止。

与此评价相关的另一个功能是眶额皮质参与动机状态(Tucker等,1995)。 因为认为纹状皮质回路在抑制不足的情况下的常见反应中很重要(Marsden和Obeso,1994),慢性吸毒继发的纹状体 - 丘脑 - 眶额回路的功能障碍可能参与在上瘾的科目中采购和自我管理药物的不恰当的强烈动机。

但是,很少有动物研究直接研究过眶额皮质在药物增强中的作用。 在其他地方(Porrino和Lyons,2000年)对此主题进行了更详细的介绍。 在这里,我们想指出的是,这些研究将眶额皮质牵涉到滥用药物引起的条件反应。 例如,暴露于先前曾接受可卡因的环境中的大鼠表现出眶额皮层激活,但伏伏核未激活(Brown等,1992)。 同样,患有眶额皮质损伤的大鼠也没有表现出可卡因条件的位置偏爱(Isaac等,1989)。 类似地,丘脑中枢神经核(包括心室旁核)的损伤已显示破坏有条件的强化行为(Mc Alona等,1993; Young和Deutch,1998)并减弱可卡因的自我给药(Weissenborn等,1998)。 )。 这是相关的,因为由滥用药物引起的条件性反应与暴露于与药物管理相关的刺激(即压力,金钱,注射器,街头)引起的对人类的渴望有关(O'Brien等,1998)。 反过来,这种渴望反应是导致吸毒者复发的因素之一(McKay,1999)。

我们还要注意,在DA转运蛋白敲除小鼠中,可卡因的自我给药导致眶额皮质的激活(Rocha等,1998)。 后一发现特别有趣,因为在这些动物中,药物自我给药与伏隔核的激活无关,伏隔核被认为是滥用药物增强作用的目标。 因此,这项研究表明眶额皮质在伏隔核不一定被激活的条件下维持药物自我给药的重要性。

尽管不是与药物相关的刺激,人类受试者的成像研究也证实了眶额皮质参与强化行为和条件反应。 例如,当认知任务中的表现与金钱奖励有关时,已经报道了人类受试者中眶额皮质的激活(但是当它不是时(Thut等,1997),并且当期待条件性刺激时(Hugdahl等)。 al。,1995)。

人类受试者的眶额皮层病理学

在人类中,有强迫症的患者眼眶额叶皮质和纹状体的病理学已有报道(Baxter等,1987; Modell等,1989; Insel,1992),与成瘾性行为的强迫性相同。 此外,在患有图雷特氏综合症的患者中,痴迷,强迫和冲动都是吸毒成瘾的行为,被发现与眶额叶皮层和纹状体的代谢活动增加有关(Braun等,1995)。 最近有关眶额皮质血管病变的患者的最新病例报告也描述了强迫性违法借车综合征,导致频繁的入狱,被受试者描述为导致愉悦的缓解(Cohen et al。,1999)。

对此评价感兴趣的还有报告暗示丘脑具有强迫行为。 值得注意的是描述植入丘脑的刺激电极的患者的强迫性自我刺激的临床病例研究(Schmidt等,1981; Portenoy等,1986)。 这些患者的强迫性自我刺激被描述为让人联想到成瘾受试者中出现的强迫性药物自我给药。

物质滥用者的影像学研究

大多数涉及成瘾的成像研究都使用正电子发射断层扫描(PET)与2脱氧-2- [18F]氟-d-葡萄糖(葡萄糖类似物)一起测量区域脑葡萄糖代谢。 由于脑葡萄糖代谢可作为大脑功能的指标,因此该策略可以根据药物管理或药物戒断情况对大脑区域进行定位,从而确定区域大脑功能变化与药物滥用者症状之间的任何对应关系。 。 然而,还研究了涉及DA神经传递的各种分子靶标和其他神经递质,例如受体,转运蛋白和酶。 来自正电子发射器的相对低的辐射剂量允许测量给定受试者中的多于一个分子靶标。

可卡因成瘾的成像研究

解毒过程中眶额皮质的活动

研究评估了对可卡因滥用者和酗酒者进行排毒后不同时间的变化。 在可卡因滥用者的情况下,这些研究表明,在早期戒断期间(在最后一次使用可卡因的1周内),眶额皮层和纹状体的代谢显着高于对照组(Volkow等,1991)。 眶额皮质的代谢与渴望的强度显着相关; 新陈代谢越高,渴望就越强烈。

相比之下,与非滥用对照组相比,在长期戒断期间研究的可卡因滥用者在几个额叶区域(包括眶额皮质和前扣带回)中显着减少(Volkow等,1992)。 即使在初始戒毒期后几个月重新测试受试者3-4,这些减少仍然存在。

多巴胺和眶额皮质的活动

为了测试解毒的可卡因滥用者中眶额皮质和前扣带回的活动中断是否是由于DA大脑活动的变化,我们检查了DA D2受体的变化与区域代谢变化之间的关系。 与对照组相比,可卡因滥用者(在最后一次使用可卡因的1月内)显示纹状体中DA D2受体水平显着降低,并且这些减少在解毒后持续数月3-4。 纹状体D2受体水平的降低与眶额皮质和前扣带回的代谢减少有关(Volkow等,1993a)。 具有最低D2受体水平的受试者在这些脑区域中显示出最低的代谢值(图2)。

图2。

排毒的纹状体中扣带回(r = 0.64,df 24,P <0.0005)和眶额皮质(r = 0.71,df 24,P <0.0001)的局部脑葡萄糖代谢与纹状体中多巴胺D2受体利用率(比率指数)的关系可卡因滥用者。

眶额皮质和扣带回的代谢与纹状体DA D2受体的关联被解释为反映这些区域的DA通过纹状体 - 丘脑 - 皮质投射的间接调节(Nauta,1979; Heimer等,1985; Haber, 1986)或通过皮质 - 纹状体途径(Le Moal和Simon,2)对纹状体DA D1991受体的皮质调节。 前一种情况意味着DA途径的主要缺陷,而后者则意味着可卡因滥用者的眶额皮质和扣带回的主要缺陷。

由于可卡因滥用者中眶额皮质和扣带回的代谢减少与D2受体水平相关,因此评估增加的突触DA活性是否可以逆转这些代谢变化是有意义的。 为此目的,进行了一项研究,评估了DA增加(通过施用精神兴奋剂药物哌醋甲酯实现)对解毒可卡因滥用者区域脑葡萄糖代谢的影响。 哌甲酯(MP)增加前扣带回,右丘脑和小脑的代谢。 此外,在可卡因滥用者中,MP引起显着水平的渴望(但不是那些没有的人)MP增加右侧眶额皮质和右侧纹状体的代谢(图3)。

图3。

可卡因滥用者的区域大脑代谢图像,其中哌醋甲酯引起强烈的渴望,而其中没有。 注意在受试者中激活右侧眶额皮质(R OFC)和右侧壳核(R PUT),报告强烈的渴望。

MP给药后扣带回的代谢活动增加表明其在可卡因滥用者中的代谢减少部分反映了DA活化的减少。 相比之下,MP只增加了眶额皮质的新陈代谢,增强了渴望。 这表明在解毒的可卡因滥用者中眶额皮质的代谢紊乱活动可能涉及除DA之外的其他神经递质(即谷氨酸,血清素,GABA)的破坏。 这也表明尽管DA增强可能是必要的,但它本身不足以激活眶额皮质。

由于眶额皮质与强化刺激的显着性有关,因此报告强烈渴望的受试者的眶额皮质的差异激活可以反映其作为MP的感知强化作用的函数的参与。 然而,由于眶额皮质激活也与刺激的预期有关(Hugdahl等,1995),其在MP诱导的渴望的受试者中的激活可以反映这些受试者接受另一剂量的MP的期望。 此外,发出预期奖励的电路的激活可以被有意识地感知为渴望。 在纹状体中也观察到与渴望的相关性最可能反映了其通过纹状体 - 丘脑前额回路与眶额皮质的神经解剖学关系(Johnson等,1968)。

通过MP,一种药理学上类似于可卡因的药物(Volkow等人,1995)激活眶额皮质可能是可卡因引起渴望的机制之一以及随后在成瘾受试者中强迫药物施用。

Orbitofrontal皮质和可卡因渴望

眶额皮质的活动过度似乎与可卡因渴望的自我报告有关。 正如前几节所述,在最后一次使用可卡因后不久测试的可卡因滥用者和当MP施用导致渴望强度增加时,注意到这一点。

眶额皮质的激活也已经在研究中得到证实,这些研究旨在评估在暴露于旨在引发可卡因渴望的刺激期间被激活的大脑区域。 一项研究通过可卡因主题访谈(为自我管理准备可卡因)引发了对可卡因的渴望。 可卡因主题访谈期间的区域脑葡萄糖代谢与中性主题访谈(家庭genogram)期间的区域脑葡萄糖代谢进行了比较。 与中性主题访谈(Wang et al。,1999)相比,可卡因主题访谈显着增加了眶额皮层和左岛叶皮质的新陈代谢。 除了在杏仁核,前额叶皮质和小脑中激活外,还增加了眶额皮质的新陈代谢,该研究使用了一种可卡因场景的录像带,旨在引发渴望(Grant等,1996)。

然而,一项测量脑血流量(CBF)响应可卡因录像带的变化的研究报告了在渴望期间扣带回和杏仁核激活而不是眶额皮质激活(Childress等,1999)。 这种未能检测到眶额皮质激活的原因尚不清楚。

多巴胺刺激,丘脑和可卡因渴望

使用[11C] raclopride,可以用PET检测人脑中DA浓度的变化,该配体与DA D2受体的结合对内源性DA的竞争敏感(Ross和Jackson,1989; Seeman等,1989; Dewey等人,1992)。 这是通过测量由药理学干预(即MP,苯丙胺,可卡因)诱导的[11C] raclopride结合的变化来完成的。 因为[11C] raclopride结合具有高度可重复性(Nordstrom等,1992; Volkow等,1993b),这些减少主要反映了突触DA响应药物的变化。 注意,对于通过阻断DA转运蛋白(Ferris等,1972)来增加DA的MP的情况,DA的变化不仅是转运蛋白阻断水平的函数,而且是释放的DA量的函数。 。 如果在两组受试者中诱导相似水平的DA转运蛋白阻断,那么[11C] raclopride结合的差异主要是由于DA释放的差异。 使用该策略已经表明,随着衰老,健康人受试者中纹状体DA释放减少(Volkow等,1994)。

可卡因滥用者和对照组对MP反应的比较显示,可卡因滥用者中纹状体中[11C] raclopride结合的MP诱导减少不到对照组中的一半(Volkow等,1997a)。 相反,在可卡因滥用者中,但在对照组中,MP显着降低丘脑中[11C] raclopride的结合(图4a)。 MP诱导的丘脑中[11C] raclopride结合的降低,但纹状体中没有,与MP引起的渴望自我报告的增加有关(图4b)。 这是有趣的,因为丘脑的DA神经支配主要限于中脑和室旁核,它们分别是眶额皮质和扣带回的中枢核(Groenewegen,1988),并且因为丘脑中可卡因和MP有显着的结合。 (Wang等人,1993; Madras和Kaufman,1994)。 同样令人感兴趣的是,正常对照在丘脑中没有显示出反应,如果任何事情都指向成瘾受试者中异常增强的丘脑DA途径。 因此,人们可以推测,在成瘾的受试者中,DA丘脑通路(可能是中鼻核)的异常激活可能是使眶额皮质激活的机制之一。

图4。

(A)在对照组和可卡因滥用者中,哌醋甲酯(MP)对丘脑中[11C]雷氯必利(Bmax / Kd)结合的影响。 (B)可卡因滥用者MP诱导的丘脑Bmax / Kd变化与MP诱导的自我渴望变化之间的关系(r = 61,df,19,P <0.005)。

可卡因滥用者影像学研究综述

影像学研究提供了可卡因滥用者纹状体,丘脑和眶额皮质异常的证据。 在纹状体中,可卡因滥用者显示DA D2受体水平的降低以及DA的钝性释放。 在丘脑中,可卡因滥用者表现出DA丘脑通路的响应性增强。 在眶额皮质中,可卡因滥用者在最后一次使用可卡因后不久表现出活动过度,并且在实验诱导的药物渴望和戒断期间的活动减退期间表现出活动过度,这与纹状体DA D2受体的减少有关。 我们推测DA释放和DA D2受体的纹状体减少导致奖励回路的激活减少,导致扣带回的活动减退并且可能促成眶额皮质的激活。

酒精中毒的影像学研究

解毒过程中眶额皮质的活动

进行了多项研究以评估戒毒期间酒精中受试者的代谢变化。 大多数研究一致地表明,酒精中毒者的额叶代谢减少,包括前扣带回和眶额皮质。 尽管研究显示酒精解毒代谢的基线指标有显着恢复,但与对照组相比,酒精中毒者的眶额皮质和扣带回前部的代谢仍显着降低(Volkow等,1997b)。 用单光子发射计算机体层摄影术进行的类似研究显示,在戒毒期间,酗酒者的眶额皮质CBF明显降低(Catafau等,1999)。 戒毒后2–3个月眼眶额皮质发生改变(Volkow等,1997b),这一事实表明它们不是戒酒的功能,而是更持久的改变。 此外,在大鼠中反复用酒精中毒会导致眶额叶皮质神经元变性的事实(Corso等,1998)提出了酗酒者眼眶额叶皮质持续低代谢可能反映酒精对神经毒性的作用。

多巴胺和眶额皮质的活动

还提出了对于纹状体 - 丘脑 - 眶前额的破坏参与酒精中毒的渴望和丧失控制(Modell等,1990)。 虽然PET研究证明,与对照组相比,酗酒者中DA D2受体显着减少(Volkow等,1996b),但尚未进行任何研究以确定D2受体的减少与代谢活动的变化之间是否存在关联。在酒精科的眶额皮质中。

虽然DA与酒精的增强作用有关(El-Ghundi等,1998),但其对其他神经递质(鸦片制剂,NMDA,5-羟色胺,GABA)的作用也与其增强和成瘾作用有关(Lewis,1996) )。

GABA和Orbitofrontal Cortex的活动

酒精对GABA神经传递的影响特别令人感兴趣,因为在人类滥用的剂量下,酒精促进GABA神经传递。 还假设酒精成瘾是GABA脑功能下降的结果(Coffman和Petty,1985)。 然而,尚不清楚GABA脑功能的变化如何导致酒精受试者的成瘾行为。 PET已被用于研究大脑GABA系统,通过测量苯二氮卓类药物急性激发诱导的局部脑代谢变化 - 因为苯二氮卓类药物,如酒精,也促进大脑中GABA神经传递(Hunt,1983) - 并通过直接测量人脑中苯二氮卓类受体的浓度。

最近解毒的酒精受试者对劳拉西泮的区域脑代谢反应与健康对照组进行了比较。 劳拉西泮使正常和酒精受试者的全脑葡萄糖代谢降低程度相同(Volkow等,1993c)。 然而,在丘脑,纹状体和眶额皮质中,酒精受试者的反应显着低于对照组。 这些发现被解释为反映了在早期戒毒期间酗酒者的纹状体 - 丘脑 - 眶额叶回路中抑制性神经传递的敏感性降低(最后一次饮酒后使用2-4周)。 随后的一项研究评估了这些迟钝的反应在长期戒毒时正常化的程度。 这项研究表明,即使经过长期排毒(解毒后8-10周),与对照组相比,酗酒者在眶额皮质中的反应迟钝(Volkow等,1997b)。 这表明眶额皮质的低反应性不仅仅是酒精戒断的一个功能,而且可能反映了酗酒者对抑制性神经传递敏感性的区域特异性降低。

一项研究还使用[3I] Iomazenil测量了解毒酒精滥用者(解毒> 123个月以上)的大脑中苯二氮卓类受体的水平,该研究还提供了GABA参与酒精中毒者眼眶额皮质持久功能变化的进一步证据。 这项研究表明,与对照组相比,排毒的酒精中毒者眼眶额皮质中的苯二氮卓类受体水平显着降低(Lingford-Hughes等,1998)。 眼眶额叶皮层中苯二氮卓类受体水平的降低可能解释了酒精中毒者对该区域劳拉西m给药的局部大脑代谢反应迟钝。 一个人可以假设,对GABA神经传递的敏感性降低的结果可能是这些受试者中抑制信号终止眶额皮质激活的能力的缺陷。

5-羟色胺和眶额皮质的活动

眶额皮质受到显着的5-羟色胺能神经支配(Dringenberg和Vanderwolf,1997),因此血清素异常也可能导致该脑区的异常功能。 可能是这种情况的证据是由一项研究提供的,该研究测量了酒精和对照组中响应于间氯苯基哌嗪(mCPP)(一种混合的5-羟色胺激动剂/拮抗剂)的区域脑代谢变化。 该研究表明,与对照组相比,mCPP诱导的丘脑,眶额皮质,尾状和额额回的激活在酗酒者中显着减弱(Hommer等,1997)。 这被解释为反映了酗酒者的低反应性纹状体 - 丘脑 - 眶额回路。 对mCPP的异常反应表明血清素系统参与了该循环中在酒精患者中看到的异常。 为了支持这一点,研究显示血清素转运蛋白的减少,其作为酒精受试者的中脑中血清素末端的标记物(Heinz等,1998)。 在这方面,值得注意的是,血清素再摄取抑制剂药物已被证明可有效降低酒精受试者的酒精摄入量(Balldin等,1994)。

酗酒者影像学研究综述

影像学研究提供了酗酒者纹状体,丘脑和眶额皮质异常的证据。 在纹状体中,丘脑和眶额皮质酗酒者对GABAergic或5-羟色胺能刺激的区域大脑代谢反应迟钝,提示该回路中的低反应性。 此外,戒毒酗酒者还表现出眶额皮质中新陈代谢,血流和苯二氮卓受体的减少。 因此,这些异常可能反映了GABA能和5-羟色胺能活性的部分变化。

药物成瘾作为驱动和强迫行为的疾病

在这里,我们假设反复暴露于滥用药物会破坏纹状体 - 丘脑 - 眶额回路的功能。 由于这种功能障碍,当上瘾的受试者暴露于激活该回路的药物和/或药物相关刺激并且导致强烈驱动药物(有意识地被认为是渴望)和强迫性自我时,发生条件反应。给药(有意识地认为失去控制)。 这种成瘾模型假定药物诱导的愉悦感对于药物自我给药的初始阶段特别重要,但对于长期给药,快感本身不能解释强迫性药物摄入。 相反,已知与持续性行为有关的纹状体 - 眶 - 额叶回路的功能障碍是强迫性摄入的原因。 我们假设需要愉快的反应来形成药物的条件性关联,以在随后的暴露中引起眶额皮质的激活。 眶额皮质一旦被激活,即使当受试者可能有相互矛盾的认知信号告诉他/她不要这样做时,也会引起有意识地被认为是强烈的冲动或驱动药物。 一旦他/她服用该药物,在中毒期间发生的DA激活维持了纹状体 - 丘脑 - 眶额回路的激活,其设定了激活模式,其导致行为的持续性(药物施用)并且被有意识地感知为失去控制。

可能有助于解释成瘾受试者中药物摄入的愉悦分离的类比可能是在长期食物剥夺期间发生的情况,即当受试者食用任何食物而不管其味道时,即使它是排斥的。 在这种情况下,吃饭的冲动不是由食物的乐趣驱动,而是由饥饿的强烈驱动驱动。 因此,似乎在成瘾期间,慢性药物施用导致大脑变化被认为是紧急状态,与严重食物或缺水状态观察到的紧急状态不同。 然而,不同于生理紧迫性的状态,其行为的执行将导致饱食和终止行为,在上瘾的受试者的情况下,眶额皮质的破坏加上由管理引起的DA的增加。该药物设定了一种强迫性药物摄入的模式,该模式不会被饱腹感和/或竞争性刺激所终止。

在停药期间和没有药物刺激的情况下,纹状体 - 丘脑 - 眶额回路变得功能减退,导致目标动机行为减少。 该循环中活动的紊乱模式,当没有药物和/或药物相关刺激时发生反应并且在中毒期间过度活跃,与癫痫的紊乱类似,其特征在于异常病灶的活动增加。发作期和发作期间活动减少(Saha等,1994)。 眶额皮质的长期异常可能导致人们预测,即使经过长时间禁药导致强迫药物摄入的再次激活,也可能是因为通过接触药物激活奖励回路(伏隔核,杏仁核)或药物刺激的刺激。 事实上,实验室动物的研究显示,在再次接触药物后,长期停药后强制性药物摄入恢复(Ahmed和Koob,1998)。

这个模型产生的一个有趣的问题是,眶额皮质异常在多大程度上与药物摄入相关的破坏特异,或者是否导致其他强迫行为。 尽管关于成瘾受试者中其他强迫行为的流行情况的数据不多,但有一些研究表明滥用药物的人在强迫性人格量表中的分数高于非药物滥用者(Yeager等,1992)。 此外,研究表明,在病态赌博中,这是另一种强迫行为障碍,与高度酒精和/或药物滥用有关(Ramirez等,1983)。

这种成瘾模型具有治疗意义,因为它暗示可能降低其激活阈值或增加其抑制阈值的药物可能在治疗上有益。 在这方面,有趣的是,抗惊厥药γ乙烯基GABA(GVG)通过增加脑中GABA的浓度来降低神经元兴奋性,已被证明可以有效地阻止药物的自我给药并优先考虑使用的药物(Dewey等,1998,1999)。 尽管已经假定GVG阻止药物诱导伏隔核中DA的增加的能力是其抑制条件性位置偏爱和自我给药的功效的原因,但在这里我们推测GVG降低神经元兴奋性的能力也可能参与其中通过干扰纹状体-丘脑-眶额肌回路的激活。 同样,由于纹状体-丘脑-眶额肌回路受多种神经递质调节(Modell等,1990),因此调节该途径的非多巴胺能药物也可能有益于治疗药物成瘾。 在这方面,有趣的是注意到增加大脑中1997-羟色胺浓度的药物会降低可卡因的自我给药(Glowa等,1990),而降低XNUMX-羟色胺的方法会增加可卡因给药的断裂点(Loh和Roberts,XNUMX),发现被认为是血清素干扰药物自我管理的动力。

虽然影像学研究似乎暗示了药物成瘾中的纹状 - 丘脑 - 前额回路,但其他大脑区域,如前扣带回,内侧颞叶结构(杏仁核和海马)和岛状皮质,似乎也参与其中。 虽然成像研究已经确定眶额皮质成瘾,但需要更多的研究来确定眶额皮质和丘脑内的区域。

这项研究部分由美国能源部(健康与环境研究办公室)根据合同DE-ACO2-98CH10886,药物滥用研究所根据批准号。 DA 06891和酒精滥用和酒精中毒研究所在Grant No. AA 09481。

地址与Nora D. Volkow,医学部,医学部,医学部,医学部,地址XldUM,Upton,NY 490,美国。 电子邮件: [电子邮件保护].

参考资料

1。 ↵

Ahmed SH,Koob GF(1998)从中度到过量的药物摄入过渡:享乐设定点的变化。 科学282:298-300。

摘要/免费全文

2。 ↵

美国精神病学协会(1994)精神障碍诊断和统计手册。 华盛顿特区:美国精神病学协会。

3。 ↵

Aou S,Oomura Y,Nishino H,Inokuchi A,Mizuno Y(1983)儿茶酚胺对猴眶额皮质奖赏相关神经元活动的影响。 Brain Res 267:165-170。

CrossRefMedlineWeb of Science

4。 ↵

Balldin J,Berggren U,Bokstrom K,Eriksson M,Gottfries CG,Karlsson I,Walinder J(1994)与Zimelidine在酒精依赖患者中进行为期六个月的公开试验:减少酒精摄入天数。 药物酒精依赖35:245-248。

CrossRefMedlineWeb of Science

5。 ↵

Baxter LR,Phelps ME,Mazziotta J(1987)强迫症的局部脑葡萄糖代谢率:与单相抑郁症和正常对照组的比率进行比较。 Arch Gen Psychiat 44:211-218。

摘要/免费全文

6。 ↵

Braun AR,Randolph C,Stoetter B,Mohr E,Cox C,Vladar K,Sexton R,Carson RE,Herscovitch P,Chase TN(1995年),Tourette综合征的功能性神经解剖学:FDG-PET研究。 II:区域性脑代谢与疾病的相关行为和认知特征之间的关系。 神经心理药理学13:151–168。

CrossRefMedlineWeb of Science

7。 ↵

Brown EE,Robertson GS,Fibiger HC(1992)暴露于可卡因配对环境后的条件性神经元激活的证据:前脑边缘结构的作用。 神经科学12:4112-4121。

抽象

8。 ↵

黄油CM,Mishkin M,Rosvold HE(1963)在恒河猴的额叶皮层选择性消融后调理和消退食物的反应。 Exp Neurol 7:65-67。

9。 Carmichael ST,Price JL(1995)猕猴眼眶和内侧前额叶皮质的边缘连接。 Comp Neurol 363:615-641。

CrossRefMedlineWeb of Science

10。 ↵

Catafau AM,Etcheberrigaray A,Perez de los Cobos J,Estorch M,Guardia J,Flotats A,Berna L,Mari C,Casas M,Carrio I(1999)在解毒过程中由纳曲酮激发引起的慢性酒精中毒患者的局部脑血流变化。 J Nucl Med 40:19-24。

摘要/免费全文

11。 ↵

Childress AR,Mozley PD,McElgin W,Fitzgerald J,Reivich M,O'Brien CP(1999)提示诱发可卡因渴望期间的肢体活动。 美国精神病学杂志156:11-18。

摘要/免费全文

12。 ↵

Coffman,JA,Petty F(1985)慢性酗酒者血浆GABA水平。 Am J Psychiat 142:1204-1205。

摘要/免费全文

13。 ↵

Cohen L,Angladette L,Benoit N,Pierrot-Deseilligny C(1999)一个借车的男人。 柳叶刀353:34。

CrossRefMedlineWeb of Science

14。 ↵

Corso TD,Mostafa HM,Collins MA,Neafsey EJ(1998)由大鼠中的偶发性酒精中毒引起的脑神经元变性:尼莫地平,6,7-二硝基 - 喹喔啉-2,3-二酮和MK-801的作用。 Alco Clin Exp Res 22:217-224。

CrossRefMedlineWeb of Science

15。 ↵

Dackis CA,Gold MS(1985)可卡因成瘾的新概念:多巴胺消耗假说。 Neurosci Biobehav Rev 9:469-477。

CrossRefMedlineWeb of Science

16。 ↵

Dewey SL,Smith GW,Logan J,Brodie JD,Wei YD,Ferrieri RA,King P,MacGregor R,Martin PT,Wolf AP,Volkow ND,Fowler JS(1992)用11C-体内测定的内源性多巴胺释放的GABA能抑制raclopride和正电子发射断层扫描。 J Neurosci 12:3773-3780。

抽象

17。 ↵

Dewey SL,Morgan AE,Ashby CR Jr,Horan B,Kushner SA,Logan J,Volkow ND,Fowler JS,Gardner EL,Brodie JD(1998)一种治疗可卡因成瘾的新策略。 Synapse 30:119-129。

CrossRefMedlineWeb of Science

18。 ↵

Dewey SL,Brodie JD,Gerasimov M,Horan B,Gardner EL,Ashby CR Jr(1999)用于治疗尼古丁成瘾的药理学策略。 Synapse 31:76-86。

CrossRefMedlineWeb of Science

19。 ↵

Dringenberg HC,Vanderwolf CH(1997)新皮质激活:通过多种途径调节作用于中枢胆碱能和5-羟色胺能系统。 Exp Brain Res 116:160-174。

CrossRefMedlineWeb of Science

20。 ↵

El-Ghundi M,George SR,Drago J,Fletcher PJ,Fan T,Nguyen T,Liu C,Sibley DR,Westphal H,O'Dowd BF(1998)多巴胺D1受体基因表达的破坏减弱了寻求酒精的行为。 Eur J Pharmacol 353:149–158。

CrossRefMedlineWeb of Science

21。 Epping-Jordan MP,Watkins SS,Koob GF,Markou A(1998)在尼古丁戒断期间大脑奖励功能显着下降。 Nature 393:76-79。

CrossRefMedline

22。 ↵

Ferris R,Tang F,Maxwell R(1972)比较苯丙胺,去氧肾上腺素和哌甲酯的异构体对大鼠大脑皮层切片,大鼠大脑皮质,下丘脑和纹状体的突触体制剂以及肾上腺素能神经的摄取。兔主动脉 J Pharmacol 14:47-59。

23。 ↵

Fischman MW,Schuster CR,Javaid J,Hatano Y,Davis J(1985)对可卡因的心血管和主观影响的急性耐受性发展。 J Pharmacol Exp Ther 235:677-682。

摘要/免费全文

24。 ↵

Glowa JR,Rice KC,Matecka D,Rothman RB(1997)芬特明/芬氟拉明减少恒河猴的可卡因自我给药。 NeuroReport 8:1347-51。

MedlineWeb of Science

25。 ↵

Grant S,London ED,Newlin DB,Villemagne VL,Liu X,Contoreggi C,Phillips RL,Kimes AS,Margolin A(1996)在线索引发的可卡因渴望期间激活记忆电路。 Proc Natl Acad Sci USA 93:12040-12045。

摘要/免费全文

26。 ↵

Groenewegen HJ(1988)组织大鼠中层丘脑核的传入连接,与mediodorsal-prefrontal地形有关。 神经科学24:379-431。

CrossRefMedlineWeb of Science

27。 Groenewegen HJ,Berendse HW,Wolters JG,Lohman AH(1990)前额皮质与纹状体系统,丘脑和杏仁核的解剖关系:并行组织的证据。 Prog Brain Res 85:95-116。

MEDLINE

28。 ↵

Haber SN(1986)人和非人灵长类动物基底神经节中的神经递质。 Hum Neurobiol 5:159-168。

MedlineWeb of Science

29。 ↵

Haber SN,Kunishio K,Mizobuchi M,Lynd-Balta E(1995)通过灵长类动物基底神经节的轨道和内侧前额回路。 J Neurosci 15:4851-4867。

抽象

30。 ↵

Heimer L,Alheid GF,Zaborzky L(1985)基底神经节。 在:大鼠神经系统(Paxinos G,ed),pp 37-74。 西德尼:学术出版社。

31。 ↵

Heinz A,Ragan P,Jones DW,Hommer D,Williams W,Knable MB,Gorey JG,Doty L,Geyer C,Lee KS,Coppola R,Weinberger DR,Linnoila M(1998)减少酒精中毒的中枢血清素转运蛋白。 Am J Psychiat 155:1544-1549。

摘要/免费全文

32。 ↵

Hommer D,Andreasen P,Rio D,Williams W,Ruttimann U,Momenan R,Zametkin A,Rawlings R,Linnoila M(1997)间氯苯基哌嗪对局部脑葡萄糖利用的影响:酒精和对照受试者的正电子发射断层扫描比较。 J Neurosci 17:2796-2806。

摘要/免费全文

33。 ↵

Hugdahl K,Berardi A,Thompson WL,Kosslyn SM,Macy R,Baker DP,Alpert NM,LeDoux JE(1995)人类经典调理中的脑机制:PET血流研究。 NeuroReport 6:1723-1728。

MedlineWeb of Science

34。 ↵

Hunt WA(1983)乙醇对GABA能传递的影响。 Neurosci Biobehav Rev 7:87。

CrossRefMedlineWeb of Science

35。 ↵

Insel TR(1992)迈向强迫症的神经解剖学。 Arch Gen Psychiat 49:739-744。

摘要/免费全文

36。 ↵

Isaac WL,Nonneman AJ,Neisewander J,Landers T,Bardo MT(1989)前额皮质病变差异性地破坏可卡因强化的条件性位置偏好但不是条件性味觉厌恶。 Behav Neurosci 103:345-355。

CrossRefMedlineWeb of Science

37。 ↵

Johnson T,Rosvold HE,Mishkin M(1968)从前额皮质的行为定义部分到猴子的基底神经节,隔膜和间脑的预测。 J Exp Neurol 21:20-34。

38。 ↵

约翰逊TN(1971)在苍白球中的地形投影和在猴子的先前尾状核和壳核中选择性放置的病变的黑质。 Exp Neurol 33:584-596。

CrossRefMedlineWeb of Science

39。 ↵

Koob GF,Bloom FE(1988)药物依赖的细胞和分子机制。 科学242:715-723。

摘要/免费全文

40。 ↵

Le Moal M,Simon H(1991)Mesocorticolimbic dopaminergic network:functional and regulatory notes。 Physiol Rev 71:155-234。

免费全文

41。 ↵

Lewis MJ(1996)酒精强化和神经药理学治疗。 酒精添加剂1:17-25。

MEDLINE

42。 ↵

Lingford-Hughes AR,Acton PD,Gacinovic S,Suckling J,Busatto GF,Boddington SJ,Bullmore E,Woodruff PW,Costa DC,Pilowsky LS,Ell PJ,Marshall EJ,Kerwin RW(1998)降低酒精中GABA苯并二氮杂受体的含量在没有灰质萎缩的情况下依赖。 Br J Psychiat 173:116-122。

摘要/免费全文

43。 ↵

Loh EA,Roberts DC(1990)在前脑血清素耗尽后静脉注射可卡因增加的渐进比例计划的突破点。 Psychopharmacology(Berlin)101:262-266。

CrossRefMedline

44。 ↵

Madras BK,Kaufman MJ(1994)静脉注射后,可卡因在富含多巴胺的灵长类动物大脑区积聚:与马吲哚分布比较。 Synapse 18:261-275。

CrossRefMedlineWeb of Science

45。 ↵

Marsden CD,Obeso JA(1994)基底节的功能和立体定位手术在帕金森氏病中的悖论。 脑117:877-897。

摘要/免费全文

46。 Mc Alonan,GM,Robbins TW,Everitt BJ(1993)内侧背侧丘脑和腹侧苍白球病变对获得条件性位置偏好的影响:腹侧纹状体系统参与奖励相关过程的进一步证据。 神经科学52:605-620。

CrossRefMedlineWeb of Science

47。 ↵

McKay JR(1999)对酒精,药物和尼古丁使用复发因素的研究:对方法学和研究结果的批判性回顾。 J Stud Alcohol 60:566-576。

MedlineWeb of Science

48。 ↵

Modell JG,Mountz JM,Curtis G,Greden J(1989)基底神经节/边缘纹状体和丘脑皮层回路中的神经生理功能障碍,作为强迫症的发病机制。 J Neuropsychiat 1:27-36。

49。 ↵

Modell JG,Mountz J,Beresford TP(1990)基底神经节/边缘纹状体和丘脑皮层参与酒精中毒的渴望和失控。 J Neuropsychiat 2:123-144。

50。 Nauta WJH(1971)额叶问题:重新解释。 J Psychiat Res 8:167-189。

CrossRefMedlineWeb of Science

51。 ↵

Nordstrom AL,Farde L,Pauli S,Litton JE,Halldin C(1992)PET分析中心[11C] raclopride结合健康的年轻成人和精神分裂症患者,可靠性和年龄效应。 Hum Psychopharmacol 7:157-165。

CrossRefWeb of Science

52。 ↵

Oades RD,Halliday GM(1987)Ventral tegmental(A10)系统:神经生物学。 1。 解剖和连接。 Brain Res 434:117-65。

MEDLINE

53。 ↵

O'Brien CP,Childress AR,Ehrman R,Robbins SJ(1998)药物滥用中的条件因素:他们可以解释强迫症吗? 心理药理学12:15-22。

54。 ↵

Pontieri FE,Tanda G,Orzi F,Di Chiara G(1996)尼古丁对伏隔核的影响以及与成瘾药物的相似性。 Nature 382:255-257。

CrossRefMedline

55。 ↵

Porrino LJ,Lyons D(2000)眼眶和内侧前额叶皮层和精神兴奋剂滥用:动物模型研究。 Cereb Cortex 10:326-333。

摘要/免费全文

56。 ↵

Portenoy RK,Jarden JO,Sidtis JJ,Lipton RB,Foley KM,Rottenberg DA(1986)强迫性丘脑自我刺激:具有代谢,电生理和行为相关性的病例。 疼痛27:277-290。

CrossRefMedlineWeb of Science

57。 ↵

Ramirez LF,McCormick RA,Russo AM,Taber JI(1983)正在接受治疗的病态赌徒滥用药物的模式。 Addict Behav 8:425-428。

CrossRefMedlineWeb of Science

58。 ↵

Ray JP,Price JL(1993)从丘脑的中央核到猕猴的眼眶和内侧前额叶皮层的投射组织。 Comp Neurol 337:1-31。

CrossRefMedlineWeb of Science

59。 ↵

Rocha BA,Fumagalli F,Gainetdinov RR,Jones SR,Ator R,Giros B,Miller GW,Caron MG(1998)多巴胺转运蛋白敲除小鼠中的可卡因自我给药。 Nature Neurosci 1:132-137。

CrossRefMedlineWeb of Science

60。 ↵

Rolls ET(1996)眶额皮质。 Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351:1433-1443。

MedlineWeb of Science

61。 ↵

Ross SB,Jackson DM(1989)3H raclopride在体内积累的动力学特性。 Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340:6-12。

MedlineWeb of Science

62。 ↵

Saha GB,MacIntyre WJ,Go RT(1994)用于脑成像的放射性药物。 Semin Nucl Med 24:324-349。

CrossRefMedlineWeb of Science

63。 ↵

Schmidt B,Richter-Rau G,Thoden U(1981)成瘾样行为,持续自我刺激内侧神经系统。 Arch Psychiat Nervenkr 230:55-61。

CrossRefMedlineWeb of Science

64。 ↵

Schoenbaum G,Chiba AA,Gallagher M(1998)Orbitofrontal cortex和basolateral amygdala编码学习期间的预期结果。 Nature Neurosci 1:155-159。

CrossRefMedlineWeb of Science

65。 ↵

Seeman P,Guan HC,Niznik HB(1989)内源性多巴胺通过2H raclopride测量降低多巴胺D3受体密度:对人脑正电子发射断层扫描的影响。 Synapse 3:96-97。

CrossRefMedlineWeb of Science

66。 ↵

Stuss DT,Benson DF(1986)额叶。 纽约:Raven Press。

67。 ↵

Thorpe SJ,Rolls ET,Madison S(1983)眶额皮质:表现猴子的神经元活动。 Exp Brain Res 49:93-115。

MedlineWeb of Science

68。 ↵

Thut G,Schultz W,Roelcke U,Nienhusmeier M,Missimer J,Maguire RP,Leenders KL(1997)通过金钱奖励激活人脑。 NeuroReport 8:1225-1228。

MedlineWeb of Science

69。 Tremblay L,Schultz W.(1999)灵长类动物眶额皮质的相对奖励偏好。 Nature 398:704-708。

CrossRefMedline

70。 ↵

Tucker DM,Luu P,Pribram KH(1995)社交和情感自我调节。 Ann NY Acad Sci 769:213-239。

MedlineWeb of Science

71。 ↵

Volkow ND,Fowler JS,Wolf AP,Hitzemann R,Dewey S,Bendriem B,Alpert R,Hoff A(1991)可卡因依赖和戒断中脑葡萄糖代谢的变化。 Am J Psychiat 148:621-626。

摘要/免费全文

72。 ↵

Volkow ND,Hitzemann R,Wang GJ,Fowler JS,Wolf AP,Dewey SL(1992)可卡因滥用者的长期额叶脑代谢变化。 Synapse 11:184-190。

CrossRefMedlineWeb of Science

73。 ↵

Volkow ND,Fowler JS,Wang GJ,Hitzemann R,Logan J,Schlyer D,Dewey S,Wolf AP(1993a)降低多巴胺D2受体的可用性与可卡因滥用者的额叶代谢减少有关。 Synapse 14:169-177。

CrossRefMedlineWeb of Science

74。 ↵

Volkow ND,Fowler JS,Wang GJ,Dewey SL,Schlyer D,MacGregor R,Logan J,Alexoff D,Shea C,Hitzemann R,Angrist N,Wolf AP(1993b)重复测量人脑中11C raclopride结合的重复性。 J Nucl Med 34:609-613。

摘要/免费全文

75。 ↵

Volkow ND,Wang GJ,Hitzemann R,Fowler JS,Wolf AP,Pappas N,Biegon A,Dewey SL(1993c)降低了对酗酒者抑制性神经传递的脑反应。 Am J Psychiat 150:417-422。

摘要/免费全文

76。 ↵

Volkow ND,Wang GJ,Fowler JS,Logan J,Schlyer D,Hitzemann R,Lieberman J,Angrist B,Pappas N,MacGregor R,Burr G,Cooper T,Wolf AP(1994)与[11C] raclopride成像内源性多巴胺竞争在人类的大脑中。 Synapse 16:255-262。

CrossRefMedlineWeb of Science

77。 ↵

Volkow ND,Ding YS,Fowler JS,Wang GJ,Logan J,Gatley SJ,Dewey SL,Ashby C,Lieberman J,Hitzemann R,Wolf AP(1995)哌醋甲酯是否像可卡因一样? 它们在人脑中的药代动力学和分布的研究。 Arch Gen Psychiat 52:456-463。

摘要/免费全文

78。 ↵

Volkow ND,Ding YS,Fowler JS,Wang GJ(1996a)可卡因成瘾:来自PET成像研究的假设。 J Addict Dis 15:55-71。

MedlineWeb of Science

79。 ↵

Volkow ND,Wang GJ,Fowler JS,Logan J,Hitzemann RJ,Ding YS,Pappas NS,Shea C,Piscani K(1996b)多巴胺受体减少但酗酒者多巴胺转运蛋白没有减少。 Alco Clin Exp Res 20:1594-1598。

MedlineWeb of Science

80。 ↵

Volkow ND,Wang GJ,Fowler JS,Logan J,Gatley SJ,Hitzemann R,Chen AD,Pappas N(1997a)在去毒的可卡因依赖性受试者中降低纹状体多巴胺能反应性。 Nature 386:830-833。

CrossRefMedline

81。 ↵

Volkow ND,Wang GJ,整体JE,Hitzemann R,Fowler JS,Pappas N,Frecska E,Piscani K(1997b)早期和晚期酒精解毒期间酒精中对劳拉西泮的区域脑代谢反应。 Alco Clin Exp Res 21:1278-1284。

CrossRefMedlineWeb of Science

82。 ↵

Wang GJ,Volkow ND,Fowler JS,Wolf AP,MacGregor R,Shea CE,Shyler D,Hitzemann R(1993)比较两种PET放射性配体用于成像人脑中的纹状体外多巴胺受体。 Synapse 15:246-249。

CrossRefMedlineWeb of Science

83。 ↵

Wang GJ,Volkow ND,Fowler JS,Cervany P,Hitzemann RJ,Pappas N,Wong CT,Felder C(1999)通过回忆先前的药物经历引发的区域脑代谢激活。 Life Sci 64:775-784。

CrossRefMedlineWeb of Science

84。 ↵

Weissenborn R,Whitelaw RB,Robbins TW,Everitt BJ(1998)中间丘脑核的兴奋毒性损伤减弱静脉内可卡因自我给药。 Psychopharmacology(Berlin)140:225-232。

CrossRefMedline

85。 ↵

Yeager RJ,DiGiuseppe R,Resweber PJ,Leaf R(1992)比较慢性住院药物滥用者和普通门诊人群的百万人格特征。 Psychol Rep 71:71-79。

CrossRefMedlineWeb of Science

86。 ↵

年轻的CD,Deutch AY(1998)丘脑室旁核损伤对可卡因诱导的运动活动和致敏的影响。 Pharmacol Biochem Behav 60:753-758。

CrossRefMedlineWeb of Science