中脑边缘多巴胺（2012）的神秘动机功能

MercèCorrea的John D.Salamone

Neuron – 8年2012月76日（第3卷，第470期，第485-XNUMX页）)

总结

已知伏隔核多巴胺在动机过程中起作用，并且中脑边缘多巴胺的功能障碍可能导致抑郁症和其他疾病的动机症状，以及物质滥用的特征。 尽管将多巴胺神经元标记为“奖励”神经元已经变得传统，但这是一种过度概括，并且区分受多巴胺能操作差异影响的动机方面是很重要的。 例如，伏隔核多巴胺不介导主要的食物动机或食欲，但涉及食欲和厌恶的动机过程，包括行为激活，努力的努力，接近行为，持续的任务参与，巴甫洛夫过程和器乐学习。 在这篇综述中，我们讨论了多巴胺在与动机相关的行为功能中的复杂作用。

正文

伏隔核多巴胺（DA）涉及与动机相关的几种行为功能。 然而，这种参与的细节很复杂，有时很难解开。 解释这些发现的一个重要考虑因素是能够区分受多巴胺能操作差异影响的激励功能的不同方面。 尽管腹侧被盖神经元传统上被称为“奖赏”神经元，而中脑边缘DA被称为“奖励”系统，但这种模糊的概括与已经观察到的具体发现并不匹配。 “奖励”一词的科学含义尚不清楚，其与强化和动机等概念的关系往往是不明确的。 药理学和DA耗竭研究表明，中脑边缘DA对于激励功能的某些方面至关重要，但对其他方面几乎没有或没有重要性。 中脑边缘DA的一些激励功能代表了运动方面和运动控制特征之间的重叠区域，这与伏隔核在运动和相关过程中的众所周知的参与一致。 此外，尽管有大量文献将中脑边缘DA与厌恶动机和学习方面联系起来，但这些文献可以追溯到几十年前（例如， Salamone等，1994），已建立的趋势是强调多巴胺能参与奖赏，愉悦，成瘾和奖励相关的学习，而较少考虑中脑边缘DA在厌恶过程中的参与。 本综述将讨论中脑边缘DA在动机的各个方面的参与，重点是干扰DA传播的实验，特别是伏隔核。

中脑边缘DA与动机：变化的理论景观

如果没有别的，人类就是讲故事的老手。 毕竟，我们是夜里坐在篝火旁的人们的后代，他们被生动的神话，故事和口述历史所吸引。 如果可以将随机的事实或事件编入连贯的故事的有意义的挂毯中，则人类记忆将更加有效。 科学家也不例外。 有效的大学讲座或科学研讨会通常被称为“好故事”。 科学的假设和理论也是如此。 我们的大脑似乎渴望一个简单而清晰的科学假设所提供的思想的秩序和连贯性，而恰恰有足够的证据使之可信。 问题是，如果通过过度解释某些发现并忽略其他发现来增强故事的连贯性，那会是什么？ 渐渐地，不合适的拼图碎片继续被整体吞噬，最终使整个故事严重不足。

有人可以说，这种发展是在关于“奖励”的DA假设方面发生的。 可以构建一个“故事”，其过程如下：抑郁症的主要症状是快感不足，并且由于DA是介导享乐反应的“奖励传递者”，因此抑郁症是由于DA调节的愉悦体验减少所致。 同样，有人提出，药物成瘾取决于劫持大脑“奖励系统”的药物所引起的愉悦体验，这种药物是由DA传递介导的，并逐渐传播以传达由自然刺激（例如食物）产生的愉悦感。 这甚至表明，阻断DA受体可以为成瘾提供简便有效的治疗方法。 最后，还可以提供一个“故事”，其前提是DA神经元仅对诸如食物之类的愉悦刺激做出反应，并且这种活动介导了对这些刺激的情感反应，从而反过来又导致了人们对食物消费的胃口。 这些故事不是为这些段落人为地构造的“稻草人”。 但是不幸的是，尽管它们很受欢迎，但仔细研究文献资料并不能完全支持这些观点。

以多巴胺能参与抑郁症为例，人们可以开始解释这一观点，指出抑郁症中的“快感缺失症”经常被临床医生误解或误标（Treadway和Zald，2011）。 一些研究表明，抑郁的人经常会遇到相对正常的自我体验，遇到愉快的刺激，并且除了快乐体验的任何问题之外，抑郁的人似乎在行为激活，奖励寻求行为和努力的努力（Treadway和Zald，2011）。 事实上，大多数抑郁症患者都患有严重的动机障碍，其中包括精神运动迟缓，无能和疲劳（Demyttenaere等，2005; Salamone等，2006），大量证据表明DA存在这些症状（Salamone等，2006, Salamone等，2007）。 这些观察结果与文献表明DA活动与享乐经验之间没有简单的对应关系（例如， Smith等，2011年）以及将DA与行为激活和努力发挥联系起来的研究（Salamone等，2007; 参见下面的讨论，让人得出结论，抑郁症中的多巴胺能参与似乎比简单的故事所允许的更为复杂。

同样，很明显，关于药物依赖和成瘾的大量研究不符合DA奖励假设的传统原则。 一些研究表明，DA受体的阻断或DA合成的抑制并不能始终钝化由滥用药物引起的自我报告的欣快感或“高度”（Gawin，1986; Brauer和De Wit，1997; Haney等，2001; Nann-Vernotica等，2001; Wachtel等，2002; 莱顿（Leyton）等人，2005年; Venugopalan等，2011）。 最近的研究已经确定了在巴甫洛夫方法调节期间大鼠显示的行为模式的个体差异，这与自我施用药物的倾向有关。 与对初级增强子反应更敏感的动物相比，对条件线索（标志追踪器）表现出更大反应的大鼠表现出不同的多巴胺能适应训练模式（球门追踪器; Flagel等，2007）。 有趣的是，那些表现出较大的巴甫洛夫条件接近食欲刺激并对药物线索表现出更大激励条件的大鼠，也会对预测休克和更大情境恐惧条件的线索表现出更大的恐惧（Morrow等，2011）。 另外的研究已经对一些长期存在的关于成瘾的神经机制的观点提出了挑战，而不是药物的初始强化特征。 在基于广泛吸毒的新纹状体习惯形成机制方面观察成瘾已经变得更加普遍，这可能相对独立于器械强化突发事件或药物强化物的初始动机特征（Kalivas，2008; Belin等人，2009年）。 这些关于药物成瘾的神经基础及其潜在治疗的新观点远远超出了DA“假设”假设所提供的原始观点。

经过数十年的研究和持续的理论发展，在研究领域进行了大量的概念重组。 大量证据表明，对中脑边缘DA传播的干扰使得对食物完整的动机和享乐反应的基本方面（Berridge，2007; Berridge和Kringelbach，2008; Salamone等，2007）。 行为测量，例如渐进比率断点和自我刺激阈值，曾被认为可用作DA的“奖励”或“hedonia”功能的标记，现在被认为反映了努力的努力，努力的感知的过程相关或机会成本和决策（Salamone，2006; Hernandez等，2010）。 最近的几篇电生理学论文证明了假定的或确定的腹侧被盖DA神经元对厌恶刺激的反应性（安斯特罗姆和伍德沃德，2005; Brischoux等人，2009年; Matsumoto和Hikosaka，2009; Bromberg-Martin等人，2010年; 舒尔茨，2010; Lammel等，2011）。 许多研究者现在强调中脑边缘和黑质纹状体DA在强化学习或习惯形成中的作用（明智的，2004; 尹等人，2008; Belin等人，2009年），而不是hedonia本身。 这些趋势都有助于对多巴胺能参与动机的故事进行戏剧性的改写。

激励过程：历史和概念背景

动机一词指的是一种广泛用于心理学，精神病学和神经科学的结构。 与许多心理学概念一样，对动机的讨论起源于哲学。 在描述控制行为的因果因素时，德国哲学家 Schopenhauer，1999 讨论了有机体必须处于“选择，抓住，甚至寻求满足的方式”的方式的动机概念。在心理学的最初发展过程中，动机也是一个重要的兴趣领域。 早期的科学心理学家，包括冯特和詹姆斯，在他们的教科书中将动机作为一门学科。 像赫尔和斯宾塞这样的新行为主义者经常使用激励和驱动等激励概念。 年轻，1961 将动机定义为“唤起行动，维持正在进行的活动以及调节活动模式的过程。”根据最近的定义，动机是“生物调节刺激的概率，接近度和可用性的一系列过程”。 “（Salamone，1992）。 一般而言，动机的现代心理结构是指行为相关的过程，使生物体能够调节其外部和内部环境（Salamone，2010).

也许动机构造的主要用途是它为行为的可观察特征提供了方便的总结和组织结构（Salamone，2010）。 行为指向或远离特定刺激，以及涉及与那些刺激相互作用的活动。 生物体以主动和被动的方式寻求获得某些刺激条件（即食物，水，性）和避免其他刺激条件（即疼痛，不适）。 此外，动机行为通常分阶段进行（表1）。 动机行为的最后阶段，反映了与目标刺激的直接相互作用，通常被称为完成阶段。 “完成”这个词（克雷格，1918）并不是指“消费”，而是指“圆满”，意思是“完成”或“完成”。鉴于动机刺激通常可以在与生物体有某种身体或心理距离的情况下获得，获得这些刺激的唯一途径是参与使他们更接近的行为，或使他们更容易发生。 这种积极行为的阶段通常被称为“食欲”，“准备”，“工具”，“接近”或“寻求”。因此，研究人员有时会区分“采取”与“寻求”自然刺激，如食物（例如， 福尔廷，2001），或药物增强剂; 事实上，“寻求毒品的行为”一词已成为精神药理学语言中的常用词汇。 如下所述，这组区别（例如，器乐与完成或寻求与服用）对于理解多巴胺能操作对诸如食物的自然刺激的动机的影响是重要的。

除了动机的“定向”方面（即，行为指向或远离刺激），动机行为也被称为具有“激活”方面（Cofer和Appley，1964; Salamone，1988, Salamone，2010; 帕金森（Parkinson）等人，2002年; 表1）。 因为生物体通常通过长距离或通过各种障碍或响应成本与动机刺激分离，所以参与仪器行为通常涉及工作（例如，觅食，迷宫跑步，杠杆按压）。 动物必须为寻求刺激的行为分配相当多的资源，因此可以通过大量努力来表征，即速度，持久性和高水平的工作输出。 尽管这种努力的发挥有时可能相对短暂（例如，捕食者猛烈捕食它的猎物），但在许多情况下它必须持续很长一段时间。 与努力相关的能力具有高度适应性，因为在自然环境中，生存可以取决于生物体在多大程度上克服与时间或工作相关的响应成本。 由于这些原因，几十年来，行为激活被认为是动机的一个基本方面。 心理学家长期以来一直使用驱动和激励的概念来强调激励条件对工具行为测量的激励作用，例如迷宫中的跑步速度。 Cofer和Appley，1964 他提出，有一种预期 - 激励机制可以被条件刺激激活，并起到激发器乐行为的作用。 预定的非主要表现的主要动机刺激，如食物增强颗粒，可以诱导各种活动，包括饮酒，运动和车轮运行（Robbins和Koob，1980; Salamone，1988）。 一些研究人员研究了工作要求对工具性任务绩效的影响，最终有助于为操作性行为的经济模型的发展奠定基础（例如， 赫什（Hursh）等人，1988年）。 民族学家也采用了类似的概念。 觅食动物需要消耗能量来获取食物，水或筑巢材料，最佳觅食理论描述了获得这些刺激所花费的努力量或时间是选择行为的重要决定因素。

在电机控制过程和动机的激活方面之间存在很大程度的概念重叠。 例如，缺乏食物可以加快迷宫中的奔跑速度。 这是否反映出动机性，运动性或两者兼而有之的状况？ 运动活动显然在调节运动的神经系统的控制下。 然而，啮齿动物的运动活动对动机条件的影响也非常敏感，这些动机条件包括新颖性，食物匮乏或定期出现小颗粒食物。 此外，如果有机体在乐器演奏过程中面临与工作有关的挑战，则它通常会通过付出更大的努力来应对这一挑战。 在一定程度上提高操作时间表上的比率要求可能会给响应率带来巨大的上行压力。 面对障碍物，例如迷宫中的障碍物，会导致啮齿动物增加其努力程度并越过障碍物。 此外，与主要动机刺激（例如食物）相关的巴甫洛夫条件刺激的呈现可用于激发方法或扩大工具活动，这种作用称为巴甫洛夫向工具转移（Colwill和Rescorla，1988）。 因此，调节运动输出的神经系统似乎在那些指导行为朝向或远离特定刺激的神经系统的命令下运作（Salamone，2010）。 当然，术语“运动控制”和“动机”并不意味着完全相同的东西，人们可以很容易地找到非重叠点。 然而，显而易见的是，基本重叠（Salamone，1992, Salamone，2010）。 根据这一观察结果，可以认为英语单词的动机和运动最终都来源于拉丁文 movere，移动（即， 莫蒂 是过去的分词 movere）。 与工具性与完成性行为（或寻求与服用）之间的区别一样，动机的激活与方向之间的区别被广泛用于描述多巴胺能操作的效果（表1）。 动机过程的多样性是讨论多巴胺能操作的行为影响的文献的重要特征，以及关注中脑边缘DA神经元的动态活动的文献。

干扰伏隔核DA传播影响的解离性质

在试图理解关于伏安DA的激励功能的文献时，我们应该考虑上面强调的几个概念原则。 一方面，我们应该认识到，激励过程可以分解为组成部分，并且对伏安DA传输的操纵有时能够像钻石切割器的应用那样切割这些组件，基本上改变一些组件而使其他组件基本上不受影响（Salamone和Correa，2002; Berridge和Robinson，2003; Smith等，2011年）。 另一方面，我们还必须意识到，动机过程与与情感，学习和其他功能相关的机制相互作用，并且在行为过程和神经系统之间没有精确的点对点映射。 因此，根据对动机，运动功能或学习的特定方面的动作，可以最有效地理解多巴胺能操纵的某些效果，而在这些功能之间的重叠区域中，其他效果则可能更为明显。 最后，还应该考虑到，控告DA极不可能仅执行一项非常具体的功能。 很难想象像哺乳动物大脑这样复杂的机器以这种简单的方式运行。 因此，伏打机DA可能执行多种功能，任何特定的行为或神经科学方法都可能非常适合表征其中一些功能，而不适用于其他功能。 鉴于此，组装一个连贯的视图可能是一个挑战。

脑操作可以以高度特异的方式改变行为过程的子组件。 该原理在认知神经科学中非常有用，并且在可分离的记忆过程（即，陈述性与程序性记忆，工作与参考记忆，海马依赖性与非依赖性过程）方面产生了重要区别。 相比之下，许多文献讨论伏隔核DA的行为功能的倾向反而是使用相当钝的概念工具，即非常一般和模糊的术语，如“奖励”，来总结药物或其他操作的行为。 实际上，“奖励”一词在其他地方受到了详细的批评（Cannon和Bseikri，2004; Salamone，2006; 尹等人，2008; Salamone等，2012）。 尽管“奖励”一词具有“强化”的同义词，但在用于描述神经行为过程时，“奖励”没有一致的科学含义; 一些人将其用作“强化”的同义词，而另一些人则将其用作“主要动机”或“食欲”，或者作为“快乐”或“享乐主义”的同义词（对于“快感症假说”的历史概述） ，“看 明智的，2008）。 在许多情况下，“奖励”这个词似乎被用作一个通用术语，指的是食欲学习，动机和情感的所有方面，包括有条件和无条件的方面; 这种用法是如此广泛，以至于基本上没有意义。 人们可以争辩说，过度使用“奖励”一词是这方面的巨大混乱的根源。 虽然一篇文章可能使用奖励来表示快乐，但另一篇文章可能会使用该术语来指代强化学习而不是快乐，而第三篇文章可能以非常一般的方式指代食欲动机。 这是这个词的三个非常不同的含义，它混淆了对中脑边缘DA的行为功能的讨论。 此外，将中脑边缘DA标记为“奖励系统”有助于淡化其在厌恶动机中的作用。 也许“奖励”一词最大的问题在于，它唤起了许多读者的快乐或享乐的概念，即使这是作者无意的。

目前的评论侧重于伏隔核DA参与食物等天然强化物的动机特征。 总的来说，毫无疑问，伏安DA涉及食物动机的某些方面; 但是哪个方面？ 正如我们将在下面看到的，干扰伏隔核DA传播的影响本质上是高度选择性的或解离性的，损害了动机的某些方面而使其他方面保持完整。 本节的其余部分将重点介绍使用多巴胺能药物或神经毒性剂改变行为功能的实验结果。

虽然人们普遍认为前脑DA耗竭可以减少进食，但这种作用与感觉运动或侧脑室或外侧卧位的运动相关区域中DA的消耗或拮抗作用密切相关，但与伏隔核无关（Dunnett和Iversen，1982; Salamone等，1993）。 最近的一项光遗传学研究显示，刺激腹侧被盖GABA神经元，导致DA神经元的抑制，起到抑制食物摄入的作用（van Zessen等人，2012年）。 然而，目前尚不清楚这种效应是否特异性地归因于多巴胺能作用，或者它是否依赖于通过这种操作产生的厌恶效应（Tan等，2012）。 实际上，伏安的DA消耗和拮抗作用已被反复证明不会严重损害食物摄入量（Ungerstedt，1971; Koob等人，1978年; Salamone等，1993; Baldo等，2002; Baldo和Kelley，2007）。 根据他们的研究结果，注射D₁ 或D.₂ 家庭拮抗剂伏隔核心或壳体运动活动障碍，但没有抑制食物摄入， Baldo等，2002 伏隔核药物拮抗剂“并没有取消主要的食用动机。”伏核药物消耗不能减少食物摄入量或摄食率，并且不会影响食物处理，尽管类似的腹外侧纹状体耗尽确实会影响这些措施（Salamone等，1993）。 此外，DA拮抗剂或伏隔核DA消耗对食物增强器械行为的影响与食欲抑制药物的作用并不十分相似（Salamone等，2002; Sink等，2008），或由前馈提供的强化物贬值（Salamone等，1991; Aberman和Salamone，1999; 帕多（Pardo）等人，2012年). Lex和Hauber，2010 证明伏隔核DA消耗的大鼠在仪器任务期间对食物强化的贬值敏感。 此外， Wassum等人，2011年 表明DA拮抗剂flupenthixol不影响食物奖励的适口性或由于食物匮乏导致的动机状态中的升档引起的奖励适口性的增加。

大量证据还表明，伏隔核DA不能直接介导对食物的快感反应。 Berridge及其同事的大量研究表明，DA拮抗剂的全身给药，以及整个前脑或伏隔核中的DA消耗，都不会减弱对食物的食欲，这是一种广泛接受的对甜味溶液的快感反应性的测量方法。 （Berridge和Robinson，1998, Berridge和Robinson，2003; Berridge，2007）。 此外，敲除DA转运蛋白（Peciña等，2003），以及向伏隔核中微量注射苯丙胺（Smith等，2011年），它提升细胞外DA，未能增强蔗糖的食欲味道反应性。 Sederholm等，2002 据报道，伏核中的D2受体调节厌恶的味觉反应性，并且脑干D2受体刺激抑制了蔗糖的消耗，但两种受体均未介导味觉的享乐表现。

如果伏伏核不调节食物本身的食欲或食物诱发的享乐反应，那么它与食物动机的关系是什么？ 大量的共识是，DA的大量消耗或拮抗作用使食物诱发的享乐主义，食欲或主要食物动机的核心方面保持完整，但仍然影响了工具性（即寻求食物）行为的关键特征（表1；图1）。 。 研究人员认为伏隔核DA对于行为激活特别重要（Koob等人，1978年; Robbins和Koob，1980; Salamone，1988, Salamone，1992; Salamone等，1991, Salamone等，2005, Salamone等，2007; Calaminus和Hauber，2007; Lex和Hauber，2010），在器乐行为中努力的努力（Salamone等，1994, Salamone等，2007, Salamone等，2012; Mai等，2012），巴甫洛夫到乐器转移（帕金森（Parkinson）等人，2002年; Everitt和Robbins，2005; Lex和Hauber，2008），灵活的进场行为（Nicola，2010），能源支出和监管（Salamone，1987; Beeler等，2012）和奖励学习的利用（Beeler等，2010）。 伏隔核耗竭和拮抗作用减少自发和新奇诱导的运动活动和饲养，以及兴奋剂诱导的活动（Koob等人，1978年; Cousins等，1993; Baldo等，2002）。 通过定期向缺乏食物的动物喂食食物颗粒而引起的过度饮酒，滚轮运动或运动能力之类的活动可通过大量DA消耗而减少（Robbins和Koob，1980; 麦卡洛和萨拉蒙，1992）。 此外，尽管食物摄入量在这些条件下得以保存，但低剂量的DA拮抗剂以及伏隔核DA拮抗剂或消耗物减少了对某些任务的食物强化反应（Salamone等，1991, Salamone等，2002; Ikemoto和Panksepp，1996; Koch等，2000）。 伏隔核DA消耗对食物增强行为的影响根据任务要求或强化时间表而有很大差异。 如果伏隔核DA消耗的主要影响与食物的食欲减少有关，那么可以预期固定比率1（FR1）时间表应该对这种操作高度敏感。 然而，这个时间表对伏隔的DA传播受损的影响相对不敏感（Aberman和Salamone，1999; Salamone等，2007; Nicola，2010）。 对伏隔核DA消耗对食物增强行为的影响产生敏感性的关键因素之一是比率要求的大小（即，每个增强物所需的杠杆按压次数; Aberman和Salamone，1999; Mingote等，2005）。 此外，伏打DA受体的阻滞会削弱提示提示所激发的仪器方法的性能（若林等，2004; Nicola，2010).

DA拮抗剂或伏隔核DA消耗在食物消耗和食物增强的器乐行为之间或在不同的器乐任务之间分离的能力不是一些微不足道的细节或附带的结果。 相反，它表明在食物强化的器乐行为可能被破坏的条件下，食物动机的基本方面仍然是完整的。 许多研究人员已经写过关于强化刺激的基本特征，他们得出的结论是，作为阳性强化剂的刺激倾向于相对偏好，或引发接近，目标导向或完成行为，或产生高度需求，以及这些影响是积极强化的一个基本方面（Dickinson和Balleine，1994; Salamone和Correa，2002; Salamone等，2012）。 正如提供的行为经济分析所述 Hursh，1993：“响应被视为次要因变量，这一点很重要，因为它有助于控制消费。” 因此，上述结果表明，低剂量的DA拮抗剂和伏特加（DA）消耗不会损害基本或无条件食物动机和强化的基本方面，但会使动物对仪器响应要求的某些特征敏感，对条件提示的钝性，并减少动物进行食物强化的趋势。

低剂量全身性DA拮抗剂的行为效应与伏安性DA的耗竭或拮抗行为行为具有分离性，这是这些条件会影响动物对行为的相对分配，这些动物对评估基于工作量决策的任务做出响应（Salamone等，2007; Floresco等，2008; Mai等，2012）。 已用于评估多巴胺能操纵对反应分配的影响的一项任务为大鼠提供了以下选择：在通过按压相对优先的食物而增强的杠杆按压与接近和食用同时存在但较不受欢迎的食物之间的选择（Salamone等，1991, Salamone等，2007）。 在基线或对照条件下，受过训练的大鼠通过杠杆按压获得大部分食物，并消耗少量食物。 低至中等剂量的DA拮抗剂阻断D₁ 或D.₂ 家庭受体亚型在执行此任务的大鼠中产生显着改变的反应分配，减少食物强化的杠杆压力，但大大增加食物摄入量（Salamone等，1991; Koch等，2000; Sink等，2008）。 该任务已在多个实验中得到验证。 在自由喂养选择测试中，产生从杠杆压力转变为食物摄入量的DA拮抗剂的剂量不影响总食物摄入量或改变这两种特定食物之间的偏好（Salamone等，1991; Koch等，2000）。 相比之下，来自不同类别的食欲抑制剂，包括芬氟拉明和大麻素CB1拮抗剂（Salamone等，2007; Sink等，2008），在抑制杠杆按压的剂量下未能增加食物摄入量。 与DA拮抗作用相反，预喂，这是一种强化剂贬值，减少杠杆按压和食物摄入量（Salamone等，1991）。 这些结果表明，干扰DA传播不仅仅降低了初级食物的动机或摄入量，而是改变了通过不同反应获得的替代食物来源之间的响应分配。 这些行为影响取决于伏隔核DA，并且由伏隔核DA消耗和D的局部输注产生。₁ 或D.₂ 家庭拮抗剂成为伏隔核或壳（Salamone等，1991; Koch等，2000; Nowend等，2001; Farrar等，2010; Mai等，2012).